ES2242944T3 - Compuesto azaespiro para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Compuesto azaespiro para el tratamiento del dolor.

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ES2242944T3 ES03743342T ES03743342T ES2242944T3 ES 2242944 T3 ES2242944 T3 ES 2242944T3 ES 03743342 T ES03743342 T ES 03743342T ES 03743342 T ES03743342 T ES 03743342T ES 2242944 T3 ES2242944 T3 ES 2242944T3
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Abstract

Compuesto azaespiro seleccionado del grupo 2-Azaespiro[4.5]decan-3-tiona 2-Azaespiro[4.4]nonan-3-tiona 2-Azaespiro[4.6]undecan-3-tiona N-(2-Azaespiro[4.5]decan-3)-oxima N-(2-Azaespiro[4.6]undecan)-3-oxima 1-(2-Azaespiro[4.5]dec-2-il)-etanona.

Description

Compuestos azaespiro para el tratamiento del dolor.
El dolor neuropático es una forma de dolor crónico difícil de tratar, que está causado por lesiones o enfermedades del sistema nervioso central y/o periférico y que no responden bien a los analgésicos tradicionales.
En los últimos tiempos, debido a las similitudes en la patofisiología de la epilepsia y del dolor neuropático, se ha recurrido cada vez más a los principios activos anticonvulsivos para el tratamiento del dolor neuropático. Un ejemplo de ellos es la gabapentina, que aunque se autorizado desde hace tiempo como antiepiléptico, en los últimos tiempos ha cobrado un creciente significado en el tratamiento del dolor neuropático (Tremont-Lukats, Drugs 60, 2000, 1029; Bock, Nervenarzt 72, 2001, 69).
Aunque el mecanismo de acción de la gabapentina todavía no está completamente aclarado, la gabapentina tiene un amplio espectro de acción a través de su influencia sobre la transmisión glutaminérgica/GABAérgica y la influencia sobre los canales de calcio, que va desde el tratamiento de la epilepsia hasta estados de dolor neuropático y otros, como por ejemplo dolor migrañoso (Block, Nervenarzt 72, 2001, 69) o dolor muscular o esquelético (documento EP 1047414), hasta para el tratamiento de depresiones (documento EP 552240), enfermedades neurodegenerativas (documento EP 446570), estados de pánico y ansiedad (documento EP 804182) o manías (documento EP 825857).
Una desventaja de la gabapentina es la formación de la lactama de gabapentina tóxica (2-aza-espiro[4.5]decan-3-ona) durante el almacenamiento, y esto supone una dificultad para la preparación de formulaciones estables de gabapentina.
En el documento WO99/25683 se propone un gran número de compuestos de pirrolidinona sustituidos en la posición 4, que comprenden también compuestos azaespiro como gabapentina-lactama, para el tratamiento de enfermedades que van acompañadas de concentraciones elevadas de glutamato, como por ejemplo epilepsia, Alzheimer, ELA o Parkinson. En un modelo in vitro se muestra la eficacia de la gabapentina-lactama en la isquemia y la reducción de la concentración de glutamato. Además se demuestra la actividad neuroprotectora de la gabapentina-lactama en un modelo de rata. Debido a la toxicidad de la gabapentina- lactama, ésta no es adecuada para la terapia en seres humanos. Además en el documento WO 99/25683 tampoco se proporciona una indicación que la pirrolidona reivindicada sea adecuada para el tratamiento del dolor neuropático.
En el documento DE 2557220 se describen derivados N-sustituidos de gabapentina-lactama para el tratamiento de la epilepsia y trastornos cerebrales. No se muestra su uso frente al dolor.
Los compuestos de azaespiro con sustituyentes arilo para el tratamiento del dolor se describen en los documentos EP 337547, EP 687268, EP 880528, EP 894497, EP 906315, EP 912579, EP 929554, EP 977758 y EP 989987. Se encontró en estos documentos una indicación de que los compuestos desaril-azaespiro tienen también potencial analgésico.
El documento EP-A-116347 propone 1-azaespiro[4.5]decanos y 1-azaespiro[4.5]undecanos amino-sustituidos para el tratamiento del dolor. Los compuestos 2-azaespiro no se dan a conocer.
El documento EP 310321 describe compuestos 2-azaespiro, en los que el átomo aza está sustituido con una cadena lateral que contiene nitrógeno. Los compuestos dados a conocer se describen como inmunomoduladores. No se da a conocer un efecto analgésico.
El documento WO 99/61424 describe ácidos aza-espiro-carboxílicos que tienen, entre otros, un potencial analgésico.
En la práctica clínica sólo han demostrado ser eficaces y adecuados unos pocos principios activos para el tratamiento de dolores crónicos o neuropáticos, por lo que para esta indicación existe una gran necesidad de fármacos innovadores.
Por tanto, el objetivo de la presente invención fue poner a disposición un fármaco alternativo para el tratamiento del dolor, especialmente del dolor crónico, crónico inflamatorio y/o neuropático.
Además se descubrió sorprendentemente que los compuestos azaespiro derivados de gabapentina-lactama como los reivindicados presentan una potencia analgésica mayor que la gabapentina y gabapentina-lactama y al mismo tiempo muestran una menor toxicidad que la gabapentina-lactama.
Los compuestos azaespiro según la invención que son adecuados para uso terapéutico son los siguientes:
2-Azaespiro[4.5]decan-3-tiona
2-Azaespiro[4.4]nonan-3-tiona
2-Azaespiro[4.6]undecan-3-tiona
N-(2-Azaespiro[4.5]decan-3)-oxima
N-(2-Azaespiro[4.6]undecan)-3-oxima
1-(2-Azaespiro[4.5]dec-2-il)-etanona
2-Azaespiro[4.5]decano
Asimismo el experto es consciente de que los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o inactiva dependiendo de los sustituyentes. Por tanto, los enantiómeros puros, así como los racematos o los compuestos ópticamente inactivos se incluyen de forma explícita como objetos de la invención.
Un objeto adicional de la invención son composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos azaespiro, como los descritos anteriormente, así como al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
El experto en la técnica es consciente de que la formulación farmacéutica se puede variar dependiendo de la vía de aplicación prevista. Así, la formulación farmacéutica se puede adaptar por ejemplo para la administración intravenosa, intramuscular, intradérmica, subdérmica, oral, bucal, sublingual, nasal, transdérmica, por inhalación, rectal o intraperitoneal.
Las correspondientes formulaciones y excipientes o coadyuvantes farmacéuticamente adecuados para las mismas como cargas, difusores, aglutinantes, lubricantes, estabilizantes, aromatizantes, antioxidantes, conservantes, agentes de dispersión o disolventes, tampones, electrolitos, son conocidos para el experto de la técnica farmacéutica y se describen por ejemplo en publicaciones habituales como Sucker, Fuchs y Speiser ("Pharmazeutische Technologie", Georg Thieme Verlag, Stuttgart).
En una forma de realización preferida de la invención, las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos según la invención se administran por vía oral y pueden existir por ejemplo en forma de cápsula, comprimido, polvo, gránulo, gragea o en forma líquida.
Las preparaciones farmacéuticas alternativas pueden ser por ejemplo disolución para infusión o inyección, aceites, supositorios, aerosoles, pulverizadores, microcápsulas o micropartículas.
Además, la formulación se puede ampliar como formato de liberación rápida, cuando se desea un comienzo rápido del efecto, por ejemplo en casos de dolor agudo, agudo crónico o neuropático. Las correspondientes formulaciones orales se describen por ejemplo en el documento EP 159237 o en el documento EP 1126821.
Si, por otro lado, se desea una liberación prolongada, se ofrece una formulación con liberación retardada del principio activo. Las correspondientes formulaciones orales se conocen igualmente del estado de la técnica.
Un objeto adicional de la invención son envases de comercialización que comprenden al menos una formulación farmacéutica, como la anteriormente descrita, así como instrucciones para su uso. Tal envase de comercialización puede contener también otro fármaco. Por ejemplo, el envase de comercialización puede contener además otro analgésico, un sedante, un derivado de ergotamina, un antiemético, un antiflogístico o un antidepresivo.
Sorprendentemente, en estudios farmacológicos de comparación, los compuestos según la invención muestran una elevada eficacia en la prueba del formaldehído, una prueba in vivo para la predicción de la eficacia potencial de una sustancia para el tratamiento del dolor crónico o crónico-inflamatorio y/o neuropático (Tjolsen y Herle, Handbook Exp. Pharmacol. Vol. 130, Editor: Dickensen y Besson, Springer Verlag 1997, página 6).
La figura 1 y la tabla 1 muestran cada una las reacciones de animales de prueba (10 ratones cada una) 20-45 minutos después de la administración por vía intraperitoneal de los compuestos seleccionados. En cada caso, la dosificación máxima seleccionada para las concentraciones de los compuestos azaespiro se mantuvo, en un factor de aproximadamente 2 por debajo de la dosis tóxica, que se determinó previamente en la prueba de IRWIN (Irwin, Psychopharmacologia 13 (1968) 222).
En este contexto, las abreviaturas usadas en la figura 1 tienen el siguiente significado: SPM 6868 corresponde a 2-azaespiro[4.6]undecan-3-tiona, SPM 0013 corresponde a 2-azaespiro[4.5]decan-3-tiona, SPM 0019 corresponde a 2-azaespiro[4.5]decano. GBP significa gabapentina. GBP-L significa gabapentina-lactama. En la leyenda se proporciona, entre paréntesis, la dosificación de las sustancias en mg/kg de peso corporal, detrás del nombre de la
sustancia.
Como se deduce de la figura 1, los compuestos según la invención tienen sorprendentemente una potencia significativamente mayor en la prueba del formaldehído que la gabapentina y la gabapentina-lactama, que se usaron como comparación.
Además, después de 30-45 minutos en la prueba de formaldehído descrita anteriormente, los dos compuestos N-(2-azaespiro[4.5]decan-3)-oxima (SPM 6850) y N-(2-azaespiro[4.6]undecan-3)-oxima (SPM 6873) también mostraron una reducción promedio de la reacción de dolor del 44% y 36,5%, como se muestra en la tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
1
Por último, los efectos secundarios de los compuestos según la invención que se establecen por encima de las dosis máximas tolerables (sedación, temblor, hipotermia) demostraron ser sustancialmente menores que los de GPL, en los que se observó una tasa significativa de letalidad.
Los compuestos azaespiro según la invención adecuados para la terapia son por tanto especialmente adecuados para el tratamiento del dolor, especialmente de dolor crónico, crónico-inflamatorio y/o dolor neuropáticos.
Por tanto, un objeto de la invención es el uso de un compuesto azaespiro de fórmulas
2-Azaespiro[4.5]decan-3-tiona
2-Azaespiro[4.4]nonan-3-tiona
2-Azaespiro[4.6]undecan-3-tiona
N-(2-Azaespiro[4.5]decan-3)-oxima
N-(2-Azaespiro[4.6]undecan)-3-oxima
1-(2-Azaespiro[4.5]dec-2-il)-etanona
2-Azaespiro[4.5]decano
así como de posibles tautómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un fármaco para el tratamiento del dolor, especialmente de dolores crónicos, crónicos-inflamatorios y/o neuropáticos.
Además, los compuestos azaespiro pueden existir en distintas formas tautoméricas dependiendo de los sustituyentes, que, dado el caso, se pueden estabilizar mediante salificación.
Como sales farmacéuticamente aceptables entran en consideración todas las sales biocompatibles que mantienen en su mayor parte las propiedades farmacológicas de los principios activos y no producen cualquier efecto tóxico indeseado. Los ejemplos particulares para esto son las sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos, como por ejemplo cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico o ácido metanosulfónico.
Los fármacos que contienen los compuestos azaespiro según la invención se pueden usar principalmente para el tratamiento de distintas formas de dolor, como por ejemplo dolores migrañosos, dolores esqueléticos y musculares, etc. Los fármacos que contienen los compuestos azaespiro según la invención son especialmente adecuados para el tratamiento de dolor crónico, crónico-inflamatorio y/o neuropático.
El dolor neuropático es una enfermedad compleja, que frecuentemente puede presentarse como secuela de lesiones, infecciones, trastornos metabólicos y enfermedades degenerativas del sistema nervioso. Los ejemplos de síndromes de dolor neuropático son por ejemplo dolor imaginario, neuralgia postherpética tras herpes zoster, neuropatía diabética dolorosa, síndromes de dolor regional complejo, diversos tipos de dolor relacionado con el cáncer, dolores neuropáticos relacionados con esclerosis múltiple o con lesiones de un plexo nervioso principal, de la médula espinal o del tronco encefálico.
Para la preparación de un analgésico se da especial preferencia a aquellos compuestos azaespiro que, en la prueba del formaldehído descrita en el ejemplo 8, producen una desviación media de la reacción de dolor de al menos -40%, preferiblemente al menos del -50% o -60 en al menos uno y preferiblemente al menos dos de los periodos de tiempo de prueba (20-25', 30-35', 40-45' después de la administración de formaldehído).
Por el concepto "desviación media de la reacción de dolor" se entiende en esta solicitud la desviación relativa que se obtiene cuando el tiempo promedio de reacción de dolor de 10 animales tratados con principios activos de una serie de prueba, como se describe en el ejemplo de realización 8, en un periodo de tiempo definido (20-25', 30-35' o 40-45' después de la inyección de formaldehído) se compara con el tiempo promedio de reacción de dolor de 10 animales de control tratados con vehículo. Además, la reducción de la reacción de dolor se proporciona en valores porcentuales negativos.
La invención se describe más en detalle mediante los siguientes ejemplos.
1. Preparación de 2-azaespiro[4.5]decan-3-tiona
En un matraz de una boca se dispusieron 1,01 g (6,6 mmol) de gabapentina-lactama, 1,6 g (4,0 mmol) de reactivo de Lawesson y 20 ml de tolueno. La disolución de color amarillo se agitó 20 horas a reflujo (130ºC). Después de enfriarse, se filtró a través de una columna de gel de sílice (ácido acético como eluyente). Se retiró el disolvente.
\newpage
La sustancia sólida de color amarillo se purificó una vez más sobre una columna de gel de sílice y después se llevó a cabo otra separación en columna con óxido de aluminio. Se retiró el disolvente y el residuo se recristalizó en 40 ml de éter diisopropílico a 4ºC.
El rendimiento fue de 25% del teórico (278 mg).
La temperatura de fusión fue 121,9ºC (Büchi B-545, 1ºC/min).
RMN (CDCl_{3}): 204,64; 60,19; 55,44; 42,18; 36,03; 25,35; 22,90.
2. Preparación de 2-azaespiro[4.4]nonan-3-tiona
En un matraz de una boca se dispusieron 3,93 g (28,2 mmol) de 2-azaespiro[4.4]nonan-3-ona, 6,5 g de reactivo de Lawesson y 100 ml de tolueno. La mezcla de reacción se calentó 20 horas a reflujo. De este modo se produjo una disolución de color amarillo.
El disolvente se retiró mediante un evaporador rotatorio.
El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de óxido de aluminio (eluyente: diclorometano).
El eluyente se retiró por destilación y la sustancia sólida restante se hirvió en 100 ml de éter diisopropílico y 15 ml de diclorometano con carbón activo. El carbón activo se separó por filtración en caliente y el producto filtrado se enfrió hasta 4ºC. De este modo precipitaron cristales de color blanco.
El rendimiento fue de 1,14 g (26% del teórico).
RMN (CDCl_{3}): 205,24; 60,50; 55,66; 49,42; 37,60; 23,73.
3. Preparación de 2-azaespiro[4.6]undecan-3-tiona
En un matraz de una boca se dispusieron 4,18 g (25 mmol) de 2-azaespiro[4.6]undecan-3-ona, 5,8 g (14,3 mmol) de reactivo de Lawesson y 125 ml de tolueno y después se recirculó a reflujo durante 18 horas. La disolución enfriada se separó por filtración a través de óxido de aluminio (neutro). El producto filtrado se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se cristalizó en 60 ml de éter diisopropílico.
El rendimiento fue de 1,2 g (26,2% del teórico).
La temperatura de fusión fue 132,3ºC (Büchi B-545, 1ºC/min)
RMN: 205,05; 61,59; 57,32; 45,83; 39,50; 28,68; 23,26.
4. Preparación de 2-azaespiro[4.5]decano
En un matraz de tres bocas de 100 ml con agitador magnético, embudo de goteo y condensador de reflujo se dispusieron 28 ml de hidruro de litio y aluminio 1,0 M en THF (28,0 mmol). A esto se añadió gota a gota en agitación y enfriamiento a 0ºC-10ºC una disolución de 5,01 g (32,7 mmol) gabapentina-lactama (2-azaespiro[4.5]decan-3-ona) en 30 ml de THF. Esta reacción fue muy exotérmica y tuvo lugar generación de H_{2}.
Tras completarse la adición gota a gota, se calentó a reflujo otras 4 horas.
Posteriormente se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se mezcló con una mezcla de 2 ml de agua y 2 ml de THF, para eliminar el exceso de LiAlH_{4}. Después de la descomposición final se añadieron otros 10 ml de THF, para diluir la disolución. La mezcla de reacción se mezcló con 10 g de Na_{2}SO_{4} y se agitó otros 10 minutos.
El sulfato de sodio se retiró por filtración y se lavó tres veces con 20 ml de THF cada una. Se retiró el disolvente. Tras esto quedó una amina en forma de aceite transparente e incoloro.
El rendimiento fue de 4,06 g (89,2% del teórico).
RMN (CDCl_{3}): 59,03; 46,28; 42,98; 38,72; 37,01; 25,66; 23,78.
5. Preparación de N-(2-azaespiro[4.5]decan-3)-oxima
Se disolvieron 1,69 g de 2-azaespiro[5.5]decan-3-tiona preparada como se describe en el ejemplo 1, en 200 ml de etanol. Después de la adición de 25 ml de una disolución al 50% de hidroxilamina en agua, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
\newpage
La mezcla de reacción se retiró por evaporación rotatoria completamente. El residuo oleoso se vertió en 10 ml de agua y cristalizó poco tiempo después. El producto se filtró con succión y se secó en vacío a temperatura ambiente.
El rendimiento del producto incoloro fue el 63,10% del teórico (1,06 g)
La temperatura de fusión se determinó a 156,9ºC (Büchi B-545, 1ºC/min).
RMN (CDCl_{3}): 158,30; 55,59; 40,98; 38,86; 36,09; 25,93; 23,27.
6. Preparación de N-(2-azaespiro[4.6]undecan-3)-oxima
Se disolvieron 550 mg de 2-azaespiro[4.6]undecan-3-tiona, preparada como se describe en el ejemplo 3, en 60 ml de etanol. Tras la adición de 15 ml de una disolución al 50% de hidroxilamina en agua, la mezcla de reacción se agitó la durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se retiró por evaporación rotatoria completamente. El residuo oleoso se vertió en 10 ml de agua y cristalizó poco tiempo después. El producto se filtró con succión y se secó en vacío a temperatura ambiente.
El rendimiento del producto incoloro fue el 91,1% del teórico (460 mg)
La temperatura de fusión se determinó a 140,8ºC (Büchi B-545, 1ºC/min).
RMN (CDCl_{3}): 158,38; 56,90; 44,36; 40,87; 39,01; 29,21; 23,61; 23,25.
7. Preparación de 1-(2-azaespiro[4.5]dec-2-il)-etanona
Se diluyeron 1,98 g de 2-azaespiro[4.5]decano, preparado como se describe en el ejemplo 4, en 10 ml de diclorometano. A esto se añadieron 2,5 ml de trietilamina en atmósfera de argón y la disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota en agitación una disolución de 1,2 ml de cloruro de acetilo en 10 ml de diclorometano. Después se agitó 2 horas a 0ºC y una hora a temperatura ambiente.
Se añadieron 20 ml de agua a la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase orgánica de color amarillo se lavó con 20 ml de HCl 1 M y con 20 ml de agua. Las fases acuosas se lavaron con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, el sulfato de sodio se retiró por filtración y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se sometió a cromatografía dos veces sobre una columna de gel de sílice (eluyente: trietilamina/acetato de etilo 1:9).
El rendimiento fue el 100% del teórico (2,54 g).
RMN (CDCl_{3}): 169,28; 58,03; 55,49; 45,74; 43,87; 35,17; 25,98; 23,20; 22,01.
8. Prueba in vivo para la determinación de la eficacia analgésica de los compuestos azaespiro
La prueba se llevó a cabo como describió Wheeler-Aceto (Psychopharmacology, 104, 1991, 35).
Se mantuvieron ratones NMRI con un peso de 20-25 g en condiciones controladas (22\pm2ºC, 40-70% de humedad del aire). Se inyectaron 25 \mul de una disolución de formaldehído al 5% en la pata posterior y después se midió el tiempo de lamido de las patas durante cada 5 minutos a puntos definidos de tiempo (20, 30, 40 minutos).
En primer lugar se determinó la concentración atóxica más alta posible que se puede usar de cada sustancia de prueba mediante la prueba de IRWIN (Irwin, Psychopharmacologia 13, 1968, 222).
Las sustancias de prueba se disolvieron en solución salina fisiológica con 0,5% de carboximetilcelulosa sódica y cada una se midió a 3 dosificaciones, que se aplicaron por vía intraperitoneal 10 minutos antes de la administración de formaldehído. Un control de vehículo (10 ml/kg) sirvió como valor de comparación.
La prueba se llevó a cabo de forma ciega con 10 ratones por cada serie de prueba. La evaluación se realizó mediante comparación de los animales tratados con controles de vehículo a tres puntos de tiempo distintos. En este sentido, se estableció un valor promedio para la reacción de dolor para cada 10 animales de la serie de prueba por periodo de tiempo y después se determinó la desviación relativa de los animales tratados con el principio activo respecto a los animales controlados para cada uno de los tres periodos distintos de tiempo. Por lo tanto, se obtuvo una reducción promedio del 50% de la reacción de dolor para los animales tratados, cuando para un periodo definido de tiempo (por ejemplo, 30-35' después de la inyección de formaldehído) se redujo el 50% el tiempo de lamido de la pata (promediado sobre los 10 animales de prueba) respecto a los animales sin tratar. La significancia estadística se calculó por medio de la prueba U de Mann-Whitney.

Claims (5)

1. Compuesto azaespiro seleccionado del grupo
2-Azaespiro[4.5]decan-3-tiona
2-Azaespiro[4.4]nonan-3-tiona
2-Azaespiro[4.6]undecan-3-tiona
N-(2-Azaespiro[4.5]decan-3)-oxima
N-(2-Azaespiro[4.6]undecan)-3-oxima
1-(2-Azaespiro[4.5]dec-2-il)-etanona.
2. Compuesto azaespiro seleccionado del grupo
2-Azaespiro[4.5]decan-3-tiona
2-Azaespiro[4.4]nonan-3-tiona
2-Azaespiro[4.6]undecan-3-tiona
N-(2-Azaespiro[4.5]decan-3)-oxima
N-(2-Azaespiro[4.6]undecan)-3-oxima
1-(2-Azaespiro[4.5]dec-2-il)-etanona
2-Azaespiro[4.5]decan
para su uso como fármaco.
3. Formulación farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 2 y al menos un coadyuvante farmacéutico.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 2 o de un posible tautómero y/o sal farmacéuticamente aceptable para la preparación de un fármaco para el tratamiento del dolor.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que el dolor es dolor crónico, crónico-inflamatorio y/o neuropático.
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