JP2023521116A - ノロウイルス及びコロナウイルス複製の阻害剤 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物、及び生体試料又は患者におけるウイルスの複製を阻害する方法、生体試料又は患者におけるウイルスの量を低減させる方法、及び患者におけるウイルス感染を治療する方法であって、当該生体試料又は患者に、有効量の、式（Ｉ）によって表される化合物、表Ａ若しくはＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。【化１】JPEG2023521116000242.jpg18138

Description

本開示は、一般に、ノロウイルス及びコロナウイルス複製の阻害剤、並びにノロウイルス及びコロナウイルス感染の治療を必要とする患者に阻害剤を投与することによってノロウイルス及びコロナウイルス感染を治療又は予防する方法に関する。
ノロウイルスは、世界中で非細菌性胃腸炎の発生に関与する重要な腸内病原菌である。ノロウイルスは、主に糞口経路を介してヒトからヒトへ感染するが、汚染された食品又は水を介しても感染する。環境中のウイルスの持続性により、間接的な汚染も可能である。ヒトノロウイルスは、Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ科のノロウイルス属に属し、プラス鎖の一本鎖ＲＮＡゲノムを持つ非エンベロープ型ウイルスである。ノロウイルス株は、７つのグループに分類される。ＧＩ、ＧＩＩ、及びＧＩＶ群に属するウイルスは、ヒトに感染するが、ＧＩＩ、ＧＩＩＩ、ＧＩＶ、ＧＶ、ＧＶＩ、及びＧＶＩＩ群のＮｏＶは、動物で報告されている。
コロナウイルスは、風邪から重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）まで、ヒトに様々な病気を引き起こす一般的なウイルスの一種である。コロナウイルスは、動物にも様々な病気を引き起こし得る。コロナウイルスは、エンベロープを持つプラス鎖ＲＮＡウイルスで、その名前は電子顕微鏡写真で王冠のように見える特徴に由来している。コロナウイルスは、Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ目のファミリーとして分類され、入れ子状になったｍＲＮＡを使って複製するウイルスである。コロナウイルス亜科は更に、アルファ、ベータ、ガンマ、及びデルタコロナウイルスの４つの属に分類される。ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）は、アルファコロナウイルス（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ及びＨＣｏＶ－ＮＬ６３を含む）並びにベータコロナウイルス（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む）のこれらの属のうちの２つにある。
２０１２年、サウジアラビアで新型コロナウイルスが発生し、「中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）」として知られるようになった。ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症の報告例の約半数が死亡しており、報告例の大半は、高齢から中年の男性で発生している。報告された症例のうち、軽度の呼吸器疾患を有する対象が関与したのはごく少数であった。ＭＥＲＳ－ＣｏＶのヒトからヒトへの感染は、可能であることが判明しているが、非常に限定的であった。２０１９年後半に中国の武漢で別の新しいコロナウイルスが発生した。このウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、２０１９－ｎＣｏＶ、又は武漢コロナウイルスとして知られており、２０１９年後半から２０２０年にかけての世界的大流行の原因である。
これらのウイルスの広範な感染及び潜在的な健康への影響を考えると、ノロウイルス及びコロナウイルス感染症を治療するための薬物が必要である。
本開示は、一般に、ノロウイルス及びコロナウイルスを治療する方法、ノロウイルス及びコロナウイルスの複製を阻害する方法、ノロウイルス及びコロナウイルスの量を低減させる方法、並びにそのような方法に使用し得る化合物及び組成物に関する。
本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2023521116000002
 式中、
Ｚが、Ｏ、ＮＲ１、又は結合であり、各ＲＮが独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで任意に置換されたＣ５－８カルボシクリル、又は５～８員のＮ－複素環であり、環窒素が、ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルで任意に置換されており、Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１０員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、又はＣ０－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ１－６アルキレンが、１～３個のＲ７で任意に置換されており、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、及びＣＯ２Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリル、１～２個のハロで任意に置換されたＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、又はアミノ酸側鎖であり、各Ｒ４が、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルキルオキシアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＮＲＡＳＯ２ＲＢ、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、ＣＯＯＲＡ、Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリール）、又はＣ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員のヘテロ環）であり、アリール、ヘテロアリール、及び複素環が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されているか、あるいは２つのＲ４が、それらが結合している１つ以上の炭素とともに組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、スピロ又は縮合３～１２員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、Ｒ５が、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、－［Ｃ（Ｏ）］１－２－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）、－［Ｃ（Ｏ）］１－２－ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｈ、又は－［Ｃ（Ｏ）］１－２－ＮＲＮ－Ｙ－Ｘ－Ａであり、Ａが、Ｈ、Ｃ３－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環、Ｃ６－１０アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、Ｙが、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン、又はＣ１－６アルケニレンであり、Ｃ１－６アルキレン及びＣ１－６アルケニレンが、ハロ、ＯＨ、ＮＲＮＲＮ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｘが、結合、ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又はＯＣ（Ｏ）であり、各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＣＨＯ、又はＣ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）であり、各Ｒ７が、独立して、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－５カルボシシル、又はＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールであり、Ｃ６－１０アリールが、１～２個のハロで任意に置換されているか、あるいは２つのＲ７が、それらが結合している１つ以上の炭素とともに組み合わさって、スピロ又は縮合Ｃ３－６カルボシクリル環を形成し、ＲＡ及びＲＢが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、ｎが、０～３であり、ｍが、０～５であり、ｏが、０～５である。いくつかの実施形態では、Ｚが、Ｏ又はＮＲ１であり、各ＲＮが独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで任意に置換されたＣ５－８カルボシクリル、又は５～８員のＮ－複素環であり、環窒素が、ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルで任意に置換されており、Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、又はＣ１－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ１－６アルキレンが、Ｃ１－６ハロアルキル及びＣ２－６アルケニルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣＯ２Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、又はアミノ酸側鎖であり、各Ｒ４が、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルキルオキシアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＮＲＡＳＯ２ＲＢ、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、ＣＯＯＲＡ、Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリール）であり、アリール、ヘテロアリール、及び複素環が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されているか、あるいは２つのＲ４が、それらが結合している１つ以上の炭素とともに組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、スピロ又は縮合５～１２員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、Ｒ５が、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）、ＣＯＮＲＮＲＮ、又はＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＮ－Ｙ－Ｘ－Ａであり、Ａが、Ｃ５－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環、Ｃ６－１０アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、Ｙが、ハロ、ＯＨ、ＮＲＮＲＮ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキレンであり、Ｘが、ヌル、ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又はＯＣ（Ｏ）であり、各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＣＨＯ、又はＣ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）であり、ＲＡ及びＲＢが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、ｎが、０～３であり、ｍが、０～５であり、ｏが、０～５である。
生体試料又は患者に、安全かつ有効な量の、例えば、式Ｉによって表される、本明細書に開示される化合物、又は表Ａ、Ｂ、若しくはＣの化合物を投与する方法が、更に提供される。
生体試料又は患者におけるウイルスの量を低減させる方法であって、当該生体試料又は患者に、有効な量の、例えば、式Ｉによって表される、本明細書に開示される化合物、又は表Ａ、Ｂ、若しくはＣの化合物を投与することによる、方法も、本明細書に提供される。
患者におけるウイルス感染を治療又は予防する方法であって、当該患者に、有効な量の、例えば、式Ｉによって表される、本明細書に開示される化合物、又は表Ａ、Ｂ、若しくはＣの化合物を投与することを含む、方法も、更に提供される。
例えば、式Ｉによって表される、本明細書に開示される化合物、又は表Ａ、Ｂ、若しくはＣの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤、担体、補助剤、又はビヒクルを含む薬学的組成物も、提供される。
生体試料若しくは患者におけるウイルスの複製を阻害又は減少させるための、生体試料若しくは患者におけるウイルスの量を低減させるための、又は患者におけるウイルス感染を治療するための本明細書に記載の化合物の使用も、提供される。
患者におけるウイルス感染を治療するため、生体試料若しくは患者におけるウイルスの量を低減させるため、又は生体試料若しくは患者におけるウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造のための本明細書に記載の化合物の使用が、本明細書で更に提供される。
化合物、及びウイルス感染（例えば、ノロウイルス又はコロナウイルス感染）の治療又は予防におけるそれらの使用が、本明細書で提供される。生体試料又は患者におけるウイルスの複製を阻害するため、生体試料又は患者におけるウイルスの量を低減させる（ウイルス力低減させる）ため、及び患者におけるウイルス感染を治療するための、本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物の使用も提供される。
別段で明記しない限り、本明細書に示される構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス－トランス、立体配座、及び回転）の形態も含むことを意味する。例えば、各非対称中心でのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体は、異性体のうちの１つのみが具体的に示されていない限り、本開示に含まれる。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス、立体配座、及び回転混合物は、本開示の範囲内である。場合によっては、本明細書に開示される化合物は、立体異性体である。「立体異性体」とは、１つ以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。本明細書に開示される化合物は、単一の立体異性体として又は立体異性体の混合物として存在し得る。本明細書に示される化合物の立体化学は、別段で論じていない限り、絶対立体ではなく、相対立体化学を示す。本明細書に示されるように、単一の立体異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーは、示された立体異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーの少なくとも５０％超、場合によっては、示された立体異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーの少なくとも９０％又は９５％である化合物を指す。
別段で明記しない限り、本開示の化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内である。
追加的に、別段で明記しない限り、本明細書に示される構造には、１つ以上の同位体濃縮（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ）原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。そのような化合物、特に重水素類似体も治療的に有用であり得る。
本開示の化合物は、その化学構造及び／又は化学名によって本明細書で定義される。化合物が化学構造及び化学名の両方で言及され、化学構造及び化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を決定する。
化合物
式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供され、
Figure 2023521116000003
 式中、
Ｚが、Ｏ、ＮＲ１、又は結合であり、
各ＲＮが、独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで任意に置換されたＣ５－８カルボシクリル、又は５～８員のＮ－複素環であり、環窒素が、ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルで任意に置換されており、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１０員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、又はＣ０－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ１－６アルキレンが、１～３個のＲ７で任意に置換されており、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、及びＣＯ２Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリル、１～２個のハロで任意に置換されたＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、又はアミノ酸側鎖であり、
各Ｒ４が、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルキルオキシアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＮＲＡＳＯ２ＲＢ、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、ＣＯＯＲＡ、Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリール）、又はＣ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員のヘテロ環）であり、アリール、ヘテロアリール、及び複素環が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
２つのＲ４が、それらが結合している１つ以上の炭素とともに組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、スピロ又は縮合３～１２員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ５が、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、－［Ｃ（Ｏ）］１－２－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）、－［Ｃ（Ｏ）］１－２－ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｈ、又は－［Ｃ（Ｏ）］１－２－ＮＲＮ－Ｙ－Ｘ－Ａであり、Ａが、Ｈ、Ｃ３－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環、Ｃ６－１０アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、
Ｙが、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン、又はＣ１－６アルケニレンであり、Ｃ１－６アルキレン及びＣ１－６アルケニレンが、ハロ、ＯＨ、ＮＲＮＲＮ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
Ｘが、結合、ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又はＯＣ（Ｏ）であり、
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＣＨＯ、又はＣ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員のヘテロ環）であり、
各Ｒ７が、独立して、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－５カルボシシル、又はＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールであり、Ｃ６－１０アリールが、１～２個のハロで任意に置換されているか、あるいは
２つのＲ７が、それらが結合している１つ以上の炭素とともに組み合わさって、スピロ又は縮合Ｃ３－６カルボシクリル環を形成し、
ＲＡ及びＲＢが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、
ｎが、０～３であり、ｍが、０～５であり、ｏが、０～５である。
いくつかの実施形態では、Ｚが、Ｏ又はＮＲ１であり、
各ＲＮが、独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで任意に置換されたＣ５－８カルボシクリル、又は５～８員のＮ－複素環であり、環窒素が、ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルで任意に置換されており、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、又はＣ１－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ１－６アルキレンが、Ｃ１－６ハロアルキル及びＣ２－６アルケニルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣＯ２Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、又はアミノ酸側鎖であり、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルキルオキシアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＮＲＡＳＯ２ＲＢ、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、ＣＯＯＲＡ、Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリール）、又はＣ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）であり、アリール、ヘテロアリール、及び複素環が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
２つのＲ４が、それらが結合している１つ以上の炭素とともに組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、スピロ又は縮合５～１２員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ５が、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）、ＣＯＮＲＮＲＮ、又はＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＮ－Ｙ－Ｘ－Ａであり、Ａが、Ｃ５－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環、Ｃ６－１０アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、
Ｙが、ハロ、ＯＨ、ＮＲＮＲＮ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキレンであり、
Ｘが、ヌル、ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又はＯＣ（Ｏ）であり、
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＣＨＯ、又はＣ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員のヘテロ環）であり、
ＲＡ及びＲＢが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、
ｎが、０～３であり、ｍが、０～５であり、ｏが、０～５である。
本明細書で使用される「アルキル」又は「アルキレン」という用語は、飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。Ｃｎという用語は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ１－６アルキルとは、全範囲（すなわち、１～８個の炭素原子）、並びに全てのサブグループ（例えば、１～６、２～６、１～５、２～６、１～４、２～５、１、２、３、４、５、及び６個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルキル基を指す。特定の例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
「炭素環」（又は「カルボシクリル」）という用語は、環原子が炭素であり、飽和又は１つ以上の不飽和単位を有することができる非芳香族単環式、縮合、架橋、又はスピロ環系を指す。炭素環は、５～８個の環炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態では、炭素原子の数は、５～６個である。いくつかの実施形態では、炭素原子の数は、６個である。「縮合」二環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）系は、２個の隣接する環原子を共有する２つの環を含む。架橋二環式基は、３個又は４個の隣接する環原子を共有する２つの環を含む。スピロ二環式環系は、１個の環原子を共有する。シクロアルキル基は、シクロアルケニル基を含み得る。具体例には、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、及びシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。炭素環は、置換されていないか、又は本明細書に記載されているように置換されている。
本明細書で使用される「複素環」という用語は、飽和であり得るか、又は１つ以上（例えば、１～３つ、又は１つ、２つ、若しくは３つ）の環原子が、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子である、５～８個の環原子を有する１つ以上の不飽和単位を含み得る、非芳香族単環式、縮合、スピロ、又は架橋環系を指す。「Ｎ－複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）」は、環ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子であることを示す。いくつかの実施形態では、複素環は、５～６環員を含む。いくつかの実施形態では、複素環は、５環員を含む。いくつかの実施形態では、複素環は、６環員を含む。いくつかの実施形態では、複素環は、ピペリジニルである。複素環の例には、キヌクリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、ジアゾカニル（ｄｉａｚｏｃａｎｙｌ）、トリアゾカニル（ｔｒｉａｚｏｃａｎｙｌ）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル（ｏｘａｚｏｃａｎｙｌ）、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾニカル（ｔｈｉａｚｏｃａｎｙｌ）、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ（例えば、３－モルホリノ、４－モルホリノを含む）、２－チオモルホリノ、３－チオモルホリノ、４－チオモルホリノ、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、ピロリジン－２－オン、１－テトラヒドロピペラジニル、２－テトラヒドロピペラジニル、３－テトラヒドロピペラジニル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、１－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、４－ピラゾリニル、５－ピラゾリニル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、２－チアゾリジニル、３－チアゾリジニル、４－チアゾリジニル、１－イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、４－イミダゾリジニル、５－イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、べンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３－（１－アルキル）－ベンズイミダゾール－２－オニル、及び１，３－ジヒドロ－イミダゾール－２－オニルが含まれるが、これらに限定されない。複素環は、置換されていないか、又は本明細書に記載されているように置換されている。
「アリール」という用語は、炭素環原子（典型的には、６～１０個）のみを有し、フェニルなどの単環式芳香環、及び２つ以上の炭素環式芳香環が互いに縮合している縮合多環式芳香環系を含む。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。アリール環は、置換されていないか、又は本明細書に記載されているように置換されている。
「ヘテロアリール」という用語は、単環式芳香族複素環、及び単環式芳香族環が１つ以上の他の芳香族環に縮合している多環式芳香族環を含む、５～８員（例えば、５～６員）を有する複素環を指す。ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上（例えば、１～４つ、１～３つ、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の環ヘテロ原子を有する。本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語の範囲内には、芳香環が１つ以上の非芳香環（炭素環式又は複素環式）に「縮合」されている基も含まれ、ここで、ラジカル又は結合点は芳香環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリル、例えば以下を含み、２－フラニル、３－フラニル、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－オキサジアゾリル、５－オキサジアゾリル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、３－ピリダジニル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－トリアゾリル、５－トリアゾリル、テトラゾリル、２－チエニル、３－チエニル、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、ピラジニル、及び１，３，５－トリアジニルが含まれる。ヘテロアリール環は、置換されていないか、又は本明細書に記載されているように置換されている。
本明細書で使用される「アミノ酸側鎖」という用語は、アミノ酸の側鎖、例えば、アラニンにおいてはメチル、バリンにおいてはイソプロピル、ロイシンにおいてはイソブチル、イソロイシンにおいてはｓｅｃブチルを指す。側鎖によって企図されるアミノ酸には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが含まれる。
本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、一般的に示されるものなどの、又は本開示の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示される、１個以上の置換基で任意に置換され得る。「任意に置換された」という語句は、「置換された又は非置換の」という語句と交換可能に使用されることが理解されるであろう。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が前にあるか又はないかに関わらず、所与の構造における１つ以上の水素基を特定された置換基で置き換えることを指す。別段で明記しない限り、任意に置換された基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有してもよい。所与の構造における２つ以上の位置を特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換され得るとき、置換基は、各位置において同じでも又は異なっていてもよい。
場合によっては、少なくとも１つのＲＮは、Ｈである。場合によっては、少なくとも１つのＲＮは、Ｃ１－６アルキルである。場合によっては、各ＲＮは、Ｈである。場合によっては、少なくとも１つのＲＮは、Ｃ１－６アルキル、例えばメチルである。場合によっては、各ＲＮは、Ｃ１－６アルキル、例えばメチルである。
場合によっては、Ｚは、Ｏ又はＮＲ１である。場合によっては、Ｚは、Ｏ又は結合である。場合によっては、Ｚは、Ｏである。場合によっては、Ｚは、結合である。様々な場合では、Ｚは、ＮＲ１である。場合によっては、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで任意に置換されたＣ５－８カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ１は、非置換Ｃ５－８カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ１は、非置換Ｃ５－６カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ１は、シクロペンチルである。場合によっては、Ｒ１は、シクロヘキシルである。場合によっては、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで置換されたＣ５－８カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで置換されたＣ５－６カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで置換されたＣ５カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで置換されたＣ６カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ１は、Ｃ１アルキレン－Ｃ６－１０アリールで置換されたＣ５カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ１は、Ｃ１アルキレン－Ｃ６－１０アリールで置換されたＣ６カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ１は、ベンジルで置換されたＣ５－６カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ１は、ベンジルで置換されたＣ５カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ１は、ベンジルで置換されたＣ６カルボシクリルである。
場合によっては、Ｒ１は、５～８員のＮ－複素環であり、環窒素は、ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルで置換されている。場合によっては、Ｒ１は、５～６員のＮ－複素環であり、環窒素は、ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルで置換されている。場合によっては、Ｒ１は、６員のＮ－複素環であり、環窒素は、ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルで置換されている。場合によっては、Ｒ１は、６員のＮ－複素環であり、Ｎ－複素環の環窒素は、ＣＯＯ－ｔ－ブチルで置換されている。
場合によっては、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１０員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール、又はＣ１－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ１－６アルキレンは、１～３つのＲ７で置換されている。場合によっては、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルである。場合によっては、Ｒ２は、メチルである。場合によっては、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールである。場合によっては、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６アリールである。場合によっては、Ｒ２は、ベンジルである。場合によっては、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１０員のヘテロシクリルである。場合によっては、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールである。場合によっては、Ｒ２のＣ１－６アルキレンは、１～３つのＲ７で置換されている。場合によっては、Ｒ２のＣ１－６アルキレンは、１つのＲ７で置換されている。場合によっては、Ｒ２のＣ１－６アルキレンは、２つのＲ７で置換されている。場合によっては、Ｒ２のＣ１－６アルキレンは、３つのＲ７で置換されている。場合によっては、Ｒ２のＣ１－６アルキレンは、非置換である。場合によっては、Ｒ２のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、及びＣＯ２Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されている。場合によっては、Ｒ２のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣＯ２Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されている。場合によっては、Ｒ２のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、非置換である。
場合によっては、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルである。場合によっては、Ｒ３は、Ｃ４アルキルである。場合によっては、Ｒ２は、
Figure 2023521116000004
 である。場合によっては、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６カルボシクリルである。場合によっては、Ｒ３は、
Figure 2023521116000005
 である。場合によっては、Ｒ３は、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルである。場合によっては、Ｒ３は、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールである。場合によっては、Ｒ３は、アミノ酸側鎖である。様々な場合では、アミノ酸側鎖は、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２－インドリル、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２－（４－ＯＨ－フェニル）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、又はイミダゾリルである。
本明細書に開示される化合物において、ｍは、０～５である。様々な場合では、ｍは、０である。場合によっては、ｍは、１である。場合によっては、ｍは、２である。場合によっては、ｍは、３～５である。
場合によっては、ｎは、０である。場合によっては、ｎは、１、２、若しくは３であるか、又は１若しくは２である。場合によっては、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリール）、又はＣ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環）であり、アリール、ヘテロアリール、及び複素環が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されている。場合によっては、少なくとも１つのＲ４は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルキルオキシアルキル、ＮＲＡＳＯ２ＲＢ、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、又はＣＯＯＲＡである。場合によっては、２つのＲ４は、組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、スピロ又は縮合５～８員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている。場合によっては、２つのＲ４は、組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、スピロ又は縮合５～８員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリール）、又はＣ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環）であり、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されている。場合によっては、ｎは、２であり、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリール）、又はＣ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）であり、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されている。場合によっては、ｎは、２であり、２つのＲ４は、それらが結合している１つ以上の炭素とともに組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有するスピロ又は縮合５～１２員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている。場合によっては、それらが結合している炭素を有する２つのＲ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有するスピロ５～１２員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている。場合によっては、それらが結合している炭素を有する２つのＲ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する縮合５～１２員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている。
本明細書に開示される化合物において、ｏは、０～５である。場合によっては、ｏは、０である。場合によっては、ｏは、１又は２である。様々な実施形態では、各Ｒ６は、Ｈである。場合によっては、少なくとも１つのＲ６は、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＣＨＯ、又はＣ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）である。
場合によっては、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、－［Ｃ（Ｏ）］１－２－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）、－［Ｃ（Ｏ）］１－２－ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｈ、又はＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＮ－Ｙ－Ｘ－Ａであり、Ａが、Ｈ、Ｃ３－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環、Ｃ６－１０アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている。場合によっては、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＣＨＯ、又はＣ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）、又はＣＯＮＲＮＲＮである。場合によっては、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨである。場合によっては、Ｒ５は、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨである。場合によっては、Ｒ５は、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨである。場合によっては、Ｒ５は、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１アルキレン－ＯＨである。場合によっては、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｈである。場合によっては、Ｒ５は、ＣＨＯである。場合によっては、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）である。場合によっては、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）である。場合によっては、Ｒ５は、ＣＯＮＲＮＲＮである。場合によっては、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＮＲＮである。
場合によっては、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＮ－Ｙ－Ｘ－Ａであり、Ａが、Ｈ、Ｃ３－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環、Ｃ６－１０アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＮＲＮＲＮ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキレンであり、Ｘは、ヌル、ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又はＯＣ（Ｏ）である。場合によっては、Ａは、Ｃ５－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環、Ｃ６－１０アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＮＲＮＲＮ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキレンであり、Ｘは、ヌル、ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又はＯＣ（Ｏ）である。様々な場合では、ＲＮは、Ｈである。様々な場合では、Ｙは、Ｃ１－６アルキレンである。場合によっては、Ｙは、結合、Ｃ１－６アルキレン、又はＣ１－６アルケニレンであり、Ｃ１－６アルキレン及びＣ１－６アルケニレンは、ハロ、ＯＨ、ＮＲＮＲＮ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。場合によっては、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＮＲＮＲＮ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～３個（又は１個）の置換基で置換されたＣ１－６アルキレンである。場合によっては、Ｘは、結合である。場合によっては、Ｘは、ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又はＯＣ（Ｏ）であるである。様々な場合では、Ａは、Ｃ５－８カルボシクリル又はＣ６－１０アリールであり、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている。場合によっては、Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている。場合によっては、Ａは、ピリジル（例えば、２－ピリジル）を含む。
場合によっては、各Ｒ７は独立して、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－５カルボシシル、又はＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールであり、Ｃ６－１０アリールは、１～２個のハロで任意に置換されている。場合によっては、少なくとも１つのＲ７は、ハロである。場合によっては、少なくとも１つのＲ７は、Ｃ１－６ハロアルキルである。場合によっては、少なくとも１つのＲ７は、Ｃ２－６アルケニルである。場合によっては、少なくとも１つのＲ７は、Ｃ３－５カルボシシルである。場合によっては、少なくとも１つのＲ７は、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールであり、Ｃ６－１０アリールは、１～２個のハロで任意に置換されている。場合によっては、少なくとも１つのＲ７は、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールであり、Ｃ６－１０アリールは、１～２個のハロで置換されている。場合によっては、少なくとも１つのＲ７は、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールであり、Ｃ６－１０アリールは、置換されていない。場合によっては、少なくとも１つのＲ７は、１～２個のハロで任意に置換されたフェニルである。場合によっては、少なくとも１つのＲ７は、１個のハロで任意に置換されたフェニルである。場合によっては、少なくとも１つのＲ７は、クロロフェニルである。場合によっては、少なくとも１つのＲ７は、フェニルである。場合によっては、２つのＲ７が、それらが結合している１つ以上の炭素とともに組み合わさって、スピロ又は縮合Ｃ３－６カルボシクリル環を形成する。場合によっては、２つのＲ７が、それらが結合している炭素とともに組み合わさって、スピロＣ３－６カルボシクリル環を形成する。場合によっては、２つのＲ７が、それらが結合している炭素とともに組み合わさって、縮合Ｃ３－６カルボシクリル環を形成する。
場合によっては、ＲＡ及びＲＢは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールである。場合によっては、ＲＡ及びＲＢのうちの少なくとも１つは、Ｈである。場合によっては、ＲＡ及びＲＢの各々は、Ｈである。場合によっては、ＲＡ及びＲＢのうちの少なくとも１つは、Ｃ１－６アルキルである。場合によっては、ＲＡは、Ｃ１－６アルキルである。場合によっては、ＲＡは、メチルである。場合によっては、ＲＢは、Ｃ１－６アルキルである。場合によっては、ＲＢは、メチルである。
企図される特定の化合物には、以下の表中の化合物が含まれる。特定の立体中心を示す化合物は、少なくとも相対的な立体異性を示す。特定の立体異性を示さないキラル中心を有する化合物は、そのキラル中心での立体中心の混合物を示す。
化合物は、表Ａに列挙される化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。
Figure 2023521116000006
Figure 2023521116000007
化合物は、表Ｂに列挙される化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。
Figure 2023521116000008
化合物は、表Ｃに列挙される化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。
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本明細書に開示される化合物は、生体試料又は患者におけるノロウイルス又はコロナウイルス複製の阻害剤として有用であり得る。これらの化合物はまた、生体試料又は患者におけるノロウイルス又はコロナウイルス（ウイルス力価）の量を低減させるのにも有用であり得る。それらはまた、生体試料又は患者におけるノロウイルス又はコロナウイルスによって引き起こされる感染症の治療的及び予防的治療にも有用であり得る。
薬学的に許容される塩
本明細書に記載の化合物は、遊離形態で、又は適切な場合には塩として存在し得る。薬学的に許容されるそれらの塩は、医療目的用の以下に記載される化合物の投与に有用であるので、特に興味深い。薬学的に許容されない塩は、単離及び精製目的のための製造プロセスにおいて有用であり、場合によっては、本開示の化合物又はその中間体の立体異性体の分離での使用に有用である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、毒性、刺激、アレルギー反応などの過度の副作用なしに、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織との接触での使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物の塩を指す。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製中に原位置で調製することができる。
本明細書に記載の化合物が塩基性基又は十分に塩基性の生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）を含む場合、１）遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機酸又は無機酸と反応させ、２）そのようにして形成された塩を単離することにより、酸付加塩を調製することができる。実際には、酸付加塩が、使用のためにより好都合な形態である場合があり、塩の使用は遊離塩基形態の使用に等しい。
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸で形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
本明細書に記載の化合物がカルボキシ基又は十分に酸性の生物学的等価体を含む場合、１）酸性形態の精製化合物を好適な有機塩基又は無機塩基と反応させ、２）そのようにして形成された塩を単離することにより、塩基付加塩を調製し得る。実際には、塩基付加塩の使用がより好都合である場合があり、塩形態の使用は遊離酸形態の使用と本質的に等しい。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム）、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が含まれる。本開示はまた、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も企図している。水溶性若しくは油溶性又は分散性産生物は、かかる四級化によって得られ得る。
塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属塩及びアミン塩が含まれる。好適な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、及びアルミニウムが含まれる。ナトリウム及びカリウムの塩が、通常は好ましい。更なる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオンを使用して形成されるアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などが含まれる。好適な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から調製される。好適なアミン塩基付加塩は、低毒性及び医療用途に対する許容性のために、医薬品化学で頻繁に使用されるアミンから調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェンアミン（ｅｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなど。
他の酸及び塩基は、それ自体は薬学的に許容されないが、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される酸又は塩基付加塩を得るときの中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
本明細書に開示される化合物は、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組み合わせとして存在し得ることを理解されたい。遊離形の化合物と薬学的に許容される塩との混合物／組み合わせも企図される。
薬学的組成物
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、又はビヒクルを更に含む薬学的組成物に製剤化されることができる。実施形態では、本開示は、上記の化合物若しくはその塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、又はビヒクルを含む薬学的組成物に関する。実施形態では、薬学的組成物は、安全かつ有効な量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、又はビヒクルを含む。薬学的に許容される担体には、例えば、意図される投与形態に関して好適に選択され、従来の製薬慣行に合致する、薬学的な希釈剤、賦形剤、又は担体が含まれる。
「有効量」には、「治療有効量」及び「予防有効量」が含まれる。「治療有効量」という用語は、患者におけるノロウイルス又はコロナウイルス感染の治療及び／又は改善するのに有効な量を指す。「予防有効量」という用語は、ノロウイルス又はコロナウイルス感染の発生の機会若しくはサイズを予防及び／又は実質的に減少させるのに有効な量を指す。
薬学的に許容される担体は、化合物の生物活性を過度に阻害しない不活性成分を含み得る。薬学的に許容される担体は、生体適合性、例えば、非毒性であり、非炎症性であり、非免疫原性であり、又は対象に投与したときに他の望ましくない反応若しくは副作用がないものでなければならない。標準的な医薬製剤技術を使用することができる。
本明細書で使用される薬学的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルには、所望の特定の剤形に好適である、任意の溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体及びその調製のための既知の技術を開示している。例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、又はその他では、薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害的な様式で相互作用することにより、任意の従来の担体媒体が本明細書に記載の化合物と適合しない場合を除き、その使用は本開示の範囲内であることが企図される。本明細書で使用される場合、「副作用」という語句は、治療（例えば、予防薬又は治療剤）の望ましくない有害な効果を包含する。副作用は常に望ましくないが、望ましくない効果は必ずしも有害ではない。療法（予防剤又は治療剤など）由来の有害な効果は、害となる、若しくは不快である、又は危険であり得る。副作用には、発熱、寒気、嗜眠（ｌｅｔｈａｒｇｙ）、胃腸毒性（胃及び腸の潰瘍及び糜爛を含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性（ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）、腎毒性（ｒｅｎａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）（乳頭壊死及び慢性間質性腎炎などの症状を含む）、肝毒性（血清肝酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少、及び貧血を含む）、口内乾燥症、金属味、妊娠期間の延長、衰弱、傾眠、疼痛（筋肉痛、骨痛、及び頭痛を含む）、脱毛、無力症）（ａｓｔｈｅｎｉａ）、めまい、錐体外路症状、静座不能、心血管障害、並びに性機能障害が含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される担体として機能し得る材料の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ｔｗｉｎ８０、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、若しくはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、若しくは亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂肪、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｗａｘｅｓ）などの賦形剤；落花生油、綿実油などの油；ベニバナ油；胡麻油；オリーブオイル；コーン油及び大豆油；プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガーの溶液；エチルアルコール、リン酸緩衝溶液が含まれるが、これらに限定されず、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性適合潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤もまた、製剤製造者の判断に従って組成物中に存在することができる。
肺送達のための製剤
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、吸入により気道を通して下気道（例えば、肺）に直接投与されるように適合される。吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物又は液体若しくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入器又はエアロゾル分配デバイスを使用して標準形態で投与され得る。そのようなデバイスは周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、ラクトース又はデンプンなどの不活性固体粉末希釈剤とともに活性化合物を含む。吸入可能な乾燥粉末組成物は、ゼラチン又は同様の材料のカプセル及びカートリッジ、又は吸入器又は吹送器で使用するための積層アルミニウム箔のブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）で提供され得る。各カプセル又はカートリッジは、一般に、例えば、約１０ｍｇ～約１００ｇの各活性化合物を含んでもよい。代替的に、組成物は、賦形剤なしで提供されてもよい。
吸入可能な組成物は、単位用量又は複数回用量送達用にパッケージ化され得る。例えば、組成物は、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，６３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、及び同第５，５９０，６４５号（全て「Ｄｉｓｋｕｓ」デバイスを示す）、若しくはＧＢ２ｉ７８９６５、ＧＢ２１２９６９１、ＧＢ２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、及び同第５，０３５，２３７号（「Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ」デバイスを示す）、若しくはＥＰ６９７１５（「Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ」デバイス）、又はＧＢ２０６４３３６及び米国特許第４，３５３，６５６号（「Ｒｏｔａｈａｌｅｒ」デバイス）に記載されている方法と同様の様式で、複数回用量用に包装され得る。
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に１，１，１，２－テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロ－ｎ－プロパン、及びそれらの混合物などのヒドロフルオロアルカンを含む、好適な液化噴射剤を使用して、水溶液若しくは懸濁液として、又は定量吸入器（ＭＤＩ）などの加圧パック（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｐａｃｋ）から送達されるエアロゾルとして製剤化されてもよい。吸入に好適なエアロゾル組成物は、懸濁液又は溶液のいずれかとして提供されることができる。
吸入による投与のための医薬は、典型的には、制御された粒子サイズを有する。気管支系への吸入に最適な粒子サイズは、通常は約１～約１０μｍであり、いくつかの実施形態では約２～約５μｍである。約２０μｍ超のサイズを有する粒子は、吸入時に小さな気道に到達するには一般的に大きすぎる。これらの粒子サイズを達成するために、活性成分の粒子を微粉化などのサイズ減少プロセスに供し得る。空気分級（ａｉｒ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）又は篩分け（ｓｉｅｖｉｎｇ）によって所望のサイズ画分を分離し得る。好ましくは、粒子は結晶性である。
鼻腔内スプレーは、増粘剤、ｐＨを調整するための緩衝塩又は酸若しくはアルカリ、等張調整剤又は抗酸化剤などの薬剤を添加した水性又は非水性ビヒクルを使用して製剤化し得る。
噴霧による吸入のための溶液は、酸若しくはアルカリ、緩衝塩、等張調整剤、又は抗菌剤などの剤を添加した水性ビヒクルを使用して製剤化し得る。それらは、濾過又はオートクレーブでの加熱によって滅菌されるか、又は非滅菌製品として提供され得る。噴霧器は、水性製剤から生成されたミストとしてエアロゾルを供給する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、補助的な活性成分とともに製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、乾燥粉末吸入器から投与される。他の実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、任意選択により「Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ」（登録商標）吸入チャンバーなどの吸入チャンバーと組み合わせて、エアロゾル分配デバイスによって投与される。
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、及び／又は植物油を含有する溶媒又は分散媒質であることができる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。本明細書に開示される組成物における微生物の作用の防止は、抗菌剤及び／又は抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどを添加することにより達成される。多くの場合、等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが望ましい。注射用組成物の長時間の吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物における使用によってもたらされることができる。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、組成物の放出を制御するマトリックス内にあり得る。いくつかの実施形態では、マトリックスは、脂質、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール）酸、ポリ（乳酸）酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ無水物、ポリラクチド－ｃｏ－グリコリド、ポリアミノ酸、ポリエチレンオキシド、アクリル末端（ａｃｒｙｌｉｃ ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ）ポリエチレンオキシド、ポリアミド、ポリエチレン、ポリアクリロニトリル、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）、及びそれらの組み合わせ、並びに例えば米国特許第６，６６７，３７１号、同第６，６１３，３５５号、同第６，５９６，２９６号、同第６，４１３，５３６号、同第５，９６８，５４３号、同第４，０７９，０３８号、同第４，０９３，７０９号、同第４，１３１，６４８号、同第４，１３８，３４４号、同第４，１８０，６４６号、同第４，３０４，７６７号、同第４，９４６，９３１号に開示されているものなどの他のポリマーを含み得、それらの各々はそれらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの実施形態では、マトリックスは薬物を持続的に放出する。
薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤は、任意の溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び／又は抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれ得る。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は剤が活性成分と不適合である場合を除いて、薬学的組成物でのその使用が企図される。
薬学的組成物は、従来の技術に従って投与用に製剤化され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ Ｅｄ．２０００）を参照のこと。例えば、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、エアロゾルとして製剤化されることができる（この用語には、液体エアロゾル及び乾燥粉末エアロゾルの両方が含まれる）。液体粒子のエアロゾルは、当業者に既知であるような、圧力駆動エアロゾル噴霧器又は超音波噴霧器などの任意の好適な手段によって生成されることができる。例えば、米国特許第４，５０１，７２９号を参照のこと。同様に、固体粒子のエアロゾル（例えば、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）、フリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｉｅｄ）など）は、製薬業界で既知の技術により、任意の固体粒子医薬品エアロゾル生成装置で生成し得る。別の例として、薬学的組成物は、薬学的組成物の凍結乾燥部分及び薬学的組成物の溶解溶液部分を提供するオンデマンドの（ｏｎ－ｄｅｍａｎｄ）溶解可能な形態として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、水性懸濁液の形態であり、これは溶液又は懸濁液から調製され得る。溶液又は懸濁液に関して、剤形は、親油性物質、リポソーム（リン脂質小胞／膜）、及び／又は脂肪酸（例えばパルミチン酸）のミセルから構成され得る。特定の実施形態では、薬学的組成物は、該薬学的組成物が投与、適用、及び／又は送達される組織の上皮粘膜によって分泌される液体に溶解することができる溶液又は懸濁液であり、これは吸収を有利に高めることができる。
薬学的組成物は、水溶液、非水溶液、又は水溶液と非水溶液との組み合わせであることができる。好適な水溶液には、水性ゲル、水性懸濁液、水性ミクロスフェア懸濁液、水性ミクロスフェア分散液、水性リポソーム分散液、リポソームの水性ミセル、水性マイクロエマルジョン、及び上記の任意の組み合わせ、又は鼻腔の粘膜から分泌される液体に溶解し得る任意の他の水溶液が含まれるが、これらに限定されない。例示的な非水性溶液には、非水性ゲル、非水性懸濁液、非水性ミクロスフェア懸濁液、非水性ミクロスフェア分散液、非水性リポソーム分散液、非水性エマルジョン、非水性マイクロエマルジョン、及び前述の任意の組み合わせ、又は粘膜から分泌された液体に混合若しくは溶解し得る任意の他の非水性溶液が含まれることができるが、これらに限定されない。
粉末製剤の例には、単純な粉末混合物、微粉化粉末、フリーズドライ粉末、凍結乾燥粉末、粉末ミクロスフェア、コーティングした粉末ミクロスフェア、リポソーム分散液、及び前述の任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。粉末ミクロスフェアは、デンプン、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、アルギン酸ポリビニルアルコール、アカシア、キトサン、及びそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、様々な多糖類及びセルロースから形成されることができる。
特定の実施形態では、組成物は、吸収を促進するために、粘膜によって分泌される流体に少なくとも部分的に、又は更に実質的に（例えば、少なくとも８０％、９０％、９５％又はそれ以上）可溶性であるものである。代替的に又は追加的に、組成物は、担体並びに／又は、脂肪酸（例えば、パルミチン酸）、ガングリオシド（例えば、ＧＭ－１）、リン脂質（例えば、ホスファチジルセリン）、及び乳化剤（例えば、ポリソルベート８０）を含むがこれらに限定されない、分泌物内での剤の溶解を促進する他の物質とともに製剤化され得る。
当業者は、鼻腔内投与又は送達では、投与される薬学的組成物の体積は一般に小さく、鼻腔内のｐＨの範囲は５～８と広範であることができるので、鼻分泌物が投与用量のｐＨを変化させ得ることを理解するであろう。そのような変化は、吸収に利用可能な非イオン化薬物の濃度に影響を与えることができる。したがって、代表的な実施形態では、薬学的組成物は、ｐＨをインサイチュで維持又は調節するための緩衝液を更に含む。典型的な緩衝液には、アスコルビン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、及びリン酸塩緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。
実施形態では、薬学的組成物のｐＨは、投与後の粘膜組織の内部環境が酸性側から中性側になるように選択され、これは（１）吸収のために非イオン化形態の活性化合物を提供でき、（２）アルカリ性環境で発生する可能性がより高い病原菌の増殖を防ぎ、（３）粘膜の刺激の可能性を低下させる。
液体及び粉末スプレー又はエアロゾルのために、薬学的組成物は、任意の好適かつ望ましい粒子又は液滴サイズを有するように製剤化されることができる。例示的な実施形態では、粒子又は液滴の大部分及び／又は平均サイズは、約１、２．５、５、１０、１５、若しくは２０ミクロン以上、及び／又は約２５、３０、４０、４５、５０、６０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、若しくは４２５ミクロン以下（前述の全ての組み合わせを含む）の範囲である。大部分及び／又は平均の粒子又は液滴サイズの好適な範囲の代表例には、約５～１００ミクロン、約１０～６０ミクロン、約１７５～３２５ミクロン、及び約２２０～３００ミクロンが含まれるが、これらに限定されず、これらは例えば鼻腔内（例えば、嗅覚神経経路を標的とするため、鼻腔の上部３分の１、上鼻道、嗅覚領域、及び／又は副鼻腔領域）における安全かつ有効な量の活性化合物の沈着を促進する。一般に、約５ミクロンより小さい粒子又は液滴は、気管又は更に肺に沈着するが、約５０ミクロン以上の粒子又は液滴は一般に、鼻腔に到達せず、前鼻に沈着する。
国際特許公開第２００５／０２３３３５号（Ｋｕｒｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）は、本明細書に開示される薬学的組成物の代表的な実施形態の実施に好適な直径サイズを有する粒子及び液滴を記載している。特定の実施形態では、粒子又は液滴は、約５～３０ミクロン、約１０～２０ミクロン、約１０～１７ミクロン、約１０～１５ミクロン、約１２～１７ミクロン、約１０～１５ミクロン、又は約１０～１２ミクロンの平均直径を有する。粒子は、本明細書に記載の平均直径又はサイズを「実質的に」有し得、すなわち、粒子の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは９５％、又はそれ以上が、示された直径又はサイズ範囲のものである。
薬学的組成物は、上記のような液滴サイズを有する霧状又は霧状の液体として送達され得る。
鼻腔内送達方法を含む本開示の特定の実施形態によれば、例えば吸収を高めるために、鼻腔における（例えば、鼻腔の上部３分の１、上鼻道、嗅覚領域における、及び／又は副鼻腔領域における）薬学的組成物の滞留時間を延長することが望ましいものであり得る。したがって、薬学的組成物は、任意選択により、鼻腔での滞留時間を延ばす剤である、生体接着性ポリマー、ガム（例えば、キサンタンガム）、キトサン（例えば、高度に精製されたカチオン性多糖）、ペクチン（又は鼻粘膜に適用されたときにゲル又は乳化剤のように増粘化する任意の炭水化物）、ミクロスフェア（例えば、デンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルバマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、及び／又はセルロース（例えば、メチル又はプロピル、ヒドロキシル又はカルボキシ、カルボキシメチル又はヒドロキシルプロピル）とともに製剤化され得る。更なる手法として、製剤の粘度を増加させることによってもまた、薬剤と鼻上皮との接触を延長する手段が提供され得る。薬学的組成物は、鼻用エマルジョン、軟膏、又はゲルとして製剤化されることができ、これらは、その粘度により、局所適用に対する利点を提供する。
湿っていて血管の多い膜は迅速な吸収を促進し得、その結果として、薬学的組成物は、十分な鼻腔内水分含量を確保するために、特にゲルベースの組成物の場合において、保湿剤を任意選択により含み得る。好適な保湿剤の例には、グリセリン又はグリセロール、鉱油、植物油、膜調整剤（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒｓ）、緩和剤（ｓｏｏｔｈｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、及び／又は糖アルコール（例えば、キシリトール、ソルビトール、及び／又はマンニトール）が含まれるが、これらに限定されない。薬学的組成物中の保湿剤の濃度は、選択された薬剤及び製剤に応じて変わる。
薬学的組成物はまた、酵素活性を阻害し、粘液の粘度若しくは弾性を減少させ、粘液線毛クリアランス効果を減少させ、タイトジャンクションを開かせ、及び／又は活性化合物を可溶化する剤などの吸収促進剤を任意選択により含むことができる。化学的増強剤は当該技術分野で既知であり、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、脂肪酸、胆汁酸塩、界面活性剤、及び／又は防腐剤が含まれる。浸透促進剤は、低い膜透過性、親油性の欠如を示し、及び／又はアミノペプチダーゼにより分解される化合物を製剤化する場合に特に有用であることができる。薬学的組成物中の吸収促進剤の濃度は、選択された薬剤及び製剤に応じて変わる。
貯蔵寿命を延長するために、防腐剤を薬学的組成物に任意選択により添加することができる。好適な防腐剤には、ベンジルアルコール、パラベン、チメロサール、クロロブタノール、及び塩化ベンザルコニウム、及び前述の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。防腐剤の濃度は、使用される防腐剤、製剤化される化合物、製剤などに応じて変わる。代表的な実施形態では、防腐剤は約２重量％以下の量で存在する。
本明細書に記載の薬学的組成物は、嗅覚領域への送達を促進し、及び／又は嗅覚神経細胞による輸送を引き起こすために、臭気を提供して組成物の吸入を助けるための例えばＥＰ０５０４２６３Ｂ１に記載されるような付臭剤を任意選択により含み得る。
別の選択肢として、組成物は、例えば組成物の対象への味及び／又は受容性を高めるために香味剤を含むことができる。
肺投与のための多孔質粒子
いくつかの実施形態では、粒子は、吸入器を介して投与されたときに咽喉の奥での沈着を避けるために適切な密度を有するような多孔性である。比較的大きな粒子サイズと比較的低い密度との組み合わせにより、肺での食作用が回避され、適切に標的化された送達が提供され、成分の全身送達が回避され、肺において高濃度の成分が提供される。
そのような粒子を調製し、そのような粒子を送達するための代表的な方法は、例えば、「Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」という表題の米国特許第７，３８４，６４９号、「Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」という表題の米国特許第７，１８２，９６１号、「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ」という表題の米国特許第７，１４６，９７８号、「Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｈａｖｉｎｇ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」という表題の米国特許第７，０４８，９０８号、「Ｓｔａｂｌｅ ｓｐｒａｙ－ｄｒｉｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」という表題の米国特許第６，９５６，０２１号、「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ」という表題の米国特許第６，７６６，７９９号、及び「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ」という表題の米国特許第６，７３２，７３２号に記載されている。
そのような粒子を開示する追加の特許には、「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｐｒａｙ－ｄｒｙｉｎｇ ｌａｒｇｅ ｐｏｒｏｕｓ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題の米国特許第７，２７９，１８２号、「Ｕｓｅ ｏｆ ｓｉｍｐｌｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｔｏ ｆｏｒｍ ｐｏｒｏｕｓ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題の米国特許第７，２５２，８４０号、及び「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ」という表題の米国特許第７，０３２，５９３号、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｄｒｙ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題の米国特許番号７，００８，６４４号、「Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｐｒｏｃｅｓｓ ｈｕｍｉｄｉｔｙ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ｌａｒｇｅ， ｐｏｒｏｕｓ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題の米国特許番号６，８４８，１９７号、「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｐｒａｙ－ｄｒｙｉｎｇ ｌａｒｇｅ ｐｏｒｏｕｓ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題の米国特許番号６，７４９，８３５ 号が含まれる。
「Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｈａｖｉｎｇ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」という表題の米国特許第７，６７８，３６４号は、治療、予防、又は診断を必要とする患者の気道に、ａ）治療剤、予防剤、又は診断剤と複合体を形成している多価金属カチオン、ｂ）薬学的に許容される担体、及びｃ）乾燥粉末が、噴霧乾燥され、かつ剤の全重量の約１０％ｗ／ｗ以上である多価金属カチオンの総量、０．４ｇ／ｃｍ３以下の約タップ密度、約５マイクロメートル～約３０マイクロメートルの幾何学的直径中央値、及び約１～約５ミクロンの空気動力学的直径を有する、多価金属カチオン含有成分を含む、安全かつ有効な量の乾燥粉末を投与することを含む、肺系に粒子を送達するための方法を開示している。
粒子中に存在する本明細書に記載の化合物又はその塩の量は、約０．１重量％～約９５重量％の範囲であり得るが、場合によっては、１００％の高さでもあり得る。例えば、約１～約５０％、例えば約５～約３０％。化合物が粒子全体に分布している粒子が好ましいものであり得る。
いくつかの実施形態では、粒子は、上記のリン脂質以外の界面活性剤を含む。本明細書で使用する場合、「界面活性剤」という用語は、水と有機ポリマー溶液との間の界面、水／空気界面、又は有機溶媒／空気界面などの２つの非混和性相の間の界面に優先的に吸収する任意の剤を指す。界面活性剤は一般に、親水性部分及び親油性部分を有し、そのため、粒子に吸収すると、それらは同様にコーティングされた粒子を引き付けない部分を外部環境に提示する傾向があり、したがって粒子の凝集を減少させる。界面活性剤はまた、治療剤又は診断剤の吸収を促進し、薬剤の生物学的利用能を増加させ得る。
本明細書に開示される粒子の製造に使用され得る好適な界面活性剤には、ヘキサデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル；パルミチン酸又はオレイン酸などの界面活性脂肪酸；グリココール酸塩；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ８５）などのソルビタン脂肪酸エステル；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０及びチロキサポールが含まれるが、これらに限定されない。
界面活性剤は、約０～約５重量％の範囲の量で粒子中に存在し得る。好ましくは、界面活性剤は、約０．１～約１．０重量％の範囲の量で粒子中に存在し得る。
約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、少なくとも約５μｍの直径中央値、及び約１μｍ～約５μｍ又は約１μｍ～約３μｍの空気力学的直径を有する粒子は、中咽頭領域での慣性及び重力沈着をより回避することができ、気道又は肺深部に標的化される。より大きく、より多孔性の粒子の使用が有利であるが、その理由は、それらは、吸入療法のために現在使用されているものなどのより小さく、より密度の高いエアロゾル粒子よりも効率的にエアロゾル化できるからである。
リポソーム送達
本明細書に記載の組成物は、実際の又は潜在的なノロウイルスやコロナウイルス感染の部位で化合物を提供するように、肺に有利に送達される。これは、定量吸入器又は他の肺送達デバイスによる肺送達により達成され得、肺の肺胞を取り囲む毛細血管床に粒子を収容することによっても達成されることができる。
小さな単層小胞を含むリポソームなどのナノ担体は、薬物の長期放出及び細胞特異的標的化薬物送達などの、薬物を肺に送達する他の従来の手法よりもいくつかの利点を示す。ナノサイズの薬物担体は難水溶性薬物の送達にも有利であり得、本明細書に記載の特定の化合物は難水溶性である。追加の利点には、制御された放出を提供する能力、代謝及び分解からの保護、薬物毒性の減少、及び標的化能力が含まれる。
リポソーム（好ましくは単層小胞）は、肺胞を取り囲む毛細血管床にその化合物量を優先的に送達（すなわち、標的化）するのに十分な、動的光散乱により測定される２００ｎｍ未満のサイズを有し、化学的に純粋な合成リン脂質から構成され、最も好ましくは少なくとも１６個の炭素の長さの脂肪族側鎖を含むことを特徴とし、かつ、本明細書に記載の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。小胞の直径は、例えば、ヘリウムネオン１００ｍＷ ＮＥＣガスレーザー及びＭａｌｖｅｒｎ Ｋ７０２７相関器を使用して動的光散乱によって測定されることができ、理想的には、各サイズ決定のためにそれぞれにつき少なくとも２つ又は３つの測定を行う。
「化学的に純粋なリン脂質」という表現は、有害な界面活性剤部分及び不純物（これらは、それらから形成される小さな単層小胞（ＳＵＶ）の凝集を引き起こす）を本質的に含まず、９７％超の純粋である、リン脂質を定義することを意味する。好ましくは、リポソームは、主に約５０～約１６０ｎｍの直径を有し、本質的に電荷が中性であり、１６～１８個の炭素原子の側鎖長を有するリン脂質を組み込んでいる。より好ましくは、リポソームはジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）から調製され、小胞安定剤としてコレステロール（最も好ましくは総脂質の１０～５０％の量）を含む。
リポソームが体温を超える（すなわち、３７℃を超える）融点を有することも有利であり得る。この理由のために、純粋なリン脂質、好ましくは飽和であり、少なくとも１６個の炭素、好ましくは１６～１８個の炭素の炭素鎖長を有するものを使用することが有利であり得る。ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）が好ましいリン脂質である。
コレステロールはリポソームの安定化に役立ち、リポソームの安定性を提供するのに十分な量で添加することが好ましい。最も好ましくは、リポソームは、ＤＳＰＥＰＥＧなどのペグ化リン脂質を更に含む。方法は、肺胞を取り囲む肺の毛細血管床にある量の化合物を優先的に送達（すなわち、標的化）するのに十分な、２００ｎｍ未満のサイズであり、好ましくは化学的に純粋な合成リン脂質から構成され、最も好ましくは少なくとも１６個の炭素の長さの脂肪族側鎖を含むことを特徴とし、かつ、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む、ある量のリポソーム（好ましくは単層小胞）を患者の血流に導入することを含む。
本明細書に記載の化合物は、他の抗ノロウイルス剤又は抗コロナウイルス剤と組み合わせることができる。そのような追加の薬剤は、リポソーム中に存在し得、異なるリポソーム中にも存在し得、又は異なる経路を介して共投与され得る。
リポソームは、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上又はその薬学的に許容される塩を含み、他の抗ノロウイルス剤又は抗コロナウイルス剤を任意に含み得る。リポソームは、リン脂質及びコレステロールをクロロホルムなどの適切な有機溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させて、脂質フィルムを形成することにより調製され得る。本明細書に記載の化合物をリポソームに充填するためにイオノフォアが使用される場合、イオノフォアは蒸発前に脂質溶液に添加され得る。次いで、乾燥された脂質フィルムは、リン酸緩衝生理食塩水又は他の生理学的に適切な溶液などの適切な水相で再水和される。水溶性薬物又は治療剤は水和溶液に含まれ得るが、遠隔充填が望ましい場合、上記のキレート剤などの充填剤を水和溶液に添加して、リポソームの内部水性空間内に封入し得る。
水和溶液を添加したときに、様々なサイズのリポソームが自発的に形成され、水相の一部を封入する。その後、リポソーム及び懸濁水溶液を、米国特許第４，７５３，７８８号に記載されている方法に従って、押出、超音波処理、又はホモジナイザーによる処理などの剪断力に供し、特定のサイズの小胞を生成する。
次いで、リポソームは、懸濁溶液から望ましくない化合物、例えば、封入されていない薬物を除去するように処理されることができ、これは、ゲルクロマトグラフィー又は限外濾過などのプロセスによって達成し得る。
標的化肺送達のための乾燥粉末エアロゾルにおけるリポソームの使用は、例えば、Ｗｉｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ，Ｊｕｎｅ ２０１２，１９０（３）：２５１－２６２に記載されている。１つの利点は、リポソームの調製に使用されるリン脂質が内因性肺界面活性剤に類似していることである。
投与経路及び投与量
上記の化合物及び薬学的に許容される組成物は、ヒト及び他の動物に、治療される感染の重症度に応じて経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤、又は点滴剤など）、口腔、定量吸入器（ＭＤＩ）などの吸入器を使用するなどによる肺系への経口又は鼻スプレーとしてなどにより、投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物又は組成物は、経口、吸入により、又は静脈内投与される。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などの補助剤も含むことができる。
注射可能な製剤、例えば、注射可能な滅菌水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化されることができる。滅菌された注射可能な製剤はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注射可能な滅菌溶液、懸濁液又はエマルジョンであり得る。使用されることができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、溶媒又は懸濁化媒質として滅菌不揮発性油が慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激の（ｂｌａｎｄ）不揮発性油が使用され得る。更に、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、又は使用前に滅菌水又は他の注射可能な滅菌媒体に溶解若しくは分散されることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を導入することにより、滅菌されることができる。
本明細書に提供される化合物の効果を延長するために、皮下注射又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、難水溶性である結晶性又はアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次に該溶解速度は結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。代替的に、非経口的に投与される化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。薬物とポリマーとの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、体組織に適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョンに化合物を閉じ込めることによっても調製される。
直腸又は膣投与用の組成物は、具体的には坐薬であり、これは、本明細書に記載の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔で溶けて活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製されることができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体、並びに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含み得る。
同様のタイプの固体組成物は、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用し得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティングなどのコーティング及びシェル（ｓｈｅｌｌ）、並びに医薬製剤の分野で周知の他のコーティングを使用して調製されることができる。それらは乳白剤を任意選択により含んでもよく、腸管の特定の部分において、任意選択により遅延様式で、活性成分のみ又は活性成分を優先的に放出する組成物でもあることができる。使用され得る埋め込み（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）組成物の例には、高分子物質及びワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してもよい。
活性化合物はまた、上記のように１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤の技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを使用して調製され得る。そのような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの他の錠剤化助剤も含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。それらは乳白剤を任意選択により含んでもよく、腸管の特定の部分において、任意選択により遅延様式で、活性成分のみ又は活性成分を優先的に放出する組成物でもあることができる。使用されることができる埋め込み（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）組成物の例には、高分子物質及びワックスが含まれる。
本明細書に記載の化合物の局所又は経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、溶剤、スプレー剤、吸入剤、又はパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科製剤、点耳剤、及び点眼剤もまた、本開示の範囲内であることが企図される。追加的に、本開示は、身体への化合物の制御送達を提供する追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図している。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分配することにより作成されることができる。吸収促進剤は、皮膚を通過する化合物の流れを増加させるために使用されることができる。速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることにより制御されることができる。
本明細書に記載の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性又は油性懸濁液であっ得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化されることができる。注射可能な滅菌製剤はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注射可能な滅菌溶液又は懸濁液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、溶媒又は懸濁化媒質として滅菌不揮発性油が慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油を使用し得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にポリオキシエチル化型の、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液又は懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、又はエマルジョン及び懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤を含んでもよい。薬学的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用される、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤又は生物学的利用能増強剤などの他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的のために使用し得る。
本明細書に記載の薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤又は溶剤を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖及びトウモロコシデンプンが含まれるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的には添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤が経口使用に必要な場合、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせる。所望する場合、特定の甘味剤、香味剤、又は着色剤をまた添加し得る。
代替的に、本明細書に記載の薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製されることができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む局所適用により容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合に局所投与されることができる。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官のそれぞれについて容易に調製される。
下部腸管用の局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で行い得る。局所適用には、経皮パッチの使用も含まれる。
局所適用用に、薬学的組成物は、１つ以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が含まれるが、これらに限定されない。代替的に、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適なローション剤又はクリーム剤に製剤化され得る。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるが、これらに限定されない。
眼科用途用では、薬学的組成物は、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として、又は具体的には、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含む若しくは含まない等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。代替的に、眼科用途用に、薬学的組成物はワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
薬学的組成物は、鼻内エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、生体利用効率を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用する、生理食塩水中の溶液として調製されてよい。
本開示の方法で使用される化合物は、単位剤形で製剤化され得る。「単位剤形」という用語は、治療を受ける対象の単位と投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、任意選択により好適な医薬担体を伴って、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含有する。単位剤形は、１回の日用量又は複数回の日用量（例えば、１日当たり約１～４回又はそれ以上）用であり得る。複数回の日用量が使用される場合、単位剤形は各用量で同じ又は異なり得る。
治療の方法
治療剤としての本明細書に記載の化合物の使用が、本明細書に提供される。本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、生体試料（例えば、感染細胞培養物）又はヒトにおけるウイルス力価（例えば、患者における肺ウイルス力価）を低減させるために使用され得る。本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルス感染を治療する方法で使用することができる。本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩で治療され得るウイルス感染の非限定的な例には、コロナウイルス感染、カリシウイルス感染、及びピコルナウイルス感染が含まれる。
カリシウイルス感染の非限定的な例には、ノロウイルス介在状態及びノロウイルス感染が含まれる。本明細書で使用される「ノロウイルス介在状態」、「ノロウイルス感染」、及び「ノロウイルス」という用語は、ノロウイルスによる感染によって引き起こされる疾患を意味するために交換可能に使用される。
ノロウイルスは、哺乳動物に胃腸炎を引き起こす感染性ウイルスである。ノロウイルスは、Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ科のＲＮＡウイルスであり、ＧＩ、ＧＩＩ、ＧＩＩＩ、ＧＩＶ、ＧＶ、ＧＶＩ、及びＧＶＩＩの７つの遺伝子群を含む。最も一般的なヒト遺伝子群である遺伝子群ＩＩには、現在、１９の遺伝子型が含まれる。遺伝子群Ｉ、ＩＩ、及びＩＶは、ヒトに感染するが、遺伝子群ＩＩＩは、ウシ種に感染し、遺伝子群Ｖは、最近、マウスで分離された。ヒトの胃腸炎に最も関連する２つのグループは、Ｎｏｒｗａｌｋウイルス、デザートシールドウイルス、及びサウサンプトンウイルスを含む遺伝子群Ｉ（ＧＩ）、並びにブリストルウイルス、ローズデールウイルス、トロントウイルス、メキシコウイルス、ハワイウイルス、スノーマウンテンウイルスを含む遺伝子群ＩＩ（ＧＩＩ）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物は、胃腸炎に関連するノロウイルスの治療用である。いくつかの実施形態では、ノロウイルスは、Ｎｏｒｗａｌｋウイルスに関連している。いくつかの実施形態では、ノロウイルスは、ＨｕＮＶ ＧＧＩＩ．４と関連している。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ノロウイルスの治療に使用され得、化合物は、遊離ウイルスに結合するか、又はノロウイルスプロテアーゼを阻害する。場合によっては、化合物は、両方（遊離ウイルス及びプロテアーゼ）を標的化し得る。
ヒトでは、ノロウイルスの一般的な症状は、吐き気、嘔吐、水様性下痢、腹痛、及び場合によっては味覚の喪失である。ノロウイルスは、免疫力が低下しているヒトに長期的に感染を定着させ得る。重症例では、持続感染は、ノロウイルス関連腸疾患、腸絨毛萎縮、吸収不良を引き起こし得る。ノロウイルス関連胃腸炎は、「冬の嘔吐虫（ｗｉｎｔｅｒ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｂｕｇ）」とも称される。
ヒトは、通常、ノロウイルスに感染してから１２～４８時間後に胃腸炎の症状を発症する。全身のだるさ、脱力感、筋肉痛、頭痛、及び微熱が起こり得る。
本明細書で使用される「コロナウイルス介在状態」及び「コロナウイルス感染」という用語は、コロナウイルスによる感染によって引き起こされる疾患を意味するために交換可能に使用される。コロナウイルスの非限定的な例には、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（２０１９－ｎＣｏＶ、又は武漢コロナウイルスとしても知られている）が含まれる。コロナウイルス媒介状態又はコロナウイルス感染の非限定的な例には、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、及びＣＯＶＩＤ－１９が含まれる。
コロナウイルスは、哺乳類及び鳥類において病気を引き起こすウイルスのファミリーである。コロナウイルスは、Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ目におけるＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのＯｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅサブファミリーに属する。コロナウイルスには、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタと呼ばれる４つの主な属がある。ヒトに影響を与えるコロナウイルスには、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ヒトコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ニューヘイブンコロナウイルス）、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、以前は新規コロナウイルス２０１２及びＨＣｏＶ－ＥＭＣとして知られていた）、並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０１９－ｎＣｏＶ及び武漢コロナウイルスとしても知られている）が含まれる。
ヒトでは、コロナウイルスは、風邪などの呼吸器感染症を引き起こし、一般的に軽症であるが、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０１９～２０年のＣＯＶＩＤ－１９の発生原因）などの稀な形態は致死的になり得る。ニワトリでは上気道炎を起こし、ウシ及びブタでは下痢を起こすなど、他の種では症状が異なる。ヒトのコロナウイルス感染を予防又は治療するためのワクチン又は抗ウイルス薬はない。コロナウイルスＨＣｏＶ－２２９Ｅ、－ＮＬ６３、－ＯＣ４３、及び－ＨＫＵ１は、継続的にヒトの集団を循環し、世界中の大人及び子供に呼吸器感染を引き起こす。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物は、アルファコロナウイルス又はベータコロナウイルスの治療用である。場合によっては、本明細書で使用される化合物は、アルファコロナウイルスの治療用である。アルファコロナウイルスの非限定的な例には、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ及びＨＣｏＶ－ＮＬ６３が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物は、ベータコロナウイルスの治療用である。ベータコロナウイルスの非限定的な例は、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物は、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、及びＣＯＶＩＤ－１９に関連するノロウイルスの治療用である。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳに関連している。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、ＭＥＲＳに関連している。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、ＣＯＶＩＤ－１９に関連している。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、コロナウイルスの治療に使用され得、化合物は、遊離ウイルスに結合するか、又はコロナウイルスプロテアーゼを阻害する。場合によっては、化合物は、両方（遊離ウイルス及びプロテアーゼ）を標的化し得る。
ヒトでは、コロナウイルスの一般的な症状は、発熱、咳、息切れ、及び筋肉痛である。
ピコルナウイルス感染の非限定的な例には、ライノウイルス介在状態及びライノウイルス感染が含まれる。本明細書で使用される「ライノウイルス介在状態」及び「ライノウイルス感染」という用語は、ライノウイルスによる感染によって引き起こされる疾患を意味するために交換可能に使用される。
ピコルナウスは、ヒト及び動物の両方に感染し、重度の麻痺（麻痺性灰白髄炎）、無菌性髄膜炎、肝炎、胸膜炎、心筋炎、皮膚発疹、及び風邪を引き起こすが、無症状の感染が一般的である。いくつかの医学的に重要な属は、このファミリーのメンバー、例えば、エンテロウイルス（ポリオウイルス（ＰＶ）、ライノウイルス、ヒトエンテロウイルス（例えばコクサッキーウイルス）を含む）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）を含むヘパトウイルス、及び口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）を含むアフトウイルスである。ライノウイルスは、ヒトの風邪の主要な原因として認識されており、Ａ、Ｂ、及びＣの３つの異なる種からなる。伝染は、主にエアロゾル経路によって行われ、ウイルスは、鼻の中で複製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ピコルナウイルス感染の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ライノウイルス感染の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ライノウイルス感染症の治療に使用され得、化合物は、遊離ウイルスに結合するか、又はライノウイルスプロテアーゼを阻害する。場合によっては、化合物は、両方（遊離ウイルス及びプロテアーゼ）を標的化し得る。
「疾患」、「障害」、及び「状態」という用語は、ここでは交換可能に使用され得、ノロウイルス又はコロナウイルス媒介性の医学的又は病的状態を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、交換可能に使用される。「対象」及び「患者」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ、若しくはシチメンチョウなどのトリ、又は哺乳動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウス）並びに霊長類（例えば、サル、チンパンジー、及びヒト）を含む「哺乳動物」、より具体的にはヒトを指す。一実施形態では、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、若しくはヒツジ）又はペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモット、若しくはウサギ）などの非ヒト動物である。好ましい実施形態では、対象は「ヒト」である。
本明細書で使用される「生体試料」という用語には、限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物又はその抽出物から得られた生検材料；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、又は他の体液若しくはその抽出物が含まれる。
本明細書で使用される場合、「感染の多重度」又は「ＭＯＩ」は、感染標的（例えば、細胞）に対する感染因子（例えば、ファージ又はウイルス）の比である。例えば、感染性ウイルス粒子を接種した細胞群について言及する場合、感染多重度又はＭＯＩは、ウェル中に堆積した感染性ウイルス粒子の数をそのウェル中に存在する標的細胞の数で割ることによって定義される比である。
本明細書で使用される場合、「ノロウイルスの複製の阻害」及び「コロナウイルスの複製の阻害」という用語には、ウイルス複製量の低減（例えば、少なくとも１０％の低減）及びウイルス複製の完全な停止（すなわち、ウイルス複製量の１００％の低減）の両方が含まれる。いくつかの実施形態では、ノロウイルス又はコロナウイルスのウイルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％阻害される。
ノロウイルス又はコロナウイルスのウイルスの複製は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって測定され得る。例えば、生体試料（例えば、感染細胞培養物）又はヒト（例えば、患者における肺のウイルス力価）におけるノロウイルス又はコロナウイルスのウイルス力価が測定され得る。より具体的には、細胞ベースのアッセイについて、それぞれの場合で、細胞をインビトロで培養し、試験薬剤の存在下又は非存在下でウイルスを培養物に添加し、好適な時間後にウイルス依存性評価項目を評価した。そのようなアッセイは、当該技術分野で既知である。本開示で使用され得る第１のタイプの細胞アッセイは、感染された標的細胞の死、細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれるプロセスに依存し、ウイルス感染は、細胞供給源の枯渇及び最終的な細胞溶解を引き起こす。第１のタイプの細胞アッセイでは、マイクロタイタープレートのウェル中の低い割合（通常１／１０～１／１０００）の細胞が感染し、ウイルスは４８～７２時間にわたって数回の複製を行うことが可能となり、次いで、細胞死の量は、感染していない対象と比較した細胞ＡＴＰ含有量の低下を用いて測定される。本開示で使用され得る第２のタイプの細胞アッセイは、感染された細胞におけるウイルス特異的ＲＮＡ分子の増殖に依存し、ＲＮＡレベルは分枝鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮＡ）を使用して直接測定される。第２のタイプの細胞アッセイでは、最初に少数の細胞をマイクロタイタープレートのウェル中で感染させ、ウイルスを感染細胞中で複製し、更に細胞の追加のラウンドに広げ、次いで細胞を溶解し、ウイルスＲＮＡ含有量を測定する。このアッセイは、早期に、通常は１８～３６時間後に停止するが、全ての標的細胞はいまだ生存している。ウイルスＲＮＡは、アッセイプレートのウェルに固定された特定のオリゴヌクレオチドプローブへのハイブリダイゼーション、次いで、レポーター酵素に結合された追加のプローブとのハイブリダイゼーションによるシグナルの増幅によって定量化される。
本明細書で使用される場合、「ウイルス力価（又は力価）」は、ウイルス濃度の尺度である。力価試験は、連続希釈を使用して、本質的に正又は負としてのみ評価される分析手順からおおよその定量情報を取得し得る。力価は、なおも正の読み取り値をもたらす最高希釈係数に対応する。例えば、最初の８つの連続２倍希釈での正の読み取り値は１：２５６の力価に変換される。力価を決定するために、いくつかの希釈物は、１０－１、１０－２、１０－３、１０－８のように調製されるであろう。
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療的治療及び予防的治療の両方を指す。例えば、治療的治療には、１つ以上の療法（例えば、本開示の化合物又は組成物などの１つ以上の治療剤）の投与によって生じる、ノロウイルス又はコロナウイルスが媒介する状態の進行、重症度、及び／又は持続期間の減少若しくは改善、あるいはノロウイルス又はコロナウイルスが媒介する状態の１つ以上の症状（具体的には、１つ以上の認識可能な症状）の改善が含まれる。特定の実施形態では、治療的治療には、ノロウイルス又はコロナウイルスが媒介する状態の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善が含まれる。他の実施形態では、治療的治療には、例えば、認識可能な症状の安定化によって物理的に、例えば物理的パラメーターの安定化によって生理学的に、又はその両方で、ノロウイルス又はコロナウイルスが媒介する状態の進行を阻害することが含まれる。他の実施形態では、治療的治療には、ノロウイルス又はコロナウイルスが媒介する感染の減少又は安定化が含まれる。抗ウイルス薬は、症状の重症度を軽減し、人々が病気にかかっている日数を減らすために、すでにノロウイルス又はコロナウイルスを有する人々を治療するために、共同体環境で使用され得る。
「化学療法」という用語は、障害又は疾患を治療するための薬剤、例えば（「ワクチン」ではなく）低分子薬の使用を指す。
本明細書で使用される「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」又は「予防的使用」及び「予防的治療」という用語は、疾患を治療又は治癒するのではなく予防することを目的とする任意の医学的又は公衆衛生手順を指す。本明細書で使用する場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、及び「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、病気ではないが疾患を有しているヒトであるか又はそのヒトの近くにいたことがある対象における、所与の状態を獲得若しくは発症するリスクの低下又は上記状態の軽減若しくは再発の阻害を指す。「化学的予防」という用語は、障害又は疾患の予防のための薬品、例えば（「ワクチン」ではなく）低分子薬の使用を指す。
本明細書で使用される場合、予防的使用には、重篤なノロウイルス又はコロナウイルス合併症のリスクが高い多くの人々が互いに密接に住んでいる場所（例えば、病棟、保育所、刑務所、養護施設など）での感染の伝染又は拡散を防ぐために、発生が検出された状況での使用が含まれる。予防的使用はまた、ノロウイルス又はコロナウイルスからの保護を必要とするがワクチン接種後に保護が得られない集団（例えば、免疫系が弱いことなどによる）、若しくはワクチンがその集団に利用可能でない場合の集団、又は副作用のためにワクチンを受けることできない場合の集団の使用も含まれる。予防的使用にはまた、ワクチン接種後２週間の使用も含まれるが、その理由は、その期間中にワクチンはいまだ効果がないためである。予防的使用には、ノロウイルス又はコロナウイルスに感染し、密接に接触している高リスクのヒト（例えば、医療従事者、養護施設の労働者など）にノロウイルス又はコロナウイルスを渡す可能性を減らすために、ノロウイルス又はコロナウイルスを有するが病気ではないヒト又は合併症のリスクが高いと考えられていないヒトを治療することも含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ノロウイルス又はコロナウイルスのウイルスによる感染に起因する合併症にかかりやすい素因を有する患者、具体的にはヒトに対する予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）又は予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）手段である。予防的な使用は、残りの共同体又は人口群において感染の拡大を予防するために、「初発症例」又は「発生」が確認された状況での使用を含む。
実施形態では、本開示の方法は、感染の拡散を予防するために、共同体又は集団群のメンバー、特にヒトに、「予防的」手段として適用される。
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本開示において、所望の生物学的応答は、ノロウイルス若しくはコロナウイルスの複製を阻害すること、ノロウイルス若しくはコロナウイルスの量を低減させること、又はノロウイルス若しくはコロナウイルス感染の重症度、持続期間、進行、若しくは発症を低減若しくは改善すること、ノロウイルス若しくはコロナウイルス感染の進行を予防すること、ノロウイルス若しくはコロナウイルス感染に関連する症状の再発、発生、発症、若しくは進行を予防すること、又はノロウイルス若しくはコロナウイルス感染に対して使用される別の療法の予防若しくは治療効果を増強若しくは改善することである。対象に投与される化合物の正確な量は、投与様式、感染の種類及び重症度、並びに全身の健康状態、年齢、性別、体重、及び薬物に対する耐性などの対象の特性に依存する。当業者は、これら及び他の要因に依存して適切な投与量を決定し得るであろう。他の抗ウイルス剤と共投与される場合、例えば、抗ノロウイルス若しくはコロナウイルス薬と共投与される場合、第２の薬剤の「有効な量」は、使用される薬物の種類に依存する。好適な用量は、承認された薬剤については既知であり、対象の状態、治療される状態の種類、及び使用される本明細書に記載の化合物の量に応じて当業者によって調整され得る。量が明記されていない場合は、安全かつ有効な量が想定されるべきである。例えば、本明細書に記載の化合物は、治療的又は予防的治療のために約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量範囲で対象に投与され得る。
一般的に、投与レジメンは、治療される障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；対象の腎及び肝機能；及び使用される特定の化合物又はその塩、治療の期間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、並びに医療分野で周知の同様の要因を含む、様々な要因に従って選択され得る。当業者は、疾患の進行を治療、予防、阻害（完全若しくは部分的に）、又は停止するのに必要な本明細書に記載の化合物の有効量を容易に決定及び処方し得る。
本明細書に記載の使用のための化合物の投与量は、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は約１～約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。１日当たりの総量は、単回投与で投与することができるか、又は１日２回（例えば１２時間ごと）、１日３回（例えば８時間ごと）、又は１日４回（６時間ごとなど）などの複数回投与で投与することができると理解される。
治療的治療のために、本明細書に記載の化合物は、例えば、症状（例えば、鼻づまり、喉の痛み、咳、痛み、疲労、頭痛、及び悪寒／汗）の発症の４８時間以内（若しくは４０時間以内、若しくは２日未満以内、若しくは１．５日未満以内、又は２４時間以内）に患者に投与され得る。治療的治療は、例えば５日間、７日間、１０日間、１４日間などの任意の好適な期間、継続され得る。共同体での発生の際の予防的治療のためには、本明細書に記載の化合物は、例えば、初発症例では症状の発症の２日以内に患者に投与され得、任意の好適な期間、例えば、７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５日間、４２日間など継続され得る。
併用療法
本明細書に記載の化合物は、併用療法で、すなわち、他の抗ノロウイルス若しくは抗コロナウイルス化合物と組み合わせて、又はワクチンと組み合わせて使用され得る。併用療法は、患者が２つ以上の形態のノロウイルス又はコロナウイルスウイルスにさらされる可能性がある場合に特に有利であり得る。
安全かつ有効な量は、式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、若しくは表Ｃの化合物又はその薬学的に許容される塩を単独で又は追加の好適な治療剤、例えば、抗ウイルス剤若しくはワクチンと組み合わせて使用する本開示の方法又は薬学的組成物で達成され得る。「併用療法」が用いられる場合、安全かつ有効な量は、第１の量の、式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、若しくは表Ｃの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び第２の量の追加の好適な治療剤（例えば、抗ウイルス剤又はワクチン）を使用して達成され得る。
実施形態では、式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、若しくは表Ｃの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び追加の治療剤は、それぞれ、安全かつ有効な量で（すなわち、それぞれ、単独で投与した場合に治療上有効であり得る量で）投与される。他の実施形態では、式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、若しくは表Ｃの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び追加の治療剤は、それぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療量以下の用量（ｓｕｂ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｅ））で投与される。更に他の実施形態では、式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、若しくは表Ｃの化合物又はその薬学的に許容される塩が安全かつ有効な量で投与され得る一方で、追加の治療剤が治療量以下の用量で投与される。更に他の実施形態では、式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、若しくは表Ｃの化合物、その薬学的に許容される塩が治療量以下の用量で投与され得る一方で、追加の治療剤、例えば、好適な抗ウイルス剤治療剤が安全かつ有効な量で投与される。
本明細書で使用する場合、「組み合わせて」又は「同時投与」という用語は、２つ以上の療法（例えば、１つ以上の予防剤及び／又は治療剤）の使用を指すために交換可能に使用され得る。この用語の使用は、療法（例えば、予防剤及び／又は治療剤）が対象に対して投与される順序を制限しない。
同時投与は、例えば、単一の薬学的組成物、例えば、固定比の第１の量及び第２の量を有するカプセル剤若しくは錠剤において、又はそれぞれについて複数の別々のカプセル剤若しくは錠剤において、本質的に同時形式での第１の量及び第２の量の同時投与の化合物の投与を包含する。更に、そのような同時投与はまた、各化合物をいずれかの順序で逐次形式で使用することも含む。
実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物又は薬学的組成物、例えば、式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、若しくは表Ｃの化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、生体試料又は患者におけるウイルスの複製を阻害するため、あるいは患者におけるノロウイルス又はコロナウイルス感染を治療若しくは予防するための併用療法の方法に関する。したがって、薬学的組成物には、抗ノロウイルス又はコロナウイルスのウイルス活性を示す抗ウイルス化合物と組み合わせた、本明細書に開示される化合物（例えば、ウイルス複製の阻害剤）を含むものも含まれる。
本明細書に開示される化合物及び組成物の使用方法には、化学療法と、式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、若しくは表Ｃの化合物又は薬学的組成物又はその薬学的に許容される塩との組み合わせ、又は本開示の化合物若しくは組成物と、別の抗ウイルス剤との組み合わせも含まれる。
同時投与が、第１の量の式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、若しくは表Ｃの化合物又はその薬学的に許容される塩及び第２の量の追加の治療剤の別々の投与を含む場合、化合物は、所望の治療効果を得るのに十分に近接した時間で投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与間の期間は、数分～数時間の範囲であり得、効力、溶解性、生物学的利用能、血漿半減期、及び動態プロファイルなどの各化合物の特性を考慮して決定され得る。例えば、式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、若しくは表Ｃの化合物又はその薬学的に許容される塩及び第２の治療剤は、互いの約２４時間以内、互いの約１６時間以内、互いの約８時間以内、互いの約４時間以内、互いの約１時間以内、又は互いの約３０分以内に任意の順序で投与され得る。
より具体的には、第１の療法（例えば、本開示の化合物などの予防剤又は治療剤）は、第２の治療剤（例えば、抗ウイルス剤などの予防剤又は治療剤）の投与の前に（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、又は１２週間前に）、それと同時に、又はその後に（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、又は１２週間後に）、対象に投与され得る。
第１の量の式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、若しくは表Ｃの化合物又はその薬学的に許容される塩及び第２の量の追加の治療剤との同時投与の方法は、増強された又は相乗的な治療効果がもたらされ得、組み合わせの効果は、第１の量の式Ｉ、表Ａ、表Ｂ、若しくは表Ｃの化合物又はその薬学的に許容される塩及び第２の量の追加の治療剤の別々の投与から生じ得る相加効果より大きいことが理解される。
本明細書で使用される場合、「相乗的」という用語は、療法の推定される相加効果よりも効果的である、本明細書で開示される化合物と別の療法（例えば、予防剤又は治療剤）との組み合わせを指す。療法の組み合わせ（例えば、予防剤若しくは治療剤の組み合わせ）の相乗効果によって、１つ以上の療法をより低い投与量で使用すること及び／又は上記療法をより少ない頻度で対象に投与することが可能となる。より低い投与量の療法（例えば、予防剤若しくは治療剤）を利用できること、及び／又はより少ない頻度で上記療法を投与できることによって、障害の予防、管理、若しくは処置における上記療法の有効性を減少させることなく、患者への上記療法の投与に関連する毒性を減少させることができる。更に、相乗効果により、障害の予防、管理、又は処置における薬剤の有効性が向上されることができる。最後に、療法の組み合わせ（例えば、予防剤又は治療剤の組み合わせ）の相乗効果は、いずれかの療法単独の使用に伴う有害な又は望ましくない副作用を回避又は軽減し得る。
本明細書に開示される化合物を使用する併用療法をウイルスワクチンと組み合わせる場合、両方の治療剤は、各投与間の期間をより長くし得るように（例えば、数日、数週間、又は数カ月）投与され得る。
相乗効果の存在は、薬物相互作用を評価するための好適な方法を使用して決定されることができる。好適な方法には、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ－Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ． ａｎｄＳｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ付加の式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ，ａｎｄ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．， Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６（１９２６））及び５０％有効式（ｍｅｄｉａｎ－ｅｆｆｅｃｔ ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ． ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ， Ｐ．， Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５（１９８４））が含まれる。上で言及した各式を実験データに適用して、対応するグラフを生成し、薬物組み合わせの効果の評価に役立てることができる。上で言及した式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、及び併用指数曲線（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ ｃｕｒｖｅ）である。
キラル分離
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして生じ得、全ての異性体が本開示に含まれる。キラル中心を有する本開示の化合物は、光学活性及びラセミ形態で存在し、単離され得る。いくつかの化合物は多型を示し得る。本開示は、本明細書に記載の有用な特性を有する本開示の化合物のラセミ体、光学活性体、多形体、若しくは立体異性体、又はそれらの混合物を包含する。光学活性体は、例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、若しくはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離、又は酵素分割によって調製され得る。それぞれの化合物を精製し、次いで化合物を誘導体化して本明細書に記載の化合物を形成するか、又は化合物自体を精製し得る。
化合物の光学活性体は、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して調製され得る。
光学活性材料を得る方法の例には、少なくとも以下が含まれる。
ｉ）結晶の物理的分離：個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する技術。この技術は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場合、つまり、材料が集塊（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅ）であり、結晶が視覚的に区別できる場合に使用され得る。
ｉｉ）同時結晶化：個々のエナンチオマーがラセミ体の溶液から別個に結晶化される技術であり、後者が固体状態の集塊である場合にのみ可能である。
ｉｉｉ）酵素的分割：エナンチオマーと酵素との反応速度が異なることによって、ラセミ体を部分的又は完全に分離する技術。
ｉｖ）酵素的不斉合成：合成の少なくとも１つの工程で酵素反応を使用して、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な又は濃縮された合成前駆体を得る合成技術。
ｖ）化学的不斉合成：キラル触媒又はキラル助剤を使用して達成され得る、生成物に非対称性（キラリティ）をもたらす条件下でアキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。
ｖｉ）ジアステレオマー分離：ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させる技術。次いで、得られたジアステレオマーを、今やより区別される構造の差異によってクロマトグラフィー又は結晶化により分離し、キラル助剤を後で除去し、所望のエナンチオマーを取得する。
ｖｉｉ）一次及び二次非対称変換：ラセミ化合物由来のジアステレオマーが平衡して、所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの溶液において優勢を生じるか、又は所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱し、そのため、最終的には原則として、全ての材料が所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに変換される、技術。次いで、所望のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される。
ｖｉｉｉ）速度論的分割：この技術は、速度論条件下で、エナンチオマーとキラル、非ラセミ試薬、又は触媒との反応速度が等しくないことにより、ラセミ化合物の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）を達成することを指す。
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成：所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、立体化学的完全性が合成の過程で損なわれないか又は最小限にしか損なわれない合成技術。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：ラセミ化合物のエナンチオマーが、固定相との相互作用の違いにより、液体移動相で分離される技術（キラルＨＰＬＣを含むがこれに限定されない）。固定相はキラル材料で作られ得、又は移動相は異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル材料を含み得る。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：ラセミ化合物を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの気体移動相での相互作用の違いにより、エナンチオマーを分離する技術。
ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出：１つのエナンチオマーが特定のキラル溶媒に優先的に溶解することにより、エナンチオマーが分離される技術。
ｘｉｉｉ）キラル膜を通過する輸送：ラセミ化合物を薄膜バリアと接触させて配置する技術。バリアは、典型的には２つの混和性流体を分離し、１つはラセミ化合物を含み、濃度又は圧力差などの駆動力により、膜バリアを通過する優先的な輸送が引き起こされる。ラセミ化合物のうちの１つのエナンチオマーのみを通過させることを可能とする膜の非ラセミキラル性質の結果として、分離が起こる。
一実施形態では、擬似移動床クロマトグラフィーを含むがこれに限定されないキラルクロマトグラフィーが使用される。非常に様々なキラル固定相が市販されている。
本開示は、以下の非限定的な実施例を参照することによってより理解されるであろう。
化合物の合成
実施例１：化合物Ｃ１２、Ｃ２０、及びＣ１の合成
Figure 2023521116000055
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（３）
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（１）（１ｇ、３．３８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（２）（８８８ｍｇ、３．３８９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２ｍＬ、１体積）の混合物を、Ｔ３Ｐ（４．３１ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、１６．１２９ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４０．４０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－アミノ－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（４）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（３）（１ｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、５０％湿潤）を室温で加え、反応混合物をＨ２雰囲気（バルーン圧）下、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－アミノ－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６．３５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（５）
０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント）（１ｇ、２．９４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８４５ｍｇ、４．４２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５９７ｍｇ、４．４２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．８４９ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－アミノ－５－メトキシ）－５－オキソペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（４）（１．３８ｇ、３．５３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２７．６７（Ｍ＋Ｈ）＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－ヒドロキシペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（５）（９００ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．２４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－ヒドロキシペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－オキソペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（Ｃ２０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－ヒドロキシペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（６）（１５０ｍｇ、０．２１４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２７３ｍｇ、０．６４４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－オキソペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（Ｃ２０）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９７．２７（Ｍ＋Ｈ）＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－（ジエトキシホスホリル）－５－ヒドロキシペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（Ｃ１）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－オキソペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（Ｃ２０）（２００ｍｇ 粗物、０．２８７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．８６２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてジエチルホスファイト（０．１２ｍＬ、０．８６２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－（ジエトキシホスホリル）－５－ヒドロキシペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（Ｃ１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ８３５．５８（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－５－オキソ－５－（３－フェニルピペラジン－１－イル）ペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１２）
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－（ジエトキシホスホリル）－５－ヒドロキシペンタノイル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキシレート（Ｃ１）（２２０ｍｇ、０．２６３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－５－オキソ－５－（３－フェニルピペラジン－１－イル）ペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７３５．５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２：化合物Ｃ２２及びＣ２の合成
Figure 2023521116000056
 メチルＮ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ５，Ｎ５－ジメチル－Ｌ－グルタミネート（Ｃ）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（Ａ）（３ｇ、１１．４９４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．２ｍＬ、２２．９８８ｍｍｏｌ）を加え、ＢＯＰ試薬（７．６２ｇ、１７．２４１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（７．４ｍＬ、１４．９４２ｍｍｏｌ）（Ｂ）を０℃で加え、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ＤＣＭ中４０％メタノールで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチルＮ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ５，Ｎ５－ジメチル－Ｌ－グルタミネート（Ｃ）を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチルＮ５，Ｎ５－ジメチル－Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（アミンフラグメント）
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチルＮ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ５－（３－クロロフェネチル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（Ｃ）（１．５ｇ、５．２０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、メチルＮ５，Ｎ５－ジメチル－Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（アミンフラグメント）を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸塩酸塩（２）
室温でＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸（１）（４ｇ、２７．５８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１２ｍＬ、３体積）を０℃で滴加し、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗残渣を固体として得た。これを石油エーテルで粉砕し、固体を濾過し、次いで真空下で乾燥させて、メチル２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸塩酸塩（２）を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．３
メチル２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタノエート（４）
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（３－クロロフェニル）メタノール（３）（２ｇ、１４．０８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’ジスクシンアミジルカルボネート（５．４ｇ、２１．１２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（６ｍＬ、４２．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応塊を次の反応において直接使用した。
別のＲＢフラスコで、メチル２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸塩酸塩（２）（３．２７ｇ、１６．９０１ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（６ｍＬ、４２．２５２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を５分間撹拌し、次いで上記で調製した反応塊を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチルＲｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３２８．４１［Ｍ＋Ｈ］－
２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタン酸（５）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のメチル２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタノエート（４）（１．５ｇ、４．５８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（３３０ｍｇ、１３．７６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を２Ｎ ＨＣＬ溶液でｐＨ約４まで酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
メチルＮ２－（２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタノイル）－Ｎ５，Ｎ５－ジメチル－Ｌ－グルタミネート（６）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタン酸（５）（１．６ｇ、５．１１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４６ｇ、７．６６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０３ｇ、７．６６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９６ｍＬ、１０．６５０８ｍｍｏｌ）、及びメチルＮ５－（３－クロロフェネチル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミン酸塩化水素（アミンフラグメント）（２．７ｍＬ、１５．３３５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の８０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチルＮ２－（２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタノイル）－Ｎ５，Ｎ５－ジメチル－Ｌ－グルタミネート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（１－（（（Ｓ）－５－（ジメチルアミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチルＮ２－（２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジメチルペンタノイル）－Ｎ５，Ｎ５－ジメチル－Ｌ－グルタミネート（６）（６００ｍｇ、１．２４２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．３ｍＬ、２．４８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗残渣を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－クロロベンジル（１－（（（Ｓ）－５－（ジメチルアミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５６．４７（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（１－（（（Ｓ）－５－（ジメチルアミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（Ｃ２２）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－クロロベンジル（１－（（（Ｓ）－５－（ジメチルアミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）（１５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＩＤＡ（１２７ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてＴＥＭＰＯ（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）０℃でを加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（１－（（（Ｓ）－５－（ジメチルアミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（Ｃ２２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５４．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（ジメチルアミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（Ｃ２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（１－（（（Ｓ）－５－（ジメチルアミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（Ｃ２２）（２００ｍｇ、０．４４１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．３２４ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（０．２ｍＬ、１．３２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（ジメチルアミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（Ｃ２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９２．５１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３：化合物Ｃ１６及びＣ６の合成
Figure 2023521116000057
 メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（７ｍＬ、４０．５９ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（２）（３ｇ、１３．５３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ペンチルカルボノクロリデート（１）（２．３４ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエートを得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３０．２（Ｍ＋ＮＨ）＋
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６００ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約４まで酸性化し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７００ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（アミンフラグメント）（１．３８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６０．６３（Ｍ＋Ｈ）＋
ペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）（９００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗ペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
ペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）（２００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４７９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物ペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０．５６（Ｍ＋Ｈ）＋
ペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６）（２４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（０．１９ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、ペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４５ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６８．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４：化合物Ｃ２６及びＣ７の合成
Figure 2023521116000058
 メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（９．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（２）（４．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキシルカルボノクロリデート（１）（３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１４．４２（Ｍ＋Ｈ）＋
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）（２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４５０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約４まで酸性化し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－カルボキシレート（５）
０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８３４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（アミンフラグメント）（１．５７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－カルボキシレート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７４．５３（Ｍ＋Ｈ）＋
ヘキシル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）（９６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗ヘキシル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４６．５１（Ｍ＋Ｈ）＋
ヘキシル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ２６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のヘキシル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ヘキシル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ２６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４４．５５（Ｍ＋Ｈ）＋
ヘキシル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ７）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のヘキシル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（０．１８ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、ヘキシル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５：化合物Ｃ１５及びＣ９の合成
Figure 2023521116000059
 ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（３）
メタノール（５０ｍＬ）中の５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１）（５ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－アミノエタン－１－オール（２）（１．９５ｍＬ、３２．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、６時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（６０５ｍｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、１９．９３ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．９８ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間放置した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化し、固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）（２ －ヒドロキシエチル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００．３５［Ｍ－Ｈ］
７－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１， ４］オキサゼピン（４）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（３．２５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．２２ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（３）（５ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）を－１０℃でゆっくりと加え、室温で１６時間放置した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１７ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を１０％ＮａＯＨでｐＨ約１２に塩基性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、７－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（４）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル；Ｒｆ：０．２５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸（５）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（５）（１．５ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．６４ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．１６ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．１７ｍＬ、１７２．３ｍｍｏｌ）、及び７－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（４）（２．１ｇ、６８．９６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ）［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（７）
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（６）（２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、メチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－オキソペンタノエート（７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント）（０．７ｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．５９ｇ、３．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４１８ｇ、３．０９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（７）（０．８９６ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の４５％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（Ｓ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－オキソペンタノエート（８）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－オキソペンタノエート（８）（０．３ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２０．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４２６ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出することによりコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１８．３３（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ９）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］ ［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５）（２５０ｍｇ 粗物、０．４０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてジエチルホスファイト（０．１２ｍＬ、１．２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣ精製により精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７５６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：化合物Ｃ２９及びＣ１１の合成
Figure 2023521116000060
 メチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－４－メチル－５－オキソペンタノエート（２）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（１）（２．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ ＬＨＭＤＳ（１０．７ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、１時間撹拌し、次いでＴＨＦ中のヨウ化メチル（１．２ｍＬ、２０．３２ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣をＮＰにより精製し、化合物を石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出して、メチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－４－メチル－５－オキソペンタノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０７．４１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－４－メチル－５－オキソペンタン酸塩酸塩（３）
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－４－メチル－５－オキソペンタノエート（４）（２．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、メチル（２Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－４－メチル－５－オキソペンタン酸塩酸塩（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－４－メチル－５－オキソペンタノエート（４）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント）（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．８４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－４－メチル－５－オキソペンタン酸塩酸塩（３）（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣をｇｒａｃｅ ＮＰにより精製し、化合物をジクロロメタン中２％メタノールで溶出して、メチル（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－４－メチル－５－オキソペンタノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール－Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２８．５９［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－４－メチル－５－オキソペンタノエート（４）（１．２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．４ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール－Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６００．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－４－メチル－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ２９）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３１８ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－４－メチル－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ２９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９８．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１１）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－４－メチル－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ２９）（２５０ｍｇ 粗物、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（０．１７ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン）－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール－Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７３６．５４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７：化合物Ｃ２３及びＣ１３の合成
Figure 2023521116000061
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（３－シクロヘキシル－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１）（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’ジスクシンアミジルカルボネート（５７２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応塊を次の反応において直接使用した。
別のＲＢフラスコで、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート（２）（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を５分間撹拌し、次いで上記で調製した反応塊を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（３－シクロヘキシル－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４３５．２［Ｍ＋Ｎａ］－
（Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（３－シクロヘキシル－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（０．３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１０６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．３９［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－メトキシ－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）（１．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（アミンフラグメント）（１．２７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた固体を濾過し、過剰の水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－メトキシ－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７３．４６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－メトキシ－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）（１．５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．２ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。それをジエチルエーテルで粉砕して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４５．６７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｃ２３）
酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３９５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、この残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出することにより順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｃ２３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４３．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｃ２３）（２００ｍｇ 粗製、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］）［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７８１．７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８：化合物Ｃ２４及びＣ１４の合成
Figure 2023521116000062
 メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３３．７０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（２）（２．９７ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘプチルカルボノクロリデート（１）（２ｇ、１１．２３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．５５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２８．４９（Ｍ＋Ｈ）＋
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）（１．２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２６４ｍｇ、１１．００９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約４まで酸性化し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）
０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．９１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６６０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（アミンフラグメント）（１．２６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８８．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
ヘプチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）（６００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．７６ｍＬ、１．５ ２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗ヘキシルヘプチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ヘプチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のヘプチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ヘプチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５８．５２（Ｍ＋Ｈ）＋
ヘプチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のヘキシルヘプチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２４９ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いてジエチルホスファイト（０．１８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、ヘプチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９６．７０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９：化合物Ｃ１７及びＣ５の合成
Figure 2023521116000063
 １－ベンジルシクロプロパン－１－アミン（２）
Ｅｔ２Ｏ：ＴＨＦ（１：１）（２０ｍＬ）中の２－フェニルアセトニトリル（１）（２ｇ、１７．０９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロポキシド（５．１４ｇ、１８．１１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ中の２Ｍ 塩化エチルマグネシウム（１７ｍＬ、３４．１８８ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間ゆっくりと滴加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（４．８ｍＬ、３４．１８８ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間ゆっくりと加え（発熱が起こった）、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１時間後、反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、白色沈殿物が形成された。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の７０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、１－ベンジルシクロプロパン－１－アミン（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジルシクロプロピル）カルバメート（３）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－ベンジルシクロプロパン－１－アミン（２）（４．２ｇ、２８．５７１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４．１ｍＬ、５７．１４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ無水物（６．８ｍＬ、３１．４２８ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間ゆっくり滴加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジルシクロプロピル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．８ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４８．１１［Ｍ－Ｂｏｃ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）カルバメート（４）
密閉容器中でＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジルシクロプロピル）カルバメート（３）（２×２．５ｇ、１０．１２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（６０７ｍｇ、１５．１８２ｍｍｏｌ） を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル（２．６ｍＬ、４０．４８５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間ゆっくりと滴加した。次いで、反応混合物を４０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５％酢酸エチル、Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６２．１１［Ｍ－Ｂｏｃ］＋
１－ベンジル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（５）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）カルバメート（４）（１．３ｇ、４．９８０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、１－ベンジル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（６）（１ｇ、３．８３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１ｇ、５．７４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７７５ｍｇ、５．７４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１１ｍＬ、１１．４９４ｍｍｏｌ）、及び１－ベンジル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（５）（６７８ｍｇ、４．２１４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（７）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０５．１９［Ｍ－Ｂｏｃ］＋
メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（８）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（７）（１．０ｇ、２．４７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント）（１．０ｇ、２．９４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８４５ｍｇ、４．４２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５９７ｍｇ、５．８９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６３ｍＬ、８．８４９ｍｍｏｌ）、メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（８）（９８６ｍｇ、３．２４４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の６０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（９）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２６．５８［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（９）（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。それを、ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製し、化合物を石油エーテル中の８０％酢酸エチルで溶出して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９８．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１７）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）（１５０ｍｇ、０．２５０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３２０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。それを、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１７）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９６．４４（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１７）（２００ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０３２ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（０．１４ｍＬ、１．０３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７３４．５１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０：化合物Ｃ１８及びＣ１９の合成
Figure 2023521116000064
 メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（プロポキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（８．７ｍＬ、４９．１８ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（２）（４ｇ、２２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロピルカルボノクロリデート（１）（３ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（プロポキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（プロポキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（プロポキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（３）（３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１．０６ｇ、４４．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約４まで酸性化し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（プロポキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５６．２６（Ｍ－Ｈ）＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（プロポキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（プロポキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４）（０．６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６６ｇ、３．５０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（アミンフラグメント）（０．８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、エチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（プロポキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３２．６１（Ｍ＋Ｈ）＋
プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（プロポキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）（４００ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．７ｍＬ、１．５０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０４．６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８）
ＥＡ（５ｍＬ）中のプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）（２３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５８１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０２．４６（Ｍ＋Ｈ）＋
プロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８）（粗物）（２００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（０．２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、プロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４０．５９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１：化合物Ｃ２１の合成
Figure 2023521116000065
 メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（インドリン－１－カルボキサミド）プロパノエート（３）
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のインドリン（１）（３ｇ、２５．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’ジスクシンアミジルカルボネート（１２．９ｇ、５０．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（４．７ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応塊を次の反応において直接使用した。
別のＲＢフラスコで、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート（２）（４ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（９．１ｍＬ、６５．２１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を５分間撹拌し、次いで上記で調製した反応塊を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（インドリン－１－カルボキサミド）プロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：５０％酢酸エチル／石油エーテル、Ｒｆ：０．４５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３１．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（インドリン－１－カルボキサミド）プロパン酸（４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（インドリン－１－カルボキサミド）プロパノエート（３）（２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４３６ｍｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約４まで酸性化し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（インドリン－１－カルボキサミド）プロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１７．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（インドリン－１－カルボキサミド）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）
０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（インドリン－１－カルボキサミド）プロパン酸（４）（６００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５４３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３８４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応塊を１５分間撹拌した。１５分後、メチルＮ５－メチル－Ｎ５－フェネチル－Ｌ－グルタミネート塩酸塩（アミンフラグメント）（６２２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗物を得た。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中の６０％ＥｔＯＡｃで溶出して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（インドリン－１－カルボキサミド）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）インドリン－１－カルボキサミド（６）
０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）インドリン－１－カルボキサミド（５）（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．１４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を順相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）インドリン－１－カルボキサミド（６）を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．４５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６３．４８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）インドリン－１－カルボキサミド（７）
酢酸エチル（５ｍＬ）中のＮ－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）インドリン－１－カルボキサミド（６）（１５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）インドリン－１－カルボキサミド（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６１．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
ジエチル（（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（インドリン－１－カルボキサミド）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンチル）ホスホネート（化合物Ｃ２１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解したＮ－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）インドリン－１－カルボキサミド（７）（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）及び亜リン酸ジエチル（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋なジエチル（（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（インドリン－１－カルボキサミド）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンチル）ホスホネート（化合物Ｃ２１）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９９．５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３：化合物Ｃ２７及びＣ８の合成
Figure 2023521116000066
 １－フェネチルピロリジン－２－オン（３）
トルエン（１５０ｍＬ）中のピロリジン－２－オン（１）（１０ｇ、１１７．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（７．０ｇ、１７６．４７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（８．６８ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）、続いて（２－ブロモエチル）ベンゼン（２）（２１．６４ｍＬ、１５２．９４ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流した。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の７０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、１－フェネチルピロリジン－２－オン（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の８０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－カルバルデヒド（４）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１－フェネチルピロリジン－２－オン（３）（４．０ｇ、２１．１４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１６ｍＬ、３１．７１ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＬＤＡを－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＭＦ（２．３ｍＬ、３１．７１２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－カルバルデヒド（４）を得、これをいかなる精製もせずに次のステップにおいて使用した。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の８０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｅ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）アクリレート（６）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－カルバルデヒド（４）（４．５ｇ、粗製）の撹拌溶液に、メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（８．２ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（４．７２ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｅ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）アクリレート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
メタノール（１５ｍＬ）、酢酸エチル（１５ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）アクリレート（６）（２．２ｇ、５．２１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、Ｈ２バルーン圧（１５Ｐｓｉ）下で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。６時間後、反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント）（１．０ｇ、２．９４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．８４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１２．４７（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．６５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物を得た。粗残渣を、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８４．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２７）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、この粗物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８２．２９（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（ジエトキシホスファニル）－１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２７）（２２０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及びジエチルホスファイト（０．２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２０．５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４：化合物Ｃ３０及びＣ２８の合成
Figure 2023521116000067
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシベンジル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（Ｃ）
メタノール（５０ｍＬ）中の２－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ）（２５ｇ、２０４．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－アミノエタン－１－オール（１２．４９ｍＬ、２０４．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（３．８９ｇ、１０２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３３．２ｍＬ、２４５．８９ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４９．１３ｇ、２２５．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間放置した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化し、固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシベンジル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（Ｃ）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチルＲｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２７［Ｍ＋Ｎａ］＋
２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（Ｃ）
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（３６．７２ｍＬ、１８７．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４９．１ｇ、１８７．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシベンジル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（Ｃ）（２５ｇ、９３．６３ｍｍｏｌ）を－１０℃でゆっくりと加え、室温で１６時間放置した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１７５ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗物を得、この粗物を水で希釈し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで水層を１０％ＮａＯＨでｐＨ約１２に塩基性化し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（Ｄ）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（Ｆ）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（Ｅ）（１０．０ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１０．９ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．７ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０．０ｍＬ、１１４．９３ｍｍｏｌ）、及び２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（Ｄ）（６．２ｇ、４２．１４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、この粗物質を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（Ｆ）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（アミンフラグメント）
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（Ｆ）（５．０ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、純粋なメチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（アミンフラグメント）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ピペリジン－４－イルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸塩酸塩（２）
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（３－シクロヘキシル－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）（４ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（４０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ピペリジン－４－イルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸塩酸塩（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ピペリジン－４－イルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（２）（３．３ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン （４．５ｍＬ）を加え、続いて塩化メシル（１ｍＬ、１２．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（３）（２．０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６４４ｍｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７７．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７６４ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５３８ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ）［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（アミンフラグメント）（０．９３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた固体を濾過し、過剰の水で洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）（０．５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．７６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。それをジエチルエーテルで粉砕して、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］）［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２３．４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３０）
ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４４９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、この残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート化合物Ｃ３０）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２１．４４［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン）－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２８）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３０）（粗２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７５９．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３：化合物Ｃ１０の合成
Figure 2023521116000068
 １－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－オール（２）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－フェニルアセトニトリル（１）（５ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロポキシド（１１．６９ｇ、４１．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ中の２Ｍ塩化エチルマグネシウム（３７ｍＬ、７３．５２ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間ゆっくりと滴加した。次いで、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１５％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、１－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １５１．１８［Ｍ－ＯＨ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の１－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－オール（２）（１．４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’ジスクシンアミジルカルボネート（３．１９ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２４．９９ｍｍｏｌ）を室温で加え、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応塊を次の反応において直接使用した。
別のＲＢフラスコで、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）（２．７０ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２４．２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を５分間撹拌し、次いで上記で調製した反応塊を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）（１．３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２４６ｍｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して （Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６６．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
メチルＮ２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェネチル－Ｌ－グルタミネート（７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）（１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．７８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）、及びメチルＮ５－メチル－Ｎ５－フェネチル－Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（６）（１．０３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の６０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュにより精製して、メチルＮ２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェネチル－Ｌ－グルタミネート（７）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２７．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－５－（メチル（フェネチル）アミノ）－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルＮ２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロフェニル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェネチル－Ｌ－グルタミネート（７）（１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。それをジエチルエーテルで粉砕して、１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－５－（メチル（フェネチル）アミノ）－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９８．６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（メチル（フェネチル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－５－（メチル（フェネチル）アミノ）－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３１９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、この残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－メチル（フェネチル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９６．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７：化合物Ｃ４の合成
Figure 2023521116000069
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（Ｓ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（１）（２０．０ｇ、１２７．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２２．０２ｍＬ、１５２．８６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ 無水物（３０．５４ｍＬ、１４０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１．５ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、３０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出するグレースＮＰ化合物により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（Ｓ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２）（２９．０ｇ、１１２．７１ｍｍｏｌ、収率８８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５８．２３（Ｍ＋Ｈ）＋
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（２Ｓ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２）
乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（Ｓ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２）（６．０ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（２８ｍＬ、２８．０１ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、２０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出するグレースＮＰ化合物により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（２Ｓ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３）（１．４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、収率２２％）を透明なゴム状の液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７２．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
エチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－５－（フェネチルアミノ）ペンタノエート（５）
トルエン（５０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（２Ｓ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３）（１．４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－フェニルエチルアミン（４）（６２５ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、密閉管中で、９０℃で６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応混合物を濃縮した。粗残渣を、５０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出するグレースＮＰ化合物により精製して、エチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－５－（フェネチルアミノ）ペンタノエート（５）（１．０ｇ、２．５４９ｍｍｏｌ、収率４９％）を透明なゴム状の液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
エチル（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－５－オキソ－５－（フェネチルアミノ）ペンタノエート（６）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－５－（フェネチルアミノ）ペンタノエート（５）（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、エチル（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－５－オキソ－５－（フェネチルアミノ）ペンタノエート（６）（０．７２０ｇ、２．４６２ｍｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル Ｒｆ：０．９ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
エチル（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－４－メチル－５－オキソ－５－（フェネチルアミノ）ペンタノエート（７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント）（０．８３０ｇ、２．４４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．７１ｇ、３．６７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ、７．３４５ｍｍｏｌ）、及びエチル（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－５－オキソ－５－（フェネチルアミノ）ペンタノエート（６）（０．７１４ｇ、２．４４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５０％メタノールで溶出するｇｒａｃｅ ＮＰ化合物により精製して、エチル（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－４－メチル－５－オキソ－５－（フェネチルアミノ）ペンタノエート（７）（１．３ｇ、２．１１６ｍｍｏｌ、収率８６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１４．４７（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－メチル－５－オキソ－５－（フェネチルアミノ）ペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－４－メチル－５－オキソ－５－（（フェネチルアミノ）ペンタノエート（７）（０．２５０ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．４０７ｍＬ、０．８１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－メチル－５－オキソ－５－（フェネチルアミノ）ペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）（０．２００ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、収率８６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７２．４９（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（３Ｓ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－６－オキソ－１－（フェネチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－４－メチル－５－オキソ－５－（フェネチルアミノ）ペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）（２００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２９６．６ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（３Ｓ）－２－ヒドロキシ－５－メチル－６－オキソ－１－（フェネチルピペリジン－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４）（４０ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ、収率２５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５２．８９（Ｍ－ＯＨ）＋
実施例２８：化合物Ｃ１７及びＣ５の合成
Figure 2023521116000070
 １－ベンジルシクロプロパン－１－アミン（２）
Ｅｔ２Ｏ：ＴＨＦ（１：１）（２０ｍＬ）中の２－フェニルアセトニトリル（１）（２ｇ、１７．０９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロポキシド（５．１４ｇ、１８．１１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ中の２Ｍ 塩化エチルマグネシウム（１７ｍＬ、３４．１８８ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間ゆっくりと滴加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（４．８ｍＬ、３４．１８８ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間ゆっくりと加え（発熱が起こった）、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１時間後、反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、白色沈殿物が形成された。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の７０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、１－ベンジルシクロプロパン－１－アミン（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジルシクロプロピル）カルバメート（３）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－ベンジルシクロプロパン－１－アミン（２）（４．２ｇ、２８．５７１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４．１ｍＬ、５７．１４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ無水物（６．８ｍＬ、３１．４２８ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間ゆっくり滴加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジルシクロプロピル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．８ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４８．１１［Ｍ－Ｂｏｃ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）カルバメート（４）
密閉容器中でＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジルシクロプロピル）カルバメート（３）（２×２．５ｇ、１０．１２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（６０７ｍｇ、１５．１８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル（２．６ｍＬ、４０．４８５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間ゆっくりと滴加した。次いで、反応混合物を４０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５％酢酸エチル、Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６２．１１［Ｍ－Ｂｏｃ］＋
１－ベンジル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（５）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）カルバメート（４）（１．３ｇ、４．９８０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、１－ベンジル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（６）（１ｇ、３．８３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１ｇ、５．７４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７７５ｍｇ、５．７４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１１ｍＬ、１１．４９４ｍｍｏｌ）、及び１－ベンジル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（５）（６７８ｍｇ、４．２１４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（７）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０５．１９［Ｍ－Ｂｏｃ］＋
メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（８）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（７）（１．０ｇ、２．４７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント）（１．０ｇ、２．９４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８４５ｍｇ、４．４２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５９７ｍｇ、５．８９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６３ｍＬ、８．８４９ｍｍｏｌ）、メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（８）（９８６ｍｇ、３．２４４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の６０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（９）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２６．５８［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｎ５－メチル－Ｌ－グルタミネート（９）（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。それを、石油エーテル中の８０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９８．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１７）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）（１５０ｍｇ、０．２５０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３２０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。それを、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１７）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９８．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１７）（２００ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０３２ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（０．１４ｍＬ、１．０３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）（メチル）アミノ）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７３４．５１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９：化合物Ｃ１６及びＣ６の合成
Figure 2023521116000071
 メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（７ｍＬ、４０．５９ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（２）（３ｇ、１３．５３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ペンチルカルボノクロリデート（１）（２．３４ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３０．２（Ｍ＋ＮＨ）＋
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６００ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約４まで酸性化し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７００ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート塩酸塩（アミンフラグメント）（１．３８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６０．６３（Ｍ＋Ｈ）＋
ペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）（９００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗ペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
ペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物ペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６）を得、これを次のステップで直接使用した。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０．５６（Ｍ＋Ｈ）＋
ペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１６）（２４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（０．１９ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、ペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６８．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０：化合物Ｃ２６及びＣ７の合成
Figure 2023521116000072
 メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（９．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（２）（４．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキシルカルボノクロリデート（１）（３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１４．４２（Ｍ＋Ｈ）＋
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（３）（２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４５０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約４まで酸性化し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－カルボキシレート（５）
０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８３４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート塩酸塩（アミンフラグメント）（１．５７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４－カルボキシレート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７４．５３（Ｍ＋Ｈ）＋
ヘキシル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）（９６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗ヘキシル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４６．５１（Ｍ＋Ｈ）＋
ヘキシル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のヘキシル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ヘキシル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２６）を得、これを次のステップで直接使用した。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４４．５５（Ｍ＋Ｈ）＋
ヘキシル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のヘキシル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（０．１８ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、ヘキシル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１：化合物Ｃ２７及びＣ８の合成
Figure 2023521116000073
 １－フェネチルピロリジン－２－オン（３）
トルエン（１５０ｍＬ）中のピロリジン－２－オン（１）（１０ｇ、１１７．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（７．０ｇ、１７６．４７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（８．６８ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）、続いて（２－ブロモエチル）ベンゼン（２）（２１．６４ｍＬ、１５２．９４ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流した。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の７０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、１－フェネチルピロリジン－２－オン（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の８０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－カルバルデヒド（４）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１－フェネチルピロリジン－２－オン（３）（４．０ｇ、２１．１４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１６ｍＬ、３１．７１ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＬＤＡを－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＭＦ（２．３ｍＬ、３１．７１２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－カルバルデヒド（４）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の８０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｅ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）アクリレート（６）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－カルバルデヒド（４）（４．５ｇ、粗物）の撹拌溶液に、メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（８．２ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（４．７２ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｅ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）アクリレート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
メタノール（１５ｍＬ）、酢酸エチル（１５ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）アクリレート（６）（２．２ｇ、５．２１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、Ｈ２バルーン圧（１５Ｐｓｉ）下で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。６時間後、反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント）（１．０ｇ、２．９４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．８４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１２．４７（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．６５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物を得た。粗残渣を、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８４．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２７）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４３６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２７）を得て、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８２．５２（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（ジエトキシホスファニル）－１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２７）（２２０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及びジエチルホスファイト（０．２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－フェネチルピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２０．５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２：化合物Ｃ３５及びＣ３１の合成
Figure 2023521116000074
 メチル（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）
１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート塩酸塩（２）（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジホスゲン（０．４ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間加熱還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得、この残渣を次の反応において直接使用した。
別のＲＢフラスコで、１－（３－クロロフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（１）（３５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を５分間撹拌し、次いで上記で調製した反応塊を滴加し、反応混合物を室温で撹拌し、８０℃に３時間加熱し、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）
ＴＨＦ（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシルプロパン酸（３）（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１１７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４０６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（アミンフラグメント）（５５９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール－Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２７．８９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシル－Ｎ－（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）プロパンアミド（６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタノエート（５）（４８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．９５ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシル－Ｎ－（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）プロパンアミド（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９９．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシル－Ｎ－（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）プロパンアミド（化合物Ｃ３５）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシル－Ｎ－（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）プロパンアミド（６）（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシル－Ｎ－（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）プロパンアミド（化合物Ｃ３５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９７．４４（Ｍ＋Ｈ）＋
ジエチル（（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］）オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンチル）ホスホネート（化合物Ｃ３１）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシル－Ｎ－（（Ｓ）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）プロパンアミド（化合物Ｃ３５）（１１０ｍｇ、粗物 ０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、ジエチル（（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）－３－メチルウレイド）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンチル）ホスホネート（化合物Ｃ３１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７３５．４４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３：化合物Ｃ３２の合成
Figure 2023521116000075
Figure 2023521116000076
 ｔｅｒｔ－ブチル４－ニトロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ）
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ）（２０ｇ、６４．３０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フロログルシノール（１２．９ｇ、１０２．８９ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜硝酸ナトリウム（８．８ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、４５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ニトロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ）を得た。ＴＬＣシステム：５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル Ｒｆ：０．４５
４－ニトロピペリジン塩酸塩（Ｃ）
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ニトロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ）（３ｇ、１３．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣ（５ｍＬ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕して、４－ニトロピペリジン塩酸塩（Ｃ）を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １３１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（４－ニトロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した４－ニトロピペリジン塩酸塩（Ｃ）（２．２ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（１．２５ｍＬ、１３．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．８７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた．粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（１）（２０．０ｇ、１２７．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２２．０２ｍＬ、１５２．８６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（３０．５４ｍＬ、１４０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１．５ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、３０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出するグレースＮＰ化合物により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（Ｓ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５８．２３（Ｍ＋Ｈ）＋
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ，Ｚ）－４－（（ジメチルアミノ）メチレン）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３）
ジメトキシメタン（１００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２）（１０ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（１３ｍＬ、６１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、８０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で粉砕して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ，Ｚ）－４－（（ジメチルアミノ）メチレン）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の６０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．２
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－４－メチレン－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ，Ｚ）－４－（（ジメチルアミノ）メチレン）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３）（５００ｍｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（１．７５ｍＬ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。層を分離し、有機層を次の反応において直接使用した。
別のＲＢフラスコで、上記有機層に３３％ホルムアルデヒド（３Ｖ）及び炭酸カリウム（３４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－４－メチレン－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレートを得た。ＴＬＣシステム：３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル Ｒｆ：０．２
ジメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチレンペンタンジオエート（５）
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－４－メチレン－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４）（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムメトキシド（メタノール中１Ｍ）（１．８８ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を－４０℃で加え、同じ温度で２０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ジメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチレンペンタンジオエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１０．３（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋
ジメチル２－（（１－アセチル－４－ニトロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（６）
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のジメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチレンペンタンジオエート（５）（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（４－ニトロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－４）（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．５５ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ジメチル２－（（１－アセチル－４－ニトロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭＲｆ：０．３５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（７）
メタノール（４ｍＬ）中のジメチル２－（（１－アセチル－４－ニトロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ペンタンジエート（６）（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を－１０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１０ｍｌ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２０．３５（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋
メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（８）
ジオキサン（２ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（７）（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ｎ－ペンタンで粉砕して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（８）を得た。ＴＬＣシステム：１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．１
メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）プロパン酸（９）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント）（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（８）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）プロパノエート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１９．５７（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）プロパノエート（９）（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９１．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３２）
酢酸エチル（５ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８９．４６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４：化合物Ｃ５１及びＣ３４の合成
Figure 2023521116000077
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）
ＡＣＮ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１）（１０ｇ、４９．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’ジスクシンアミジルカルボネート（１９．７ｇ、７４．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（２０．９ｍＬ、１４９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応塊を次の反応において直接使用した。
別のＲＢフラスコで、Ｌ－ロイシン酸メチル塩酸塩（２）（１３．５ｇ、７４．５８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５０ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（２０．９ｍＬ、１４９．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を５分間撹拌し、次いで上記で調製した反応塊を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９５．２９［Ｍ＋Ｎａ］－
（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（３．５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１．１８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．５３［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）（２．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．１３ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６．７５ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することによる順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２７．７４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）（６２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．２ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。それを、ＳＦＣ分取精製により精製して、純粋なｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９９．７０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル））プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ３４）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２５５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、この残渣を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ３４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７．４４（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ５１）
エタノール（２ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ３４）（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＳＯ３（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、次いでエタノール（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得た。この残渣を、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で粉砕し、溶媒をデカントし、固体をよく乾燥させて、（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ５１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５７７．２［Ｍ－Ｈ］－ Ｍ＝遊離塩基
実施例３５：化合物Ｃ３７及びＣ４０の合成
Figure 2023521116000078
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１）（３ｇ、１５．０７５３ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンアミン（２）（２．２ｍＬ、１８．０９０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８Ｍ ボランピリジン複合体（２．８ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－ベンジル－３－（１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチルＬ－ロイシン塩酸塩（４）（３ｇ、１３．５７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジホスゲン（２．４ｍＬ、２０．３６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間加熱還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得、この残渣を次の反応において直接使用した。
別のＲＢフラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（３ｇ、１０．３４４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（３０ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（４．４７ｍＬ、３１．０３４ｍｍｏｌ） で処理した。得られた反応混合物を５分間撹拌し、次いで上記で調製した反応塊を滴加し、反応混合物を室温で撹拌し、８０℃に１６時間加熱し、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－ベンジル－３－（１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４．５０［Ｍ＋Ｎａ］＋
（ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）カルバモイル）－Ｌ－ロイシン（６）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－ベンジル－３－（１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）（３．４ｇ、７．３７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（５３１ｍｇ、２２．１２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）カルバモイル）－Ｌ－ロイシン（６）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４８．３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）カルバモイル）－Ｌ－ロイシン（６）（２．３ｇ、５．１４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４７ｇ、７．７１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０４ｇ、７．７１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１５．４３６ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．１４ｇ、６．１７１ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１６．８８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル））アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３）－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７）（１．３ｇ、２．５２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．５ｍＬ、５．０４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。それを、ＳＦＣ分取精製により精製して、純粋なｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８８．６５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－）イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ３７）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル））プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２１６ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ３７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９７．４４（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－ベンジル－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ４１）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１）（３ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（１６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２）－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ３７）（５０ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で加え、ＲＭを４０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、粗化合物を得た。粗物をエーテル及びｎ－ペンタンで粉砕して、ナトリウム（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－ベンジル－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ４１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６．６０［Ｍ－スルホン酸ナトリウム］＋
実施例３６：化合物Ｃ３６の合成
Figure 2023521116000079
 メチル（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（３－クロロフェニル）メタノール（１）（４．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１３．２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（４．１４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いてメチルＬ－フェニルアラニネート（２）（６．０２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で再び洗浄し、次いでＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、１－メチル（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．８ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（４）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、及びＤＭ水（４０ｍＬ）中の１－メチル（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３）（５．６ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３５ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（４）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパンアミド）－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（４）（１．０ｇ、３．００３ｍｍｏｌ）（４）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６７０ｇ、３．６０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．８５９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミン－フラグメント－２）（０．６７０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパンアミド）－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０２．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパンアミド）－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）（０．７５ｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．４９ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、濾液を減圧下で濃縮して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－オキソ－１－（（（２Ｓ）－１－オキソ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（７）
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解した（３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（６）（０．３５０ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．６２６ｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４，で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－オキソ－１－（（（２Ｓ）－１－オキソ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２．５４（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３６）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の粗３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－オキソ－１－（（（２Ｓ）－１－オキソ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（７）（３３０ｍｇ、０．７００３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、２．１０１ｍｍｏｌ）及び亜リン酸ジエチル（０．３ｍＬ、２．１０１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、よく乾燥させて、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１０．３６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３７：化合物Ｃ３８及びＣ５３の合成
Figure 2023521116000080
 １，２－ジフェニルエタン－１－オール（２）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の塩化ベンジルマグネシウム（５．０ｇ、４６．７２８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－３０℃に冷却し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したベンズアルデヒド（１）（７０ｍＬ、１４０．１８６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、－３０℃から室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、１，２－ジフェニルエタン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８３．４６［Ｍ－ＯＨ］＋
（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の１，２－ジフェニルエタン－１－オール（２）（５．０ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液、次いでＤＳＣ（１２．９２ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．９ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、メチルＬ－ロイシン塩酸塩（３）（４．３０６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．８ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６９．１９［Ｍ＋Ｎａ］＋
（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）（５．８ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．９７６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５５．１７［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）（３．０ｇ、８．４４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．２９２ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６２ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（４．６４ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間撹拌し、次いでメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミン－フラグメント－２）（２．２４８ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（０．５３０ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．０１３ｍＬ、２．０２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、濾液を減圧下で濃縮して、１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９６．５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３８）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）（０．３００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．５１３ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＰＨＰＬＣにより精製して、１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９４．４４（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ５３）
１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３８）（０．１００ｍｇ、０．２０２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、酢酸エチル（２．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）中に溶解し、次いでＮａＨＳＯ３（０．０６３２ｍｇ、０．６０８１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ５３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３８：化合物Ｃ３９及びＣ５０の合成
Figure 2023521116000081
 メチル（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（３）
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の１－フェニルプロパン－２－オール（１）（７．０ｇ、５１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（６．０ｍＬ、７７．０９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（７．６２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いてメチルＬ－ロイシン酸塩酸塩（２）（８．９４２ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で再び洗浄し、次いでＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．８ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０８．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＤＭ水（４０ｍＬ）中のメチル（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（３）（６．７ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．７４ｇ、６５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣＬで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）（２．５ｇ、８．５３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５１８ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０７３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（４．７１５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間撹拌し、次いでメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２）（２．２７３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、１００％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６２．６５［Ｍ＋Ｈ］＋
１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）（２．４ｇ、５．１９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（５．２ｍＬ、１０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、濾液を減圧下で濃縮して、１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２）－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３９）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）（０．３００ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．３９０ｇ ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．８ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２．５８（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ５０）
１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３９）（０．１００ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、酢酸エチル（２．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＮａＨＳＯ３（０．０３６１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ５０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１２．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３９：化合物Ｃ５２及びＣ４１の合成
Figure 2023521116000082
Figure 2023521116000083
 （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニルアラニン（２）
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のフェニルアラニン（１）（１０ｇ、６０．６０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（３６ｍＬ、７２．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ無水物（１４．５ｍＬ、６６．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで反応混合物を室温で２４時間放置した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗物を得、この粗物を水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニルアラニン（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（３）
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニルアラニン（２）（１５ｇ、５６．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１０．３５ｇ、８４．９０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１５分間撹拌した後、メルドラム酸（１２．２ｇ、８４．９０５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、ＤＣＭ中のＤＣＣ（１１．６ｇ、５６．６０３７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、次いで反応混合物を室温で２４時間放置した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングし、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、この粗物をヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチルＲｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．６４［Ｍ－Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（３）（１０．０ｇ、２５．５７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（９．２ｍＬ、１５３．４５２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ４（３．９ｇ、１０２．３０１７ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間ゆっくりと少しずつ加え、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、この粗物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．３９［Ｍ－Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル２－ベンジル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５）
トルエン（２４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（４）（１２ｇ、３１．８３０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、次いで反応混合物を６時間加熱還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、この粗物を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－ベンジル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．２６［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（６）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ベンジル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５）（４ｇ、１４．５４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（２９ｍＬ、２９．０９０９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、同じ温度で３０分間撹拌し、次いでＩｎｔ－Ｃ（５ｇ、２１．８１８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（６）（これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２７．４１（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（（５－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イリデン）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（７）
０℃で、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（（１Ｓ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（６）（６ｇ 粗物、１１．９０４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＥｔ３（５．１ｍＬ）及びＭｓＣｌ（４．１ｇ、３５．７１４ｍｍｏｌ）を同じ温度でゆっくりと加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（６．５ｇ、粗物）を得た。この粗化合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＢＵ（５ｍＬ、３３．５０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（（５－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イリデン）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（７）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．６４［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（８）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（（５－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イリデン）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（７）（１．５ｇ、３．０８６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０％湿潤）を室温で加え、反応混合物をＨ２ガスバルーン圧下で、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（８）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．４
３－（２－アミノ－３－ヒドロキシプロピル）－５－ベンジルピロリジン－２－オン（９）
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（８）（１．１ｇ、２．２５４ｍｍｏｌ、ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で加えた。次いで、混合物を室温で放置し、１６時間撹拌した。出発物質の消費後、溶媒を蒸発させて、粗残渣を得た。それを、ジエチルエーテルで粉砕して、３－（２－アミノ－３－ヒドロキシプロピル）－５－ベンジルピロリジン－２－オン（９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（５－ベンジル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（アミンフラグメント）（２００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１７０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７６９ｍｍｏｌ）を加え、３－（２－アミノ－３－ヒドロキシプロピル）－５－ベンジルピロリジン－２－オン（９）（１７５ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ＤＣＭ中の２０％メタノールで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（５－ベンジル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７０．７０［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（５－ベンジル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５２）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（５－ベンジル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）（１５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３３５ｍｇ、０．７９０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（５－ベンジル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６８．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（３－（５－ベンジル－２－オキソピロリジン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４１）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（５－ベンジル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５２）（粗１５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜リン酸ジエチル（０．１２ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（３－（５－ベンジル－２－オキソピロリジン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７０６．７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０：化合物Ｃ４２及びＣ４９の合成
Figure 2023521116000084
 １－（３－メトキシベンジル）シクロプロパン－１－オール（２）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル２－（３－メトキシフェニル）アセテート（１０．０ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次いでＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２２．０６ｍＬ、７７．６９ｍｍｏｌ）及びエチルマグネシウムクロリド（１３８．０ｍＬ、１３８．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、１－（３－メトキシベンジル）シクロプロパン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７９．３５［Ｍ＋Ｈ］
メチル（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－（３－メトキシベンジル）シクロプロパン－１－オール（２）（５．６ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（６．０ｍＬ、７７．０９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（５．４７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いてメチルＬ－ロイシン酸塩酸塩（３）（６．４９ｇ、４４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．８ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５０．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のメチル（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０８ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、過剰のＴＨＦを減圧下で蒸発させた。次いで混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３６．４０［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）（２．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．８６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（３．３９ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間撹拌し、次いでメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミン－フラグメント－２）（１．４６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－メトキシベンジル）シクロヘキシル）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０４．６０［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－メトキシベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（６）（０．５３０ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．０１３ｍＬ、２．０２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、濾液を減圧下で濃縮して、１－（３－メトキシベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７６．６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１－（３－メトキシベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４２）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）（０．３００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でデス－マーチンペルヨージナン（０．５１３ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（３－メトキシベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７４．６２（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ４９）
１－（３－メトキシベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３）－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４２）（０．１００ｍｇ、０．２０２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、酢酸エチル（２．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）中に溶解し、次いでＮａＨＳＯ３（０．０６３２ｍｇ、０．６０８１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ４９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４１：化合物Ｃ４３の合成
Figure 2023521116000085
 エチル１－ベンジル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（２）
アセトン（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１７．６ｇ、１２８．２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（１）（１０ｇ、６４．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて臭化ベンジル（７．６ｍＬ、６４．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃で１６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、エチル１－ベンジル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートを得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
２－ベンジルシクロペンタン－１－オン（３）
氷酢酸（１５０ｍＬ）中のエチル１－ベンジル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（２）（１５ｇ、６０．９７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を７０℃で６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、２－ベンジルシクロペンタン－１－オン（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－ベンジルシクロペンタン－１－オール（４）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－ベンジルシクロペンタン－１－オン（３）（５ｇ、２８．７３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．０６ｇ、５７．４７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を蒸留し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物２－ベンジルシクロペンタン－１－オール（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７１．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（６）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－ベンジルシクロペンタン－１－オール（４）（５ｖｇ、２８．４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（２．５ｍＬ、２８．４０９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２．１ｇ、１４．２０４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いてメチルＬ－ロイシン酸塩酸塩（５）（４．９ｇ、３４．０９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で再び洗浄し、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の４％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＤＭ水（２０ｍＬ）中のメチル（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（６）（４．５ｇ、１２．９６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９３３ｍｇ、３８．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１ＮＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）を得た。この粗物を、いかなる精製もせずに次のステップにおいて使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）（２ｇ、６．００６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．７２ｇ、９．００９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２１ｇ、９．００９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．１３ｍＬ、１８．０１８ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（アミン－フラグメント－２）（１．３４ｇ、７．２０７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．６８［Ｍ＋Ｈ］＋
２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）（１ｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２ｍＬ、３．９８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、濾液を減圧下で濃縮して、２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）にした。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．８４［Ｍ＋Ｈ］＋
２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４３）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）（０．２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．５３７ｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．６２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４２：化合物Ｃ４４及びＣ４８の合成
Figure 2023521116000086
 １－ベンジルシクロプロパン－１－オール（２）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２－フェニルアセテート（１）（５ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロキシド（１３．２ｍＬ、４６．６１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いて臭化エチルマグネシウム（６６ｍＬ、６６．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の７％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、１－ベンジルシクロプロパン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋ｓ
メチル（（１－ベンジルシクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１－ベンジルシクロプロパン－１－オール（２）（３．０ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（３ｍＬ、３９．９７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いてメチルＬ－ロイシン酸塩塩酸塩（３）（３．５ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（１－ベンジルシクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（（１－ベンジルシクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（（１－ベンジルシクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）（３．０、９．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６７７ｍｇ、２８．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（１－ベンジルシクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０６．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－ベンジルシクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（１－ベンジルシクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）（２．５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．３ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６５ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２４．５８ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミン－フラグメント－２）（１．８３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－ベンジルシクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１－ベンジルシクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－ベンジルシクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（２．８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（５．９ｍＬ、１１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１－ベンジルシクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．６１［Ｍ＋Ｈ］＋
１－ベンジルシクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４４）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解した１－ベンジルシクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２２６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－ベンジルシクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．４２（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－ベンジルシクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ４８）
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１－ベンジルシクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１）（３ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを５０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して、粗化合物を得た。粗物を酢酸エチル及びジエチルエーテルで粉砕して、（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－ベンジルシクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ４８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｍ＝有機塩基
実施例４３：化合物Ｃ５５及びＣ４５の合成
Figure 2023521116000087
 １－（３－クロロベンジル）シクロプロパン－１－オール（２）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロフェニル）アセテート（１）（７ｇ、３８．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロキサイド（１５ｍＬ、５３．２６０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いて臭化エチルマグネシウム（９５ｍＬ、９５．１０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、１－（３－クロロベンジル）シクロプロパン－１－オール（２）（４．２ｇ、２３．０７６ｍｍｏｌ、収率６０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－（３－クロロベンジル）シクロプロパン－１－オール（２）（３．７ｇ、２０．３２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３ｇ、１０．１６４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、続いてＬ－ロイシン酸メチル塩酸塩（３）（３．４ｇ、２４．３９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を濃縮し、１ＮＨＣｌ水溶液で再度洗浄し、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）（３．２ｇ、９．０６５ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色の油状液体として得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
（（１－３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のメチル（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）（３．２ｇ、９．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６５２ｍｇ、２７．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）（２．８ｇ 粗物、８．２５９ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色のゴム状の液体として得た。この粗物を、いかなる精製もせずに次のステップにおいて使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）（２．８ｇ、８．２５９５ｍｍｏｌ）（５）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．３６ｇ、１２．３８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６７ｇ、１２．３８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．４５ｍＬ、２４．７７８ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２）（１．６８ｇ、９．０８５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（２．３ｇ、４．５３６ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色のゴム状の液体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（２．２ｇ、４．３３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（４．３ｍＬ、８．６７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２ －イル）カルバメート（７）（１．３ｇ、２．７１３ｍｍｏｌ、収率６２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．００［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４５）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）（０．１８ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．４７７ｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４５）（３３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．４１（Ｍ＋Ｈ）＋
（（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ５５）
１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３）－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４５）（０．１００ｍｇ、０．２０２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、酢酸エチル（２．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）中に溶解し、次いでＮａＨＳＯ３（０．０６３２ｍｇ、０．６０８１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ５５）（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率２６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４：化合物Ｃ４６及びＣ５７の合成
Figure 2023521116000088
 メチル（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（３）
トルエン（２０ｍＬ）中の２－メチル－１－フェニルプロパン－２－オール（１）（２ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｓ）－２－イソシアナト－４－メチルペンタン酸（２．７ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管下で１００℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得、粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４４．４１［Ｍ＋Ｎａ］＋
（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（３）（３．２ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（７１７ｍｇ、２９．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３０．５０［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．８６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３１ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、１９．５４ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７６．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）（２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（４．２ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４８．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４６）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５９９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４６．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ５７）
２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４６）（０．１００ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、酢酸エチル（２．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）、水（ ０．４ｍＬ）中に溶解し、次いでＮａＨＳＯ３（０．０３６１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ５７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２６．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４５：化合物Ｃ４７の合成
Figure 2023521116000089
 メチル（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）－Ｄ－ロイシン酸（３）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メタノール（１）（９．５ｇ、６３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１０ｍＬ、６３．３３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（９．３２ｇ、３１．６６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いてメチルＬ－ロイシン酸塩酸塩（２）（１１．４６ｇ、６３．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を濃縮し、１Ｎ ＨＣＬ溶液で再び洗浄し、次いでＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）－Ｄ－ロイシン酸（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．８ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中のメチル（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）－Ｄ－ロイシン酸（３）（１３ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｇ、１２１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）（５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．５８ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．３３ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（８．３６ｍＬ、４８．８５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間撹拌し、次いでメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミン－フラグメント－２）（３．６５ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７６．５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）（２．８ｇ、５．８９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（５．８９ｍＬ、１１．７８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、濾液を減圧下で濃縮して、１－（３－メトキシベンジル）シクロプロピル（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４８．６３（Ｍ＋Ｈ）＋
（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４７）
酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）（２５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（６６９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４６．５５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４６：化合物Ｃ３３の合成
Figure 2023521116000090
 １－ベンジルシクロプロパン－１－アミン（２）
Ｅｔ２Ｏ：ＴＨＦ（１：１）（２０ｍＬ）中の２－フェニルアセトニトリル（１）（２ｇ、１７．０９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロポキシド（５．１４ｇ、１８．１１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ中の２Ｍ塩化エチルマグネシウム（１７ｍＬ、３４．１８８ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間ゆっくりと滴加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（４．８ｍＬ、３４．１８８ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間ゆっくりと加え（発熱が起こった）、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１時間後、反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、白色沈殿物が形成された。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の７０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、１－ベンジルシクロプロパン－１－アミン（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミネート（４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（３）（１ｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７３１ｍｇ、３．８３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１７ｍｇ、３．８３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７４７ｍｍｏｌ）、及び１－ベンジルシクロプロパン－１－アミン（２）（３３７ｍｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の４０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミネート（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（５）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミネート（４）（１．０ｇ、２．５６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｌ－グルタミネート（６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント）（１．０ｇ、２．９４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１２ｇ、５．８９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７９６ｍｇ、５．８９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、８．８４９ｍｍｏｌ）、及びメチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（５）（８５５ｍｇ、３．５３９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の６０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｌ－グルタミネート（６）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１２．８８［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）アミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルＮ５－（１－ベンジルシクロプロピル）－Ｎ２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｌ－グルタネート（６）（７００ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．１４ｍＬ、２．２８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。それを、石油エーテル中の８０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）アミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８４．５３（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３３）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）アミノ）－１－ヒドロキシ－５－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）（２００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２９０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－（（１－ベンジルシクロプロピル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ３３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４
実施例４７：化合物Ｃ４３及びＣ６１の合成
Figure 2023521116000091
 エチル１－ベンジル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（２）
アセトン（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１７．６ｇ、１２８．２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（１）（１０ｇ、６４．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて臭化ベンジル（７．６ｍＬ、６４．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃で１６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、エチル１－ベンジル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートを得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
２－ベンジルシクロペンタン－１－オン（３）
氷酢酸（１５０ｍＬ）中のエチル１－ベンジル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（２）（１５ｇ、６０．９７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を７０℃で６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、２－ベンジルシクロペンタン－１－オン（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ＝１７５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－ベンジルシクロペンタン－１－オール（４）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－ベンジルシクロペンタン－１－オン（３）（５ｇ、２８．７３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．０６ｇ、５７．４７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を蒸留し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物２－ベンジルシクロペンタン－１－オール（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７１．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（６）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－ベンジルシクロペンタン－１－オール（４）（５ｖｇ、２８．４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（２．５ｍＬ、２８．４０９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２．１ｇ、１４．２０４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いてメチルＬ－ロイシン酸塩酸塩（５）（４．９ｇ、３４．０９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で再び洗浄し、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の４％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＤＭ水（２０ｍＬ）中のメチル（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（６）（４．５ｇ、１２．９６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９３３ｍｇ、３８．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１ＮＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）（２ｇ、６．００６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．７２ｇ、９．００９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２１ｇ、９．００９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．１３ｍＬ、１８．０１８ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（アミン－フラグメント－２）（１．３４ｇ、７．２０７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．６８［Ｍ＋Ｈ］＋
２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）（１ｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２ｍＬ、３．９８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、濾液を減圧下で濃縮して、２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）にした。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．８４［Ｍ＋Ｈ］＋
２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４３）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）（０．２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．５３７ｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．６２（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ６１）
エタノール（２ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）中の２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４３）（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＳＯ３（２２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、次いでエタノール（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得た。この残渣を、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で粉砕し、溶媒をデカントし、固体をよく乾燥させて、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ６１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５２．２［Ｍ－Ｈ］－
実施例４８：化合物Ｃ５４及びＣ６９の合成
Figure 2023521116000092
 メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（酸フラグメント）（２７０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、及びエチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７）（３４５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９３．５９（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（１）（２８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５１．３８（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５４）
酢酸エチル（５ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４７９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４９．５０（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｒ）－１－（（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６９）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５４）（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジエチル（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｒ）－１－（（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４９：化合物Ｃ５６及びＣ６３の合成
Figure 2023521116000093
 １－ベンジルシクロブタン－１－オール（２）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシクロブタノン（１）（５ｇ、７１．４２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化フェニルマグネシウム（７１ｍＬ、１４２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、１－ベンジルシクロブタン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（（１－ベンジルシクロブトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）
トルエン（３０ｍＬ）中の１－ベンジルシクロブタン－１－オール（２）（３ｇ、１８．５１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｓ）－２－イソシアナト－４－メチルペンタノエート（３）（３．７９ｇ、２２．２２２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（１－ベンジルシクロブトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．３８［Ｍ＋Ｈ］
（（１－ベンジルシクロブトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＤＭ水（２０ｍＬ）中のメチル（（１－ベンジルシクロブトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）（３．５ｇ、１０．５１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７５６ｍｇ、３１．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（１－ベンジルシクロボトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－ベンジルシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（（１－ベンジルシクロブトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）（３ｇ、９．８０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．８ｇ、１４．７０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．９ｇ、１４．７０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、２９．４１１ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミン－フラグメント－２）（２．１ｇ、１１．７６４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－ベンジルシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－ベンジルシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（４００ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．１ｍＬ、２．６１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、濾液を減圧下で濃縮して、１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）にした。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５６）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）（０．２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．５５４ｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－ベンジルシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ６３）
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の粗物１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５６）（１８０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、１ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（６１ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを４０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－ベンジルシクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ６３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５０：化合物Ｃ５８及びＣ５９の合成
Figure 2023521116000094
 ２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン（２）
ＰＰＡ（２００ｇ）中の３－（フェニルアミノ）プロパン酸（１）（２０ｇ、１２１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１００℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン（２）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３）
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン（２）（５．４ｇ、３６．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．５ｍＬ、４３．７８ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．５ｍＬ、４３．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４４５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の４０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４）
メタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３）（４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（９００ｍｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、減圧下で蒸発させて、粗物を得、この粗物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の４０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７２．３０［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（６）
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４）（２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（Ｓ）－２－イソシアナト－４－メチルペンタノエート（５）（２．０６ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管下で１００℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得、粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％酢酸エチル Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４３．４４［Ｍ＋Ｎａ］＋
（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（６）（２．４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４１１ｍｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．２１［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）（２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．７６ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２ －オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７５．５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（９）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８）（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．８ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６９．６０［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル））プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物Ｃ５９）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（９）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物Ｃ５９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４５．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ５８）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物Ｃ５９）（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、酢酸エチル（３．０ｍＬ）、エタノール（２．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）中で溶解し、次いでＮａＨＳＯ３（４６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗化合物をＥｔＯＡｃ及びジエチルエーテルで洗浄して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ５８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２５．２［Ｍ］－
実施例５１：化合物Ｃ７１及びＣ６２の合成
Figure 2023521116000095
 １－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロパン－１－オール（２）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル２－（ピリジン－３－イル）アセテート（１）（１０ｇ、６６．２２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロポキシド（２７．４ｇ、９６．５４９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ中の２Ｍ塩化エチルマグネシウム（１１５ｍＬ、２３１．７８ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分間ゆっくりと滴加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の９４％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロパン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の８０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５０．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（（１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）
トルエン（２０ｍＬ）中の１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロパン－１－オール（２）（３．７ｇ、２４．８３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ、７４．４９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチル（Ｓ）－２－イソシアナト－４－メチルペンタノエート（３）（６．３ｇ、３７．２４８ｍｍｏｌ）を１１０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の７０％酢酸エチル Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．３４［Ｍ＋Ｈ］
（（１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＤＭ水（２０ｍＬ）中のメチル（（１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）（４．８ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８ｇ、４５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣＬで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）ペンタアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（（１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）（１．５ｇ、４．９０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４ｇ、７．３５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９９ｇ、７．３５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１４．７０５ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミン－フラグメント－２）（１ｇ、５．８８２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）ペンタアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７１）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）ペンタアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（３００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２．４Ｍ ＬＡＨ（０．３ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、濾液を減圧下で濃縮して、１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ６２）
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の粗物１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７１）（２００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、１ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（７０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを４０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（１－（ピリジン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ６２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５２：化合物Ｃ６４の合成
Figure 2023521116000096
 メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－２）（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１１．７２ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７）（１．４９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０１．７１（Ｍ＋Ｈ）＋
（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（４，４ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（１）（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５９．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６４）
酢酸エチル（４ｍＬ）中の（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５３：化合物Ｃ９６及びＣ７２の合成
Figure 2023521116000097
メチル２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエート（２）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロフェニル）アセテート（１）（１０ｇ、５４．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（６．５ｇ、１６２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌し、次いでＭｅＩ（１３．５ｍＬ、２１６．６８ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、室温で１６時間放置した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物を得、残渣を、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（３）
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエート（６ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２．４Ｍ ＬＡＨ（１１．７ｍＬ、２８．３０ｍｍｏｌ）を－５０℃でゆっくりと加え、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物を得、残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（３）を得た。ＴＬＣシステム：３０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６７．４［Ｍ－ＯＨ］＋
メチル（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（５）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（３）（２．８ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）、メチルＬ－ロイシン酸（２．６４ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（３ｍＬ、１体積）を加え、続いてトリホスゲン（２．２４ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の８％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（５）（２．３ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（８００ｍｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し、水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約４まで酸性化し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）（１０ｇ、２９．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８．４０１ｇ、４３．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．７６ｇ、４３．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５．２ｍＬ、８７．９ｍｍｏｌ、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（６．５４５ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（７）（３ｇ、５．８９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（８．８ｍＬ、１７．６８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｃｐｄ－８の混合物（２．８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。混合物をＳＦＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８２．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９６）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）（１ｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２．６４４ｇ、６．２３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、順相シリカゲル精製により精製し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ生成物を、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９６）として溶出した。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ナトリウム（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ７２）
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９６）（７５０ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、酢酸エチル（２．０ｍＬ）、エタノール（２．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）中に溶解し、次いでＮａＨＳＯ３（３２５ｍｇ、３．１３１ｍｍｏｌ）を加え、５０～６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗化合物をＤＣＭ／ジエチルエーテル／ペンタンの組み合わせで洗浄して、ナトリウム（２Ｓ）－２－（（（（Ｓ））－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ７２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール、次に１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６０．１（Ｍ－Ｎａ）－
実施例５４：化合物Ｃ５４及びＣ６９の合成
Figure 2023521116000098
 メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（酸フラグメント）（２７０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、及びエチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７）（３４５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９３．５９（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（１）（２８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５１．３８（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５４）
酢酸エチル（５ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４７９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４９．５０（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｒ）－１－（（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６９）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５４）（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジエチル（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｒ）－１－（（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５５：化合物Ｃ６０及びＣ７６の合成
Figure 2023521116000099
 メチル２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）アセテート（２）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル２－（３－ヒドロキシフェニル）アセテート（１）（５ｇ、３．０１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．４６ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加え、続いて臭化ベンジル（７．７ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の７％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）アセテート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロパン－１－オール（３）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）アセテート（２）（６ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンイソプロキサイド（９．３ｍＬ、４６．６１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いて臭化エチルマグネシウム（５８．５ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、１－ベンジルシクロプロパン－１－オール（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１－ベンジルシクロプロパン－１－オール（３）（２．５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（３ｍＬ）、メチルＬ－ロイシン酸塩酸塩（４）（１．７ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（１．４５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、室温で１６撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、２×５０ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）中のメチル（（１－ベンジルシクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（５）（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：７０％酢酸エチル及び石油エーテル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２．４４［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）（２３．２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．２ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．５７６ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２３．３４ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｒ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミン－フラグメント－２）（１．７３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、５０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）
ジクロロメタン（１３ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（１．３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（３．３６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．４６［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６０）
酢酸エチル（４ｍＬ）中に溶解した１－ベンジルシクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）（２００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４４６ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．４２（Ｍ＋Ｈ）＋
ナトリウム（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ７６）
１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６０）（１５０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、酢酸エチル（１．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）中に溶解し、次いでＮａＨＳＯ３（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、５０～６０℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗化合物をＤＣＭ／ジエチルエーテル／ペンタンの組み合わせで洗浄して、ナトリウム（２Ｓ）－２－（（（（Ｓ））－２－（（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ７６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール、次に１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３０．２（Ｍ－Ｎａ）
実施例５６：化合物Ｃ６４及びＣ９５の合成
Figure 2023521116000100
 メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－２）（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１１．７２ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７）（１．４９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０１．７１（Ｍ＋Ｈ）＋
（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（４，４ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（１）（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５９．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６４）
酢酸エチル（４ｍＬ）中の（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９５）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６４）（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）及び亜リン酸ジエチル（０．０８ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９５．３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５７：化合物Ｃ６６及びＣ８５の合成
Figure 2023521116000101
 １－エチル５－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（１－ニトロシクロヘキシル）メチル）ペンタンジオエート
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の１－エチル５－メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチレンペンタンジオエート（２）（１．８６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ニトロシクロヘキサン（１）（８００ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、１－エチル５－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（１－ニトロシクロヘキシル）メチル）ペンタンジオエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：６０％酢酸エチル／Ｐｅｔｅ ｔｈｅｒｅ Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．４８（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋
エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（４）
メタノール（５ｍＬ）中の１－エチル５－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（１－ニトロシクロヘキシル）メチル）ペンタンジオエート（３）（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（１５１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２２１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を－１０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６９．５５（Ｍ＋Ｈ）＋
エチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（４）（２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン．ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ｎ－ペンタンで粉砕して、エチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（５）を得た。ＴＬＣシステム：１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６９．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
エチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（酸フラグメント）（１．２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８００ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、及びエチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、エチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５０．６１（Ｍ＋Ｈ）＋
エチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（６）（８００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．４５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、エチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６６）
酢酸エチル（５ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３３４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル））プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｒ）－１－（（１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８５）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６６）（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジエチル（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｒ）－１－（（１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５８：化合物Ｃ６７及びＣ８２の合成
Figure 2023521116000102
 メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパノエート（２）
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸（１）（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（１ｍＬ、１０体積）を加え、触媒ＤＭＦを０℃で同時に加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応質量を蒸発乾固し、ｎ－ペンタンで粉砕して、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９８．２４（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパノエート（４）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパノエート（３）（１０８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパノエート（２）（１００ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ、１ｖｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（２２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の８％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の４０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸（５）
ＴＨＦ（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパノエート（４）（１．２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４０４ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５１．９２（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパンアミド）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸（５）（９７０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７９０ｍｇ、７９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５９５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７）（１．１５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の６０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパンアミド）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３１．３１（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパンアミド）プロパノエート（６）（６００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．９５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０３．７（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６７）
酢酸エチル（４ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６７）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８２）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及び亜リン酸ジエチル（０．０７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６７）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．２５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５９：化合物Ｃ６８の合成
Figure 2023521116000103
 （３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（２）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ ｍＬ／２．５ ｍＬ）中の１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－１λ４－チオフェン－１－イリデン）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１）（７５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（７４５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ／ＤＭＦ（０．５ｍＬ／０．２５ｍＬ）中の２－ピコリルアミンの溶液（０．０６ｍＬ、０．４１８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物に、１Ｎ ＨＣｌを加え、ＰＨを酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６８）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（２）（１５０ｍｇ、０．２７９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４０℃で、クロロギ酸イソブチル（０．０４５ｍＬ、０．３３５１６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０４５ｍＬ、０．４１８９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、－４０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ／ＤＭＦ（０．５ｍＬ／０．２５ｍＬ）中の２－ピコリルアミンの溶液（０．０６ｍＬ、０．４１８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、－４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０：化合物Ｃ７０及びＣ８４の合成
Figure 2023521116000104
 メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－１）（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７）（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２１．２７（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（１）（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．５６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．２５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９３．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７０）
酢酸エチル（４ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５１５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７０）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８４）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７０）（２７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）及び亜リン酸ジエチル（０．２５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６１：化合物Ｃ７３の合成
Figure 2023521116000105
 １－ベンジルシクロブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－シアノ－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ５６）（７００ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．８６２ｍｍｏｌ）を加え、続いてアセトンシアノヒドリン（２）（２６３ｍｇ、３．１０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－ベンジルシクロブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－シアノ－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８５．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－ベンジルシクロブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１－ベンジルシクロブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－シアノ－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３）（５００ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（３０％）（０．６ｍＬ、５．６８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１－ベンジルシクロブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７３）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１－ベンジルシクロブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（４５０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．３ｇ、３．２８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２：化合物Ｃ７４及びＣ９４の合成
Figure 2023521116000106
 メチル（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（３）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２）（１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．７ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｌ－ロイシン酸メチル（２）（１．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８９．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）
ＴＨＦ（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）中のメチル（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（３）（０．８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（３４９ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル２－（（Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｄ－ロイシン（４）（１ｇ、３．６４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７）（１．３９ｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５４．７６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（５）（９００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．６ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２６．７５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ７４）
酢酸エチル（４ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．４８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ７４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ジエチル（２－（（Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－１－ヒドロキシプロピル）ホスホネート（化合物Ｃ９４）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解したＮ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ７４）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及び亜リン酸ジエチル（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋なジエチル（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－ヒドロキシプロピル）ホスホネート （化合物Ｃ９４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６３：化合物Ｃ７５及びＣ８１の合成
Figure 2023521116000107
 メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパノエート（３）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１）（２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート（２）（３．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９．３３（Ｍ＋Ｈ）＋
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（４）
ＴＨＦ（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパノエート（３）（７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（３ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（５）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（酸フラグメント－５）（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．８８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７）（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９４．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（５）（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ７５）
酢酸エチル（４ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．１２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ７５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ジエチル（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－ヒドロキシプロピル）ホスホネート（化合物Ｃ８１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解したＮ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ７５）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及び亜リン酸ジエチル（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ジエチル（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－ヒドロキシプロピル）ホスホネート（化合物Ｃ８１）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６４：化合物Ｃ７８及びＣ９９の合成
Figure 2023521116000108
 （２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（８ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（１．５ｇ、３．２５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２３４ｍｇ、９．７６１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４８．６６［Ｍ＋Ｈ］＋
１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（（（１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（１．１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．６９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．３８２ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（６０８ｍｇ、２．９５３ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５７．８９［Ｍ＋Ｈ］＋
１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９９）
メタノール（５ｍＬ）中の１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（１５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（３１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７８）
メタノール（５ｍＬ）中の１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（２００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１５４ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、シクロプロパンアミン（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５：化合物Ｃ７９の合成
Figure 2023521116000109
 １－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）
テトラヒドロチオフェン（１Ａ）（１０ｇ、１１３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモアセトニトリル（２Ａ）（１３．５ｇ、１１３．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０５．０［Ｍ－Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（８００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（３）（７００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（３７６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７１．７８［Ｍ＋Ｈ］＋
２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン）－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７９）
メタノール（３ｍＬ）中の２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン）－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４８．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６：化合物Ｃ８０及びＣ９８の合成
Figure 2023521116000110
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－ベンジル－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）（２ｇ、３．２５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２３４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－ベンジル－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３－ベンジル－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（１．５ｇ、２．４９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３７ｍＬ、７．４８７ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（６１６ｍｇ、２．９９５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１１．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１－ベンジルウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ８０）
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（１５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（７２ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１－ベンジルウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ８０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－）イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ９８）
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（２００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２１ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、シクロプロパンアミン（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－３－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－）イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ９８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７：化合物Ｃ８６の合成
Figure 2023521116000111
 （２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１）（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５９．６５［Ｍ－Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（３５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４７４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（１５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７０．４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（５）
ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４）（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（８２６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８７．３７［Ｍ－Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物Ｃ８６）
ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解した（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（５）（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＭＭ（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン－２－イルメタンアミン（６）（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を－４０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物Ｃ８６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６８：化合物Ｃ９０及びＣ８７の合成
Figure 2023521116000112
 （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（２ｇ、３．９２９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２８２ｍｇ、１１．７８７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９６．６９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（１．１ｇ、２．２２２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、３．３３３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、６．６６６ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（９１５ｍｇ、４．４４４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０５．７１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９０）
メタノール（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（３５０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２００ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８７）
メタノール（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、シクロプロパンアミン（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９：化合物Ｃ８８の合成
Figure 2023521116000113
 （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（２．６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６２９ｍｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９４．６８［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（１．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（９４０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０３．７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８８）
メタノール（３ｍＬ）中の１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０：化合物Ｃ８９の合成
Figure 2023521116000114
 ２－ベンジルシクロペンチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｒ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した２－ベンジルシクロペンチ（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ４３）（３００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．２ｍＬ、２．５４７ｍｍｏｌ）、イソシアノシクロプロパン（１）（５１ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を連続して加え、０℃で１０分間撹拌し、ＴＦＡ（０．０９ｍＬ、１．２７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、ブライン溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣２－ベンジルシクロペンチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｒ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）。ＴＬＣシステム：１０％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］
２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８９）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２－ベンジルシクロペンチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｒ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）（２５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５７１ｍｇ、１．３４ ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８９）を得た。ＴＬＣシステム：１０％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７１：化合物Ｃ９３の合成
Figure 2023521116000115
 （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（１．８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４４０ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９０．６９［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－メトキシベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－メトキシベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（１．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（９４７ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、１－（３－メトキシベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－メトキシベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９３）
メタノール（３ｍＬ）中の１－（３－メトキシベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（３－メトキシベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２：化合物Ｃ９６の合成
Figure 2023521116000116
 メチル２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエート（２）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロフェニル）アセテート（１）（１０ｇ、５４．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（６．５ｇ、１６２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌し、次いでＭｅＩ（１３．５ｍＬ、２１６．６８ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、室温で１６時間放置した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液 （１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物を得、残渣を、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物によって精製して、メチル２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（３）
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエート（６ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２．４Ｍ ＬＡＨ（１１．７ｍＬ、２８．３０ｍｍｏｌ）を－５０℃でゆっくりと加え、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物を得、残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（３）を得た。ＴＬＣシステム：３０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６７．４［Ｍ－ＯＨ］＋
メチル（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（５）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（３）（２．８ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）、メチルＬ－ロイシン酸（４）（２．６４ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（３ｍＬ、１体積）を加え、続いてトリホスゲン（２．２４ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の８％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（５）（２．３ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（８００ｍｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し、水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約４まで酸性化し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）（１０ｇ、２９．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８．４０１ｇ、４３．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．７６ｇ、４３．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５．２ｍＬ、８７．９ｍｍｏｌ、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（６．５４５ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（７）（３ｇ、５．８９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（８．８ｍＬ、１７．６８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｃｐｄ－８の混合物（２．８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。混合物をＳＦＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８２．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９６）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）（１ｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２．６４４ｇ、６．２３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、順相シリカゲル精製により精製し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ生成物を、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９６）として溶出した。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７３：化合物Ｃ９７の合成
Figure 2023521116000117
 （２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（２ｇ、３．８２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２７５ｍｇ、１１．４７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１０．６７［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン）－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（１．５ｇ、２．９４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．４２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、８．８４０ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（７２８ｍｇ、３．５３６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン）－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１９．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９７）
メタノール（５ｍＬ）中の１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（４００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２７８ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、シクロプロパンアミン（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７４：化合物Ｃ１００の合成
Figure 2023521116000118
 （２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（２ｇ、３．８２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２７５ｍｇ、１１．４７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１０．６７［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン）－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（１．５ｇ、２．９４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．４２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、８．８４０ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（７２８ｍｇ、３．５３６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン）－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１９．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１００）
メタノール（５ｍＬ）中の１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（４００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２７８ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１，２－ジフェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１００）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７５：化合物Ｃ６５の合成
Figure 2023521116000119
 メチル（（ペンチルオキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（３）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のペンチルカルボノクロリデート（１）（３．７ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）、メチルＬ－ロイシン酸塩酸塩（３ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．４ｍＬ、６２．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル（（ペンチルオキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０１．３９［Ｍ＋Ｈ］＋
（（ペンチルオキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（（ペンチルオキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（３）（２．５ｇ、ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（７１７ｍｇ、２９．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（（２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３０．５０［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル２－メチル－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタアミド）－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（（ペンチルオキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）（４００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４６７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２Ａ）（３９１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－メチル－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ペンチル（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル２－メチル－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ペンチル（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４００．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ペンチル（（２Ｓ）－４－メチル－１－（（２－メチル－１－オキソ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６５）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解したペンチル（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（６３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、ペンチル（（２Ｓ）－４－メチル－１－（（２－メチル－１－オキソ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ６５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７６：化合物Ｃ７７及びＣ９１の合成
Figure 2023521116000120
 ４－プロピルシクロヘキサン－１－オール（２）
メタノール（１０ｍＬ）中の４－プロピルシクロヘキサン－１－オン（１）（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３３７ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４－プロピルシクロヘキサン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：３０％酢酸エチル／石油エーテル Ｒｆ ０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １２４．８７［Ｍ－ＯＨ］＋
メチル（（（４－プロピルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－プロピルシクロヘキサン－１－オール（２）（２００ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルＬ－ロイシン酸（３）（３０８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ） 、ピリジン（０．２ｍＬ、１体積）を加え、続いてトリホスゲン（２０９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の８％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（（（４－プロピルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１４．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（（（４－プロピルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）
ＴＨＦ（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）中のメチル（（（４－プロピルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）（５００ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１１５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（（４－プロピルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００．４（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（４－プロピルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（（（４－プロピルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）（７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６７０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４７３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７）（９７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の６０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（４－プロピルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７５．９１（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（４－プロピルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）プロパノエート（７）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（４－プロピルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）プロパノエート（６）（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．６３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（４－プロピルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
４－プロピルシクロヘキシル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７７）
酢酸エチル（４ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（（（４－プロピルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）プロパノエート（７）（２９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（６７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、４－プロピルシクロヘキシル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
４－プロピルシクロヘキシル（（２Ｒ）－１－（（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－１－（ジエトキシホスホリル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した４－プロピルシクロヘキシル（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ７７）（４５０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）及び亜リン酸ジエチル（０．４２ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋なジエチル（３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－ヒドロキシプロピル）ホスホネート（化合物Ｃ９１）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．２５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７７：化合物Ｃ８３の合成
Figure 2023521116000121
 メチル（Ｅ）－２－（ベンジリデンアミノ）プロパノエート（３）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のアラニンメチル塩酸塩（１）（１５ｇ、１０８．３０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１１．４ｇ、１０８．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１８．２ｍＬ、１２９．９６ｍｍｏｌ）を加え、続いて硫酸マグネシウム（９．１ｇ、７５．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗メチル（Ｅ）－２－（ベンジリデンアミノ）プロパノエート（３）を得、これを次のステップにおいて使用した。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ジメチル２－アミノ－２－メチルペンタンジオエート（５）
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の粗メチル（Ｅ）－２－（ベンジリデンアミノ）プロパノエート（３）（１５ｇ、７８．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３２．５ｇ、２３５．６０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．５ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてアクリル酸メチル（１０ｇ、１１７．８０ｍｍｏｌ）を同時に加え、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を合わせ、ブライン溶液（２×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物を得、残渣を、石油エーテル中の８０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、ジメチル２－アミノ－２－メチルペンタンジオエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：８０％酢酸エチル－Ｒｆ：０．２
ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタンジオエート（５）
メタノール（７５ｍＬ）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のジメチル２－アミノ－２－メチルペンタンジオエート（５）（７．５ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（６．６ｇ、７８．５７ｍｍｏｌ）を加え、ｂｏｃ無水物（１２．９ｍＬ、５９．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタンジオエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１２．２７［Ｍ＋Ｎａ］＋
ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（シアノメチル）－２－メチルペンタンジオエート（６）
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタンジオエート（５）（７．５ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（５７ｍＬ、２９．９５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、１時間撹拌し、次いでブロモアセトニトリル（２．１６ｇ、３１．１４ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を同じ温度で更に３時間継続した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（シアノメチル）－２－メチルペンタンジオエート（８）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のＣＯＣ１２・６Ｈ２Ｏ（１０．３ｇ、４５．７３ｍｍｏｌ）及びジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（シアノメチル）－２－メチルペンタンジオエート（８）（７．３ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく撹拌し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３．３ｇ、８６．８４ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで形成された固体をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。２つの層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－アミノ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２Ａ）
ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液を、１，４ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮して、粗メチル２－アミノ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエートを得た。ＨＣｌ塩（アミンフラグメント－２Ａ）を、次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０１．３９［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル－Ｌ－ロイシン（１０）（６００ｍｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５４７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２Ａ）（４５８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１２）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１１）（５５０ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－４－メチル－１－（（２－メチル－１－オキソ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８３）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１２）（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４１１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－４－メチル－１－（（２－メチル－１－オキソ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ８３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７８：化合物Ｃ１０１及びＣ９２の合成
Figure 2023521116000122
 メチル２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエート（２）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロフェニル）アセテート（１）（１０ｇ、５４．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（６．５ｇ、１６２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌し、次いでＭｅＩ（１３．５ｍＬ、２１６．６８ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、室温で１６時間放置した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物を得、残渣を、石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物によって精製して、メチル２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（３）
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエート（６ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２．４Ｍ ＬＡＨ（１１．７ｍＬ、２８．３０ｍｍｏｌ）を－５０℃でゆっくりと加え、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物を得、残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（３）を得た。ＴＬＣシステム：３０％酢酸エチル ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６７．４［Ｍ－ＯＨ］＋
メチル（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（５）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（３）（２．８ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）、メチルＬ－ロイシン酸（４）（２．６４ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（３ｍＬ、１体積）を加え、続いてトリホスゲン（２．２４ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の８％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（５）（２．３ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（８００ｍｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し、水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約４まで酸性化し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）（１０ｇ、２９．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８．４０１ｇ、４３．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．７６ｇ、４３．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５．２ｍＬ、８７．９ｍｍｏｌ、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－ ２）（６．５４５ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０１）
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）ｎカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（２×７ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２０ｍＬ、４１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｃｐｄ－８の混合物（１０ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ、収率７５．５８％）を得た。混合物をＳＦＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０１）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９６）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）（１ｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２．６４４ｇ、６．２３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、順相シリカゲル精製により精製し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ生成物を、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９６）として溶出した。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスファニル）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン）－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９２）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９６）の撹拌溶液に、リン酸ジエチル（１３８ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．００２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、１０％メタノール／ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（ジエトキシホスファニル）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ９２）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９：化合物Ｃ１０２の合成
Figure 2023521116000123
 ｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロアゼチジン－１－カルボキシレート（２）
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（１）（２０ｇ、７０．６７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フロログルシノール（１０．２２５ｇ、１４８．４０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜硝酸ナトリウム（９．７９ｇ、７７．７３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、４５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×５０ｍｌ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロアゼチジン－１－カルボキシレート（２）を得た。ＴＬＣシステム：５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル Ｒｆ：０．４５
３－ニトロアゼチジン塩酸塩（３）
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロアゼチジン－１－カルボキシレート（２）（３．５ｇ、１７．３２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕して、３－ニトロアゼチジン塩酸塩（３）を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １０２．８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－ニトロアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した３－ニトロアゼチジン塩酸塩（３）（３．３ｇ、２３．９１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（２．２ｍＬ、２３．９１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７ｍＬ、３５．８６９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×１０ｍｌ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、１－（３－ニトロアゼチジン－１－イル）エタン－１－オンを得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４４．７８［Ｍ＋Ｈ］＋
ジメチル２－（（１－アセチル－３－ニトロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（５）
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の１－（３－ニトロアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（４）（１．５ｇ、１０．４１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチレンペンタンジオエートＩｎｔ－５ジメチル２－（（１－アセチル－３－ニトロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（５）（３．３ｇ、１１．４５８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．９ｍＬ、１２．４９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ジメチル２－（（１－アセチル－４－ニトロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．３５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５４．３６（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋
メチル３－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（６）
メタノール（１００ｍＬ）中のジメチル２－（（１－アセチル－３－ニトロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（５）（５．２ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（１．７ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２．２９ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を－１０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×５０ｍｌ）、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル３－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－アミノプロパノエート（７）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル３－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（６）（２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン．ＨＣｌ（１２ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ｎ－ペンタンで粉砕して、メチル３－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－アミノプロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：１５％ＭｅＯＨ ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２７０．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル３－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（８）
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（８）（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル３－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５１．４１（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ－４－メチルペンタンアミド）プロパノエート（９）（６００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．９ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３．５７（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０２）
酢酸エチル（５ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４７８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（１－（２－アセチル－６－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８０：化合物Ｃ１０３及びＣ１１１の合成
Figure 2023521116000124
 メチル（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノエート（２）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（Ｉｎｔ－３）（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノエート（２．８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（９ｍＬ、３体積）を加え、続いてトリホスゲン（２．３６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５６．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタン酸（３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノエート（２）（４．１ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２．７ｇ、１１５．５４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタン酸（３）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４２．４１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（４）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタン酸（３）（２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．６ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１７．５２ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２ －オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．３ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１０．５７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（４）（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８２．５８［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３，３－ジメチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０３）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（５）（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５２８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１５ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３，３－ジメチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
ナトリウム（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ１１１）
エタノール（２ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３，３－ジメチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０３）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＳＯ３（４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、次いでエタノール（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得た。この残渣を、ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃで３回粉砕して、ナトリウム（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ１１１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６０．１［Ｍ－Ｎａ］－
実施例８１：化合物Ｃ１０４及びＣ１１４の合成
Figure 2023521116000125
 ２－（３－クロロフェニル）アセトアルデヒド（２）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）エタン－１－オール（１）（２０ｇ、１２８．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１６．３ｇ、３８４．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５０ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物を得、粗物を順相クロマトグラフィーにより精製して、２－（３－クロロフェニル）アセトアルデヒド（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １５６．１８［Ｍ＋１］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエタン－１－オール（４）
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の臭化フェニルマグネシウム（３）（１５５ｍＬ、１５５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（３－クロロフェニル）アセトアルデヒド（１２ｇ、７７．９２ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエタン－１－オール（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１５．１８［Ｍ－ＯＨ］＋
メチル（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（６）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエタン－１－オール（４）（４ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）、メチルＬ－ロイシン酸塩酸塩（５）（３．７ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１２ｍＬ、３体積）を加え、続いてトリホスゲン（２．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２６．４３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中のメチル（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（６）（２．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６７１ｍｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１２．４１［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）（１．７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（０．９７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５８．５７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）（８００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０．６０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０４）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ナトリウム（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ１１４）
エタノール（０．５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３，３－ジメチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０４）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＳＯ３（３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、次いでエタノール（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得た。この残渣を、ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃで３回粉砕して、ナトリウム（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ１１４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０８．２［Ｍ－Ｎａ］－
実施例８２：化合物Ｃ１０７の合成
Figure 2023521116000126
 メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（１）（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５５９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２Ａ）（４６９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－２－（（（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２）（７５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．５ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６２．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－４－メチル－１－（（２－メチル－１－オキソ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０７）
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解した（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル（（２Ｓ）－４－メチル－１－（（２－メチル－１－オキソ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８３：化合物Ｃ１０８の合成
Figure 2023521116000127
 ２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパナール（２）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（７．６ｍＬ、１０８．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル （７ｍＬ， ８１．５２ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（１０ｇ、５４．３４ｍｍｏｌ）を－７８°Ｃで加え、２時間続けた後、ＴＥＡ（４５．６ｍＬ、３２６．０８ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパナール（２）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロパン－１－オール（４）
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の臭化フェニル マグネシウム（３）（８５ｍＬ、８２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパナール （１０ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロパン－１－オール（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４３．０１［Ｍ－ＯＨ］＋
メチル（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロパン－１－オール（４）（３．６ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノエートＨＣｌ（２．４ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１０．８ｍＬ、３体積）を加え、続いてトリホスゲン（２．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５４．４８［Ｍ＋Ｎａ］＋
（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のメチル（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（６）（３．０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．８１ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４０．４７［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（７）（２．２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６．１８ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８６．６２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２）－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）（１．５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．５ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２）－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８０．９６［Ｍ＋Ｎａ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０８）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（９）（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４５．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８４：化合物Ｃ１０９及びＣ１１５の合成
Figure 2023521116000128
 ２－（３－クロロフェニル）アセトアルデヒド（２）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）エタン－１－オール（１）（２０ｇ、１２８．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１６．３ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１６０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を順相クロマトグラフィーにより精製して、２－（３－クロロフェニル）アセトアルデヒド（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １５５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエタン－１－オール（４）
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の臭化フェニルマグネシウム（３）（１５５ｍＬ、１５５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（３－クロロフェニル）アセトアルデヒド（１２ｇ、７７．９２ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエタン－１－オール（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１５．１８［Ｍ－ＯＨ］－
メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（６）
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエタン－１－オール（４）（３．５ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート（５）（３．６ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１０．５ｍＬ、３体積）を加え、続いてトリホスゲン（２．２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（６）とした。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．４９［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（７）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（６）（３．３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（９１５ｍｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（７）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２．４４［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（７）（３ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、２０．９７ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２）－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（８）（１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．６ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２）－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７０．６６［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０９）
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）（７００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×３０ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０９）。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ナトリウム（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ１１５）
エタノール（０．５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０９）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＳＯ３（３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、次いでエタノール（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得た。この残渣を、ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃで３回粉砕して、ナトリウム（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－１－スルホナート（化合物Ｃ１１５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４８．２［Ｍ－Ｎａ］－
実施例８５：化合物Ｃ１１０及びＣ１１３の合成
Figure 2023521116000129
 メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロパン－１－オール（１）（３．０ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（２．５ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（９ｍＬ、３体積）を加え、続いてトリホスゲン（１．７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の８％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９４．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）（３．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．７８ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して （２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５６．１７［Ｍ－Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）（２．８ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（１．７５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２４ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．３８ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．３６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２６．６４［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）（２．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９８．６７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１１０）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）（１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２．１２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１１０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（７）
ＴＨＦ（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）（５００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１０．３７［Ｍ－Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（７）（６００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７４６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（８）（２４２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２１．６９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３）－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１１３）
メタノール（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）（３５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３）－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１１３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６：化合物Ｃ１０５の合成
Figure 2023521116000130
 ２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）
（３－フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１）（３２ｍＬ、６５．９３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパナール（Ｉｎｔ－４）（４ｇ、２１．９７８ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６１．２７［Ｍ－ＯＨ］－
メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）（４．０ｇ、１４．３８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（４．０ｍＬ、１体積及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）（３．２ｇ、１７．２６６）を加え、次いでトリホスゲン（２．１２ｇ、７．１９４ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間少しずつ加え、室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１２．１９［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）（３．５ｇ、７．１５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（５１５ｍｇ、２１．４７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）（２ｇ、４．２１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｇ、６．３１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８５２ｍｇ、６．３１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１２．６３１ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（９４０ｍｇ、５．０５２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物によって精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（１．８ｇ、２．７９９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（３．５ｍＬ、６．９９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１６，７３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０５）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ） ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）（２００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２７５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８７：化合物Ｃ１０６の合成
Figure 2023521116000131
 １，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）
テトラヒドロフラン中の（３－クロロフェニル） マグネシウムブロミド（１）（４１ｍＬ、２７．４７２ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパナール（５ｇ、２７．４７２ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７７．１６［Ｍ－ＯＨ］－
メチル（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）（４．２ｇ、１４．２８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（４．２ｍＬ、１体積）及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）（３．１７ｇ， １７．１４２８）を加え、次いでトリホスゲン（２．１１ｇ、７．１４２８ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間少しずつ加え、室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２８．２４［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）（３．２ｇ、６．３３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４５６ｍｇ、１９．００９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１４．２２［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）（１．５ｇ、３．０５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８７５ｍｇ、４．５８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１８ｍｇ、４．５８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．１６４ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（６８１ｍｇ、３．６６５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８３．７８［Ｍ＋Ｎａ］＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（１ｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．５ｍＬ、３．０３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３２．６４［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０６）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２６８ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８８：化合物Ｃ１１２の合成
Figure 2023521116000132
 ３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（１）（９００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１０９ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（２）（５７０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５１４ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ， ２．２１５ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウム（３）（３０４ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８９．６１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－アミノ－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１１２）
メタノール（３ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）（２００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２４ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｒ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－アミノ－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１１２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９：化合物Ｃ１１６の合成
Figure 2023521116000133
 （２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２０６ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（４８８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（２６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１１６）
メタノール（２ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１１６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９０：化合物Ｃ１１８の合成
Figure 2023521116000134
 ジエチル２－（２，３－ジメチルブタン－２－イル）マロネート（３）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジエチル２－（プロパン－２－イリデン）マロネート（１）（５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、続いてヨウ化銅（Ｉ）（７．１ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）を冷却した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中の臭化イソプロピルマグネシウム１．５Ｍ（５０ｍＬ、７５．００ｍｍｏｌ）を、上記の混合物に０℃で滴加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ジエチル２－（２，３－ジメチルブタン－２－イル）マロネート（３）を得た。ＴＬＣシステム：５％酢酸エチル／石油エーテル Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４５．３９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（エトキシカルボニル）－３，３，４－トリメチルペンタン酸（４）
エタノール（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）の混合物の（３）（６ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１ＮのＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ、２４．５９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、混合物をシロップになるまで蒸発させて、水（２００ｍＬ）中に溶解し、エチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２．０になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（エトキシカルボニル）－３，３，４－トリメチルペンタン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，３，４－トリメチルペンタノエート（５）
乾燥ベンゼン中の（４）（２ｇ、９．２５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．６２ｍＬ、１８．５１８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（２．９８ｍＬ、１３．８８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱した。室温まで冷却した後、ベンジルアルコール（１．５ｍＬ、１３．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間再び加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を５％クエン酸溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，３，４－トリメチルペンタノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２２．４４［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，３，４－トリメチルペンタン酸（６）
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチルエチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，３，４－トリメチルペンタノエート（５）（２ｇ、６．２３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（７８５ｍｇ、１８．６９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，３，４－トリメチルペンタン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，３，４－トリメチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，３，４－トリメチルペンタン酸（６）（１．５ｇ、５．１１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４６ｇ、７．６７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．６７ｍＬ、１５．３５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでメチル２－アミノ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２Ａ）（１．２５ｇ、５．６３１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，３，４－トリメチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６２．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル（１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３，３，４－トリメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，３，４－トリメチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（５００ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．０８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ベンジル（１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３，３，４－トリメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル（３，３，４－トリメチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１１８）
酢酸エチル（５ｍＬ）中の（１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３，３，４－トリメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）（２００ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２９３ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費された後、反応塊をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル（３０ｍＬ）で十分に洗浄した。次いで、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。次いで、粗化合物を、分取ＨＰＬＣ精製により精製して、ベンジル（３，３，４－トリメチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１１８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９１：化合物Ｃ１１９の合成
Figure 2023521116000135
 メチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（酸フラグメント－５）（１ｇ、２．５６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８４２ｍｇ、４．４２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５９０ｇ、４．４２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７Ａ）（９４０ｍｇ、３．２４４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５１．６１（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）（１．３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１７０ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３７．６４［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）（８７０ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９２３ｍｇ， ２．４３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８６９ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウム（３）（５２５ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１１９）
メタノール（３ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）（１５０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１１９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９２：化合物Ｃ１２０の合成
Figure 2023521116000136
 （２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（４ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（１．１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２１４ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３０．５９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（９００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（２１９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７３９．６７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１２０）
メタノール（２ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（１８０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（８３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１２０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９３：化合物Ｃ１２８及びＣ１２２の合成
Figure 2023521116000137
 ２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロパン－１－オール（２）
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｍｇターニング（２．３ｇ、９６．６１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２つのボール）の撹拌溶液に、２－ブロモナフタレン（３）（８ｇ、３８．６４７ｍｍｏｌ）及び１，２ジブロモエタンを室温でゆっくりと加え、４０℃で５分間撹拌すると、反応の色が無色になり、反応塊を３時間撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の別のＲＢＦ（２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパナール）（Ｉｎｔ－４）（４ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、上記で調製したグリニャール溶液を－７８℃でゆっくりと加え、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロパン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１５％酢酸エチル Ｒｆ：０．４
メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のクロマトグラフィー２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロパン－１－オール（２）（３．５ｇ、１１．２９０ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（３）（２．５ｇ、１３．５４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（３．５ｍＬ、１体積）を加え、続いてトリホスゲン（１．６７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１５％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４４．５２［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）
ＴＨＦ（３８ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）（２．８ｇ、５．３７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６６１ｍｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０．３３［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）（１．９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０７ｇ、５．６２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５８ｍｇ、５．６２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．２４２ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（０．８３６ｇ、４．４９７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の８０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７６．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（４００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４８．７３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１２８）
酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５８９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１２８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（８）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（２ｇ、２．９６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．３６４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（８）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８４．４９［Ｍ＋Ｎａ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（８）（２×３００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２５８ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．１７８ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（９）（１４０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中の５％メタノール（２×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７７１．７１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１２２）
メタノール（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）（５００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２７９ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（２．５ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１２２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール及び１００％酢酸エチルＲｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９４：化合物Ｃ１２３の合成
Figure 2023521116000138
 ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２－メチル－２－ニトロプロピル）ペンタンジオエート（２）
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の２－ニトロプロパン（１）（２ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチレンペンタンジオエート（Ｉｎｔ－５）（７．４ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６ｍＬ、４４．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗生成物を得、この粗物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２－メチル－２－ニトロプロピル）ペンタンジオエート（２）とした。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（３）
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２－メチル－２－ニトロプロピル）ペンタンジオエート（２）（３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮｉＣｌ２（１ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を加え、－１０℃で１０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を同じ温度で２時間加えた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、濾液をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３７．１２［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル２－アミノ－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（４）
１，４ ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（３）（２．３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）に０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、メチル２－アミノ－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の２０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（酸フラグメント－５）（１．５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３ｇ、７．１５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９６５ｍｇ、７．１５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１４．３１ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（４）（１．４ｇ、５．７２１ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１１．６４［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（６）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）（１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２４１ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７．７５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（６）（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５７４ｍｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル） テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（７）（３１１ｍｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０６．６９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１２３）
メタノール（３ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８）（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１２３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９５：化合物Ｃ１２４及びＣ１３６の合成
Figure 2023521116000139
 ２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロパン－１－オール（２）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパナール（Ｉｎｔ－４）（７ｇ、３８．４６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－メチルマグネシウムブロミド（１１５ｍＬ、１１５．３８４ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロパン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．８１［Ｍ－ＯＨ］
メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロパン－１－オール（２）（６ｇ、ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（６ｍＬ）、メチルＬ－ロイシン塩酸塩（３）（３．８ｇ、２６．２７７ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（３．２４ｇ、１０．９４８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、１ＮＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、（２×５０ｍＬ）のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．５３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）（４．８ｇ、９．８９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７１２ｍｇ、２９．６９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．１８［Ｍ－Ｈ］
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）（２ｇ、４．２４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｇ、６．３０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８５９ｇ、６．３６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１２．７３８ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２）（０．９４７ｇ、５．０９５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、５０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（７）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（５５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６１ｍｇ、２．５８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（７）（３００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２７３ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（８）（９２ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７３５．４１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１２４）
メタノール（３ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）（２００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（９３ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１２４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（１ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．９ｍＬ、３．９１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物を得て、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１２．７（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３６）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５Ａ）（３００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４１６ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出することによりコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９６：化合物Ｃ１４１及びＣ１２６の合成
Figure 2023521116000140
 メチル（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１）（３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．３ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．０ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．０ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート（２）（２．８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）とした。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６３．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）（３．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１．２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．９８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６９ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７）（１．０２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）プロパン酸（６）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）プロパノエート（５）（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．２４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）プロパン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）プロパン酸（６）（０．５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．４６４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（７）（０．２６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－アミノ－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１２６）
メタノール（３ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８）（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７１．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（２．０ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－アミノ－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１２６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６－Ａ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）プロパノエート（５）（０．５００ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．１５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６－Ａ）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６００．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１４１）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解したＮ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６－Ａ）（１７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２４０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１４１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９７：化合物Ｃ１３０の合成
Figure 2023521116000141
 メチル（キノキサリン－２－カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のキノキサリン－２－カルボン酸（１）（５．０ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８．２２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．８１ｇ、４３．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５．８ｍＬ， ８６．１６ｍｍｏｌ）、及びメチルＬ－フェニルアラニネート（２）（５．１ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（キノキサリン－２－カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３６．５８［Ｍ＋Ｈ］＋
（キノキサリン－２－カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（４）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のメチル（キノキサリン－２－カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３）（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１．８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（キノキサリン－２－カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－フェニル－２－（キノキサリン－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（（キノキサリン－２－カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（４）（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．９２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（ｉｎｔ－７）（０．９２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－フェニル－２－（キノキサリン－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０１．３９［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－フェニル－２－（キノキサリン－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（６）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－フェニル－２－（キノキサリン－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（５）（０．３５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．０７３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－フェニル－２－（キノキサリン－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８７．６２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１λ４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド（８）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－フェニル－２－（キノキサリン－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（６）（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１９４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（７）（０．１１０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１λ４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－アミノ－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１３０）
メタノール（３ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１λ４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド（８）（０．１７０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（０．０８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（２．０ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－アミノ－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１３０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８：化合物Ｃ１３５及びＣ１３７の合成
Figure 2023521116000142
 ２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパナール（Ｉｎｔ－４）（５ｇ、２７．４７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－メチルマグネシウムブロミド（８２ｍＬ、８２．４１７ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．２１［Ｍ－ＯＨ］
メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）（６．５ｇ、２３．３８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（６．５ｍＬ）、メチルＬ－ロイシネート塩酸塩（３）（５．１ｇ、２８．０５７ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（３．４６ｇ、１１．６９０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、１ＮＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、２×５０ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．１８［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）（５．５ｇ、１１．２４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０９ｍｇ、３３．７４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．４５［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（１－（３－（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロロプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）（１ｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４２６ｍｇ、３．１５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６０３ｍｇ、３．１５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．３１５ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２）（０．５８７ｇ、３．１５７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、８０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４４．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（７）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（８００ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（８９ｍｇ、３．７３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（７）（７５０ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６７９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．５７７ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（８）（２２８ｍｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７３９．３１［Ｍ＋Ｎａ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３５）
メタノール（３ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）（２００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（９３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（１．５ｇ、２．４３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．４ｍＬ、４．８７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物を得て、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１６．６９（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３７）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ｍ－トリル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）（３００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（６２０ｍｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出することによりコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９９：化合物Ｃ１１７及びＣ１３３の合成
Figure 2023521116000143
 メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパノエート（３）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１）（３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（２）（４．１６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の４０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（４）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパノエート（３）（５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１．７５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２）－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（４）（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８３２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５８８ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７）（１．０６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２）－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２４．７１（Ｍ＋Ｈ）＋
３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパン酸（６）
ＴＨＦ（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（５）（６００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１２１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ）－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（６）（４００ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３７４ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（７）（２０２ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－アミノ－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１１７）
メタノール（３ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８）（１９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－アミノ－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１１７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（５）（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９６．７３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１３３）
酢酸エチル（５ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）の撹拌溶液にアミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）（６）（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１３３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１００：化合物Ｃ１２１の合成
Figure 2023521116000144
メチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７－ピーク１）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解したメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（ピーク１）（１．１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサンＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。２時間後、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングし、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ｎ－ペンタンで粉砕することにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７ ピーク１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ）－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（２）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（アミンフラグメント－６）（７００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－ １，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７ ピーク１）（８４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ）－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（３）
ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（２）（５５０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６６ｍｇ、２．７８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約２まで酸性化し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８０．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（３）（３００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２６９ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．１６５ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウム（４）（１６０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔｏＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８９．６１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－アミノ－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１２１）
メタノール（３ｍＬ）中のＮ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５）（２００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２４ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－アミノ－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１２１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１：化合物Ｃ１２５の合成
Figure 2023521116000145
 メチル（Ｒ）－３－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２）（ピーク１）及びメチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２）（ピーク２）
メチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１）（４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ分離によって分離し、メチル（Ｒ）－３－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２）（ピーク１）及びメチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２）（ピーク２）を得た。
メチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７ピーク２）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したメチル３－（８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２ピーク２）（２ｇ、５．０３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサンＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣をｎ－ペンタンで粉砕することにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７ピーク２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ）－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（３）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（アミンフラグメント－６）（４８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８１４ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７ピーク２）（５０９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ）－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（４）
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（３）（７００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１４８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパン酸（４）（５６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（５）（２９８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）とした。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－アミノ－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１２５）
メタノール（２ｍＬ）中のＮ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－シアノ－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－アミノ－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（９）（化合物Ｃ１２５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２：化合物Ｃ１４２の合成
Figure 2023521116000146
 （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（１ｇ、３．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＯＨ（水５ｍＬ中５００ｍｇ）溶液を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで過剰のメタノールを真空中で除去した。残渣をｐＨ３に酸性化し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－ジアゾ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（３）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（３ｇ、１１．０ ２９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、－２３℃に冷却した。得られた無色透明の溶液を、トリエチルアミン（３ｍＬ、２２．０５９ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（１．８ｍＬ、１３．２３５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。反応混合物をジエチルエーテル中のジアゾメタン（約５０ｍＬ、約２５ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理した。得られた黄色透明の溶液を、室温まで徐々に加温し、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で１回、ブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ａを得た。この物質を、順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－ジアゾ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９．１９［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（４）
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－３－ジアゾ－２－オキソ－１－｛［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル｝プロピル）カルバメート（３）（１．５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、０℃に冷却した。この透明の薄黄色の溶液を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｍ塩酸の溶液で滴加処理した。添加が完了したら、反応物を室温に１時間かけて温め、白色沈殿物を形成した。過剰の１，４－ジオキサンを真空下で蒸発させ、固体をジエチルエーテルで粉砕して、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（４）（５００ｍｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－１Ｈ－インドールの溶液－２－カルボン酸（６６０ｍｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、０℃に冷却した。この淡黄色の溶液を、ＨＡＴＵ（１．１８ｇ、３．１２４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．４５ｍＬ、４．１６６ｍｍｏｌ）で連続して処理した。１時間後、反応物を１：１の氷／飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色のシロップを得た。この物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９１．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１４２）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５）（２００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及びベンゾイルギ酸（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置いた。この透明の薄黄色の溶液をフッ化セシウム（１５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて６５℃に加熱した。４時間後、黄色になった懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で３回、ブライン（３０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物（３Ｓ）－３－（｛Ｎ－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－Ｌ－ロイシル｝アミノ）－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブチルオキソ（フェニル）アセテートを黄色の粗発泡体として得た。Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ８についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．この粗物をメタノール（２０ｍＬ）に取り、Ｎ２雰囲気下に置き、激しく撹拌しながら炭酸カリウム（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、揮発性物質を真空（浴＜３０℃）中で除去して、粗物を得た。この物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１４２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ ）：ｍ／ｚ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３：化合物Ｃ１２８の合成
Figure 2023521116000147
 メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント）（１ｇ， ２．９４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８４２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５９５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５２ｍＬ、８．８２３ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７Ａ）（８９０ｍｇ、３．５２９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ＤＣＭ中の５％エチルメタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７７．６３（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のメチルメチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）（６００ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１００ｍｇ、４．１７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６２．６３［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）（４５０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．４０６ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウム（３）（２５９ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔｏＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７１．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１２８）
メタノール（３ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（２００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１２８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０４：化合物Ｃ１２９の合成
Figure 2023521116000148
 ベンジル（Ｅ）－２－（２－メチルプロピリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレート（３）
トルエン（５０ｍＬ）中のベンジルヒドラジンカルボキシレート（１）（５ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソブチルアルデヒド（２．７ｍＬ、３０．１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で直接濃縮して、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、ベンジル（Ｅ）－２－（２－メチルプロピリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル２－イソブチルヒドラジン－１－カルボキシレート（４）
メタノール（２０ｍＬ）中のベンジル（Ｅ）－２－（２－メチルプロピリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレート（３）（３ｇ、１３．５７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、２７．１４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィー化合物により精製して、ベンジル２－イソブチルヒドラジン－１－カルボキシレート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル２－イソブチル－２－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５）
クロロホルム（１５ｍＬ）中のベンジル２－イソブチルヒドラジン－１－カルボキシレート（４）（１ｇ、４．５０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１ｍＬ、１体積）及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２）（１ｇ、５．４０５ｍｍｏｌ）を加え、トリホスゲン（６６６ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の８％メタノールで溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィー化合物により精製して、ベンジル２－イソブチル－２－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５．３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－２－イソブチルヒドラジン－１－カルボキシレート（６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル２－イソブチル－２－（（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５）（１ｇ、２．３０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．３ｍＬ、４．６０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ベンジル２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－２－イソブチルヒドラジン－１－カルボキシレート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０７．６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル（５Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－イソブチル－３－オキソ－５－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－１，２，４－トリアジナン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１２９）
ベンジル２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）－２－イソブチルヒドラジン－１－カルボキシレート（６）（１５０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、デス－マーチンペルヨージナン（４６９ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル（５Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－イソブチル－３－オキソ－５－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－１，２，４－トリアジナン－１－カルボキシレート（化合物Ｃ１２９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０５：化合物Ｃ１３２及びＣ１３１の合成
Figure 2023521116000149
Figure 2023521116000150
 ２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロパン－１－オール（２）
トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（１０ｇ、４７．８４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（７６ｍＬ、４７８．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、次いで得られた反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で中和し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、粗残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル Ｒｆ：０．８ ＧＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（３）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（２）（２．５ｇ、１２．８２０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、次いでＴＨＦ中のｎ－ブチルリチウム２．０Ｍ（７．６９ｍＬ、１５．３８４ｍｍｏｌ）を上記の混合物に滴加した。混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパナール（Ｉｎｔ－４）（３．５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に溶解し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、順相クロマトグラフィーにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８４．７６［Ｍ－ＯＨ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（５）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（３）（４ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（４）（３．５３ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（４ｍＬ、１体積）を加え、続いてトリホスゲン（１．９７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３４．３７［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（６）
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）（３．５ｇ、６．８４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．８６ｇ、２０．５４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２０．２９［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（６）（２．５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４４ｇ、７．５４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０１ｇ、７．５４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．７２ｍＬ、１５．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでメチル２－アミノ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．３４ｇ、６．０３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６６．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（８）
ＴＨＦ（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（８５０ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１６５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約３まで酸性化し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（８）を得た。ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５２．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（８）（３５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３０６ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６１２８ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（９）（１６７ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中の５％メタノール（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７６１．６３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３１）
メタノール（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）（１５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６５％）（１０５ｍｇ、０．３９４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでアンモニア水（１．５ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１１）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－）メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（５００ｍｇ、０．７５１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．７５ｍＬ、１．５０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３８．７４［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３２）
酢酸エチル（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１１）（２００ｍｇ、０．３１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３９９ｍｇ、０．９４１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費された後、反応塊をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル（３０ｍＬ）で十分に洗浄した。次いで、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。次いで、粗化合物を、分取ＨＰＬＣ精製により精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３６．００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０６：化合物Ｃ１４５及びＣ１３４の合成
Figure 2023521116000151
 （２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（２．５ｇ、３．７９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４６６ｍｇ、１１．３８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４６．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（５００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４４１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（２３９ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７５５．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３４）
メタノール（３ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（２００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（９１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４５）
メタノール（４ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（０．２ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（９１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、シクロプロピルアミン（２．０ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の １０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０７：化合物Ｃ１３８の合成
Figure 2023521116000152
 メチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ）－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（酸フラグメント－５）（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９１２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６４４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－３－（（Ｒ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－アミノプロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７）（１．１６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ）－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（１）（１．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、収率８９％）を薄緑色固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－８－アセチル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロパノエート（１）（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（２８０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留して、２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）（４５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率９９．７％）を黄色固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（８－イソブチリル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（４）
０℃でジオキサン（４．５ｍＬ）及び水（２．２ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）（４５０ｍｇ、０．８３ｃｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水イソ酪酸（３）（０．６５ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、水中の２０％アセトニトリルで溶出するコンビフラッシュＲＰ化合物により精製して、２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（８－イソブチリル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（４）（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率２９．４％）を白色固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（８－イソブチリル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（８－イソブチリル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（４）（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（５）（１０１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮ化合物Ｐにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（８－イソブチリル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－１－（８－イソブチリル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１３８）
メタノール（２ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（８－イソブチリル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１．１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－１－（８－イソブチリル－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１３８）（７ｍｇ、００１９ｍｍｏｌ、収率５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０８：化合物Ｃ１３９の合成
Figure 2023521116000153
 ４－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２）
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４－ヨードテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１）（１０．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮＯ２（６．４ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）、フロログルシノール（９．５ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を加え、４５℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、酢酸エチル及びヘキサン中の２０％で溶出することによりコンビフラッシュＮＰにより精製して、４－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １３１．９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（４－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ペンタンジオエート（３）
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の４－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２）（２．１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２０ｍＬ）、ジメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチレンペンタンジオエート（５．０６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（７．３ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、３０％酢酸エチル及びヘキサンで溶出することによるコンビフラッシュＮＰにより精製して、ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（４－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ペンタンジオエート（３）を得た。ＴＬＣシステム： ヘキサン中の３０％酢酸エチルＲｆ： ０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４１．２５［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（４）
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（４－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ペンタンジオエート（３）（５．５ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に、ＮｉＣｌ２（１．６９ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を加え、－１０℃で１０分間撹拌した。これに、ＮａＢＨ４（２．５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、濾液を、ＤＣＭ中の １０％メタノール（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル２－アミノ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（５）
１，４ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（４）（３．８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、メチル２－アミノ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（５）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（６）（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（５）（１．４４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７８．５９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（８）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（７）（０．７００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．１５２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、撹拌を３時間続けた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１）－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（８）（０．５５０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．５５５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（９）（０．３１５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後に撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１）－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３９）
メタノール（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）（０．２７０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２０６．９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（２．０ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１３９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０９：化合物Ｃ１４０の合成
Figure 2023521116000154
 ジエチル２－（２－シクロヘキシルプロパン－２－イル）マロネート（３）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジエチル２－（プロパン－２－イリデン）マロネート（１）（５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、続いてヨウ化銅（Ｉ）（７．１ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）で冷却した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（７５ｍＬ、７５．００ｍｍｏｌ）中の臭化シクロヘキシルマグネシウム１．０Ｍを、上記の混合物に０℃で滴加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ジエチル２－（２－シクロヘキシルプロパン－２－イル）マロネート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７１．２７［Ｍ＋Ｎａ］＋
３－シクロヘキシル－２－（エトキシカルボニル）－３－メチルブタン酸（４）
エタノール（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物中のジエチル２－（２－シクロヘキシルプロパン－２－イル）マロネート（３）（４．５ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＮａＯＨ（２５ｍＬ、１５．８４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２４時間後、混合物を蒸発させてシロップにし、水（２００ｍＬ）中に溶解し、エチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２．０になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３－シクロヘキシル－２－（エトキシカルボニル）－３－メチルブタン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７９．２９［Ｍ＋Ｎａ］＋
エチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシル－３－メチルブタノエート（５）
乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）中の３－シクロヘキシル－２－（エトキシカルボニル）－３－メチルブタン酸（４）（３ｇ、１１．７１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．３１ｍＬ、２３．４３６ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（３．７７ｍＬ、１７．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ベンジルアルコール（１．８ｍＬ、１７．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間再び加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を５％クエン酸溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシル－３－メチルブタノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシル－３－メチルブタン酸（６）
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のエチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシル－３－メチルブタノエート（５）（３．２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１．１ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシル－３－メチルブタン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシル－３－メチルブタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシル－３－メチルブタン酸（６）（２．４ｇ、７．２０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．０６ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４６ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．８７ｍＬ、２１．６２１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでメチル２－アミノ－２－メチル－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２Ａ）（１．９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシル－３－メチルブタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０２．６０［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル（３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシル－３－メチルブタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（５００ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．９９ｍＬ、１．９９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ベンジル（３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７４．４６［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル（３－シクロヘキシル－３－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４０）
酢酸エチル（５ｍＬ）中のベンジル（３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（８）（２００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２６８ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費された後、反応塊をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル（３０ｍＬ）で十分に洗浄した。次いで、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。次いで、粗化合物を、分取ＨＰＬＣ精製により精製して、ベンジル（３－シクロヘキシル－３－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４０）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１０：化合物Ｃ１４３の合成
Figure 2023521116000155
 ２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパナール（Ｉｎｔ－４）（５ｇ、２７．４７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４－クロロフェニル）マグネシウムブロミド（５４ｍＬ、５４．９４５ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７．１９［Ｍ－ＯＨ］
メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）（３ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（３ｍＬ）、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（３）（２．４ｇ、１３．２６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（１．５ｇ、５．１０２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２８．５２［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）（４．２ｇ、８．３１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１ｇ、２４．９４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１４．４５［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）（４ｇ、８．１４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．３ｇ、１２．２１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６ｇ、１２．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２４．４２９ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．８ｇ、９．７７５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、８０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６０．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（７００ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１ｍＬ、４．８７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物を得て、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３２．６５（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４３）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ））－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１１：化合物Ｃ１４４の合成
Figure 2023521116000156
 ２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４４）
メタノール（２ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１）（１５０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、シクロプロパンアミン（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１２：化合物Ｃ１４６の合成
Figure 2023521116000157
 エチル１－（３－クロロベンジル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（３）
アセトン（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１７．６ｇ、１２８．２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（１）（１０ｇ、６４．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１－（ブルモメチル）－３－クロロベンゼン（９．６ｍＬ、７６．９２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃で３６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、エチル１－（３－クロロベンジル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチルＲｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オン（４）
氷酢酸（１５０ｍＬ）中のエチル１－（３－クロロベンジル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（３）（１５ｇ、３５．７１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃で６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オン（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチルＲｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オール（５）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オン（４）（５ｇ、２４．０３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．８２ｇ、４８．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温にし、３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、蒸発させて、溶媒を除去し、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オール（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１４［Ｍ－ＯＨ］
メチル（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（７）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オール（５）（３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）、メチルＬ－フェニルアラニネートＨＣｌ（６）（３ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（９ｍＬ、３体積）を加え、続いてトリホスゲン（２．１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＭ水（１０ｍＬ）中のメチル（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（７）（２．１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６２２ｍｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１ＮＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（８）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（８）（１．８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミン－フラグメント－２）（１．３４ｇ、５．４２２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（１０）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＭ水（１０ｍＬ）中のメチルメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）（１．１ｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２２ｍｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１ＮＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（１２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（１０）（５００ｍｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（１１）（４５５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（１２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４６）
メタノール（３ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（１２）（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、シクロプロピルアミン（０．０１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１３：化合物Ｃ１４７の合成
Figure 2023521116000158
 メチル（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（３）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエタン－１－オール（４）（４ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）及びメチルＬ－ロイシン酸塩酸塩（２）（３．７ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１２ｍＬ、３体積）を加え、続いてトリホスゲン（２．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２６．４３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中のメチル（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（４）（２．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６７１ｍｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１２．４１［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）（１．７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（０．９７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５８．５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（６）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）（１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２２０ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（９）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４４．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（６）（８００ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８３９ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（７）（４５５ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５３．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４７）
メタノール（３ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、シクロプロピルアミン（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１４：化合物Ｃ１４８の合成
Figure 2023521116000159
 ２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１０４）（２５０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．７５ｍＬ、３体積）、イソシアノシクロプロパン（１）（４１ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を０℃で連続して加え、１０分間撹拌した。これに、ＴＦＡ（０．０６ｍＬ、８１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）、ブライン溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：５％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４８）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（２００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３７３ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４８）を得た。ＴＬＣシステム：１０％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１５：化合物Ｃ１４９の合成
Figure 2023521116000160
 メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（２）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント）（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７３６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３４ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７Ａ）（８２０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ＤＣＭ中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：５％メタノール／ＤＣＭ Ｒｆ：０．６５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７６．６６（Ｍ＋Ｈ）＋
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（３）
ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（２）（１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２４９ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６２．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（３）（８００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７９８ｍｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２７０ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウム（４）（４６１ｍｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔｏＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７１．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４９）
メタノール（３ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）（３００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１９２ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、シクロプロパンアミン（６）（１．５ｍＬ、５体積））を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１４９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１６：化合物Ｃ１５０の合成
Figure 2023521116000161
 ２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１５０）
メタノール（２．５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１）（４００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２２３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ピロリジン（０．７３８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中の１０％メタノール（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１５０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１７：化合物Ｃ１５１の合成
Figure 2023521116000162
 エチル１－（３－クロロベンジル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（３）
アセトン（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１７．６ｇ、１２８．２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（１）（１０ｇ、６４．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１－（ブロモメチル）－３－クロロベンゼン（９．６ｍＬ、７６．９２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃で１６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、エチル１－（３－クロロベンジル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オン（４）
氷酢酸（１５０ｍＬ）中のエチル１－（３－クロロベンジル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（３）（１５ｇ、３５．７１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃で６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オン（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オール（５）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オン（４）（５ｇ、２４．０３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．８２ｇ、４８．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を蒸留し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オール（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１４［Ｍ－ＯＨ］
メチル（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（７）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オール（５）（５ｇ、２３．８０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１５ｍＬ）、トリホスゲン（３．５ｇ、１１．９０４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、続いてメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート（６）（５．３ｇ、２８．５７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で再び洗浄し、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の４％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（８）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＤＭ水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（７）（３ｇ、７．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５１３ｍｇ、２１．３７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１ＮＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（８）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．３８［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（８）（２．２ｇ、５．４０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５ｇ、８．１０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０９ｇ、８．１０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．２１６ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミン－フラグメント－２）（１．２ｇ、６．４８６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（１０）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）（１ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１２５ｍｇ、５．２１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６２．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（１０）（０．７ｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．７１ｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．７４３ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（１１）（２３９ｍｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－）イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１５１）
メタノール（５ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１２）（２５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１６０ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、シクロプロパンアミン（１３）（２５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－）イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１５１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１８：化合物Ｃ１５２の合成
Figure 2023521116000163
 エチル１－（３－クロロベンジル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（３）
アセトン（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１７．６ｇ、１２８．２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（１）（１０ｇ、６４．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１－（ブルモメチル）－３－クロロベンゼン（９．６ｍＬ、７６．９２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃で３６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、エチル１－（３－クロロベンジル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オン（４）
氷酢酸（１５０ｍＬ）中のエチル１－（３－クロロベンジル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（３）（１５ｇ、３５．７１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃で６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オン（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチルＲｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オール（５）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オン（４）（５ｇ、２４．０３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．８２ｇ、４８．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温にし、３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、蒸発させて、溶媒を除去し、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オール（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１４［Ｍ－ＯＨ］
メチル（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（６）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンタン－１－オール（５）（１．４ｇ、９．７１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（５．１ｍＬ、２４．２８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（１．１９ｇ、４．０４７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の４％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（８）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＭ水（１０ｍＬ）中のメチル（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（７）（１．６ｇ、４．１９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０２ｍｇ、１２．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１ＮＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（８）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（８）（１．４ｇ、３．８１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０９ｇ、５．７２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７７２ｇ、５．７２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１８．０１８ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミン－フラグメント－２）（１．３４ｇ、１５．４２２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．５９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１０）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）（０．８ｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．４ｍＬ、２．９９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１５２）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１０）（０．１ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．１６７ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１５２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１９：化合物Ｃ１５３の合成
Figure 2023521116000164
 メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（１）（酸フラグメント－３７）（１．０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６６７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）、及びメチル－２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－１８）（０．６８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６６．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（６ｍＬ）、水（６ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）（０．９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１７０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。過剰のＴＨＦを減圧下で蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約２まで酸性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５２．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）（８００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウム（３）（３０５ｍｇ、２１４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）、ブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１λ４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７６１．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５３）
メタノール（３ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１λ４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（２００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでシクロプロピルアミン（０．０３ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１×２０ｍＬ）及びブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２０：化合物Ｃ１５４の合成
Figure 2023521116000165
 メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（１）（５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．２ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９８ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．１５ｍＬ、４４．２２ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（３．９２ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０８．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２）（４．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（７．８ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物を得て、純粋な３－クロロベンジル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３）（２．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５．２９ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液をハイポ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得、これを、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（４）（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びイソシアノシクロプロパン（１２６．４１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（３ｍＬ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。この溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）、ブライン溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５４）
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）（４５０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（６７７．７９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液をハイポ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得、これを、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２１：化合物Ｃ１５５及び化合物Ｃ１８０の合成
Figure 2023521116000166
 メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－３７）（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６６７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２１）（６９９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２６．４８［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（９２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１８０）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１８０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９６．５２（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－）ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１８０）（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１ｍＬ）を加え、イソシアノシクロプロパン（３）（５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を直接濃縮して、粗物を得、この残渣をメタノール（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。この残渣を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－）ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８１．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５５）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（２８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、ジクロロメタン中の６％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２２：化合物Ｃ１５６及び化合物Ｃ１６７の合成
Figure 2023521116000167
 メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ中の（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（Ｉｎｔ－５）（１．５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７１８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、３体積）、及びメチル２－アミノ－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント５）（７３７ｍｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエートを得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．４８ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５６）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４２２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５６）（３５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１ｍＬ、３体積）、イソシアノシクロプロパン（３）（６１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で連続して加え、１０分間撹拌した。これに、ＴＦＡ（０．１３ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）、ブライン溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：５％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン）－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６７）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３８６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン）－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６７）を得た。ＴＬＣシステム：１０％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２３：化合物Ｃ１７４及びＣ１５７の合成
Figure 2023521116000168
 ２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２）－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２）－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５８．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５７）
酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（２）（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５１９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５８．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５７）（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（３）（４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ピリジン（７１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＦＡ（１０２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。この残渣を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４１．５５［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７４）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（４）（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４１７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗残渣を、ジクロロメタン中の８％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２４：化合物Ｃ１５８の合成
Figure 2023521116000169
 （２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ロパノエート（ｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１）（０．７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１４４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８４．６０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（４２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（２２２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、１－（３－クロロベンジル）シクロプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９３．５３（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルボネート（Ｃ１５８）
メタノール（４ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（９９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、シクロプロパンアミン（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２５：化合物Ｃ１６５及びＣ１５９の合成
Figure 2023521116000170
 ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（１－ニトロシクロペンチル）メチル）ペンタンジオエート（２）
ＡＣＮ中のジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチレンペンタンジオエート（６．８ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ニトロシクロペンタン（１）（１．５ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３．６ｍＬ、１３．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（１－ニトロシクロペンチル）メチル）ペンタンジオエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：１０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．２５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパノエート（３）
メタノール（５０ｍＬ）中のジメチルジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（１－ニトロシクロペンチル）メチル）ペンタンジオエート（２）（４．３ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（１．３ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、５３．２１ｍｍｏｌ）を－１０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×５０ｍｌ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（４）
ジオキサン（２５ｍＬ）中のメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパノエート（３）（２．５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ｎ－ペンタンで粉砕して、メチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（４）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．２
メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパノエート（６）
（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）（ＤＭＦ中で２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９００ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、３体積）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（４）（１．６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパノエート（６）（７００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６５）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４２２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６５）（４００ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．２ｍＬ、３体積）、イソシアノシクロプロパン（８）（６６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で連続して加え、１０分間撹拌した。これに、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）、ブライン溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：５％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５９）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ）［４．４］ノナン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３７１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１５９）を得た。ＴＬＣシステム：１０％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２６：化合物Ｃ１８６及びＣ１６０の合成
Figure 2023521116000171
 １－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）
ＴＨＦ中の（２－クロロフェニル）マグネシウムブロミド（１）（６５ｍＬ、６５．９３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパナール（４ｇ、２１．９７８ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．７
メチル（２Ｓ）－２－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）（３．５ｇ、１１．９０４ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）（２．６４ｇ、１４．２８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（３．８ｍＬ、１体積）を加え、続いてトリホスゲン（１．７６ｇ、５．９５２３ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間少しずつ加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗物を得、粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２８．３６［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２Ｓ）－２－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート （４）（３．８ｇ、７．５２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（５４１ｍｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の８０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１４．３６［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（５）（２ｇ、４．０７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８２４ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．２１ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（９１０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の６０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の８０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６０．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（１．５ｇ、２．２７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．２ｍＬ、４．５５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６０）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６０）（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（８）（３９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ、２体積）、続いてＴＦＡ（０．１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。この残渣を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１５．５７［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１８６）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗残渣を、ジクロロメタン中の６％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、１－（２－クロロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１８６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２７：化合物Ｃ１６１の合成
Figure 2023521116000172
 ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブチル）ホスフェート（１）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（Ｃ１４２）（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１Ｈ－テトラゾール（３００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジエチルホスホラミダイト（２ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで３０％水性過酸化水素（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応混合物を１０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。この粗物質を、順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブチル）ホスフェート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５５ ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６５．８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブチル二水素ホスフェート（Ｃ１６１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブチル）ホスフェート（１）（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、０℃に冷却した。次いでトリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を加え、反応物を窒素下室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン（２×５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２×５ｍＬ）から濃縮して、残留酸を除去した。粗化合物を、勾配として水中の０．１％ＴＦＡ及びアセトニトリルを使用することにより逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブチル二水素ホスフェート（Ｃ１６１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２８：化合物Ｃ１６２及びＣ１７２の合成
Figure 2023521116000173
 ２－（３－クロロフェニル）アセトアルデヒド（２）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．７ｍＬ、３８．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（２．５ｍＬ、２８．８４ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ中の２－（３－クロロフェニル）エタン－１－オール（１）（３ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、２時間続けた後、ＴＥＡ（８．３ｍＬ、５７．６９ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２－（３－クロロフェニル）アセトアルデヒド（２）を得た。この粗物を次のステップにおいて使用した。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エタン－１－オール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（３－クロロフェニル）マグネシウムブロミド（３）（５８ｍＬ、５８．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（３－クロロフェニル）アセトアルデヒド（２）（３ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エタン－１－オール（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９．１１［Ｍ－ＯＨ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（６）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１，２－ビス（３－クロロフェニル）エタン－１－オール（４）（２．３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（５）（１．９ｇ、１０．３７ｍｍｏ）の撹拌溶液に、ピリジン（２．３ｍＬ、１体積）を加え、続いてトリホスゲン（１．２７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の７％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５００．２８［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－５３）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（６）（２．１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（３１６ｍｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－５３）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８６．２５［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－５３）（１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５９５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン）－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２１）（６２３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（１， ２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（９５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．４ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３２．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６２）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）（４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５３７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗製化合物を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン）－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６２）（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１ｍＬ）を加え、イソシアノシクロプロパン（９）（５５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。この残渣を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で３回粉砕して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６９．５９［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７２）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－）イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）（２８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２９：化合物Ｃ１６３の合成
Figure 2023521116000174
 メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－３８）（１．６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．７７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２０）（１．１５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１４．４８［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（３５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８６．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５１９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８４．５５（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（５）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３）（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、イソシアノシクロプロパン（４）（５６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を濃縮して、粗物を得、粗残渣をメタノール（１０ｍｌ）、水（５ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。この残渣を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で３回粉砕して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６９．５９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６３）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（５）（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３０：化合物Ｃ１６４の合成
Figure 2023521116000175
 メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエート（３）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロパン－１－オール（１）（２．５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－２－アミノヘキサン酸塩酸塩（２）（２．０ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（７．５ｍＬ、３体積）を加え、続いてトリホスゲン（１．４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の８％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン酸（４）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエート（３）（３．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（５００ｍｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６．３１［Ｍ－Ｈ］－
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニル プロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン酸（４）（２．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ） ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．７ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．９７ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．３ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８６．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７２．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（６）（３５０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（７）（３５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８１．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３）－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６４）
メタノール中（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（８）（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１５１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３）－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３１：化合物Ｃ１６６の合成
Figure 2023521116000176
 ２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（Ｃ１０８）（２５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．７５ｍＬ、３体積）、イソシアノシクロプロパン（１）（４５ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を０℃で連続して加え、１０分間撹拌した。これに、ＴＦＡ（０．０６ｍＬ、８９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）、ブライン溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：５％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６６）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）（２００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３９６ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１６６）を得た。ＴＬＣシステム：１０％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３２：化合物Ｃ１６８の合成
Figure 2023521116000177
 （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
メタノール（１０ｍＬ）中のメチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニネート（１）（１ｇ、３．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次いでＮａＯＨ（水５ｍＬ中５００ｍｇ）溶液を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで過剰のメタノールを真空中で除去した。残渣をｐＨ３に酸性化し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－ジアゾ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（３）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニン（３）（３ｇ、１１．０ ２９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、－２３℃に冷却した。得られた無色透明の溶液を、トリエチルアミン（３ｍＬ、２２．０５９ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（１．８ｍＬ、１３．２３５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。反応混合物をジエチルエーテル中のジアゾメタン（約５０ｍＬ、約２５ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理した。得られた黄色透明の溶液を、室温まで徐々に加温し、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で１回、ブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ａを得た。この物質を、順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－ジアゾ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９．１９［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（４）
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ）－３－ジアゾ－２－オキソ－１－｛［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル｝プロピル）カルバメート（１．５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、０℃に冷却した。この透明の薄黄色の溶液を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｍ塩酸の溶液で滴加処理した。添加が完了したら、反応物を室温に１時間かけて温め、白色沈殿物を形成した。過剰の１，４－ジオキサンを真空下で蒸発させ、固体をジエチルエーテルで粉砕して、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（４）（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（４）アミンフラグメント－１９（５４７ｍｇ、１．７６９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸酸フラグメント－２（５００ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）並びにＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液をＮ２雰囲気下に置き、０℃に冷却した。この淡黄色の溶液を、ＨＡＴＵ（８４１ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．３２ｍＬ、２．９４９ｍｍｏｌ）で連続して処理した。１時間後、反応物を１：１の氷／飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色のシロップを得た。この物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９４．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６８）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びベンゾイルギ酸（９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下に置いた。この透明の薄黄色の溶液をフッ化セシウム（１５１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて６５℃に加熱した。４時間後、黄色になった懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で３回、ブライン（３０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（（３Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）カルボニル］－Ｌ－ロイシル｝アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン２－オキソ－２－フェニルアセテートを黄色の粗発泡体として得た。Ｃ３８Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ８についてのＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．この粗物をメタノール（４０ｍＬ）に取り、Ｎ２雰囲気下に置き、激しく撹拌しながら炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、揮発性物質を真空（浴＜３０℃）中で除去して、粗物を得た。この物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３３：化合物Ｃ１６９の合成
Figure 2023521116000178
 １－（３－クロロベンジル）シクロブタン－１－オール（３）
ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－３－クロロベンゼン（１）（３ｇ、１４．７０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒１，２－ジブロモエタン（０．２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ素（９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び削り屑状マグネシウム（１ｇ、４４．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。自己活発な逆流が観察された。室温で１時間維持した。次いで、生成されたグリニャール試薬を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のシクロブタノン（２）（１ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を含有する別のＲＢＦに、－７８℃でゆっくりと滴加した。室温まで１６時間維持した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、１－（３－クロロベンジル）シクロブタン－１－オール（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．２８［Ｍ＋Ｈ］
メチル（（１－（３－クロロベンジル）シクロブトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（５）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（３－クロロベンジル）シクロブタン－１－オール（３）（１．１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．３ｍＬ、１６．８３ｍｍｏｌ）及びメチルＬ－ロイシネート（４）（１．２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（０．８３ｇ、２．８０６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、１ＮＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（１－（３－クロロベンジル）シクロブトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（（１－（３－クロロベンジル）シクロブトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）、水（１．６ｍＬ）中のメチル（（１－（３－クロロベンジル）シクロブトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（５）（１．６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．４２ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（１－（３－クロロベンジル）シクロブトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロベンジル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（１－（３－クロロベンジル）シクロブトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）（１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（アミン－ｆｒａｇｍｅｎｔ－２２）（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、８０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロベンジル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９２．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－クロロベンジル）シクロブチル（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－２－（（（１－（３－クロロベンジル）シクロブトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（７）（８００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物を得て、１－（３－クロロベンジル）シクロブチル（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６４．５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１－（３－クロロベンジル）シクロブチル（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（９）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解した１－（３－クロロベンジル）シクロブチル（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）（７００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．０５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を、順相精製により精製して、１－（３－クロロベンジル）シクロブチル（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６２．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１－（３－クロロベンジル）シクロブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１１）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（３－クロロベンジル）シクロブチル（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（９）（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（１０）（２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＦＡ（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。１－（３－クロロベンジル）シクロブチル（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１１）を得るための粗化合物。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（３－クロロベンジル）シクロブチル（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６９）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解した１－（３－クロロベンジル）シクロブチル（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１１）（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を順相精製により精製して、１－（３－クロロベンジル）シクロブチル（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（Ｃ１６９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３４：化合物Ｃ１７０及びＣ１７８の合成
Figure 2023521116000179
 １－（メチルスルホニル）－４－ニトロピペリジン（２）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した４－ニトロピペリジン塩酸塩（１）（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メシル（１５８ｍＬ、１９．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．７９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、１－（メチルスルホニル）－４－ニトロピペリジン（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ジメチル２－（（１－アセチル－４－ニトロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（３）
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のジメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチレンペンタンジオエート（Ｉｎｔ－５）（Ｅ０５７４－２００）（３．０３ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（メチルスルホニル）－４－ニトロピペリジン（２）（１．５ｇ、７．２１１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．１９ｍＬ、１４．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ジメチル２－（（１－アセチル－４－ニトロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９６．８（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（４）
メタノール（３０ｍＬ）中のジメチルジメチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（１－（メチルスルホニル）－４－ニトロピペリジン－４－イル）メチル）ペンタンジオエート（３）（２．８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（８０１ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ、２８．２８ｍｍｏｌ）を－１０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７８．３６（Ｍ＋Ｎａ）＋
メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２５）
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（４）（２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ｎ－ペンタンで粉砕して、メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２５）を得た。ＴＬＣシステム：１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３４．２９（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－２）（１．３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．７７６ｇ、５．７５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．５０２ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２５）（１．５５ｇ、４．２１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５５．４１［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（５）（１．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で、撹拌を３時間続けた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７８）
０℃で、酢酸エチル（４ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）（２７０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４５７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７８）（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（６）（６４．３２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、ピリジン（０．１５ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＦＡ（１０９．４ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）を得るための粗化合物。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３）－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７０）
０℃で、酢酸エチル（５ｍＬ）中の３３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）（３３０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４９４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３）－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３５：化合物Ｃ１７１の合成
Figure 2023521116000180
 メチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（２）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（１）（酸フラグメント－３４）（１．５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３６ｇ、７．１６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９６ｇ、７．１６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５４ｍＬ、１４．３１ｍｍｏｌ）、及びメチル－２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－１９）（１．６８ｇ、５．７２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５１．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（３）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（２）（１．５ｇ、２．７２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（３４３ｍｇ、８．１６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。過剰のＴＨＦを減圧下で蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約２まで酸性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３７．４４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１λ４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５）
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（３）（１．３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．３５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．７１６ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウム（４）（５５６ｍｇ、２．６８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）、ブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１λ４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４６．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（Ｃ１７１）
メタノール（３ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１λ４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５）（２００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１５９ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでピロリジン（０．０６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１×２０ｍＬ）及びブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（Ｃ１７１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３６：化合物Ｃ１７５の合成
Figure 2023521116000181
 メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－５３）（１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５９６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（Ｉｎｔ－７Ａ）（６０３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７００．３１［Ｍ＋Ｈ］
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
ＤＣＭ（９ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）（９００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．２８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７２．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（８００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３７：化合物Ｃ１７６及びＣ２００の合成
Figure 2023521116000182
 メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－２）（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８４２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩塩酸塩（アミンフラグメント－２２）（９９２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（２）（１．６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で抽出し、ＥｔｏＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物を得て、純粋な３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（２Ｓ）－１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ２００）
ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の３－クロロベンジル３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（３００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５７８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔｏＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得、これを、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（２Ｓ）－１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ２００）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（２Ｓ）－１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］）デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ２００）（３００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）及びイソシアノシクロプロパン（３）（７３．３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、次いでピリジン（０．１７ｍＬ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。この溶液に、ＴＦＡ（１２４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×５ｍＬ）、ブライン溶液（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３３．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７６）
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（３４０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５６９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔｏＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得、これを、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３８：化合物Ｃ１７７及びＣ１８９の合成
Figure 2023521116000183
 メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－５５）（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２５）（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、８０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２３．６９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）（１．６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．２ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９５．４０（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１８９）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を順相精製により精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１８９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１８９）（３８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（３）（７４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＦＡ（０．１２ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得るための粗化合物。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７７８．８１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７７）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（３３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４４９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を順相精製により精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｃ１７７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３９：化合物Ｃ１７９の合成
Figure 2023521116000184
 メチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（２）
ＤＭＦ中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（１）（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．８３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５８７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、３体積）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２２）（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８３．６４（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）（１．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．５ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５５．４６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（Ｃ１７９）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２２９．６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（Ｃ１７９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４０：化合物Ｃ２０１及びＣ１８１の合成
Figure 2023521116000185
 （４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（３）
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（４－クロロフェニル）マグネシウムブロミド（２）（３５ｍＬ、３５．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（１）（３．２ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の７％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７５．１８［Ｍ－ＯＨ］＋
メチル（（（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（５）
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（３）（４ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸Ｎ，Ｎ’ジスクシンアミジルカルボネート（８．７ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応塊を次の反応において直接使用した。
別のフラスコで、メチルＬ－ロイシン酸塩酸塩（２）（６．１ｇ、３４．２４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５０ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．９４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を５分間撹拌し、次いで上記で調製した反応塊を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗メチル（（（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（５）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８６．１３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（（（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（（（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（５）（５．６ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（８７０ｍｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（（（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）（４．５ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９．５ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、３０．０５ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（２．２３ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の７％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（１．０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８１）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１６７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）、及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８１）（４５０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．２５ｍＬ、３体積）、イソシアノシクロプロパン（９）（９７ｍｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＦＡ（０．１１ｍＬ、１．４６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７３．５８（Ｍ＋Ｈ）＋
（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０１）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１０）（２００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３７８ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、（４－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４１：化合物Ｃ１９５の合成
Figure 2023521116000186
 ２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］）デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１７５）（１９０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）、イソシアノシクロプロパン（１）（０．０３ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を連続して０℃で加え、続いてＴＦＡ（０．０６ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７５４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（１７５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１９６ｍｇ、０．４６３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４２：化合物Ｃ１８５及びＣ１８４の合成
Figure 2023521116000187
 （Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（０．７７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．１９ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチルＲｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（３）
酢酸エチル（６．５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（６３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．３１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（３）（５１０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（４）（１１１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２６２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）を得るための粗化合物。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８５）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）（５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（７５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を順相精製により精製して、（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（０．７００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１ｍＬ、２．１７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１６．６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（３）
酢酸エチル（６．５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（６２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．２８２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１ －オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（３）（６００ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（４）（１３１．１ｍｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３ｍＬ、３．９１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）を得るための粗化合物。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８４）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（７２７ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を順相精製により精製して、（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４３：化合物Ｃ１８７及びＣ２０３の合成
Figure 2023521116000188
 （１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（２）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１）（１０ｇ、５１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４を０℃で滴加し、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中の１５％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％酢酸エチル Ｒｆ：０．６
１－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（３）
酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解した（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール （２）（８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２．７９ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（３）を得た。ｖＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８１．１［Ｍ＋Ｈ］－
（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（５）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（３）（６．５ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３－クロロフェニル）マグネシウムブロミド（４）を－３０℃で滴加し、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中の０８％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール （５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチルＲｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１５．１３［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋
メチル（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（７）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（５）（５．０ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（８．３０ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１０．９ｇ、４２．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。次いで、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート（６）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（８）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のメチルメチル（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（７）（４．９ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１．３３ｇ、３１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（８）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（８）（１．２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７６５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４１ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４２ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２）（１．０８ｇ、５．８４７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）－アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）（１．２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチルＲｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１０）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９）（０．７５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．５５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチルＲｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０３）
酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解した（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１０）（３２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（６８９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、メタノール中の５％ジクロロメタンで溶出するコンビフラッシュ化合物によって精製して、（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０３）を得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチルＲｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０３）（２９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（１１）（６６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１５ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＦＡ（０．０７５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１２）を得るための粗化合物。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８７）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１２）（２９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４５７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物を得、この粗物を順相精製により精製して、（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４４：化合物Ｃ１８８及びＣ２１２の合成
Figure 2023521116000189
 ２，２－ジメチル－１－（４－ニトロピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（２）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した４－ニトロピペリジン塩酸塩（１）（２．９ｇ、２２．３０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水ピバリン酸（６．５ｍＬ、３３．４６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９．４ｍＬ、６６．９２１ｍｍｏｌ）を－２０℃で同時に加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×３０ｍｌ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、２，２－ジメチル－１－（４－ニトロピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（２）（２．５ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、収率５２％）を無色液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ジメチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（４－ニトロ－１－ピバロイルピペリジン－４－イル）メチル）ペンタンジオエート（３）
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のジメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチレンペンタンジオエート（中間体－５）（３．８４ｇ、１３．３９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２－ジメチル－１－（４－ニトロピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（２）（２．４ｇ、１１．１６２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．１９ｍＬ、１４．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ジメチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（４－ニトロ－１－ピバロイルピペリジン－４－イル）メチル）ペンタンジオエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０２．４７（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（４）
メタノール（１０ｍＬ）中のジメチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（４－ニトロ－１－ピバロイルピペリジン－４－イル）メチル）ペンタンジオエート（３）（４．９ｇ、９．７６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（１．３８ｇ、１０．７３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１．８５ｇ、４８．８０ｍｍｏｌ）を－１０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４０．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－３０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（４）（３．２ｇ、７．９５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン・ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ｎ－ペンタンで粉砕して、メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント３０）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４０．３５（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－２）（１．０ｇ、２．９４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０ｇ、４．４１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８４２ｇ、４．４１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５２ｍＬ、８．８２３ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－３０）（１．５５ｇ、４．２１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６１．６１［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（５）（１．０ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．３ｍＬ、２．７４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１２）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を順相精製により精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１２）（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（７）（４８ｍｇ、０．７１ｍｏｌ）、ピリジン（０．１５ｍＬ、１．７１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）を得るための粗化合物。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８８）
ＥｔｏＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４６２ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を順相精製により精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１８８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４５：化合物Ｃ１９３及びＣ１９０の合成
Figure 2023521116000190
 メチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（酸フラグメント－４９）（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８３３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－１９）（８４３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］
Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２）
ＤＣＭ（９ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（１）（９００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５３．５８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１９３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解したＮ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２）（１５０ｍｇ、２．７１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２３０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１９３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解したＮ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１９３）（３７０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）、イソシアノシクロプロパン（３）（０．０７ｍＬ、１．００８ｍｍｏｌ）を連続して０℃で加え、続いてＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１９０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）（２００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２６７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１９０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４６：化合物Ｃ１９１の合成
Figure 2023521116000191
 Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解したＮ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．５ｍＬ、３体積）、イソシアノシクロプロパン（１）（１２１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を０℃で連続して加え、１０分間撹拌した。これに、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×３０ｍＬ）、ブライン溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２）を得た。ＴＬＣシステム：１０％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．７ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１９１）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２）（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（７９８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ１９１）を得た。ＴＬＣシステム：１０％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．８ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４７：化合物Ｃ１９２及びＣ２２３の合成
Figure 2023521116000192
 メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－５２）（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９１５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６４６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、３体積）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－１９）（９２６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ＤＣＭ中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）（１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．５５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ ０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２３）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（８５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．１７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２３）（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．８ｍＬ、３体積）、イソシアノシクロプロパン（３）（１２６．４１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で連続して加え、１０分間撹拌した。これに、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×３０ｍＬ）、ブライン溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：５％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７００．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９２）
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ）［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（４５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（６７７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９２）を得た。ＴＬＣシステム：１０％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４８：化合物Ｃ１９４及びＣ２１５の合成
Figure 2023521116000193
 １－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９４）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（（１－ベンジルシクロブトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－２５）（３００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３９４ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２ｍＬ、１．８８０ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（アミン－フラグメント－２３）（２７０ｍｇ、１２８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、８０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１５）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９４）（２８０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルグリオキシル酸（１２４ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１６７ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、冷水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、この粗物をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（７ｍｇ）を０℃で加え、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－ベンジルシクロブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４９：化合物Ｃ１９５の合成
Figure 2023521116000194
 ２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］）デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１７５）（１９０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）、イソシアノシクロプロパン（１）（０．０３ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を連続して０℃で加え、続いてＴＦＡ（０．０６ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７５４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（１７５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１９６ｍｇ、０．４６３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン）－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５０：化合物Ｃ１９６の合成
Figure 2023521116000195
 ２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１５２）（３５０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．７５ｍＬ、３体積）、イソシアノシクロプロパン（１）（５５ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を０℃で連続して加え、続いてＴＦＡ（０．０７ｍＬ、１．３８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９６）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２）（２００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４３１ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－ ２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５１：化合物Ｃ１９７の合成
Figure 2023521116000196
 ３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９７）
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（アミンフラグメント－２８）（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－２）（１６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）並びにＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液をＮ２雰囲気下に置き、０℃に冷却した。この淡黄色の溶液を、ＨＡＴＵ（２５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で連続して処理した。１時間後、反応物を１：１の氷／飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９４．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５２：化合物Ｃ１９８の合成
Figure 2023521116000197
 メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－２）（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８４４ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９６ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチル２－アミノ－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（８８５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、エチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３６．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２）（９００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．６ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５０８．５５［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９８）
酢酸エチル（６ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３）（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３３４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得、これを、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５３：化合物Ｃ１９９及びＣ２０８の合成
Figure 2023521116000198
 ２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９９）
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（アミンフラグメント－２３）（５４０ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）及び（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－２３）（５００ｍｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）並びにＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液をＮ２雰囲気下に置き、０℃に冷却した。この淡黄色の溶液を、ＨＡＴＵ（８５６ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．３ｍＬ、３．００３ｍｍｏｌ）で連続して処理した。１時間後、反応物を１：１の氷／飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色のシロップを得た。この物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０８）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及びベンゾイルギ酸（８７ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置いた。この透明の薄黄色の溶液をＣｓＦ（１１６ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて６５℃に加熱した。４時間後、黄色の懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で３回、ブライン（３０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブチル２－オキソ－２－フェニルアセテートを黄色の粗発泡体として得た。Ｃ３５Ｈ４３Ｎ３Ｏ８についてのＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．この粗物をメタノール（２０ｍＬ）に取り、Ｎ２雰囲気下に置き、激しく撹拌しながら炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、揮発性物質を真空（浴＜３０℃）中で除去して、粗物を得た。この物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５４：化合物Ｃ２０２及びＣ２１０の合成
Figure 2023521116000199
 メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－５５）（１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．７０１ｇ、３．６７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４９ｇ、３．６７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミン－フラグメント－２５）（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、８０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２９．７１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）（１．０ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．３ｍＬ、２．７４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７０１．２４（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０２）
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（７００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．２７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を順相精製により精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０２）（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（３）（５７ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１３ｍＬ、１．７１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得るための粗化合物。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１０）
ＥｔｏＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（２００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３２４ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を順相精製により精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－８－ピバロイル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１０）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５５：化合物Ｃ２２２及びＣ２０５の合成
Figure 2023521116000200
 メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（１）（１．７ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２１）（０．９８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、ＳＦＣ精製後、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７２．６０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（２）（１．１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ２（１．６ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ）を０℃で、撹拌を２時間続けた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の７０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４４．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２２）
酢酸エチル（５ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３）（２３０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３７９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の０５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４２．３５（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２２）（２５０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）及びイソシアノシクロプロパン（４）（５８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、次いでピリジン（０．２ｍＬ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。この溶液に、ＴＦＡ（９９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×５ｍＬ）、ブライン溶液（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２７．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０５）
酢酸エチル（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）（２５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３６４ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（８－（メチルスルホニル）－２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２５．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５６：化合物Ｃ２２５及びＣ２０６の合成
Figure 2023521116000201
 メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－５５）（１．２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８４４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５９７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５６ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２２）（１．０３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の７０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）（８００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．２３ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２５）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（８２３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２５）（３８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．２４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、イソシアノシクロプロパン（３）（８６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で連続して加え、１０分間撹拌した。これに、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）、ブライン溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：５％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］）デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０６）
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（４２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（７６３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］）デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０６）を得た。ＴＬＣシステム：１０％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５７：化合物Ｃ２０７の合成
Figure 2023521116000202
 （２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（１．３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２７３ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（９００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．１９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、３体積）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（４８６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０７）
メタノール（５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１８９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。これに、アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５８：化合物Ｃ２５０及びＣ２０８の合成
Figure 2023521116000203
 メチル（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノエート（３）
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（１）（２．５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．１６ｍＬ、２９．１０ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（５．４７ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。次いで、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノエート（２）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロプロパノエート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロプロパノエート（３）（２．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４１６ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（４）（１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５８５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２）（５４２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の６０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチルＲｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ＴＨＦ（９ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）（９００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．３ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチルＲｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート）（化合物Ｃ２５０）
酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解した（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート）（化合物Ｃ２５０）を得た。ＴＬＣシステム： 酢酸エチルＲｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート）（化合物Ｃ２５０）（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（７）（３８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０９．ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＦＡ（０．０４６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）を得るための粗化合物。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０８）
酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解した（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を順相精製により精製して、（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５９：化合物Ｃ２０９の合成
Figure 2023521116000204
 ２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０９）
３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（アミンフラグメント－２３）（６９．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－３８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）並びにＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液をＮ２雰囲気下に置き、０℃に冷却した。この淡黄色の溶液を、ＨＡＴＵ（１３６．６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）で連続して処理した。１時間後、反応物を１：１の氷／飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６０：化合物Ｃ２１４の合成
Figure 2023521116000205
 メチル２－（（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｄ－ロイシン（酸フラグメント－６０）（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）、次いでメチル２－アミノ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－１９）（１．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（２）（０．８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（１．５ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
４－メトキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ２１４）
酢酸エチル（５ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２）（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１２４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応塊をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル（３０ｍＬ）で十分に洗浄した。次いで、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、４－メトキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ２１４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６１：化合物Ｃ２０９及びＣ２３６の合成
Figure 2023521116000206
 ２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０９）
３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（アミンフラグメント－２３）（６９．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－３８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）並びにＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液をＮ２雰囲気下に置き、０℃に冷却した。この淡黄色の溶液を、ＨＡＴＵ（１３６．６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）で連続して処理した。１時間後、反応物を１：１の氷／飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２３６）
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－クロロ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２０９）（５５０ｍｇ、０．９０９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のフェニルグリオキシル酸（２０４．８６ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に置いた。この透明の薄黄色の溶液をフッ化セシウム（３４３．４１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）で処理し、続いて６５℃に加熱した。４時間後、黄色になった懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で３回、ブライン（３０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブチル２－オキソ－２－フェニルアセテートを黄色の粗発泡体として得た。Ｃ３９Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ８についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７１８．７５（Ｍ＋Ｈ）＋．この粗物をメタノール（４０ｍＬ）に取り、Ｎ２雰囲気下に置き、激しく撹拌しながら炭酸セシウム（１４４．６４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、揮発性物質を真空（浴＜３０℃）中で除去して、粗物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにかけ、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２３６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６２：化合物Ｃ２１１の合成
Figure 2023521116000207
 ２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１１）
メタノール（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１）（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１４２ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。これに、エチルアミン・ＨＣｌ（６００ｍｇ、７．３５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６３：化合物Ｃ２１６の合成
Figure 2023521116000208
 ２－メチル－１－フェニルプロパン－１－オール（３）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のフェニルマグネシウムブロミド（２）（１３９ｍＬ、１３８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（３－クロロフェニル）イソブチルアルデヒド（１）（５ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の７％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－メチル－１－フェニルプロパン－１－オール（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチルＲｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １３３．２６［Ｍ－ＯＨ］＋
メチル（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（５）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－メチル－１－フェニルプロパン－１－オール（３）（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（４）（２．９５ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（６ｍＬ、３体積）、続いてトリホスゲン（１．９７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８４．２１［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（６）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（５）（３．０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（５９８ｍｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（６）（２．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６．８４ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．６ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１６．４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（８）
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソ ピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（７０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（８）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸 （８）（４００ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６０６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル） テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（９）（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１１．４１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１６）
メタノール（５ｍＬ）中の２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）（３５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２９６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６４：化合物Ｃ２１７の合成
Figure 2023521116000209
 ２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（９１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１７８ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１２．６７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（８２０ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．０１７ｍｍｏｌ）、及び１－（シアンメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（４１４ｍｇ、２．００９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７２１．４９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１７）
メタノール（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（３００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２１５ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。これに、アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６５：化合物Ｃ２１８の合成
Figure 2023521116000210
 メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－３８）（１．６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．７７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２１）（１．１５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１４．４８［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（１）（４９０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（９８ｍｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８６．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（３１０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、及び１－（シアンメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（１５９ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７０９．５２（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１８）
メタノール（４ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３）（２４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１６ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。これに、アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６６：化合物Ｃ２３５及びＣ２１９の合成
Figure 2023521116000211
 （３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（化合物Ｃ２３５）
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｉｎｔ－９）（６００ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（７１７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約２まで酸性化し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（化合物Ｃ２３５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８８．５９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（化合物Ｃ２３５）（１．０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（８９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗物を得、これを、ＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出する順相コンビフラッシュにより精製して、（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．１（同じＲＦ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６９２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（ジエチルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン酸（２）（６００ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４９４ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．６０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。これに、ジエチルアミン（３）（６ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（ジエチルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７４７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（ジエチルアミノ）－３，４－ジオキソ）－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１９）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（ジエチルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（３５０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（９９５ｍｇ、２．３４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）、及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ精製により精製して、２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－（ナフタレン－２－イル）プロピル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（ジエチルアミノ）－３，４－ジオキソ）－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２１９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６７：化合物Ｃ２２０の合成
Figure 2023521116000212
 ２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（５００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６０．９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（３５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３０２ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（１７２ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソ－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ７６７．５５［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２０）
メタノール中（５ｍＬ）の２－（３－クロロフェニル）－２－メチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（４）（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６８：化合物Ｃ２２１の合成
Figure 2023521116000213
 （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（３ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（８００ｍｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（３）
ＤＣＭ中の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１．１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で２時間撹拌した。その後、シクロプロパンスルホンアミド（８８９ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．１ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、減圧下で直接蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の１５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７６．４６（Ｍ＋Ｈ）＋
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド塩酸塩（アミンフラグメント－２９）
１，４ ジオキサン （１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（４）（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド塩酸塩（アミンフラグメント－２９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７６．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
３－クロロベンジル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２１）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－２）（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１２６ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８９ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．３２７ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド塩酸塩（アミンフラグメント－２９）（１６５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６９：化合物Ｃ２９０及びＣ２２９の合成
Figure 2023521116000214
 ニトロシクロブタン（２）
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のブロモシクロブタン（１）（１０ｇ、７４．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フロログルシノール（９．３ｇ、７４．０７ｍｍｏｌ）を加え、続いて尿素（８．８８ｇ、１４８．１４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２５．５ｇ、３７０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）、ブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２を得、これを、次のステップにおいて直接使用した。
ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（１－ニトロシクロブチル）メチル）ペンタンジオエート（３）
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の上記粗液体の撹拌溶液に、ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチレンペンタンジオエート（Ｉｎｔ－５）（５．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（９ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、撹拌を２時間続けた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。過剰のＡＣＮを減圧下で蒸発させた。粗残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に取り、水（１５０ｍＬ）及びブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して、ジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（１－ニトロシクロブチル）メチル）ペンタンジオエート（３）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中の２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１１．３１［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパノエート（４）
メタノール（５０ｍＬ）中のジメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（１－ニトロシクロブチル）メチル）ペンタンジオエート（３）（５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（１．６７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を－１０℃で加え、ゆっくりと室温に戻し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、粗残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４９．２５［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル２－アミノ－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２６）
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパノエート（４）（３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎジオキサン・ＨＣｌ（３０ｍＬ）に０℃で加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ｎ－ペンタンで粉砕して、メチル２－アミノ－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２６）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－２）（１．２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１ｇ、５．３０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．７１６ｇ、５．３０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８８ｍＬ、１０．６１７ｍｍｏｌ）、及びメチル２－アミノ－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２６）（０．９２７ｇ、３．５３９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、順相クロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－２－（（（（３－クロロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパノエート（５）（１．２ｇ、２．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．２ｍＬ、４．３８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２０．６３［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２９）
酢酸エチル（３ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６）（１５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１８３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、順相クロマトグラフィーにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２９）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２９）（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．１２４ｍＬ、１．５１２ｍｍｏｌ）、イソシアノシクロプロパン（５１ｍｇ、０．７７３６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＦＡ（０．０６ｍＬ、０．７７３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、続いて水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０３．３９［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２９０）
酢酸エチル（５ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７）（１７０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２３９ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２９０）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０１．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７０：化合物Ｃ２２４の合成
Figure 2023521116000215
 ２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（１２ｇ、２０．８６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２０．８ｍＬ、４１．７３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．５７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２－ＰＫ－１、２－ＰＫ－２、２－ＰＫ－３、２－ＰＫ－４）のキラルＨＰＬＣ精製
分取ＳＦＣ条件のカラム／寸法：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＡ－３（４．６×２５０ｍｍ）、３μ％ＣＯ２：６０％％Ｃｏ溶媒：４０％（アセトニトリル：ＩＰＡ １：１）、総流量：３．０ｇ／分 背圧：１５００Ｐｓｉ、温度：３０℃ ＵＶ：ＭＡＸ ＰＬＯＴ溶解度：メタノール２－ＰＫ－１、２－ＰＫ－２ ２－ＰＫ －３ ２－ＰＫ－４による２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０ｇ）のＳＦＣ精製。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２４）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２－ＰＫ－１）（０．１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．１５５ｇ、０．３６５ｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７１：化合物Ｃ２２５の合成
Figure 2023521116000216
 ２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２５）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１）（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（８２３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－８－オキサ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７２：化合物Ｃ２２６及びＣ２４６の合成
Figure 2023521116000217
 メチル（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（１）
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（１）（２．５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．１６ｍＬ、２９．１０ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（５．４７ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。次いで、メチルＬ－ロイシネート（２）（３．０８ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．２３［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋
（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－５７）
ＴＨＦ（１１ｍＬ）、水（７ｍＬ）中のメチル（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（１）（１．８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（３２５ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－Ｌ－ロイシン（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の５０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７４．２［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－Ｌ－ロイシン（４）（１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６３３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２）（５８６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の６０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（３－クロロフェニル）（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（５）（３００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）を得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（５－クロロシクロヘキサ－１，５－ジエン－１－イル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４６）
酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６）（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１７２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（５－クロロシクロヘキサ－１，５－ジエン－１－イル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４６）を得た。ＴＬＣシステム：酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（５－クロロシクロヘキサ－１，５－ジエン－１－イル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４６）（４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（７）（２００ｍｇ、０．３３ｍｏｌ）、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＦＡ（０．０５５ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ）－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）を得るための粗化合物。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２６）
酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を順相精製により精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２２６）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７３：化合物Ｃ２２７及びＣ２３３の合成
Figure 2023521116000218
 Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－クロロ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ２２７）
（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｄ－ロイシン（酸フラグメント－５）（６００ｍｇ、１．９７３ｍｍｏｌ）及び３－（２－アミノ－４－クロロ－３－オキソブチル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン塩酸塩（アミンフラグメント－１９）（７３１．８ｍｇ、２．３６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ） 中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、５．９２１ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、１０％メタノール及びジクロロメタンで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－クロロ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ２２７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ２３３）
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－クロロ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ２２７）（５４０ｍｇ、０．９６６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のフェニルグリオキシル酸（２１７．９３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に置いた。この透明の薄黄色の溶液をフッ化セシウム（２９２．２４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて６５℃に加熱した。４時間後、黄色になった懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で３回、ブライン（３０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗３－（（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソ－４－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブチル２－オキソ－２－フェニルアセテートを黄色の粗発泡体として得た。Ｃ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ８についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６７３．７（Ｍ＋Ｈ）＋．この粗物をメタノール（４０ｍＬ）に取り、Ｎ２雰囲気下に置き、激しく撹拌しながら炭酸セシウム（１４４．６４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、揮発性物質を真空（浴＜３０℃）中で除去して、粗物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにかけ、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ２３３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７４：化合物Ｃ２２８の合成
Figure 2023521116000219
 ２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（酸フラグメント－３４）（１ｇ、３．１８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．９１ｇ、４．７７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６４５ｇ、４．７７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、９．５４９ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－１９）（１．２ｇ、３．８１９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、５０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．４８［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパノエート（１）（１．５ｍｇ、２．７２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（３５０ｍｇ、８．１７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン酸（２）（１．３ｇ、２．４２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．６３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．２７６ｍｍｏｌ）、及び１－（シアノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（６０２ｍｇ、２．９１０ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４６．４７（Ｍ＋Ｈ）＋
３－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－２－オキソ－４－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン酸（化合物Ｃ２２８）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のＮ－（（２Ｓ）－１－（（４－シアノ－３－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）（５００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４７６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－２－オキソ－４－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン酸（化合物Ｃ２２８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７５：化合物Ｃ２３０の合成
Figure 2023521116000220
 ３－メチル－１－フェニルブタン－２－オール（３）
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２－フェニルアセトアルデヒド（１６６．６ｍＬ、３３３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（１）（８ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、３－メチル－１－フェニルブタン－２－オール（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４７．１［Ｍ－ＯＨ］
メチル（（（３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（５）
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３－メチル－１－フェニルブタン－２－オール（３）（６．５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１９．５ｍＬ）メチルＬ－ロイシン塩酸塩（４）（６．８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（５．８４ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、１ＮＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、（２×５０ｍＬ）のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（（３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．２９［Ｍ＋Ｎａ］＋
（（（３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（（（３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（５）（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１．８３、４４．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（（３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４４．３９［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（（（３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（（３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）（１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．８９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６２９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７１ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２）（０．９０１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、１０％メタノール及びジクロロメタンで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（（（３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（（（３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（０．８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（３．２ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６２．４６［Ｍ＋Ｈ］＋
３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２３０）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）（３００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５５１．１ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）、及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにかけ、３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２３０）を得た。Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７６：化合物Ｃ２３１の合成
Figure 2023521116000221
 ２，２－ジメチル－１－フェニルプロパン－１－オール（３）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のフェニルマグネシウムブロマイド（２）（１１６ｍＬ、１１６．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピバルアルデヒド（１）（５ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の８％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２，２－ジメチル－１－フェニルプロパン－１－オール（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４７．０６［Ｍ－ＯＨ］＋
メチル（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２，２－ジメチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（５）
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－１－フェニルプロパン－１－オール（３）（３ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸塩酸塩（４）（４．０ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（９ｍＬ、３体積）、続いてトリホスゲン（２．７ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２，２－ジメチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２，２－ジメチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（６）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２，２－ジメチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（５）（６．０ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１．１５ｇ、４８．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２，２－ジメチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（６）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２，２－ジメチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２，２－ジメチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（６）（２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５．２ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１６．６２ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント－２）（１．２３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、メチル（メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２，２－ジメチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０．７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２，２－ジメチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（８）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）中の（メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２，２－ジメチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（７００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（９５ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２，２－ジメチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（８）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１６．６０［Ｍ＋Ｈ］＋
２，２－ジメチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（（（２，２－ジメチル－１－フェニルプロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（８）（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７３７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、及び１－（シアンメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（９）（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２，２－ジメチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２５．９１［Ｍ＋Ｈ］＋
２，２－ジメチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２３１）
メタノール（５ｍＬ）中の２，２－ジメチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。これに、アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２，２－ジメチル－１－フェニルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２３１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４
実施例１７７：化合物Ｃ２３２の合成
Figure 2023521116000222
 ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（１）（５ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５．２ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．７２ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．５６ｍＬ、５５．１４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン（２．１３ｇ、２２．０５８ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（３）
ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２）（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ ＬＡＨ（１．３２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、３０分間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（３）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．３
エチル（Ｓ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ペント－２－エノエート（５）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（３）（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、エチル２－（トリフェニル－１５－ホスファナイリデン）アセテート（３４８ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（１４８ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、エチル（Ｓ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ペント－２－エノエート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２７．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
エチル（Ｓ，Ｅ）－４－アミノ－５－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ペント－２－エン酸塩酸塩（アミンフラグメント－３１）
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ペント－２－エノエート（５）（３５０ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕して、エチル（Ｓ，Ｅ）－４－アミノ－５－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ペント－２－エン酸塩酸塩（アミンフラグメント－３１）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２７．３０（Ｍ＋Ｈ）＋
エチル（４Ｓ，Ｅ）－４－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－５－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ペント－２－エノエート（化合物Ｃ２３２）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－２２）（２００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）、及びエチル（Ｓ，Ｅ）－４－アミノ－５－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ペント－２－エン酸塩酸塩（アミンフラグメント－３１））（１５２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、エチル（４Ｓ，Ｅ）－４－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ジフェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－５－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ペント－２－エノエート（化合物Ｃ２３２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７８：化合物Ｃ２３４の合成
Figure 2023521116000223
 Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１）
ＤＣＭ ５ｍＬ）中のメチル４－メトキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ２１４）（３５０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアノシクロプロパン（６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２１６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで１５分間撹拌し、続いてＴＦＡ（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。この残渣を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉砕して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９６．６３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ２３４）
酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解したＮ－（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１）（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物Ｃ２３４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７９：化合物Ｃ２３７の合成
Figure 2023521116000224
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシクロヘキサンカルバルデヒド（１）（１０ｇ、０．０９９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルマグネシウムブロミド（２）（２５０ｍＬ、０．２４９６ｍｍｏｌ）を－７０℃で加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、１－シクロヘキシル－２－フェニルエタン－１－オール（３）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の２０％酢酸エチル Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８７．２［Ｍ－ＯＨ］
メチル（（１－シクロヘキシル－２－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（５）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－シクロヘキシル－２－フェニルエタン－１－オール（３）（６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１８ｍＬ） メチルＬ－ロイシン塩酸塩（４）（５．１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（４．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、１ＮＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、（２×５０ｍＬ）のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（１－シクロヘキシル－２－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．３５［Ｍ＋Ｎａ］＋
（（１－シクロヘキシル－２－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中のメチル（（１－シクロヘキシル－２－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（５）（２．５ｇ、６．６６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６００ｍｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（（３－メチル－１－フェニルブタン－２－イル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８４．４７［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１－シクロヘキシル－２－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（１－シクロヘキシル－２－フェニルエトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（６）（１ｇ、２．７６８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．７９ｇ、４．１５２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５６１ｇ、４．１５２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、８．３０４９ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２）（０．６２０ｇ、３．３２１９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、１０％メタノール及びジクロロメタンで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１－シクロヘキシル－２－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．６ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．７［Ｍ＋Ｈ］＋
１－シクロヘキシル－２－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチルメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１－シクロヘキシル－２－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（７）（０．５ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２ｍＬ、１．８８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－シクロヘキシル－２－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１－シクロヘキシル－２－フェニルエチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２３７）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した１－シクロヘキシル－２－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８）（２７０ｍｇ、０．５３８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（６８５．１ｍｇ、１．６１５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）、及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにかけ、１－シクロヘキシル－２－フェニルエチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２３７）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８０：化合物Ｃ２３８の合成
Figure 2023521116000225
 ２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－２－メチルプロパナール（Ｉｎｔ－３）（１０ｇ、５４．９４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４－フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５４ｍＬ、１０９．８９ｍｍｏｌ）を－３０℃で加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．２８［Ｍ－ＯＨ］
メチル（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（４）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２）（５ｇ、１７．９８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（６ｍＬ）、メチルＬ－ロイシネート（３）（４．３ｇ、２３．３８１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（２．６ｇ、８．９９２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、１ＮＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の１０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．２７［Ｍ＋Ｎａ］＋
（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（４）（３．６ｇ、８．０１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１ｇ、２４．０５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．２３［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（５）（１．４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９２２ｍｇ、４．８２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５１ｍｇ、４．８２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、９．６５４ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２）（７１８ｍｇ、３．８６２ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、８０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０４．６５［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロポキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（６）（３００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０．５ｍＬ、０．９９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物を得て、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７６．６４（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２３８）
酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解した２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）（２７０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３９８ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得、この粗物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２３８）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８１：化合物Ｃ２３９の合成
Figure 2023521116000226
 ２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２３９）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（（（２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－５２）（２５０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９５ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３７ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、２．０４３ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド塩酸塩（アミンフラグメント－２９）（２５４ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロベンジル）シクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２３９）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８２：化合物Ｃ２４０の合成
Figure 2023521116000227
 メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（酸フラグメント－２３）（１ｇ、３．００３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．５０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、９．００９ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（アミンフラグメント－２）（０．６５６ｇ、３．６０３ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗残渣を、５０％酢酸エチル及び石油エーテルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．９４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（７００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１９０ｍｇ、４．１８６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１５％メタノール Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８８．３８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（（２－ベンジルシクロペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（５００ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５８４ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、３．０７６ｍｍｏｌ）、及び１－（シアンメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（２５５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９７．７３（Ｍ＋Ｈ）＋
２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４０）
メタノール（５ｍＬ）中の２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（４３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。これに、アンモニア水（５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－ベンジルシクロペンチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４０）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８３：化合物Ｃ２７２及びＣ２４１の合成
Figure 2023521116000228
 （２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－５３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（酸フラグメント－５３）（２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８７２ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、３体積）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント２）（９６２ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエートを得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（１．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．３７ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２７２）
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物を得た。それを、分取ＨＰＬＣにより精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２７２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２７２）（３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１ｍＬ、３体積）、イソシアノシクロプロパン（３）（４６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で連続して加え、１０分間撹拌した。これに、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）、ブライン溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：５％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４１）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４）（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４１）を得た。ＴＬＣシステム：１０％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８４：化合物Ｃ２８２及びＣ２４２の合成
Figure 2023521116000229
 メチル（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（２）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１，２－ビス（３－クロロフェニル）エタン－１－オール（Ｉｎｔ－３）（２．７ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－メチルＬ－ロイシネートＨＣｌ（２．２ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（８．５ｍＬ、３体積）を加え、続いてトリホスゲン（１．４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュ化合物により精製して、メチル（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ヘキサン中の３０％酢酸エチル Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のメチル（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシネート（２）（２．５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．６４ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（３）を得た。ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（４）
ＤＭＦ中の（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）－Ｌ－ロイシン（３）（２ｇ、４．７２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３５ｇ、７．０９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９５７ｍｇ、７．０９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ、３体積）、及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸塩酸塩（アミンフラグメント２）（１．０５５ｇ、５．６７３ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９１．９（Ｍ＋Ｎａ）＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（５）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（１，２－ビス（３－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（４）（１．５ｇ、２．５３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（２．５３ｍＬ、５．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。２時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗残渣を、石油エーテル中の９０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムにより精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（５）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ ０．２ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２８２）
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（５）（５００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和Ｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２８２）を得た。ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２８２）（３５０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１ｍＬ、３体積）、イソシアノシクロプロパン（６）（６１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で連続して加え、１０分間撹拌した。これに、ＴＦＡ（０．１４ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）、ブライン溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）を得た。ＴＬＣシステム：５％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４２）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（７）（２００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３９３ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１，２－ビス（３－クロロフェニル）エチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４２）を得た。ＴＬＣシステム：１０％メタノール／ジクロロメタン Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８５：化合物Ｃ２４３の合成
Figure 2023521116000230
 （２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１）（１．２ｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２７１ｍｇ、６．４６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に蒸留し、粗化合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）を得た。ＴＬＣシステム：１００％酢酸エチル Ｒｆ：０．１ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４４．４６［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸（２）（８００ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１８ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、４．４１８ｍｍｏｌ）、及び１－（シアンメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－チオフェン－１－イウムブロミド（３）（４５５ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）を０℃で同時に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するコンビフラッシュＮＰ化合物により精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５３．６７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４３）
メタノール（５ｍＬ）中の２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－シアノ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（テトラヒドロ－１，４－チオフェン－１－イリデン）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４）（３５０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１８５ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。これに、ピペリジン（４ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロフェニル）－１－フェニルエチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（ピペリジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４３）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．３ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８６：化合物Ｃ２４４の合成
Figure 2023521116000231
 ３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ１９８）（２３０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１ｍＬ、４体積）、イソシアノシクロプロパン（２）（４５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＦＡ（０．１３ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール－Ｒｆ：０．５ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４４）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２）（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１４３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をｈｙｐｏ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－クロロベンジル（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－１－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物Ｃ２４４）を得た。ＴＬＣシステム：ジクロロメタン中の１０％メタノール Ｒｆ：０．４ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物の活性試験
インビトロ抗ウイルスアッセイ
ノロウイルス抗ウイルスアッセイ：
細胞ベースの抗ウイルスアッセイ：阻害剤の抗ウイルス効果は、Ｎｏｒｗａｌｋウイルスのレプリコンを保持する細胞（ＨＧ２３細胞）で検査される。簡単に言えば、コンフルエント及びセミコンフルエントの細胞を、ＤＭＳＯ（＜０．１％）又は各化合物（最大１００μＭ）を含む培地で４８時間インキュベートする。インキュベーション後、全ＲＮＡを抽出し、ウイルスゲノムをリアルタイム定量ＲＴ－ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）で定量化する。ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアによって決定される。Ｎｏｒｗａｌｋウイルスのレプリコンに加えて、阻害剤のＣＰＥ（細胞変性効果）の抗ウイルス活性は、ＦＣｏＶ（ネココロナウイルス）、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ（中東呼吸器症候群関連コロナウイルス）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス）、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、マウスノロウイルス、及びヒトライノウイルスを使用して決定される。
ウイルスプロテアーゼアッセイ：阻害剤の抗ウイルス活性は、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイによって決定された。精製したウイルスプロテアーゼを、プロテアーゼ基質ペプチド（Ｅｄａｎｓ－ＤＦＨＬＱ／ＧＰ－Ｄａｂｃｙｌ）及び阻害剤とともにインキュベートし、その後蛍光シグナルによってＩＣ５０値を決定した。
Ｎｏｒｏ－Ｎｏｒｗａｌｋ ＦＲＥＴプロテアーゼアッセイは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ－Ｎａ ｐＨ８、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．４ｍＭのＥＤＴＡ、４％グリセロール、及び６ｍＭのＤＴＴで実施した。自己消光ペプチド基質
[配列表１]
Figure 2023521116000232
を、Ａｎａｓｐｅｃによってカスタム合成した。化合物を、３倍連続希釈で最終濃度２００μＭ～１０．２ｎＭになるまで希釈した。酵素活性レベルに応じて、ノロプロテアーゼを最終濃度１～７μＭになるまで加え、ペプチド基質を最終濃度１０μＭになるまで加えた。アッセイを３７℃で９０分間インキュベートし、４７３ｎｍでの励起及び５１９ｎｍでの発光測定でＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。
ＳＡＲＳ２ ＦＲＥＴプロテアーゼアッセイは、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ－Ｎａ ｐＨ７、１２０ｍＭのＮａＣｌ、０．４ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ、５％グリセロール、及び４ｍＭのＤＴＴで実施した。自己消光ペプチド基質５－ＦＡＭ－ＴＳＡ ＶＬＱ ＳＧＦ ＲＫＫ（５ＴＡＭＲＡ）－ＮＨ２を、Ａｎａｓｐｅｃによってカスタム合成した。化合物を、３倍連続希釈で最終濃度２０μＭ～１．０ｎＭになるまで希釈した。酵素活性レベルに応じて、ＳＡＲＳ２プロテアーゼを最終濃度２５ｎＭになるまで加え、ペプチド基質を最終濃度１．３μＭになるまで加えた。アッセイを３０℃で３０分間インキュベートし、４７３ｎｍでの励起及び５１９ｎｍでの発光測定でＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。
ノロウイルスプロテアーゼ阻害アッセイの結果を、以下の表Ｄに示す。
Figure 2023521116000233
Figure 2023521116000234
Figure 2023521116000235
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２プロテアーゼ阻害アッセイの結果を、以下の表Ｅに示す。
Figure 2023521116000236
Figure 2023521116000237
Figure 2023521116000238
本明細書で提供される全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で使用する場合、全ての略語、記号、及び規定は、現代の科学文献で使用されているものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ（Ｓ）．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照のこと。
本開示をその詳細な説明と併せて記載したが、前述の記載は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を例示し、これを限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び修正は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (78)

  1. 以下の式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023521116000239
     式中、
    Ｚが、Ｏ、ＮＲ１、又は結合であり、
    各ＲＮが、独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ１が、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで任意に置換されたＣ５－８カルボシクリル、又は５～８員のＮ－複素環であり、前記環窒素が、ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルで任意に置換されており、
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１０員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、又はＣ０－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ１－６アルキレンが、１～３個のＲ７で任意に置換されており、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、及びＣＯ２Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリル、１～２個のハロで任意に置換されたＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、又はアミノ酸側鎖であり、
    各Ｒ４が、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルキルオキシアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＮＲＡＳＯ２ＲＢ、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、ＣＯＯＲＡ、Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリール）、又はＣ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員のヘテロ環）であり、前記アリール、ヘテロアリール、及び複素環が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
    ２つのＲ４が、それらが結合している１つ以上の炭素とともに組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、スピロ又は縮合３～１２員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ５が、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、－［Ｃ（Ｏ）］１－２－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）、－［Ｃ（Ｏ）］１－２－ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｈ、又は－［Ｃ（Ｏ）］１－２－ＮＲＮ－Ｙ－Ｘ－Ａであり、Ａが、Ｈ、Ｃ３－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環、Ｃ６－１０アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており、
    Ｙが、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン、又はＣ１－６アルケニレンであり、Ｃ１－６アルキレン及びＣ１－６アルケニレンが、ハロ、ＯＨ、ＮＲＮＲＮ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｘが、結合、ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又はＯＣ（Ｏ）であり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＣＨＯ、又はＣ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員のヘテロ環）であり、
    各Ｒ７が、独立して、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－５カルボシシル、又はＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールであり、Ｃ６－１０アリールが、１～２個のハロで任意に置換されているか、あるいは
    ２つのＲ７が、それらが結合している１つ以上の炭素とともに組み合わさって、スピロ又は縮合Ｃ３－６カルボシクリル環を形成し、
    ＲＡ及びＲＢが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、
    ｎが、０～３であり、
    ｍが、０～５であり、
    ｏが、０～５である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 各ＲＮが、Ｈである、請求項１に記載の化合物又は塩。
  3. Ｚが、ＮＲ１である、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
  4. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで任意に置換されたＣ５－８カルボシクリルである、請求項３に記載の化合物又は塩。
  5. Ｒ１が、非置換Ｃ５－８カルボシクリルである、請求項４に記載の化合物又は塩。
  6. Ｒ１が、非置換Ｃ５－６カルボシクリルである、請求項５に記載の化合物又は塩。
  7. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで置換されたＣ５－８カルボシクリルである、請求項３に記載の化合物又は塩。
  8. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールで置換されたＣ５－６カルボシクリルである、請求項７に記載の化合物又は塩。
  9. Ｒ１が、ベンジルで置換されたＣ５－６カルボシクリルである、請求項７又は８に記載の化合物又は塩。
  10. Ｒ１が、５～８員のＮ－複素環であり、前記環窒素が、ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルで置換されている、請求項３に記載の化合物又は塩。
  11. Ｒ１が、６員のＮ－複素環であり、前記環窒素が、ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルで置換されている、請求項１０に記載の化合物又は塩。
  12. 前記複素環窒素が、ＣＯＯ－ｔ－ブチルで置換されている、請求項１０又は１１に記載の化合物又は塩。
  13. Ｚが、Ｏである、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
  14. Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  15. Ｒ２が、メチルである、請求項１２に記載の化合物又は塩。
  16. Ｒ２が、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  17. Ｒ２が、ベンジルである、請求項１６に記載の化合物又は塩。
  18. Ｒ２が、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  19. Ｒ２が、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  20. Ｒ２が、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣＯ２Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されている、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  21. Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  22. Ｒ３が、
    Figure 2023521116000240
     である、請求項２１に記載の化合物又は塩。
  23. Ｒ３が、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  24. Ｒ３が、
    Figure 2023521116000241
     である、請求項２３に記載の化合物又は塩。
  25. Ｒ３が、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  26. Ｒ３が、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  27. Ｒ３が、アミノ酸側鎖である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  28. Ｒ３が、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２－インドリル、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２－（４－ＯＨ－フェニル）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、又はイミダゾリルである、請求項２７に記載の化合物又は塩。
  29. ｎが、０である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  30. ｎが、１、２、又は３である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  31. ｎが、１又は２である、請求項３０に記載の化合物又は塩。
  32. 各Ｒ４が、独立して、Ｃ１－６アルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリール）、又はＣ０－４アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環）であり、前記アリール、ヘテロアリール、及び複素環が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されている、請求項３０又は３１に記載の化合物又は塩。
  33. 少なくとも１つのＲ４が、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルキルオキシアルキル、ＮＲＡＳＯ２ＲＢ、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、又はＣＯＯＲＡである、請求項３０又は３１に記載の化合物又は塩。
  34. ｎが、２であり、２つのＲ４が、それらが結合している１つ以上の炭素とともに組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、スピロ又は縮合５～１２員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている、請求項３１に記載の化合物又は塩。
  35. 前記２つのＲ４が、それらが結合している炭素とともに組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、スピロ又は縮合５～１２員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている、請求項３４に記載の化合物又は塩。
  36. 前記２つのＲ４が、それらが結合している炭素とともに組み合わさって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、縮合５～１２員の炭素環又は複素環を形成し、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている、請求項３４に記載の化合物又は塩。
  37. Ｒ５が、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）、ＣＯＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、ＣＨＯ、又はＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＮ－Ｙ－Ｘ－Ａであり、Ａが、Ｃ３－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環、Ｃ６－１０アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  38. Ｙが、ハロ、ＯＨ、ＮＲＮＲＮ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキレンである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  39. Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ５－８カルボシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１０員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ６－１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール、又はＣ１－６アルキレン－Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、Ｃ１－６アルキレンが、１～３つのＲ７で置換されている、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  40. Ｃ１－６アルキレンが、１つのＲ７で置換されている、請求項３９に記載の化合物又は塩。
  41. Ｃ１－６アルキレンが、２つのＲ７で置換されている、請求項３９に記載の化合物又は塩。
  42. Ｃ１－６アルキレンが、３つのＲ７で置換されている、請求項３９に記載の化合物又は塩。
  43. 少なくとも１つのＲ７が、１～２個のハロで任意に置換されたＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールである、請求項３９～４２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  44. 少なくとも１つのＲ７が、１～２個のハロで任意に置換されたフェニルである、請求項４３に記載の化合物又は塩。
  45. 少なくとも１つのＲ７が、１個のハロで任意に置換されたフェニルである、請求項４３又は４４に記載の化合物又は塩。
  46. ２つのＲ７が、それらが結合している１つ以上の炭素とともに組み合わさって、スピロ又は縮合Ｃ３－６カルボシクリル環を形成する、請求項１～３９、４１、及び４２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  47. ２つのＲ７が、それらが結合している炭素とともに組み合わさって、スピロＣ３－６カルボシクリル環を形成する、請求項４６に記載の化合物又は塩。
  48. ２つのＲ７が、それらが結合している炭素とともに組み合わさって、縮合Ｃ３－６カルボシクリル環を形成する、請求項４６に記載の化合物又は塩。
  49. ｏが、０である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  50. ｏが、１～５である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  51. ｏが、１又は２である、請求項５０に記載の化合物又は塩。
  52. 各Ｒ６が、Ｈである、請求項５０又は５１に記載の化合物又は塩。
  53. 少なくとも１つのＲ６が、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＣＨＯ、又はＣ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員の複素環）である、請求項５０又は５１に記載の化合物又は塩。
  54. ｍが、０である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  55. ｍが、１である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  56. ｍが、２である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  57. Ｒ５が、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２で置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＳＯ３Ｈで置換されたＣ１－６アルキレン－ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員複素環）、又はＣＯＮＲＮＲＮである、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  58. Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＮ－Ｙ－Ｘ－Ａである、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  59. Ｙが、Ｃ１－６アルキレンである、請求項５８に記載の化合物又は塩。
  60. Ｘが、結合である、請求項５８又は５９に記載の化合物又は塩。
  61. Ｘが、ＮＲＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又はＯＣ（Ｏ）である、請求項５８又は５９に記載の化合物又は塩。
  62. Ａが、Ｃ５－８カルボシクリル又はＣ６－１０アリールであり、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されている、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  63. Ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する４～１２員の複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員のヘテロアリールであり、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されている、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  64. Ａが、ピリジルを含む、請求項６３に記載の化合物又は塩。
  65. 表Ａに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  66. 表Ｂに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  67. 請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物又は塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的製剤。
  68. 宿主におけるウイルス感染を治療又は予防するための方法であって、前記宿主に、治療量の請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物又は塩を投与することを含む、方法。
  69. 前記ウイルス感染が、コロナウイルス感染、カリシウイルス感染、又はピコルナウイルス感染である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記ウイルス感染が、カリシウイルス感染である、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記カリシウイルス感染が、ノロウイルス感染である、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記ウイルス感染が、コロナウイルス感染である、請求項６９に記載の方法。
  73. 前記コロナウイルス感染が、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、又はコロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）である、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記ウイルス感染が、ピコルナウイルス感染である、請求項６９に記載の方法。
  75. 前記ピコルナウイルス感染が、ライノウイルス感染である、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記ライノウイルス感染が、ライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ、又はライノウイルスＣ感染である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記コロナウイルスが、アルファコロナウイルスである、請求項７２に記載の方法。
  78. 前記コロナウイルスが、ベータコロナウイルスである、請求項７２に記載の方法。
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