CN102060722A - 一种含砷化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了如通式(I)结构的含砷化合物，及其制备方法和含其的药物组合物，以及其在制备治疗癌症特别是白血病的药物中的应用。

Description

一种含砷化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种含砷化合物、及其制备方法以及该类化合物在制备治疗癌症中的应用。
背景技术
砒石、砒霜、雄黄、雌黄等中药中均含有砷化物。中医利用砷剂治疗某些皮肤病(如梅毒等)已有较长历史。19世纪也有利用砷剂治疗肿瘤，Lissauer应用1％的亚砷酸钾溶液(Fowler液)口服治疗白血病。1971年，哈尔滨医学院第一附属医院的韩太云将含有砒霜的中药改造研制成治疗白血病的药物。1973年，张亭栋、张鹏等应用″癌灵一号″治疗慢性粒细胞白血病，使患者血液学指标和临床症状得到改善。
但是，As2O3注射液有较强的毒性和致癌、致畸、致突变性，可以引起恶心、呕吐及白细胞下降等毒副反应(赵宁莉等，临床肿瘤学杂志，2005，10(1)，87-88)，长期应用存在骨髓抑制现象(李方等，国外医学中医中药分册，2001，23(3)，134-138)。另外，As2O3微溶于水，水溶性差，生物利用度低。目前临床没有发现更好的药物用于治疗白血病，为此，需要进一步研究新的化合物，有效降低砷的毒副作用，增加其溶解度，增加其生物利用度，提高抗癌疗效。
发明内容
本发明的特征之一是提供一种能有效治疗癌症的含砷化合物及其的制备方法和含其的药物组合物。
本发明的具有下式(I)结构的含砷化合物：
Figure B2009100274208D0000011
其中R1独立选自氢、具有2-20个碳原子的直链或支链链烷酰基或具有7-12个碳原子的苯烷酰基；R2独立选自氢、具有2-8个碳原子的直链或支链链烷基或具有7-12个碳原子的苯烷基；其中X选自X选自H2AsO4 -、HLiAsO4 -、HKAsO4 -、HNaAsO4 -、Li2AsO4 -、K2AsO4 -、Na2AsO4 -、CaAsO4 -、MgAsO4 -、AsO2 -、(NH4)2AsO4 -、(NH4)HAsO4 -。
本发明优选的是砷酸与肉毒碱衍生物形成的下式(II)的盐：
Figure B2009100274208D0000021
其中R1独立选自氢、具有2-20个碳原子的直链或支链链烷酰基或具有7-12个碳原子的苯烷酰基；R2独立选自氢、具有2-8个碳原子的直链或支链链烷基或具有7-12个碳原子的苯烷基。优选的盐是R1选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯戊酰基或苯异戊酰基；R2选自乙基、丙基、丁基、戊基、异戊基、苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基或苯异戊基。
式(II)所示化合物包括其左旋体、右旋体和混旋体化合物，其中特别优选左旋体化合物。
本发明制备含砷化合物或其晶体的方法包括以下步骤：
(a)将下式(III)化合物溶于有机溶剂中，制成溶液；
Figure B2009100274208D0000022
(b)将砷酸或任选地权利要求1的X化合物搅拌下滴加到步骤(a)的溶液中；
(c)分离出式(II)的盐；
(d)将步骤(c)的盐在有机溶剂中结晶，得到其晶体。
本发明的另一特征是提供一种治疗癌症的药物组合物，其中癌症包括：肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌、胃癌、肾癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌症、慢性或极性白血病、脑瘤、食道癌、口腔癌、贲门癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、牙龈癌、尿道癌、皮肤癌、直肠癌、中耳癌、骨癌、睾丸癌、内分泌系统的癌症、淋巴细胞性淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤垂体腺瘤，或前述癌症中一种或多种的结合。其中癌症优选白血病。它含有治疗有效量的本发明的含砷化合物和药用载体。本发明的药物组合物特别优选含有治疗有效量的式(II)化合物。
本发明的含砷化合物或其组合物，制备成各种药物制剂，该制剂为口服给药制剂、注射给药制剂或局部给药制剂，其中：
(1)口服给药制剂包括普通片、缓释片、颗粒剂、硬或软胶囊、糖浆剂、溶液剂、乳剂；口服给药制剂的载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂或者其他常规添加剂，具体包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅和聚山梨脂-80、十二烷基硫酸钠；
(2)注射给药制剂包括无菌注射的水溶液、无菌注射的水包油微乳液、注射用无菌粉末；注射给药制剂的载体包括注射用溶剂、注射用附加剂，具体注射溶剂包括注射用水、注射用油如大豆油，注射用增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油，等渗物质如氯化钠、葡萄糖；
(3)局部给药制剂是贴剂、栓剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液、靶向制剂或混悬液，其中靶向制剂包括脂质体、微球剂、毫微粒、包含物、单克隆抗体耦联物；局部给药制剂的载体包括药学上用于局部给药的常规载体。
药物制剂给药形式包括：静脉、肌内、腹膜、皮下、口服、直肠栓剂插入法、阴道栓剂插入法、靶向给药、吸入式、灌胃式、鼻饲式、舌下给药、滴药法、微针式给药、连续给药系统和局部给药，局部给药方式如贴皮制剂、或植入式连续给药释放系统，其中贴皮制剂载体包括骨架材料如疏水的聚硅氧烷和亲水的聚乙烯醇等，控释膜材料如聚硅氧烷和乙烯-醋酸乙烯共聚物等，压敏胶如聚异丁烯、聚硅氧烷和聚丙烯酸酯，活性成分一般分散在压敏胶中；其中植入式连续给药释放系统所选用的高分子材料包括聚乳酸一乙醇酸共聚物、聚乙二醇聚乳酸共聚物、聚乳酸/聚己内酯、聚[碳酸(亚丁酯-co-ε-己内酯)酯]、聚丁内酯戊内酯、聚二氧环己酮(PDS)、聚-3-羟基丁酸酯(PHB)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚己内酯/聚乙交酯丙交酯(PCL/PLGA)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)。
把本发明的药物组合物或药物制剂对人体给药时，日剂量通常由处方医师决定，并且剂量一般随个体患者的年龄、体重、性别和反应以及患者症状的严重程度而变。通常，成人每天给药剂量为0.05-5mg活性成分/kg体重，优选为每天0.1-0.5mg活性成分/kg体重。
具体实施方式
下述实施例用于解释本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1砷酸的L-乙酰基肉毒碱盐制备
在250ml茄形瓶中称取L-乙酰基肉毒碱35.3g，加入80ml乙醇，加热使其全部溶解；将含有砷酸31.0g的乙醇溶液，缓缓滴加到L-肉毒碱溶液中，滴加完毕后继续搅拌1小时，冷却至室温得白色晶体经研磨得白色粉末64.4g，收率97.1％。熔点150.6℃-152.1℃。1HNMR(DMSO，500MHz)，δ2.28(m，2H)，3.16(m，9H)，3.35(m，2H)，4.36(m，1H)，9.51(s，3H)；IR：3423cm-1、2975cm-1，2399cm-1，1723cm-1，1477cm-1，1302cm-1，1191cm-1，1106cm-1，879cm-1、769cm-1。
实施例2砷酸的DL-肉毒碱盐制备
用实施例1所用方法，用DL-肉毒碱为原料制得砷酸的DL-肉毒碱盐白色粉末，收率89.7％。产品熔点136.1℃-138.0℃；1HNMR(CD3OD，400MHz)，δ2.67(m，2H)，3.27(s，9H)，3.49(m，2H)，4.67(m，1H)；IR：3490.3cm-1，3404.0em-1，3050cm-1，2900em-1，1724cm-1，1475cm-1，1401cm-1，1189cm-1，1088cm-1，975cm-1，931cm-1。
实施例3砷酸的L-肉毒碱盐制备
用实施例1所用方法，用L-肉毒碱为原料制得砷酸的L-肉毒碱未经研磨的白色晶体，收率97.0％。熔点152.2℃-153.1℃，[α]D 30＝-14～-16(10g/100ml，H2O)；1HNMR(CD3OD，400MHz)，δ2.67(m，2H)，3.27(s，9H)，3.49(m，2H)，4.67(m，1H)；IR：3490.3cm-1，3404.0cm-1，3050cm-1，2900cm-1，1724cm-1，1475cm-1，1401cm-1，1189cm-1，1088cm-1，975cm-1，931Gm-1。
其X-衍射图谱在衍射角为2θ时，具有下述特征峰：10.238，d＝8.6331，I/I 0＝36.9；12.039，d＝7.3451，I/I0＝22.4；12.500，d＝7.0756，I/I0＝53.7；18.601，d＝4.7662，I/I 0＝100.0；19.519，d＝4.5440，I/I 0＝35.1；21.600，d＝4.1108，I/I 0＝83.7；22.021，d＝4.0331，I/I 0＝23.6；24.156，d＝3.6808，I/I 0＝67.9；25.220，d＝3.5283，I/I 0＝27.3。
溶解度：1g砷酸的L-肉毒碱盐在5ml水中全溶解，在65ml乙醇中全溶解。
实施例4砷酸的L-肉毒碱苄基酯盐制备
用实施例1所用方法，用L-肉毒碱苄基酯为原料制得砷酸的L-肉毒碱苄基酯白色固体粉末，收率90.1％。
实施例5
按下列方法制备含本发明活性化合物的注射液(所用含量均为重量百分含量)：
活性化合物 0.3％，
氯化钠 0.88％
加水至 100％
活性化合物与氯化钠加入水中搅拌溶解，加入0.2％的活性碳脱色，即得注射液。
实施例6
按下列方法制备含本发明活性化合物的片剂或者胶囊剂(所用含量均为重量百分含量)：
Figure B2009100274208D0000051
Figure B2009100274208D0000061
工艺：羟丙甲纤维素溶解于乙醇中得制粒溶液，将除硬脂酸镁外的其他活性化合物和辅料混合均匀，加入制粒溶液适当，制成软材，过筛制成湿颗粒，60℃鼓风干燥，过筛整粒，加入制硬脂酸镁混匀，用压片机压制成型，或者灌装入硬胶囊。
实施例7
按下列方法制备含本发明活性化合物的贴剂(所用含量均为重量百分含量)：
活性化合物 5％
聚丙烯酸酯 95％
活性化合物均匀分散在聚丙烯酸酯的胶液中，脱气，将含药胶液涂布在被衬膜上，干燥，加保护膜叠合，切割包装即可。
实施例8
按下列方法制备含本发明活性化合物的软膏剂(所用含量均为重量百分含量)
活性化合物溶解于十二烷基硫酸钠水溶液中，与甘油混合，再与羊毛脂、凡士林混合均匀即可。
实施例9
按下列方法制备含砷酸L-肉毒碱盐的聚甲基丙烯酸羟乙酯[P-(HEMA)]-胶原蛋白缓释植入剂
Figure B2009100274208D0000071
取处方量砷酸L-肉毒碱盐与上述各液混匀，取1ml混合液置于1.5ml的塑料离心管中，置于37℃恒温3h，取出乳白色半透明、光滑、具有弹性的凝胶物即为含药聚甲基丙烯酸羟乙酯[P-(HEMA)]-胶原蛋白砷酸L-肉毒碱盐植入剂。
实施例10
按下列方法制备含砷酸L-肉毒碱盐的脂质体
采用逆相蒸发法制备，取处方量的卵磷脂和胆固醇溶于乙醚10ml；另取砷酸L-肉毒碱盐溶于4ml生理盐水中，将两溶液混合于茄形瓶中，超声振荡2min；40℃下减压旋转蒸发除去乙醚，至成黏稠溶液后再加入6ml生理盐水，超声振荡2min；继续常压旋转蒸发1h，得砷酸L-肉毒碱盐脂质体混悬乳浊液。
实施例11含砷化合物药效学实验
(1)细胞增殖实验
取对数生长期细胞以1×105/ml细胞数接种于96孔圆底培养板中，每孔100ul，分别加入不同浓度的受试药物，每组设4复孔，于CO2培养箱中继续培养，于培养后48h测定MTT。加入MTT(5mg/ml)，15ul/孔，继续培养4h后，收集孔中混悬液，离心弃上清，每孔用100ul DMSO使甲臢颗粒充分溶解后，将溶液吸至原孔中，于酶联免疫检测仪上测492nm吸光度值，按公式CI＝(1-A实验组/A对照组)×100％计算抑制率。
结果如下：
表1肉毒碱砷酸盐对HL-60细胞增殖的影响
Figure B2009100274208D0000081
表2Na3AsO4对HL-60细胞增殖的影响
Figure B2009100274208D0000082
其中，▲P＜0.01，▲▲P＜0.05。
由表1、表2中结果可看出两种药物对细胞增殖都具有一定的抑制作用，但显然在相同浓度时，肉毒碱砷酸盐作用更强，且呈一定的浓度梯度依赖性。而AsNa3O4作用则非常微弱，仅表现出轻度作用，在120UM这样的高浓度也只达到37％左右的抑制率。
(2)细胞活性实验
取对数生长期HL-60细胞按1×105/m接种于24孔细胞培养板，每孔0.5ml，各组加入相应的药物，加药后第4d分别取各组细胞悬液0.2ml，加0.4％台盼蓝液0.5ml，PBS0.3ml。充分混合后在室温放置10min，用血球计数板计数活细胞数和总细胞数，计算活细胞率：活细胞率＝活细胞数/总细胞数×100％。
结果如表3所示：
表3药物作用4d后的活细胞率(％)
Figure B2009100274208D0000091
由表3中结果可以看出，在相同浓度之下，肉毒碱砷盐组活细胞率明显高于对照药物组，尤其在发挥药效学作用的较高浓度下更加明显。结合增殖实验可以发现，肉毒碱盐组的增殖抑制作用明显，而细胞毒作用相对较弱，原对照药物组的增殖抑制作用则很可能是毒性作用所产生的。

Claims (18)

1.具有下式(I)结构的含砷化合物或其左旋体、右旋体或混旋体：
Figure F2009100274208C0000011
其中R1独立选自氢、具有2-20个碳原子的直链或支链链烷酰基或具有7-12个碳原子的苯烷酰基；R2独立选自氢、具有2-8个碳原子的直链或支链链烷基或具有7-12个碳原子的苯烷基；
其中X选自H2AsO4 -、HLiAsO4 -、HKAsO4 -、HNaAsO4 -、Li2AsO4 -、K2AsO4 -、Na2AsO4 -、CaAsO4 -、MgAsO4 -、AsO2 -、(NH4)2AsO4 -、(NH4)HAsO4 -。
2.权利要求1所述的含砷化合物，其是具有下式(II)的含砷化合物或其左旋体、右旋体或混旋体：
Figure F2009100274208C0000012
其中R1独立选自氢、具有2-20个碳原子的直链或支链链烷酰基或具有7-12个碳原子的苯烷酰基；R2独立选自氢、具有2-8个碳原子的直链或支链链烷基或具有7-12个碳原子的苯烷基。
3.权利要求2的含砷化合物，其中R1选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯戊酰基或苯异戊酰基；R2选自乙基、丙基、丁基、戊基、异戊基、苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基或苯异戊基；结构选自左旋体、右旋体、混旋体。
4.权利要求1或2的含砷化合物，其是一种白色结晶体或无定形粉末。
5.权利要求4的的含砷化合物，其中所述结晶体化合物是：砷酸L-乙酰基肉毒碱盐、砷酸DL-肉毒碱盐、砷酸L-肉毒碱盐。
6.权利要求5的的含砷化合物，其中所述结晶体化合物具有下述X衍射特征峰：10.238，d＝8.6331，I/I 0＝36.9；12.039，d＝7.3451，I/I 0＝22.4；12.500，d＝7.0756，I/I 0＝53.7；18.601，d＝4.7662，I/I 0＝100.0；19.519，d＝4.5440，I/I 0＝35.1；21.600，d＝4.1108，I/I 0＝83.7；22.021，d＝4.0331，I/I 0＝23.6；24.156，d＝3.6808，I/I0＝67.9；25.220，d＝3.5283，I/I0＝27.3。
7.一种药物组合物，它包含权利要求1-6任一项所述的含砷化合物作为活性成分和药用载体。
8.权利要求7的药物组合物制备成药物制剂，该制剂剂型包括口服给药制剂、注射给药制剂或局部给药制剂，其中：
(1)口服给药制剂包括普通片、缓释片、颗粒剂、硬或软胶囊、糖浆剂、溶液剂、乳剂；口服给药制剂的载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂或者其他常规添加剂，具体包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅和聚山梨脂-80、十二烷基硫酸钠；
(2)注射给药制剂包括无菌注射的水溶液、无菌注射的水包油微乳液、注射用无菌粉末；注射给药制剂的载体包括注射用溶剂、注射用附加剂，具体注射溶剂包括注射用水、注射用油如大豆油，注射用增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油，等渗物质如氯化钠、葡萄糖；
(3)局部给药制剂是贴剂、栓剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液、混悬液或靶向制剂，其中靶向制剂包括脂质体、微球剂、毫微粒、包含物、单克隆抗体耦联物；局部给药制剂的载体包括药学上用于局部给药的常规载体。
9.权利要求8的药物制剂给药形式包括：静脉、肌内、腹膜、皮下、口服、直肠栓剂插入法、阴道栓剂插入法、靶向给药、吸入式、灌胃式、鼻饲式、舌下给药、滴药法、微针式给药、连续给药系统和局部给药，局部给药方式如贴皮制剂、或植入式连续给药释放系统，其中贴皮制剂载体包括骨架材料如疏水的聚硅氧烷和亲水的聚乙烯醇等，控释膜材料如聚硅氧烷和乙烯-醋酸乙烯共聚物等，压敏胶如聚异丁烯、聚硅氧烷和聚丙烯酸酯，活性成分一般分散在压敏胶中；其中植入式连续给药释放系统所选用的高分子材料包括聚乳酸一乙醇酸共聚物、聚乙二醇聚乳酸共聚物、聚乳酸/聚己内酯、聚[碳酸(亚丁酯-co-ε-己内酯)酯]、聚丁内酯戊内酯、聚二氧环己酮(PDS)、聚-3-羟基丁酸酯(PHB)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚己内酯/聚乙交酯丙交酯(PCL/PLGA)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)。
10.权利要求1-6任一项的化合物或权利要求7的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
11.权利要求10的应用，其中所述癌症包括：肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌、胃癌、肾癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌症、慢性或极性白血病、脑瘤、食道癌、口腔癌、贲门癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、牙龈癌、尿道癌、皮肤癌、直肠癌、中耳癌、骨癌、睾丸癌、内分泌系统的癌症、淋巴细胞性淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤垂体腺瘤，或前述癌症中一种或多种的结合。
12.权利要求11的应用，其中所述癌症是白血病。
13.权利要求9-12任一项的应用，其中所述的药物成人每天的给药剂量为0.001-50mg活性成分/kg体重。
14.权利要求13的应用，其中所述的药物成人每天的给药剂量为0.05-5mg活性成分/kg体重。
15.权利要求14的应用，其中所述的药物成人每天的给药剂量为0.1-0.5mg活性成分/kg体重。
16.一种制备权利要求2所述含砷化合物或其晶体的方法，包括以下步骤：
(a)将下式(III)化合物溶于有机溶剂中，制成溶液；
Figure F2009100274208C0000031
(b)将砷酸或任选地权利要求1的X化合物搅拌下滴加到步骤(a)的溶液中；
(c)分离出式(II)的盐；
(d)将步骤(c)的盐在有机溶剂中结晶，得到其晶体。
17.权利要求16的方法，其中所述有机溶剂选自C1-5的醇类。
18.权利要求17的方法，其中所述醇类是乙醇。
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