WO2010124522A1 - 一种含砷化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种含砷化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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arsenic
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顾书华
王学成
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常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司
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    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to an arsenic-containing compound, a process for the preparation thereof, and the use of such a compound for the preparation of a cancer.
  • BACKGROUND OF THE INVENTION - Arsenic compounds are contained in traditional Chinese medicines such as vermiculite, specific cream, realgar, and orpiment.
  • Traditional Chinese medicine has a long history of using arsenic to treat certain skin diseases such as syphilis.
  • arsenic was also used to treat tumors.
  • Li ssauer used 1% arsenic acid clock solution (Fowler solution) to treat leukemia orally.
  • One of the features of the present invention is to provide an arsenic-containing compound which is effective for treating cancer, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition containing the same.
  • R 2 is independently selected from hydrogen, a straight or branched chain chain group having 2 to 8 carbon atoms or a phenylalkyl group having 7 to 12 carbon atoms;
  • X is selected from the group consisting of X is selected from the group consisting of H 2 As0 4 -, HLiAs (V, H As0 4 ⁇ HNaAsO , Li 2 AsO , K 2 AsO ", N a! AsO", CaAsO, MgAsO, As0 2 -, (NH 4 ) 2 As0 4 ⁇ (NHJ HAs0 4
  • Preferred in the present invention are salts of the following formula ( ⁇ ) formed by arsenic acid and a carnitine derivative:
  • R 2 is independently selected from hydrogen, having 2 to 8 carbon atoms A linear or branched alkyl group or a phenylalkyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • Preferred salts are selected from the group consisting of acetyl, propionyl, butanoyl, valeryl, isovaleryl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, benzoyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, phenyl An acyl group, a phenylpentanoyl group or a phenyl isovaleryl group; R 2 is selected from the group consisting of ethyl, propyl, butyl, pentyl, isopentyl, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl or Phenylisopentyl.
  • the compound represented by the formula (II) includes a left-handed body, a right-handed body and a mixed-rotor compound, of which a levorotatory compound is particularly preferable.
  • the method of the present invention for preparing an arsenic-containing compound or a crystal thereof comprises the steps of:
  • step (b) adding arsenic acid or optionally the compound X of claim 1 to the solution of step (a) with stirring
  • Another feature of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating cancer, wherein the cancer comprises: liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, breast cancer, cervical cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, gastric cancer, kidney cancer, nasopharyngeal carcinoma , ovarian cancer, prostate cancer, chronic or polar leukemia, brain tumor, esophageal cancer, oral cancer, cardiac cancer, colon cancer, biliary cancer, laryngeal cancer, gingival cancer, urinary tract cancer, skin cancer, rectal cancer, middle ear cancer, Bone cancer, testicular cancer, endocrine system cancer, lymphocytic lymphoma, primary CNS lymphoma, spinal axis tumor pituitary adenoma, or a combination of one or more of the foregoing cancers.
  • the cancer comprises: liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, breast cancer, cervical cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, gastric cancer, kidney cancer, nasoph
  • cancer is preferably leukemia. It contains a therapeutically effective amount of an arsenic-containing compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical compositions of the invention particularly preferably contain a therapeutically effective amount of a compound of formula (II).
  • arsenic-containing compound of the present invention or a composition thereof is prepared into various pharmaceutical preparations, which are oral administration preparations, injection administration preparations or topical administration preparations, wherein:
  • Oral administration preparations include ordinary tablets, sustained release tablets, granules, hard or soft capsules, syrups, solutions, emulsions; carriers for oral administration include fillers, disintegrators, and adhesives.
  • Agents, lubricants, colorants, flavoring agents or other conventional additives specifically including starch, lactose, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hard Magnesium oleate, silica and polysorbate-80, sodium lauryl sulfate;
  • the preparation for administration by injection includes a sterile injectable aqueous solution, a sterile injectable oil-in-water microemulsion, a sterile powder for injection; a carrier for injecting the preparation for injection includes a solvent for injection, an additional agent for injection, and the specific injection solvent includes Water for injection, oil for injection such as soybean oil, solubilizer for injection such as ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, isotonic materials such as sodium chloride, glucose;
  • the topical preparation is a patch, a suppository, a cream, a cream, a gel, a solution, a targeted preparation or a suspension, wherein the preparation for the preparation comprises a liposome, a microsphere, a nanoparticle, an inclusion.
  • monoclonal antibody vehicle conjugates include conventional carriers for pharmaceutically acceptable topical administration.
  • the pharmaceutical preparation forms include: intravenous, intramuscular, peritoneal, subcutaneous, oral, rectal suppository insertion, vaginal suppository insertion, targeted administration, inhalation, gavage, nasal feeding, sublingual administration, drip Method, microneedle administration, continuous administration system and topical administration, topical administration such as a skin preparation, or an implantable continuous administration release system, wherein the skin preparation carrier comprises a skeleton material such as hydrophobic silicone Alkane and hydrophilic polyvinyl alcohol, etc., controlled release membrane materials such as polysiloxane and ethylene-vinyl acetate copolymer, pressure sensitive adhesives such as polyisobutylene, polysiloxane and polyacrylate, the active ingredients are generally dispersed in pressure In the sensitive gel; the polymer material selected for the implantable continuous drug delivery system includes polylactic acid-glycolic acid copolymer, polyethyl b Polyglycol polylactic acid copolymer, polylactic acid/polycaprolactone
  • the daily dose is usually determined by the prescribing physician, and the dosage generally varies depending on the age, weight, sex and reaction of the individual patient and the severity of the patient's symptoms.
  • an adult is administered at a daily dose of 0.05 to 5 mg of active ingredient per kg of body weight, preferably 0.1 to 0.5 mg of active ingredient per kg of body weight per day.
  • Example 5 L-carnitine benzyl ester white solid powder of arsenic acid was obtained by using L-carnitine benzyl ester as a raw material, and the yield was 90.1%.
  • Example 5 L-carnitine benzyl ester white solid powder of arsenic acid was obtained by using L-carnitine benzyl ester as a raw material, and the yield was 90.1%.
  • An injection containing the active compound of the present invention is prepared in the following manner (the amounts used are all by weight):
  • Tablets or capsules containing the active compound of the invention are prepared in the following manner (all contents are by weight):
  • Hypromellose is dissolved in ethanol to obtain a granulating solution, and other active compounds and auxiliary materials other than magnesium stearate are uniformly mixed, and added into a granulating solution to form a soft material, which is sieved to form wet granules. Dry at 60 °C, sift the whole granules, add the magnesium stearate, mix it, press it with a tablet press, or fill it with a hard gelatin.
  • a patch containing the active compound of the invention is prepared in the following manner (all amounts are by weight): Active compound 5 %
  • the active compounds are all hooked: in the polyacrylate gel, degassing, coating the drug-containing glue on the film, drying, adding a protective film to laminate, and cutting and packaging.
  • An ointment containing the active compound of the present invention is prepared in the following manner (the amounts used are all by weight)
  • the active compound is dissolved in an aqueous solution of sodium lauryl sulfate, mixed with glycerin, and mixed with lanolin and petrolatum.
  • Preparation of polyhydroxyethyl methacrylate [P-(HEMA)]-collagen sustained-release implant containing arsenic acid L-carnitine salt as follows
  • HEMA Hydroxyethyl methacrylate
  • Drug control group 7.5 ⁇ 15 ⁇ 30 ⁇ 60 ⁇ 120 ⁇ Carnitine arsenic salt 96.08 95.45 90.32 80.42 69.97 50.29

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Description

一种含砷化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一种含砷化合物、 及其制备方法以及该类化合物在制备治疗癌 症中的应用。 背景技术 - 砒石、 比霜、 雄黄、 雌黄等中药中均含有砷化物。 中医利用砷剂治疗某些 皮肤病（如梅毒等）已有较长历史。 19世纪也有利用砷剂治疗肿瘤， Li ssauer 应用 1%的亚砷酸钟溶液（Fowler液） 口服治疗白血病。 1971年， 哈尔滨医学院 第一附属医院的韩太云将含有砒霜的中药改造研制成治疗白血病的药物。 1973 年， 张亭栋、 张鹏等应用 "癌灵一号1 '治疗慢性粒细胞白血病， 使患者血液学指 标和临床症状得到改善。
但是， As203注射液有较强的毒性和致癌、 致畸、 致突变性， 可以引起恶心、 呕吐及白细胞下降等毒副反应 （赵宁莉等， 临床肿瘤学杂志， 2005 , 10 ( 1 ), 87-88 ), 长期应用存在骨髓抑制现象（李方等， 国外医学中医中药分册， 2001， 23 ( 3 )， 134-138 )。 另外， As203微溶于水, 水溶性差， 生物利用度低。 目前临 床没有发现更好的药物用于治疗白血病， 为此， 需要进一步研究新的化合物， 有效降低砷的毒副作用， 增加其溶解度， 增加其生物利用度， 提高抗癌疗效。 发明内容
本发明的特征之一是提供一种能有效治疗癌症的含砷化合物及其的制备方 法和含其的药物组合物。
本发明的具有下式（ I )结构的含砷化合物：
Figure imgf000003_0001
其中 独立选自氢、 具有 2 - 20个碳原子的直链或支链链烷酰基或具有 7 -12 个碳原子的苯烷酰基； R2独立选自氢、 具有 2- 8 个碳原子的直链或支链 链坑基或具有 7-12 个碳原子的苯烷基； 其中 X选自 X选自 H2As04-、 HLiAs(V、 H As04\ HNaAsO 、 Li2AsO 、 K2AsO「、 Na!AsO「、 CaAsO 、 MgAsO 、 As02—、 (NH4) 2As04\ (NHJ HAs04
本发明优选的是砷酸与肉毒碱衍生物形成的下式（ Π ) 的盐：
Figure imgf000004_0001
其中 独立选自氢、具有 2 - 20个碳原子的直链或支链链烷酰基或具有 7 -12 个碳原子的苯烷酰基； R2独立选自氢、 具有 2-8 个碳原子的直链或支链 链烷基或具有 7-12 个碳原子的苯烷基。 优选的盐是 选自乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 戊酰基、 异戊酰基、 月桂酰基、 肉豆蔻酰基、 棕榈酰基、 硬脂酰基、 苯甲酰基、 苯乙酰基、 苯丙酰基、 苯丁酰基、 苯戊酰基或苯异戊酰基； R2选自乙 基、 丙基、 丁基、 戊基、 异戊基、 苄基、 苯乙基、 苯丙基、 苯丁基、 苯戊基或 苯异戊基。
式（ II )所示化合物包括其左旋体、 右旋体和混旋体化合物， 其中特别优选 左旋体化合物。
本发明制备含砷化合物或其晶体的方法包括以下步骤：
(a) 将下式（ III )化合物溶于有机溶剂中， 制成溶液；
Figure imgf000004_0002
〔ΙΠ)
( b ) 将砷酸或任选地权利要求 1的 X化合物搅拌下滴加到步骤（ a )的溶
(c) 分离出式（ II ) 的盐；
(d) 将步骤（c) 的盐在有机溶剂中结晶， 得到其晶体。 本发明的另一特征是提供一种治疗癌症的药物组合物， 其中癌症包括： 肝 癌、 肺癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 宫颈癌、 子宫内膜癌、 大肠癌、 胃癌、 腎癌、 鼻 咽癌、 卵巢癌、 前列腺癌症、 慢性或极性白血病、 脑瘤、 食道癌、 口腔癌、 贲 门癌、 结肠癌、 胆嚢癌、 喉癌、 牙龈癌、 尿道癌、 皮肤癌、 直肠癌、 中耳癌、 骨癌、 睾丸癌、 内分泌系统的癌症、 淋巴细胞性淋巴瘤、 原发性 CNS淋巴瘤、 脊柱轴肿瘤垂体腺瘤， 或前述癌症中一种或多种的结合。 其中癌症优选白血病。 它含有治疗有效量的本发明的含砷化合物和药用载体。 本发明的药物组合物特 别优选含有治疗有效量的式（ II )化合物。
本发明的含砷化合物或其组合物， 制备成各种药物制剂， 该制剂为口服给 药制剂、 注射给药制剂或局部给药制剂， 其中：
( 1 ) 口服给药制剂包括普通片、 缓释片、 颗粒剂、 硬或软胶嚢、 糖浆剂、 溶液剂、 乳剂； 口月良给药制剂的载体包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂、 着色剂、 矫味剂或者其他常规添加剂， 具体包括淀粉、 乳糖、 微晶纤维素、 羧 甲基淀粉钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙曱纤维素、 硬脂酸 镁、 二氧化硅和聚山梨脂一80、 十二烷基硫酸钠；
( 2 )注射给药制剂包括无菌注射的水溶液、 无菌注射的水包油微乳液、 注 射用无菌粉末； 注射给药制剂的载体包括注射用溶剂、 注射用附加剂， 具体注 射溶剂包括注射用水、 注射用油如大豆油， 注射用增溶剂如乙醇、 丙二醇、 聚 乙二醇、 甘油， 等渗物质如氯化钠、 葡萄糖；
( 3 )局部给药制剂是贴剂、 栓剂、 霜剂、 膏剂、 凝胶剂、 溶液、 靶向制剂 或混悬液， 其中耙向制剂包括脂质体、 微球剂、 毫微粒、 包含物、 单克隆抗体 辆联物； 局部给药制剂的载体包括药学上用于局部给药的常规载体。
药物制剂给药形式包括： 静脉、 肌内、 腹膜、 皮下、 口服、 直肠栓剂插入 法、 阴道栓剂插入法、 靶向给药、 吸入式、 灌胃式、 鼻饲式、 舌下给药、 滴药 法、 微针式给药、 连续给药系统和局部给药， 局部给药方式如贴皮制剂、 或植 入式连续给药释放系统， 其中贴皮制剂载体包括骨架材料如疏水的聚硅氧烷和 亲水的聚乙烯醇等， 控释膜材料如聚硅氧烷和乙烯-醋酸乙烯共聚物等， 压敏胶 如聚异丁烯、 聚娃氧烷和聚丙烯酸酯， 活性成分一般分散在压敏胶中； 其中植 入式连续给药释放系统所选用的高分子材料包括聚乳酸一乙醇酸共聚物、 聚乙 二醇聚乳酸共聚物、 聚乳酸 /聚己内酯、 聚 [碳酸（亚丁酯- CO- ε -己内酯）酯]、 聚丁内酯戊内酯、 聚二氧环己酮（PDS )、 聚 - 3 -羟基丁酸酯（ΡΗΒ )、 聚左旋 乳酸 (PLLA)、 聚乙醇酸（PGA)、 聚 ε -己内酯（PCL)、 聚己内酯 /聚乙交酯丙交酯 (PCL/PLGA) , 甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA)。
把本发明的药物组合物或药物制剂对人体给药时， 日剂量通常由处方医师 决定， 并且剂量一般随个体患者的年龄、 体重、 性别和反应以及患者症状的严 重程度而变。 通常， 成人每天给药剂量为 0.05-5 mg活性成分 /kg体重， 优选为 每天 0.1-0.5mg活性成分 /kg体重。 具体实施方式
下述实施例用于解释本发明， 而不是对本发明的限制。 实施例 1 砷酸的 L-乙酰基肉毒碱盐制备
在 250ml茄形瓶中称取 L-乙酰基肉毒碱 35.3g， 加入 80ml 乙醇， 加热使 其全部溶解； 将含有砷酸 31. Og的乙醇溶液， 緩緩滴加到 L-肉毒碱溶液中， 滴 加完毕后继续搅拌 1小时， 冷却至室温得白色晶体经研磨得白色粉末 64.4g, 收 率 97.1%。 熔点 150.6。C— 152.1。C。 JHNMR ( DMSO, 500MHz), δ 2.28 (m, 2H), 3.16(m, 9H), 3.35 ( m, 2H), 4.36 (m, 1H), 9.51 ( s, 3H); IR: 3423 cm"1, 2975cm"1, 2399cm—1, 1723cm"1, 1477cm"1, 1302cm"1, 1191cm'1, 1106cm"1, 879cm"\ 769cm"1 0 实施例 2 砷酸的 DL-肉毒碱盐制备
用实施例 1所用方法，用 DL-肉毒碱为原料制得碎 '酸的 DL-肉毒碱盐白色粉 末，收率 89.7%。 产品熔点 136.1°C - 138.0°C; IHNMR (C 30D, 400MHz ), δ 2.67 (m, 2H)， 3.27(s,9H), 3.49 (m, 2H ), 4.67 (m, 1H); IR: 3490.3cm"1, 3404.0cm"1, 3050cm"1, 2900cm"1, 1724cm"1, 1475cm"1, 1401cm"1, 1189cm"1, 1088cm"1, 975cm"1, 931 C 实施例 3 砷酸的 L-肉毒碱盐制备
用实施例 1所用方法， 用 L-肉毒碱为原料制得砷酸的 L-肉毒碱未经研磨 的白色晶体，收率 97.0%.熔点 152.2°C— 153.1°C， [a]D 30 = -14 ~ -16( 10g/100ml, H20)； 1HNMR (CD30D, 400MHz), 62.67 (m, 2H), 3.27 ( s, 9H), 3.49 (m, 2H ), 4.67 (m, 1H); IR: 3490.3cm"1, 3404. Ocm"5, 3050 cm"1, 2900cm"1, 1724cm"1, 1475cm"1, 1401cm"1, 1189cm"1, 1088cm"1, 975cm"1, 931cm"1 0
其 X-衍射图语在 4汙射角为 2Θ时， 具有下述特征峰： 10.238, d=8.6331, 1/10=36.9; 12.039, d=7.3451, 1/10=22.4; 12.500, (1=7.0756, 1/10=53.7; 18.601, d=4.7662, 1/10=100.0; 19.519, d=4.5440, 1/10=35.1; 21.600, d=4.1108: 1/10=83.7; 22.021, d=4.0331, 1/10=23.6; 24.156, d=3.6808, 1/10=67.9; 25.220, d=3.5283, 1/10=27.3。
溶解度： lg砷酸的 L-肉毒碱盐在 5ml水中全溶解， 在 65ml 乙醇中全溶解。 实施例 4 砷酸的 L -肉毒碱苄基酯盐制备
用实施例 1所用方法， 用 L -肉毒碱苄基酯为原料制得砷酸的 L -肉毒碱苄 基酯白色固体粉末， 收率 90.1%。 实施例 5
按下列方法制备含本发明活性化合物的注射液（所用含量均为重量百分含 量)：
活性化合物 0.3%,
氯化钠 0.88 %
加氷至 100%.
活性化合物与氯化钠加入水中搅拌溶解， 加入 0.2 %的活性碳脱色， 即得注 射液。 实旅例 6
按下列方法制备含本发明活性化合物的片剂或者胶嚢剂（所用含量均为重量 百分含量）：
活性化合物 1.5%
乳糖 48% 微晶纤维素 45%
交联聚维酮 n
羟丙甲纤维素 2%
硬脂酸镁 1. 5%
工艺： 羟丙甲纤维素溶解于乙醇中得制粒溶液，将除硬脂酸镁外的其他活性 化合物和辅料混合均匀， 加入制粒溶液适当， 制成软材， 过筛制成湿颗粒， 60 °C鼓风干燥， 过筛整粒， 加入制硬脂酸镁混匀， 用压片机压制成型， 或者灌装 入硬胶嚢。 实施例 7
按下列方法制备含本发明活性化合物的贴剂（所用含量均为重量百分含量 ): 活性化合物 5 %
聚丙烯酸酯 95 %
活性化合物均勾^：在聚丙烯酸酯的胶液中，脱气，将含药胶液涂布在被村 膜上， 干燥， 加保护膜叠合， 切割包装即可。 实施例 8
按下列方法制备含本发明活性化合物的软膏剂 （所用含量均为重量百分含 量）
活性化活物 5 %
. 羊毛脂 25 %
凡士林 35 %
甘油 20 %
0. 2 %的十二烷基硫酸钠水溶液 15 %
活性化合物溶解于十二烷基硫酸钠水溶液中， 与甘油混合， 再与羊毛脂、 凡士林混合均匀即可。 按下列方法制备含砷酸 L-肉毒碱盐的聚甲基丙烯酸羟乙酯 [P- (HEMA)]— 胶原蛋白緩释植入剂
砷酸 L-肉毒碱盐 1.4g
胶原蛋白溶液（20g/L) 15ml
甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA) 6 ml
过碗酸铵溶液（6Gg/L) 1. Oml
偏亚 ¾酸钠溶液（ 12g/L ) 1. Oral
乙二醇 10ml
取处方量砷酸 L -肉毒碱盐与上述各液混匀， 取 1 ml混合液置于 L 5ml的 塑料离心管中， 置于 37°C恒温 3h， 取出乳白色半透明、 光滑、 具有弹性的凝胶 物即为含药聚甲基丙烯酸羟乙酯 [P- (HEMA)]—胶原蛋白砷酸 L-肉毒碱盐植 入剂。 实施例 10
按下列方法制^^砷酸 L -肉毒碱盐的脂质体
采用逆相蒸发法制备， 取处方量的卵磷脂和胆固醇溶于乙醚 10ml; 另取砷 酸 L -肉毒碱盐溶于 4 ml生理盐水中， 将两溶液混合于茄形瓶中， 超声振荡 2 min; 4 (TC下减压旋转蒸发除去乙醚， 至成黏稠溶液后再加入 6 ml 生理盐水， 超声振荡 2 min; 继续常压旋转蒸发 1 h, 得砷酸 L -肉毒碱盐脂质体混悬乳浊 液。 实施例 11 含碎化合物药效学实验
(1) 细胞增殖实验
取对数生长期细胞以 lxlOVml 细胞数接种于 96 孔圆底培养板中， 每孔 lOOul, 分别加入不同浓度的受试药物， 每組设 .4复孔， 于 C02培养箱中继续培 养， 于培养后 48h测定 MTT。 加入 MTT ( 5mg/ml )， 15ul/¾, 继续培养牝后， 收集孔中混悬液， 离心弃上清， 每孔用 lOOul DMS0使甲臢颗粒充分溶解后， 将 溶液吸至原孔中， 于酶联免疫检测仪上测 492nm吸光度值， 按公式 CI= ( 1 - A 实验组 /A对照组） χ 100 %计算抑制率。
结杲如下：
表 1. 肉毒碱砷酸盐对 HL - 60细胞增殖的影响 组别 Α492 抑制率 （％ ) 对照 0.34 + 0.005 ―
7.5 μ 0.322 ±0.009 5.2
15μΜ 0.285 ±0.011* 16.3
30μ 0.239士 0.007Α 29.7
60μΜ 0.175 ± 0.008Α 48.4
120μΜ 0.128±0.012Α 62.5 表 2 ^ 304对 HL- 60细胞增殖的影响 组别 Α492 抑制率（％ )
对照 0.34 ±0.005 一
7.5 μΜ 0.331士 0.003 2.5
15 μΜ 0.313±0.011" 7.9
30μΜ 0.293 ±0.015" 13.9
60μΜ 0.257 ±0.011Α 24.5
120μΜ 0.215 ± 0.006Α 36.8
其中， ΑΡ<0.01， "Ρ<0.05。
由表 1、 表 2中结果可看出两种药物对细胞增殖都具有一定的抑制作用， 但 显然在相同浓度时， 肉毒碱砷酸盐作用更强， 且呈一定的浓度梯度侬赖性。 而 AsNa304作用则非常微弱， 仅表现出轻度作用， 在 120UM这样的高浓度也只达到 37%左右的抑制率。
(2) 细胞活性实验
取对数生长期 HL- 60细胞按 1 X 107m接种于 24孔细胞培养板，每孔 0.5ml, 各组加入相应的药物， 加药后第 4d分别取各组细胞悬液 0.2ml， 力。 0.4%台盼 蓝液 0.5ml, PBSO.3ml 0 充分混合后在室温放置 10m〖n， 用血球计数板计数活细 胞数和总细胞数， 计算活细胞率： 活细胞率 =活细胞数 /总细胞数 X 100%。
结果如表 3所示：
药物作用 4d后的活细胞率 （％ )
药物 对照组 7.5 μΜ 15 μΜ 30μΜ 60μΜ 120μΜ 肉毒碱砷盐 96.08 95.45 90.32 80.42 69.97 50.29
Na3As04 96.08 93.11 89.06 75.36 60.06 43.44 由表 3中结果可以看出， 在相同浓度之下， 肉毒碱砷盐组活细胞率明显高 于对照药物组， 尤其在发挥药效学作用的较高浓度下更加明显。 结合增殖实验 可以发现， 肉毒碱盐组的增殖抑制作用明显， 而细胞毒作用相对较弱， 原对照 药物组的增殖抑制作用则很可能是毒性作用所产生的。

Claims

1. 具有下式（I )结构的含砷化合物或其左旋体、 右旋体或混旋体:
Figure imgf000012_0001
其中 ^独立选自氢、 具有 2 - 20个碳原子的直链或支链链烷酰基或具有 7 - 12 个碳原子的苯烷酰基； R2独立选自氢、 具有 2 - 8 个碳原子的直链或支链 链烷基或具有 7 - 12 个碳原子的苯烷基；
其中 X选自 H2AsO 、 HLiAsO 、 HKAsO HNaAs04\ Li 2AsO 、 K2As04—、 Na2As04—、 CaAsCV、 MgAs04—、 As02—、 （NH4) 2As04—、 （NH4) HAs04—。
2. 权利要求 1所述的含砷化合物， 其是具有下式（ Π )的含坤化合物或其 左旋体、 右旋体或混旋体：
Figure imgf000012_0002
其中 独立选自氢、具有 2 - 20个複原子的直链或支链链烷酰基或具有 7 - 12 个碳原子的苯烷酰基； R2独立选自氢、具有 2 - 8 个碳原子的直链或支链链烷基 或具有 7 - 12 个碳原子的苯烷基。
3. 权利要求 2的含砷化合物， 其中 选自乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 戊 酰基、 异戊酰基、 月桂酰基、 肉豆蔻酰基、 棕榈酰基、 硬脂酰基、 苯甲酰基、 苯 乙酰基、 苯丙酰基、 苯丁酰基、 苯戊酰基或苯异戊酰基； R2选自乙基、 丙基、 丁 基、 戊基、 异戊基、 苄基、 苯乙基、 苯丙基、 苯丁基、 苯戊基或苯异戊基； 结 构选自左旋体、 右旋体、 混旋体。
4. 权利要求 1或 2的含砷化合物， 其是一种白色结晶体或无定形粉末。
5. 权利要求 4的的含砷化合物， 其中所述结晶体化合物是： 砷酸 L-乙酰基 肉毒碱盐、 砷酸 DL-肉毒碱盐、 砷酸 L-肉毒碱盐。
6. 权利要求 5的的含砷化合物，其中所述结晶体化合物具有下述 X衍射特 征峰： 10.238, d=8.6331, 1/10=36.9; 12.039, d=7.3451, 1/10=22: 4; 12.500, d=7.0756, 1/10=53.7; 18.601, d=4.7662, 1/10=100.0; 19.519, d=4.5440,' 1/10=35.1; 21.600， d=4.1108, 1/10=83.7; 22.021, d=4.0331, 1/10=23.6; 24.156, d=3.6808, 1/10=67.9; 25.220, d=3.5283, 1/10=27.3。
7. 一种药物组合物， 它包含权利要求 1-6 任一项所述的含砷化合物作为 活性成分和药用载体。
8. 权利要求 7的药物组合物制备成药物制剂，该制剂剂型包括口服给药制 剂、 注射给药制剂或局部给药制剂， 其中：
(1) 口服给药制剂包括普通片、 緩幹片、 颗粒剂、 硬或软胶嚢、 糖浆剂、 溶液剂、 乳剂； 口 艮给药制剂的载体包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂、 着色剂、 矫味剂或者其他常规添加剂， 具体包括淀粉、 乳糖、 微晶纤维素、 羧 曱基淀粉钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙甲纤维素、 硬脂酸 镁、 二氧化硅和聚山梨脂一80、 十二烷基硫酸钠；
(2)注射给药制剂包括无菌注射的水溶液、 无菌注射的水包油微乳液、 注 射用无菌粉末； 注射给药制剂的载体包括注射用溶剂、 注射用附加剂， 具体注 射溶剂包括注射用水、 注射用油如大豆油， 注射用增溶剂如乙醇、 丙二醇、 聚 乙二醇、 甘油， 等渗物盾如氯化钠、 葡萄糖；
( 3)局部给药制剂是贴剂、 栓剂、 霜剂、 膏剂、 凝胶剂、 溶液、 混悬液或 靶向制剂， 其中靶向制剂包括脂质体、 微球剂、 毫微粒、 包含物、 单克隆抗体 耦联物； 局部给药制剂的栽体包括药学上用于局部给药的常规栽体。
9. 权利要求 8的药物制剂给药形式包括： 静脉、肌内、 、 皮下、 口服、 直肠栓剂插入法、 阴道栓剂插入法、 靶向给药、 吸入式、 灌胃式、 鼻饲式、 舌 下给药、 滴药法、 微针式给药、 连续给药系统和局部给药， 局部给药方式如贴 皮制剂、 或植入式连续给药释放系统， 其中贴皮制剂载体包括骨架材料如疏水 的聚硅氧烷和亲水的聚乙烯醇等， 控释膜材料如聚硅氧烷和乙烯 -醋酸乙烯共聚 物等， 压敏胶如聚异丁烯、 聚硅氧烷和聚丙烯酸酯， 活性成分一般分散在压敏 胶中； 其中植入式连续给药释放系统所选用的高分子材料包括聚乳酸一乙醇酸 共聚物、 聚乙二醇聚乳酸共聚物、 聚乳酸 /聚己内酯、 聚 [碳酸（亚丁酯- co-ε -己内酯）酯]、 聚丁内酯戊内酯、 聚二氧环己酮（PDS )、 聚- 3 -羟基丁酸酯 (PHB )、 聚左旋乳酸 (PLLA)、 聚乙醇酸 (PGA)、 聚 ε-己内酯（PCL)、 聚己内酯 / 聚乙交酯丙交酯 （PCL / PLGA)、 甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA)。
10. 权利要求 1-6任一项的化合物或权利要求 7的药物组合物在制备治疗 癌症的药物中的应用„
11. 权利要求 10的应用， 其中所述癌症包括： 肝癌、 肺癌、 胰腺癌、 乳腺 癌、 宫颈癌、 子宫内膜癌、 大肠癌、 胃癌、 贤癌、 鼻咽癌、 卵巢癌、 前列腺癌 症、 慢性或极性白血病、 脑瘤、 食道癌、 口腔癌、 贲门癌、 结肠癌、 胆嚢癌、 喉癌、 牙龈癌、 尿道癌、 皮肤癌、 直肠癌、 中耳癌、 骨癌、 睾丸癌、 内分泌系 统的癌症、 淋巴细胞性淋巴瘤、 原发性 CNS淋巴瘤、 脊柱轴肿瘤垂体腺瘤， 或 前述癌症中一种或多种的结合。
12.权利要求 11的应用， 其中所述癌症是白血病。
13.权利要求 9-12 任一项的应用， 其中所述的药物成人每天的给药剂量为 0. 001-50 mg活性成分 /kg体重。
14. 权利要求 13的应用 ,其中所述的药物成人每天的给药剂量为 0. 05-5mg 活性成分 /kg体重。
15. 权利要求 14的应用，其中所述的药物成人每天的给药剂量为 0. 1-0. 5mg 活性成分 /kg体重。
16. 一种制备权利要求 2 所述含砷化合物或其晶体的方法， 包括以下步 骤：
( a ) 将下式（ III )化合物溶于有机溶剂中， 制成溶液；
Figure imgf000014_0001
( III )
( b ) 将砷酸或任选地权利要求 1的 X化合物搅拌下滴加到步骤（ a )的溶 液中；
( c ) 分离出式（ II ) 的盐；
U ) 将步骤（c )的盐在有机溶剂中结晶， 得到其晶体。
17. 权利要求 16的方法， 其中所述有机溶剂选自 d-5的醇类。
18. 权利要求 17的方法， 其中所述醇类是乙醇。
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