JP2001523267A - 多発性嚢胞腎の治療のためのキナゾリン化合物の使用 - Google Patents

多発性嚢胞腎の治療のためのキナゾリン化合物の使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、それを必要とする哺乳動物の多発性嚢胞腎を治療または阻害する方法を提供する。かかる方法は、該哺乳動物に式(１)： ［式中、Ｘは所望により置換されていてもよいフェニル；ＲおよびＲ1は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｒ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｙは、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)および(ｇ)からなる群から選択される基；Ｒ3は、独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、フェニル、またはカルボアルキル；ｎ＝２〜４；ただし、Ｙの各Ｒ3は同一であっても相異なっていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】 多発性嚢胞腎の治療のためのキナゾリン化合物の使用 本発明は、多発性嚢胞腎の治療における数種のキナゾリン化合物の使用に関す る。 多発性嚢胞腎は、常染色体劣性型(ＡＲＰＫＤ)および常染色体優性型(ＡＤＰ ＫＤ)という２つの形態で発生する。この疾患のかかる２つの形態は異なる遺伝 的基礎を有し、ＡＤＰＫＤを引き起こす２つの遺伝子は同定されているが、ＡＲ ＰＫＤのそれは同定されていない。しかし、この疾患の徴候は非常に類似してい る。いずれも細管上皮細胞の過増殖に起因し、かかる過増殖により細管構造が破 壊され、嚢胞形成が慢性的な腎不全をもたらす。嚢胞形成の理由は、成長因子Ｅ ＧＦ/ＴＧＦα(これら２つの成長因子は、同一の細胞受容体を共有している)の レベルが、これら病変部の嚢胞液中で著しく上昇する確かな証拠が存在するとい う点で、より明らかになりつつある。加えて、ＡＲＰＫＤおよびＡＤＰＫＤのい ずれにおいても、ＥＧＦ受容体の位置が誤っており、正常な細管上皮細胞のよう に基底外側領域とは逆に、嚢胞液近くの内腔表面上に存在することが注目されて いる。また、ＴＧＦαおよびＥＧＦがインビトロで腎組織中に嚢胞を誘発するこ とも知られている。加えて、遺伝子組換えマウスにおけるＴＧＦαの過発現は、 インビボで嚢胞を発生させる。すなわち、ＴＧＦαの構成的な過発現を伴う動物 は、腎嚢胞を発生する。さらに、腎嚢胞液はＥＧＲ様およびＥＧＦ様のペプチド を分裂促進濃度で含有し、最終的な嚢胞腎組織はＴＧＦαの発現が増大している 。 ＥＰ-Ａ-０７８７７２２は、抗新生物薬として有用な下記の式１で示される化 合物を開示している。 本発明は、それを必要とする哺乳動物の多発性嚢胞腎を治療または阻害する方 法を提供する。かかる方法は、該哺乳動物に式１：［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６ のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ 、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、アミノ、 および炭素数１〜６のアルカノイルアミノからなる群から選択される１個または それ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル； ＲおよびＲ1は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、 炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル； Ｒ2は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロ キシ、またはトリフルオロメチル； Ｙは、下記のものからなる群から選択される基： Ｒ3は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜 ６のカルボアルコキシ、フェニル、または炭素数２〜７のカルボアルキル； ｎ＝２〜４； ただし、Ｙの各Ｒ3は同一であっても相異なっていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる。 医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン 酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンス ルホン酸、および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導 されるものである。 アルキル、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボアルキル、およびアルカノ イルアミノ置換基のアルキル部分としては、直鎖および有枝鎖の炭素鎖が挙げら れる。カルボキシは、-ＣＯ2Ｈ基として定義される。炭素数２〜７のカルボアル コキシは、-ＣＯ2Ｒ''基として定義される。ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアル キル基である。カルボアルキルは、-ＣＯＲ''基として定義される。ここで、Ｒ' 'は炭素数１〜６のアルキル基である。Ｘが置換されている場合、それは、一置 換、二置換、または三置換であることが好ましく、一置換であることが最も好ま しい。本発明の化合物が不斉中心を有する場合、本発明は、各々のＲおよびＳ形 の鏡像異性体だけでなく、かかる化合物のラセミ体を包含する。 本発明の化合物のうち、好ましい部類としては、Ｒ、Ｒ1、およびＲ2が水素で あるもの；ならびに、Ｒ、Ｒ1、およびＲ2が水素であり、Ｘが無置換であるか、 あるいはハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルで一置換されているものが挙げ られる。 式９に包含される本発明の化合物の製造を下記のフローチャートＡに示す。こ こで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、およびｎは上記と同意義であり、Ｒ4は炭素数１ 〜６のアルキル(好ましくは、イソブチル)である。Ｙ'は、下記のものからなる 群から選択される基である： [式中、各Ｒ3'は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数 １〜６のカルボアルコキシ、フェニル、または炭素数２〜７のカルボアルキル] 。フローチャートＡに概説する一連の反応に従って、式２で示される５-ニトロ- アントラニロニトリルを、必要に応じて、過剰のジメチルホルムアミドジメチル アセタールを含有する溶媒を用いて、約１００℃に加熱し、式３で示されるアミ ジンを得る。酢酸中におけるアミジン３およびアニリン４の溶液を１〜５時間加 熱して、式５で示される６-ニトロ-４-アニリノキナゾリンを得る。高温で、酢 酸-アルコール混合物中における鉄などの還元剤を用いて、５のニトロ基を還元 して、式６で示される６-アミノ-４-アニリノキナゾリンを得る。６をテトラヒ ドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなど の有機塩基の存在下、式７で示される酸塩化物または式８で示される混合無水物 (対応するカルボン酸から調製)でアシル化して、式９で示される本発明の化合物 を得る。７または８が不斉炭素原子を有する場合、それらは、ラセミ体として、 あるいは各々のＲまたはＳ形の鏡像異性体として用いることができる。この場合 、本発明の化合物は、それぞれラセミ形またはＲおよびＳ形の光学活性体である 。本発明の化合物を製造するのに必要とされる、式２で示される５-ニトロ-アン トラニロニトリルは、当該分野で既に公知であるか、あるいは、下記の文献に詳 細が報告されているように、当該分野で公知の方法で製造することができる。ボ ーデット(Baudet)、レクエイル・デ・トラボウクス・キミクエス・デ・ペイズ- バス(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas),43,710(1924)；ハートマンズ(Hartmans)、レク エイル・デ・トラボウクス・キミクエス・デ・ペイズ-バス(Recl.Trav.Chim.Pay s-Bas),65,468,469(1946)；テイラー(Taylor)ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメ リカン・ケミカルソサイエティ(J.Amer.Chem.Soc.),82,6058,6063(1960)；テイ ラー(Tay1or)ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカルソサイエティ(J .Amer.Chem.Soc.),82,3152,3154(1960)；デシュパンデ(Deshpande)；セシャドリ (Seshadri)、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Indian J.Chem.) ,11,538(1973)；カトリツキー，アラン・アール(Katritzky，Alan R.)；ロレン ツォ，カトリーン・エス(Laurenzo，Kathleen S.)、ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー(J.Org.Chem.),51(1986)；ニクラス，ハンス-ヨアヒム (Niclas,Hans-Joachim)；ボーレ，マチアス(Bohle，Matthias)；リック，ジェン ス-デトレヴ(Rick，Jens-Detlev)；チューナー，フランク(Zeuner，Frank)；ツ ェルヒ，ロタール(Zoelch，Lothar)、ツァイトシュリフト・フュア・ヒェミー(Z .Chem.),25(4),137-138(1985)。 フローシートＡ 式１２で示される本発明の化合物の製造を下記のフローシートＢに示す。ここ で、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、およびｎは上記と同意義である。各Ｒ5は、独立して、 水素、フェニル、または炭素数１〜６のアルキルである。フローシートＢに概説 する反応に従って、式１０で示される６-アミノ-４-アニリノキナゾリン(フロー シートＡのように調製)を、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、ピリジン またはトリエチルアミンなどの塩基触媒の存在下、式１１で示される環状無水物 でアシル化する。 フローシートＢ 本発明の代表的な化合物をいくつかの標準的な薬理学的試験法で評価したとこ ろ、本発明の化合物がタンパクチロシンキナーゼの阻害薬として有意な活性を有 し、抗増殖薬であることを示した。標準的な薬理学的試験法で示される活性に基 づいて、本発明の化合物は、それゆえ、抗新生物薬として有用である。用いた試 験法および得られた結果を以下に示す。 式１９で示される本発明の化合物の製造を下記のフローチャートＣに示す。こ こで、Ｙ'、Ｒ4、およびＸは上記と同意義である。フローチャートＣに概説する 反応に従って、４-クロロ-６-ニトロキナゾリン１３(モーリー，ジェイ・エス(M orley，J.S.)およびシンプソン(Simpson)、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ イエティ(J．Chem．Soc.),360(1948))を、テトラヒドロフランおよび水からなる 二相系中、少量の相間移動触媒の存在下、亜二チオン酸ナトリウムなどの還元剤 を用いて、６-アミノ-４-クロロキナゾリン１４に還元する。１４をテトラヒド ロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒中、ピリジンまたはＮ-メチルモルホリンな どの有機塩基の存在下、式１５で示される酸塩化物または式１６で示される混合 無水物(対応するカルボン酸から調製)でアシル化して、式１７で示される化合物 を得る。１５または１６が不斉炭素原子を有する場合、それらは、ラセミ体とし て、あるいは各々のＲまたはＳ形の鏡像異性体として用いることができる。この 場合、本発明の化合物は、それぞれラセミ形またはＲおよびＳ形の光学活性体で ある。式１７で示される化合物を、イソプロパノールなどの不活性溶媒中で、式 １８で示されるアニリンと加熱して、式１９で示される本発明の化合物を得る。 フローシートＣ 式２６で示される本発明の化合物の製造を下記のフローシートＤに示す。ここ で、Ｙ'、Ｒ4、およびＸは上記と同意義である。フローシートＤに概説する反応 に従って、２０(フローシートＡのように調製)のニトロ基を、パラジウム触媒お よび水素源を用いて、対応するアミノ化合物２１に還元する。なお、水素源は、 水素自体またはシクロヘキセンとすることができる。２１をテトラヒドロフラン (ＴＨＦ)などの不活性溶媒中、ピリジンまたはＮ-メチルモルホリンなどの有機 塩基の存在下、式２２で示される酸塩化物または式２３で示される混合無水物( 対応するカルボン酸から調製)でアシル化して、式２４で示される化合物を得る 。２２または２３が不斉炭素原子を有する場合、それらは、ラセミ体として、あ るいは各々のＲまたはＳ形の鏡像異性体として用いることができる。この場合、 本発明の化合物は、それぞれラセミ形またはＲおよびＳ形の光学活性体である。 式２４で示される化合物を、酢酸などの不活性溶媒中で、式２５で示されるアニ リンと加熱して、式２６で示される本発明の化合物を得る。 フローシートＤ 本発明の化合物が多発性嚢胞腎を治療または阻害する能力は、下記のインビト ロおよびインビボでの標準的な薬理学的試験法で立証された。実施例９の化合物 は、本発明の代表的な化合物として、これらの方法で評価したが、かかる方法は ヒトの多発性嚢胞腎を模倣するものである。 インビトロでの評価：後腎の臓器培養 このインビトロでの標準的な薬理学的試験法は、試験化合物がＥＧＦ受容体結 合を阻害する能力(免疫沈降した活性型ＲＧＦ-Ｒのウェスタン分析)およびマウ ス胎児後腎細胞培養物における細管嚢胞の形成を阻害する能力(嚢胞指数)を測定 した。マウス胎児後腎の無血清培養を用いた方法は、すでに詳細に報告されてい る[アヴナー，イー・ディー(Avner，E.D.)、ペディアトリック・ネフロロジー(P ediatr.Nephrol.),2:92(1989)；アヴナー，イー・ディー(Avner，E.D.)、キドニ ー・インターナショナル(Kidney Int.),36:960(1989)；ペディアトリック・ネフ ロロジー(Pediatr.Nephrol.),4:372(1990)；スウィーニー，ダブリュー・イー(S weeney，W.E.)、ジャーナル・オブ・ティシュ・カルチャー・メソッズ(J.Tiss. Cult.Meth.),13:163(1991)；プー，ジェイ・ピー(Pugh，J.P.),キドニー・イン ターナショナル(Kidney Int.),47:774(1995)]。簡単に説明すると、スイス・ウ ェブスター・シロネズミの胚(妊娠Ｅ１３±０.４日目)またはＥ-１５日目からＰ -１４日目の全腎臓に由来する無損傷後腎を厚さ１５０μｍの薄片に切断し、ト ラウェル(Trowell)型の臓器培養装置中、３６±０.５℃および湿度９５％、混合 空気-５％ＣＯ2雰囲気下、既知組成培地で１２０時間培養した。基礎培地は、等 量のダルベッコ修正イーグル培地と、インスリン(８.３×１０-7Ｍ)、プロスタ グランジンＥ1（７.１×１０-8Ｍ)、セレニウム（６.８×１０-9Ｍ)、トランス フェリン(６.２×１０-8Ｍ)およびトリヨードサイロニン(２×１０-9Ｍ)を補足 したハムＦ-１２培地とから構成されていた。 補足培地は、ＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ)またはＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ)のいずれか と実施例９の化合物とをそれぞれ０.１ｎＭおよび１ｎＭの濃度で加えた(ＤＭＳ Ｏ中に可溶化した)基礎培地から構成されていた。１４日目に、嚢胞性(ＢＰＫ) および対照(Balb/Ｃ)の外植片を下記の条件下で１２０時間培養した。 １．ＤＭＳＯを薬物溶剤の対照として加えた基礎培地 ２．ＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ) ３．ＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ)で１２０時間および実施例９(０.１ｎＭ)で毎日２ 時間 ４．ＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ)および実施例９(０.１ｎＭ)で１２０時間 ５．ＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ)および実施例９(１.０ｎＭ)で１２０時間 各培養において、組織培養の培地は、２４時間ごとに新しく調製した培地と交 換した。 外植片の培養物を１２０時間で採取し、ホモゲナイズし、２１番ゲージの針に 通過させて、細胞を破砕した。[ドナルドソン，アール・ダブリュー(Donaldson, R.W.)、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイ エンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc.Natl.Aca d.Sic.USA),89:8477(1992)；ホネッガー，エイ・エム(Honegger，A.M.)、ジャー ナル・オブ・セル・バイオロジー(J.Cell Biol.),110:1541(1990)]。細胞破 砕物をペレット化し、上澄を微小遠心管に移し、そこに全タンパク１μｇあたり ４.０μgの抗ＥＧＦＲを加えた。この混合物を１時間インキュベートし、タンパ クＡ/Ｇプラス(ＰＬＵＳ)-アガロース５０μｇを加え、この混合物を４℃でさら に１２時間インキュベートした。これらの遠心管を４℃で２０分間遠心して、免 疫沈降物を採取した。上澄を捨てて、ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含有す るＲＩＰＡ １ｍｌ緩衝液で２回洗浄した。最終的な洗浄の後、ペレットを、５ ×のラネリ(Lanelli)試料緩衝液を加えたＲＩＰＡ ２５μｌに再懸濁した。この 混合物を５分間煮沸した後、抗ホスホチロシン抗体によるウェスタン分析法を用 いて分析した。この試験法の結果は、ＥＧＦ成長因子のホスホリル化がＥＧＦの 存在下で起こるが、３つのプロトコルのいずれの下でも、実施例９の化合物によ り阻害されることを示した。なお、１.０ｎＭが最大の阻害を示した。これらの 発見は、受容体機能の阻害と一致している。 近位細管嚢胞の形成度は、嚢胞指数の利用により定量された。この指数は、基 本的な光学形態測定法から誘導されており[ラウド，エイ・ヴィー(Loud，A.V.) 、ラボラトリー・インベスティゲイション(Lab.Invest.),50:250(1984)]、臓器 培養系における嚢胞形成の定量手段として標準化されている[プー，ジェイ・ピ ー(Pugh，J.P.),キドニー・インターナショナル(Kidney Int.),47:774(1995)； アヴナー，イー・ディー(Avner，E.D.)、キドニー・インターナショナル(Kidney Int.),28:447(1985)；アヴナー，イー・ディー(Avner，E.D.)、ジャーナル・オ ブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン(J.Lab.Clin.Med.),109:44 1(1987)]。所定の組織調製の後、接眼マイクロメーターを用いて、無損傷外植片 の３μｍ連続薄片８〜１０枚を、ロータス・テトラゴノロバス(Lotus tetra-gon olobus)陽性の細管区域およびドリコス・ビフロラス(Dolichos biflorus)陽性の 細管区域における嚢胞形成について、０級(観察可能な嚢胞なし)から５級(０.２ ０ｍｍより大きい多数の嚢胞あり)に分類した。各処理群に対し、１２０時間の インキュベーション後の合計６〜８個の外植片について、嚢胞指数を下記の基準 に従って求めた。嚢胞指数 ０−嚢胞が観察されず １−単一または多数の嚢胞 ０.０５ｍｍ ２−多数の嚢胞 ＞０.０５ｍｍ；≦０.１０ｍｍ ３−多数の嚢胞 ＞０.１０ｍｍ；≦０.１５ｍｍ ４−多数の嚢胞 ＞０.１５ｍｍ；≦０.２０ｍｍ ５−多数の嚢胞 ＞０.２０ｍｍ 下記の表に得られた結果をまとめて示す。 これらの結果は、実施例９の化合物が用量に依存して集合管嚢胞病変部を減少 させたことを示しており、このことは多発性嚢胞腎に関連する嚢胞形成の阻害を 立証するものである。 １２０時間のインキュベーション後に、対照および処理群の無損傷外植片を組 織学的に評価した。組織を４℃、リン酸緩衝液(ｐＨ７.４)中における４.０％パ ラホルムアルデヒドで３０分間固定した。次いで、外植片を洗浄し、勾配アセト ンで脱水し、プラスティック包埋媒体中に包埋した。微細ミクロトームで、厚さ ３μｍの薄片を切断し、スライドガラス上に載置し、ヘマトキシリンまたは区域 特異的なレクチンで染色した。すでに報告されているように[スウィーニー，ダ ブリュー・イー(Sweeney，W.E.)、ジャーナル・オブ・ティシュ・カルチャー・ メソッズ(J.Tiss.Cult.Meth.),13:163(1991)]、糸球体を組織学的に同定した。 近位細管はレクチン・ロータス・テトラゴノロバス(Lotus tetragonolobus) (ＬＴＡ)で染色することにより同定し、集合管はレクチン・ドリコス・ビフロラ ス(Dolichos biflorus)(ＤＢＡ)で染色することにより同定した[プー，ジェイ・ ピー(Pugh，J.P.),キドニー・インターナショナル(Kidney Int.),47:774(1995) ；ナウタ，ジェイ(Nauta，J.)、ペディアトリック・ネフロロジー(Pediatr.Neph rol.),７:163(1993)]。これらの研究は、培地中におけるＥＧＦ(１５ｎｇ/ｍｌ) の存在が後腎の嚢胞構造を維持することを立証した。これらの嚢胞は、ＤＢＡで 染色されるが、このことは、それらが集合管起源であることを示している。ＥＧ Ｆ １５ｎｇ/ｍｌ＋実施例９の化合物１.０ｎＭの存在下で増殖した同等の後腎 は、集合管嚢胞の著しい退行を示す。なお、周囲の実質組織には、毒性が、たと えあったとしても、ほとんど見られない。 インビボでの評価 マウスを４つの群に分けた。第１群は、７日目、１４日目、および２１日目に 実施例９の化合物０.２５ｍｇで処理(腹腔内投与)したＢＰＫ(常染色体劣性型Ｐ ＫＤのネズミモデル)動物であり、第２群は無処理のＢＰＫ対照から構成され、 第３群は(上記と同一の投与計画で)処理した正常な対照であり、第４群は無処理 の正常な対照であった。無処理のＢＰＫ同腹子のうちの子ネズミ２匹は、１７日 目に、目視可能な嚢胞を有していた。２４日目に、両方の群から組織を採取した 。両方の同腹子から採取した腎臓および肝臓を新鮮な４％パラホルムアルデヒド 中で３０分間固定し、すすいで、勾配アセトンで脱水した。これらの組織を免疫 ベッド(immunobed)に４０時間放置した後、包埋した。 処理ＢＰＫ群の新鮮な腎臓の肉眼分析により、８匹の動物のうち３匹が嚢胞腎 を有することがわかったが、これらの嚢胞腎は動物を開腹して初めて明白であっ た。腎臓の寸法は、他の処理動物の腎臓より大きいが、無処理の嚢胞腎よりはる かに小さかった(無処理の嚢胞腎の約４０％)。処理した対照の腎臓は、無処理の 対照の腎臓よりわずかに小さかった。 全腎臓容積を４群すべてについて評価した。無処理ＢＰＫ群の腎臓は、無処理 対照群の腎臓の寸法の約６倍であった。処理ＢＰＫ群の腎臓は、無処理ＢＰＫ群 の腎臓の約２倍の寸法であり、無処理ＢＰＫ群の腎臓より３倍小さかった。処理 対照群の腎臓は、明らかな形態学的変化を示すことなく、無処理対照群の腎臓と 比べて腎臓容積がわずかに減少していた。実施例９の化合物で処理した正常マウ スには、腎毒性が全く観察されなかった。 対照(非嚢胞)腎臓の組織学的評価は、処理群(実施例９の化合物による)および 無処理群のいずれにおいても、形態学的に正常な外観を示した。これらの非嚢胞 腎の(線維形成に関する)三色染色は、処理腎臓および無処理腎臓のいずれにおい ても、線維形成変化(コラーゲン沈着)を示さなかった。 ２４日目の無処理嚢胞腎の組織薄片は、重篤な嚢胞腎を示したが、正常な腎構 造の小さい散在部分が拡大する嚢胞病変部により圧迫されていた。ＤＢＡおよび ＬＴＡによる染色は、このような嚢胞発生後期では、病変部はほぼ完全に集合管 起源であることを示した。嚢胞病変部の集合管起源がヒトＡＲＰＫＤに特徴的で あることは注目すべきである。 これらの無処理腎臓とは対照的に、３週間にわたる実施例９の化合物(３０ｍ ｇ/ｋｇ)の注射で処理した動物の腎臓は、軽度から中程度の嚢胞腎を示したにず ぎず、正常な集合管が残りの小さい近位細管嚢胞の中にあって明確に示された。 加えて、実施例９の化合物で処理した群の腎臓の(線維形成に関する)三色染色は 、コラーゲン沈着のかなりの減少と細管構造の充分に組織化された配列を示した 。 肝臓の組織染色により、対照の無処理動物における正常な門脈三分枝が見られ た。対照的に、ＢＰＫ動物の肝臓は、多数の胆管および著しい胆管上皮過形成が 見られて異常であった。実施例９の化合物で処理したＢＰＫ動物の肝臓は、胆管 の過形成がほんのわずかしか見られず、形態学的に劇的な向上を示した。肝臓に おける実施例９の化合物の効果は、このネズミによるＰＫＤの標準的な薬理学的 試験法における肝臓病の可能な好転性に関する最初の証明である。 本発明の代表的な化合物について得られた結果に基づいて、本発明に化合物は 、多発性嚢胞腎を治療または阻害するのに有用である。 本発明の化合物は、そのまま処方するか、あるいは、例えば、溶媒、希釈剤な どの１種またはそれ以上の医薬上許容される投与用担体と組み合わせてもよく、 錠剤、カプセル剤、分散剤、顆粒剤、または、例えば約０.０５〜５％の懸濁化 剤を含有する懸濁剤、例えば約１０〜５０％の砂糖を含有するシロップ剤、例え ば約２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などの形態で経口的に投 与するか、あるいは、無菌注射用溶液、または等張性媒体中に約０.０５〜５％ の懸濁化剤を含有する無菌注射用懸濁液の形態で非経口的に投与してもよい。か かる医薬製剤は、例えば約０.０５〜約９０重量％まで、より一般的には約５〜 ６０重量％の有効成分を、担体と組み合わせて含有してもよい。 用いる有効成分の有効量は、用いる特定の化合物、投与の様式、および治療す る症状の重篤度に依存して変化する。しかし、一般的には、本発明の化合物を動 物の体重１ｋｇあたり約０.５〜約１０００ｍｇの一日量で、所望により１日に ２〜４回の分割量または持続放出型の形態で投与した場合に満足な結果が得られ る。大抵の大型動物については、合計一日量は、約１〜１０００ｍｇ、好ましく は約２〜５００ｍｇである。内服用に適した投与形態は、医薬上許容される固形 または液状担体と均質に混合した約０.５〜１０００ｍｇの活性化合物を含有す る。この投与計画は、最適な治療応答を与えるように調節すればよい。例えば、 数回の分割量を毎日投与し、かかる投与量は治療状況の緊急性に応じて減少させ ればよい。 これらの活性化合物は、経口的だけでなく、静脈内、筋肉内または皮下経路に より投与してもよい。有効成分の性質および所望の特定投与形態に応じて、固形 担体としては、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、シ ョ糖、およびカオリンが挙げられ、液状担体としては、無菌水、ポリエチレング リコール、非イオン性界面活性剤、ならびに、トウモロコシ油、落花生油および ゴマ油などの食用油が挙げられる。医薬組成物の製造に慣用的に用いられる補助 剤としては、香味剤、着色剤、保存剤、ならびに、酸化防止剤、例えば、ビタミ ンＥ、アルコルビン酸、ＢＨＴ、およびＢＨＡなどが挙げられる。 製造および投与の容易性の観点から好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に 錠剤、および硬質充填カプセルまたは液体充填カプセルである。上記化合物の経 口投与が好ましい。 場合によっては、上記化合物をエアロゾルの形態で気管に直接投与することが 望ましい。 これらの活性化合物は、非経口的または腹腔内に投与してもよい。遊離塩基ま たは医薬上許容される塩であるこれらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒド ロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中に調製するこ とができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその油中混合物 中に分散剤を調製することもできる。保存および使用の通常条件下で、これらの 製剤は、微生物の成長を防止するために保存剤を含有する。 注射用に適した医薬形態としては、無菌の水溶液剤または水性懸濁剤、および 無菌注射用の液剤または懸濁剤を現場で調製するための無菌散剤が挙げられる。 すべての場合に、その形態は無菌であり、かつ容易注射可能性が存在する程度に 流体でなければならない。製造および保存の条件下で安定であり、かつ細菌類お よび真菌類などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は 、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレング リコール、および液体ポリエチレングリコール)、その適当な混合物、および植 物油を含有する溶媒または分散媒体とすることができる。 本発明の化合物の代表的な例の製造を以下に示す。 実施例１ Ｎ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン ５-ニトロ-アントラニロニトリル４０.８ｇおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミ ドジメチルアセタール４０ｍｌを蒸気浴上で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除 去し、残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液をマグネゾル(Magnesol)に通過 させた後、溶媒を除去した。エーテルで洗浄した後、Ｎ'-(２-シアノ-４-ニトロ フェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン５０.８ｇを得た。 実施例２ Ｎ-(３-ブロモフェニル)-６-ニトロ-４-キナゾリンアミン 氷酢酸１００ｍｌ中における３-ブロモアニリン２３.７４ｍｌおよびＮ'-(２- シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン４０.５ｇの溶液を 、油浴中、１４８℃で１.５時間攪拌加熱した。冷却した後、得られた固形物を 濾 過して、定量的な収量のＮ-(３-ブロモフェニル)-６-ニトロ-４-キナゾリンアミ ンを得た。融点＝２６７〜２７０℃；質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３４５。 実施例３Ｎ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン エタノール１５０ｍｌおよび氷酢酸１５０ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェ ニル)-６-ニトロ-４-キナゾリンアミン３４.５ｇおよび鉄粉１６.８ｇの混合物 を、油浴中、１２０℃で２時間加熱した。固形物を濾過した後、濾液に固体の炭 酸ナトリウムを加えて、固形物を得た。これを濾過し、固形物をメタノールで抽 出した。抽出物を活性炭で処理し、エバポレートして固形物とした。この固形物 をエーテルで洗浄した後、Ｎ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン ２７.５ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３１５。 実施例４ ４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４- オキソ-(Ｚ)-２-ブテン酸 ピリジン１５ｍｌをＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.６ ｇおよび無水マレイン酸０.６ｇに加えた。一晩攪拌した後、溶媒を回転エバポ レーターで除去した。固形物を熱エタノール約４００ｍｌに溶解し、不溶物を濾 過して、４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４- オキソ-(Ｚ)-２-ブテン酸０.３３ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４ １３，４１５。 実施例５ ４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-4- オキソ-(Ｅ)-２-ブテン酸エチルエステル ピリジン１５ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジア ミンの溶液を氷浴中で冷却し、塩化メチレン１０ｍｌ中におけるエチルフマリル クロリド１.２２ｇの溶液を滴下した。１.５時間攪拌した後、反応物を室温に戻 した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で処理した。赤色の固形物を濾過し、熱 アセトンに抽出した。不溶物を濾過した後、濾液を濃縮して、４-[[４-[(３-ブ ロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ-(Ｅ)-２-ブテン酸 エチルエステル０.４５ｇを得た。融点＝２５９〜２６３℃；質量スペクトル（ ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４４１，４４３。 実施例６ Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-３- メチル-２-ブテンアミド ピリジン１５ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジア ミン１.５８ｇの溶液を氷浴中で冷却し、エーテル７ｍｌ中における３,３-ジメ チルアクリロイルクロリド０.６７ｍｌの溶液を滴下した。２時間攪拌冷却した 後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で処理し、得られた固形物をメチルセロ ソルブから再結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル ]-３-メチル-２-ブテンアミド０.９７ｇを得た。融点＝３００〜３０１℃；質量 スペクトル(ｍ/ｅ)：３９６，３９8。 実施例７Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-(Ｅ)-２-ブテンアミド ピリジン１５ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジア ミン１.６ｇの溶液を氷浴中で冷却し、エーテル６ｍｌ中におけるトランス-クロ トニルクロリド０.５７ｍｌの溶液を滴下した。２時間攪拌冷却した後、溶媒を 減圧下で除去した。残渣を水で処理し、得られた固形物をｎ-ブタノールから再 結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-(Ｅ)-２-ブ テンアミド０.６９ｇを得た。融点＝１５３〜１６０℃；質量スペクトル(ｍ/ｅ) ：Ｍ＋Ｈ ３８３，３８５。 実施例８ Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２- メチル-２-プロペンアミド ピリジン１５ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジア ミン１.６ｇの溶液を氷浴中で冷却し、エーテル６ｍｌ中におけるメタクリロイ ルクロリド０.５９ｍｌの溶液を滴下した。２時間攪拌冷却した後、溶媒を減圧 下で除去した。残渣を水で処理し、得られた固形物をｎ-ブタノール(加温)に溶 解した。冷却した溶液にエーテルを加えて、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミ ノ]-６-キナゾリニル]-２-メチル-２-プロペンアミド０.４４ｇを得た。融点＝ ４０〜２４５℃：質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３８３，３８５。 実施例９ Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド テトラヒドロフラン１０ｍｌ中における２-ブチン酸０.５０ｇの溶液を氷浴中 で冷却した。クロロギ酸イソブチル０.７９ｍｌ、次いでＮ-メチルモルホリン０ .６６ｍｌを加えた。約１分後、ピリジン１０ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェ ニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.６ｇの溶液を加えた。反応物を室温に戻し 、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固形物をｎ-ブタノールから再結晶し て、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド １.０７ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３８１，３８３。 実施例１０ ４-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４- オキソ-(Ｅ)-２-ブテン酸 １０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２.５ｍｌを、エタノール２５ｍｌ中における ４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ-( Ｅ)-２-ブテン酸エチルエステル(実施例５)２.３ｇに加えた。１時間攪拌した後 、濃塩酸２.１ｍｌを加え、反応物をさらに２時間攪拌した。得られた固形物を ｎ-ブタノールから再結晶して、４-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナ ゾリニル]アミノ]-４-オキソ-(Ｅ)-２-ブテン酸０.９７ｇを得た。質量スペクト ル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４１３。 実施例１１ Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２,４- ヘキサジエンアミド テトラヒドロフラン１０ｍｌ中における２,４-ヘキサジエン酸０.６７ｇの溶 液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル０.７９ｍｌ、次いでＮ-メチルモ ルホリン０.６６ｍｌを加えた。約１分後、ピリジン１Ｏｍｌ中におけるＮ-(３- ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.６ｇの溶液を加えた。反応物を 室温に戻し、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固形物を再結晶して、Ｎ− [４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２,４-ヘキサジエンアミ ド１.０ｇを得た。融点＝２５８〜２６０℃。 実施例１２ Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２- シクロペンテンアミド テトラヒドロフラン５ｍｌ中における２-シクロペンテン酸０.４３ｇの溶液を 氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル０.４９ｍｌ、次いでＮ-メチルモルホ リン０.４１ｍｌを加えた。約１分後、ピリジン１０ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロ モフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.０ｇの溶液を加えた。反応物を室温 に戻し、一晩攪拌した。さらに０.５当量の混合無水物を加えた。この混合物を ５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固形物をシリカゲル上でのクロマトグ ラフィーで精製して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]- ２-シクロペンテンアミド０.３０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：４０９(Ｍ ＋Ｈ，ＥＩ)。 実施例１３ Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２- プロペンアミド ピリジン１０ｍｌ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジア ミン２.０ｇの溶液を氷浴中で冷却し、エーテル３０ｍｌ中におけるアクリロイ ルクロリド０.６１ｍｌの溶液を０℃で滴下した。室温で３.５時間攪拌した後、 溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、Ｎ-[４-[(３- ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-プロペンアミド０.２ｇを得た。 質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３６９。 実施例１４ Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]- （３-フェニル-２-プロピンアミド） テトラヒドロフラン１０ｍｌ中における３-フェニル-２-プロピン酸０.９３ｇ の溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル０.８２ｍｌ、次いでＮ-メチ ルモルホリン０.６９ｍｌを加えた。約１分後、ピリジン７ｍｌ中におけるＮ-( ３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.０ｇの溶液を加えた。反応物 を０℃で１時間。溶媒を減圧下で除去し、固形物をシリカゲル上でのクロマトグ ラフィーで精製して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]- (３-フェニル-２-プロピンアミド)０.０１ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)： ４４３.２，４４５.２(Ｍ＋Ｈ，エレクトロスプレー)。 実施例１５ ６-アミノ-４-クロロキナゾリン テトラヒドロフラン９７ｍｌおよび水３２ｍｌ中における４-クロロ-６-ニト ロキナゾリン３.２５ｇ、亜二チオン酸ナトリウム１０.８ｇ、および相間移動触 媒(Ｃ8Ｈ17)3Ｎ+ＣＨ3Ｃｌ-０.３ｇからなる混合物を急速に２時間攪拌した。こ の混合物をエーテルで希釈し、有機層を分離した。この有機溶液を食塩水で洗浄 した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を小さいシリカゲルカラムに 通過させた。溶媒を減圧下、３０℃で除去して、６-アミノ-４-クロロキナゾリ ンを得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いる。 実施例１６ [ ４-クロロ-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド テトラヒドロフラン４６ｍｌ中における２-ブチン酸１.６４ｇの溶液を氷浴中 で冷却した。クロロギ酸イソブチル２.３４ｍｌ、次いでＮ-メチルモルホリン４ .１３ｍｌを加えた。約１０分後、これをテトラヒドロフラン４６ｍｌ中におけ る６-アミノ-４-クロロキナゾリンの溶液に注ぎ込んだ。この混合物を室温で２ 時間攪拌した。この混合物を食塩水および飽和重曹水の混合物に注ぎ込み、エー テルで抽出した。このエーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。 溶媒を除去して、[４-クロロ-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミドを着色した油 状物として得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いた。 実施例１７ Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド [４-クロロ-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド１.７６ｇおよび３-ブロモア ニリン１.２３ｇからなる溶液を、不活性雰囲気下、イソプロパノール２３ｍｌ 中で４０分間還流した。この混合物を室温に冷却し、エーテル２００ｍｌを加え て、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド ０.４ｇを塩酸塩として得た。重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除 去し、１-ブタノールから再結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６ -キナゾリニル]-２-ブチンアミドを遊離塩基として得た。 実施例１８ Ｎ'-(４-アミノ-２-シアノフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン メタノール３６０ｍｌ中におけるＮ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ- ジメチルホルムアミジン６.０ｇ(２７.５ミリモル)、シクロヘキセン３３.９ｇ( ４１.８ｍｌ、４１２.４ミリモル)、および１０％Ｐｄ/Ｃ ０.６ｇの溶液を４時 間還流した。この熱混合物をセライトで濾過した。溶媒を除去し、残渣をクロロ ホルム-四塩化炭素から再結晶して、表題化合物４.９ｇ(９５％)を明るい灰色の 結晶性固形物として得た。質量スペクトル(ｍ/e）：１８8.９(M＋H，エレクトロ スプレー)。 実施例１９ Ｎ-[３-シアノ-４-[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]フェニル]-２- ブチンアミド テトラヒドロフラン３０ｍｌ中における２-ブチン酸２.０１ｇ(２３.９ミリモ ル)およびクロロギ酸イソブチル２.９ｍｌ(２２.３ミリモル)の溶液に、Ｎ-メチ ルモルホリン２.４２ｇ(２.６３ｍｌ、２２.３ミリモル)を３分間にわたって加 えながら、窒素下、０℃で攪拌した。１５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン ２５ｍｌ中におけるＮ'-(４-アミノ-２-シアノフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルム アミジンおよびＮ-メチルモルホリン１.６ｇ(１.７５ｍｌ、１５.９ミリモル)の 溶液を４分間にわたって加えた。この混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間 攪拌した。この混合物を酢酸エチル７０ｍｌで希釈し、食塩水および飽和重曹水 の混合物に注ぎ込んだ。有機層を(ＭｇＳＯ4で)乾燥させ、シリカゲルのパッド で濾過した。溶媒を除去し、残渣をエーテル５０ｍｌと共に攪拌した。懸濁した 固形物を採取して、オフホワイト色の固形物３.６１ｇ(８９％)を得た。質量ス ペクトル(ｍ/ｅ)：２５５.０(Ｍ＋Ｈ，エレクトロスプレー)。 実施例２０ Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド 酢酸１８ｍｌ中におけるＮ-[３-シアノ-４-[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミ ノ]フェニル]-２-ブチンアミド３.０ｇ(１１.８ミリモル)および３-ブロモアニ リン２.２３ｇ(１２.９８ミリモル)の溶液を窒素下で攪拌しながら、１時間１５ 分穏やかに還流した。この混合物を氷浴中で冷却したところ、固形物が形成した 。この固形物を濾過で採取し、エーテルーアセトニトリル(１：１)で洗浄して、 黄色の固形物を得た。これをエタノールから再結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフ ェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド２.５１ｇを得た。質量スペ クトル(ｍ/ｅ)：３８１，３８３。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ 【要約の続き】 ロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｙは、(ａ)、 (ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)および(ｇ)からなる群か ら選択される基；Ｒ3は、独立して、水素、アルキル、 カルボキシ、カルボアルコキシ、フェニル、またはカル ボアルキル；ｎ＝２〜４；ただし、Ｙの各Ｒ3は同一で あっても相異なっていてもよい］で示される化合物また はその医薬上許容される塩を投与することからなる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．それを必要とする哺乳動物の多発性嚢胞腎を治療または阻害する方法であ って、該哺乳動物に式： ［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６ のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ 、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、アミノ、 および炭素数１〜６のアルカノイルアミノから選択される１個またはそれ以上の 置換基で置換されていてもよいフェニル； ＲおよびＲ1は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、 炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル； Ｒ2は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロ キシ、またはトリフルオロメチル； Ｙは、下記のものから選択される基： Ｒ3は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜 ６のカルボアルコキシ、フェニル、または炭素数２〜７のカルボアルキル； ｎ＝２〜４； ただし、Ｙの各Ｒ3は同一であっても相異なっていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 ２．Ｒ、Ｒ1、およびＲ2が水素またはその医薬上許容される塩である請求項１ 記載の方法。 ３．Ｘが無置換であるか、あるいはハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルで 置換されている請求項２記載の方法。 ４．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミ ドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。 ５．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-メチル-２- プロペンアミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法 。 ６．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２,４-ヘキサジ エンアミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。 ７．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-(Ｅ)-２-ブテン アミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。 ８．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-３-メチル-２- ブテンアミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。 ９．４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オ キソ-(Ｚ)-２-ブテン酸またはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記 載の方法。 １０．４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４- オキソ-(Ｅ)-２-ブテン酸またはその医薬上許容される塩が投与される請求項１ 記載の方法。 １１．４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４- オキソ-(E)-２-ブテン酸エチルエステルまたはその医薬上許容される塩が投与さ れる請求項１記載の方法。 １２．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-シクロペ ンテンアミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。 １３．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-プロペン アミドまたはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記載の方法。 １４．Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-（３-フェニ ル-２-プロピンアミド）またはその医薬上許容される塩が投与される請求項１記 載の方法。 １５．哺乳動物の腎疾患を治療または阻害する医薬品の製造における式１： ［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６ のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ 、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、アミノ、 および炭素数１〜６のアルカノイルアミノからなる群から選択される１個または それ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル； ＲおよびＲ1は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、 炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチル； Ｒ2は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロ キシ、またはトリフルオロメチル； Ｙは、 からなる群から選択される基］ で示される化合物の使用。 １６．Ｒ、Ｒ1、およびＲ2が水素またはその医薬上許容される塩である請求項 １５記載の使用。 １７．Ｘが無置換であるか、あるいはハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキル で置換されている請求項１５または請求項１６記載の使用。 １８．化合物が下記のうちの一つまたはその医薬上許容される塩である請求項 １５記載の使用： Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド； Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-メチル-２-プロ ペンアミド； Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２,４-ヘキサジエン アミド； Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-(E)-２-ブテンアミ ド； Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-３-メチル-２-ブテ ンアミド； ４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ- (Ｚ)-２-ブテン酸； ４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ- (Ｅ)-２-ブテン酸； ４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ- (Ｅ)-２-ブテン酸エチルエステル； Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-シクロペンテン アミド； Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-プロペンアミド ；および Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-(３-フェニル-２-プ ロピンアミド)。
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