JP2005526745A - 痛みを治療するためのアザスピロ化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アザスピロ化合物および医薬としての、特に慢性、慢性の炎症性および／または神経障害性の痛みを治療するためのその使用に関する。鎮痛薬を製造するために特に適切な化合物の１つは２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３−チオン（式Ｉ）である。

Description

末梢神経系および／または中枢神経系の損傷または疾患により引き起こされ、かつ伝統的な鎮痛剤に良好に反応しない神経障害性の痛みは、治療が困難な形の慢性疼痛である。
神経障害性の痛みを治療するために最近ではてんかんおよび神経障害性の痛みの病態生理学における類似性に基づいて、抗痙攣作用が一段と注目されている。このための１例が、抗てんかん薬としてすでに以前から認容されているギャバペンチン(Gabapentin)であるが、しかしまた最近は神経障害性の痛みの治療において重要性が増してきている（Tremont-Lukats, Drugs 60, 2000, 1029; Bock, Nervenarzt 72, 2001,69）。
ギャバペンチンの作用機構はまだ完全に解明されていないが、ギャバペンチンはグルタミネルゲン(glutaminergen)／ＧＡＢＡｅｒｇｅｎ伝達の影響およびカルシウムチャネルの影響により幅広い作用スペクトルを有しており、これはてんかんの治療から、神経障害性およびその他の疼痛状態、たとえば遊走性の痛み（Block, Nervenarzt 72, 2001, 69）または筋肉痛および骨の痛み（ＥＰ１０４７４１４）の治療、鬱病（ＥＰ５５２２４０）、神経変性疾患（ＥＰ４４６５７０）、不安およびパニック状態（ＥＰ８０４１８２）または躁病（ＥＰ８２５８５７）の治療にまで至る。
ギャバペンチンの欠点は、貯蔵の際に毒性のギャバペンチン−ラクタム（２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン）を形成し、かつこのことと結びついた、安定したギャバペンチン製剤を製造することが困難なことである。
ＷＯ９９／２５６８３には、高められたグルタメート濃度に起因する疾患、たとえばてんかん、アルツハイマー、ＡＬＳまたはパーキンソン病の治療のために４位で置換されたピロリジノン化合物が多数提案されており、該化合物はギャバペンチン−ラクタムのようなアザスピロ化合物も含んでいる。インビトロモデルでは虚血およびグルタメート濃度の低下におけるギャバペンチン−ラクタムの効果が示されている。さらにギャバペンチン−ラクタムの神経保護作用がラットのモデルで示されている。しかしギャバペンチン−ラクタムの毒性に基づいて該化合物はヒトの治療には適切ではない。さらにＷＯ９９／２５６８３には、請求されているピロリドンが神経障害性の痛みの治療のために適切であることは示唆されていない。
ＤＥ２５５７２２０には、てんかんおよび脳障害を治療するためのＮ−置換されたギャバペンチン−ラクタム誘導体が記載されている。痛みにおける使用は教示されていない。
痛みを治療するためのアリール置換基を有するアザスピロ化合物はＥＰ３３７５４７、ＥＰ６８７２６８、ＥＰ８８０５２８、ＥＰ８９４４９７、ＥＰ９０６３１５、ＥＰ９１２５７９、ＥＰ９２９５５４、ＥＰ９７７７５８およびＥＰ９８９９８７に記載されている。これらの刊行物にはデスアリール−アザスピロ化合物もまた鎮痛効果を有することは示唆されていない。
ＥＰ−Ａ１１６３４７は疼痛治療のためにアミノ置換された１−アザスピロ［４．５］デカンおよび−ウンデカンを提案している。２−アザスピロ化合物は開示されていない。
ＥＰ３１０３２１はアザ原子が窒素を有する側鎖により置換されている２−アザスピロ化合物を記載している。開示されている化合物は免疫修飾物質として記載されている。鎮痛作用は開示されていない。
臨床的な実地では慢性もしくは神経障害性の痛みを治療する際に効果的であり、かつ適切であることが判明している作用物質は少なく、したがってこの適用ではさらに革新的な医薬に対する大きな需要が存在する。
したがって本発明の目的は痛み、特に慢性、慢性の炎症性および／または神経障害性の痛みを治療するための代替的な薬剤を提供することである。
その際、意外なことに一般式Ｉのギャバペンチン−ラクタムから誘導されるアザスピロ化合物はギャバペンチンおよびギャバペンチン−ラクタムよりも強い鎮痛効果を有し、かつ同時にギャバペンチン−ラクタムよりもわずかな毒性を有することが判明した。
治療のための使用に適切な本発明によるアザスピロ化合物は式Ｉ
［式中、Ｘ１およびＸ２はいずれも水素であるか、または一緒になってチオキソ基もしくはオキシモ基を表し、
Ｒ１は水素であり、かつＲ２は水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドもしくは基−Ｒ７Ｑ１から選択されているか、またはＲ１およびＲ２は一緒になってオキソ基もしくはチオキソ基を形成し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、アミノもしくは基−Ｒ８Ｑ２であり、
Ｚは共通する炭素原子を介して第一の複素環と結合した飽和もしくは不飽和の環であり、該環はアザスピロ原子を含んで４〜１０員であり、炭素原子以外にＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つの環形成ヘテロ原子を有していてもよく、かつ非置換であるか、またはヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドもしくは基−Ｒ９Ｑ３から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、
Ｒ７およびＲ９は相互に無関係にＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルまたはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであり、
Ｒ８はＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルまたはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルから選択されており、
Ｑ１およびＱ３は相互に無関係に水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノまたはアミドであり、
Ｑ２は水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニルまたはアミドから選択されている］を有する。
アザスピロ化合物は遊離塩基として、または薬剤学的に認容性の塩として存在していてもよく、かついずれの形も本発明の対象である。
さらにアザスピロ化合物は置換基に依存して種々の互変異性体として存在していてもよく、これらは場合により塩の形成により安定化することができる。これらの互変異性体およびその塩もまた本発明の対象である。
薬剤学的に認容性の塩として、作用物質の薬理学的な特性を十分に維持し、かつ不所望の毒性作用を発現しない全ての生体親和性の塩が考えられる。このための例は特に無機酸もしくは有機酸、たとえば塩化水素、臭化水素、酢酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸またはメタンスルホン酸の付加塩である。
さらに当業者には、置換基に依存してアザスピロ化合物は光学的に不活性な形または活性な形で存在していてよいことは明らかである。したがって純粋なエナンチオマーはラセミ体または光学的に不活性な化合物と同様に明らかに本発明の対象である。
上記の概念は本発明の意味では次のとおりに理解すべきである：
「Ｃ１〜Ｃ５−アルキル」という表現は本特許出願では、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状であってよい、１〜５個の炭素原子を有する飽和の脂肪族炭化水素基の基であると理解する。Ｃ１〜Ｃ５−アルキルのための例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピルである。
「Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル」または「Ｃ２〜Ｃ５−アルキニル」という表現は本特許出願では、上記で定義したように、アルキレンから少なくとも１つの二重結合または三重結合を有することにより決定される２〜５個の炭素原子を有する基であると理解する。
「Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル」という表現は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの群からの基であると理解する。
「炭化水素環」という表現は本特許出願ではその環を形成する原子がもっぱら炭素であり、したがって環を形成するヘテロ原子を有していない置換されているか、もしくは非置換の環であると理解する。
「Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ」という表現は基−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであると理解する。
「Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ」という表現は基−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであると理解する。
「Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ」という表現は基−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであると理解する。
「Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルフィニル」という表現は基−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであると理解する。
「Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルホニル」という表現は基−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであると理解する。
「Ｃ１〜Ｃ５−アルキルカルボニル」という表現は基−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであると理解する。
「Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル」という表現は基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであると理解する。
「Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル」とは基Ｃ１〜Ｃ５−アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであると理解する。
「Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル」とは基Ｃ１〜Ｃ５−アルキル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであると理解する。
「Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル」とは基Ｃ１〜Ｃ５−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであると理解する。
「ハロゲン」という表現は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの群からの基であると理解する。
「チオキソ基」という表現は基＝Ｓであると理解する。
本発明の有利な対象は、医薬に使用するための、式中で環Ｚがアザスピロ原子を含んで５〜８員の環であり、かつ特に有利には５員、６員または７員の環である一般式Ｉの化合物である。
本発明のもう１つの対象は、環Ｚが炭化水素環である一般式Ｉの化合物である。本発明のもう１つの実施態様では、環Ｚは環を形成する酸素または硫黄原子を含む。
本発明のもう１つの実施多様では、環Ｚは非置換の環であり、特に有利にはアザスピロ原子を含んで５、６または７の環形成炭素原子を有する非置換の炭化水素環である。
本発明のもう１つの実施態様では、環Ｚは、有利にヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドまたは基Ｒ９Ｑ３から選択される基により置換されている５員、６員または７員の炭化水素環であり、その際、Ｒ９は有利にはＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、かつＱ３は有利には水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミンまたはスルホネートから選択されている。
別の有利な実施態様では、環Ｚは飽和であり、かつ有利には飽和の炭化水素環であり、該環は有利には非置換である。
本発明の特に有利な実施態様では、環Ｚはスピロ原子を含んでシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンである。
本発明のもう１つの有利な実施態様では、式Ｉの化合物の置換基Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素であるか、または両方一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成する。
本発明のもう１つの有利な実施態様では、置換基Ｒ３はＣ１〜Ｃ５−アルキルカルボニル、たとえばメチルカルボニルまたは水素である。
特に有利な実施態様では、置換基Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素であり、かつＲ３は水素またはメチルカルボニルである。
本発明のもう１つの有利な実施態様は一般式Ｉのアザスピロ化合物に関し、この場合、
Ｘ１およびＸ２はいずれも水素であるか、または一緒になってチオキソ基またはオキシモ基であり、
Ｒ１は水素であり、かつＲ２は水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドまたは基−Ｒ７Ｑ１から選択されているか、またはＲ１およびＲ２が一緒になってオキソ基またはチオキソ基を形成し、その際、特に有利であるのはＲ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、
Ｒ３は水素またはメチルカルボニルであり、
Ｚは、共通する炭素原子を介して第一のヘテロ環と結合した飽和もしくは不飽和の炭化水素環であり、該環はアザスピロ原子を含んで５〜７員であり、該環は環を形成するヘテロ原子を有しておらず、かつ非置換であるか、またはヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドまたは基−Ｒ９Ｑ３から選択される１つもしくは２つの置換基により置換されており、その際、Ｚは特に有利には飽和である。
Ｒ７およびＲ９は相互に無関係にＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルまたはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであり、
Ｑ１およびＱ３は相互に無関係に水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノまたはアミドであり、
かつその際、
アザスピロ化合物は遊離塩基として、または医薬として認容可能な塩として存在していてもよい。
薬剤として使用するために特に有利な式Ｉのアザスピロ化合物は
２−アザスピロ［４．５］デカン、
２−アザスピロ［４．５］デカン−３−チオン、
２−アザスピロ［４．４］ノナン−３−チオン、
２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３−チオン、
Ｎ−（２−アザスピロ［４．５］デカン−３）−オキシム、
Ｎ−（２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３）−オキシム
１−（２−アザスピロ［４．５］デセ−２イル）−エタノン
である。
本発明のもう１つの対象は、上記の一般式Ｉのアザスピロ化合物ならびに少なくとも１種の薬剤学的に認容される添加剤を包含する医薬組成物である。
医薬製剤は意図される適用経路に依存して異なった形状であってよいことは当業者に明らかである。したがって医薬製剤はたとえば静脈内、筋肉内、皮内、皮下、経口、バッカル、舌下、経鼻、経皮、吸入、直腸または腹腔内投与に適合されていてもよい。
相応する製剤およびこのために適切な医薬品担体もしくは添加剤、たとえば付形剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、安定剤、香料、酸化防止剤、保存剤、分散剤もしくは溶剤、緩衝剤、電解質は医薬品分野の当業者に公知であり、かつたとえばSucker、FuchsおよびSpeiser（Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart）のような標準的な著書に記載されている。
本発明の有利な実施態様では本発明による化合物を含有し、たとえばカプセル、錠剤、粉末、顆粒、糖衣錠または液体の形で存在していてもよい医薬組成物を経口投与する。
代替的な医薬製剤はたとえば輸液または注射液、油剤、坐剤、エアロゾル、スプレー、マイクロカプセルまたはマイクロ粒子であってよい。
その際、該製剤は、迅速な作用の開始が所望されている場合、たとえば急性の、もしくは急激に発症する慢性もしくは神経障害性の痛みの場合には、迅速に放出される投与形として構成されていてもよい。相応する経口製剤はたとえばＥＰ１５９２３７またはＥＰ１１２６８２１に記載されている。
これに対して遅延性の放出が所望される場合、遅延された作用物質放出を有する製剤を提供する。相応する経口製剤は同様に従来技術から公知である。
医薬製剤は有利には一般式Ｉ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＺは上記の意味を有する］の化合物を含む。
本発明の有利な対象は、アザスピロ化合物の環Ｚがアザスピロ原子を含んで５、６または７の環形成炭素原子を有する非置換の環および／または飽和炭化水素環である一般式Ｉのアザスピロ化合物を含有する医薬組成物である。
本発明の特に有利な実施態様では、該医薬製剤は、環Ｚがスピロ原子を含んで飽和の非置換の炭化水素環および特にシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンである一般式Ｉのアザスピロ化合物を含む。
本発明のもう１つの有利な実施態様では医薬製剤は、式中で置換基Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であるか、または両方が一緒になってオキソ基またはチオキソ基を形成する一般式Ｉのアザスピロ化合物を含有する。
特に有利な実施態様では置換基Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素であり、かつＲ３は水素またはメチルカルボニル基である。
本発明のもう１つの有利な実施態様ではＸ１およびＸ２は一緒になってチオキソ基またはオキシム基を形成し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素であり、Ｒ３は水素またはメチルカルボニルであり、かつＺは飽和の炭化水素環であり、これは特に有利には非置換であり、かつ有利には５〜８個の環形成原子を有する。
とりわけ有利な医薬組成物は
２−アザスピロ［４．５］デカン−３−チオン、
２−アザスピロ［４．４］ノナン−３−チオン、
２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３−チオン、
２−アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ−（２−アザスピロ［４．５］デカン−３）−オキシム、
Ｎ−（２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３）−オキシム
１−（２−アザスピロ［４．５］デセ−２イル）−エタノン
から選択される式Ｉのアザスピロ化合物およびこれらの薬剤学的に認容可能な塩ならびに薬剤学的に認容可能な担体または添加剤を含有する。
本発明のもう１つの対象は、上記のとおりの医薬製剤を少なくとも１種ならびにその使用のための使用説明書を含む販売用パッケージ(Packung)ある。このような販売用パッケージは別の薬剤を含有していてもよい。たとえば販売用パッケージはさらに別の鎮痛薬、鎮静薬、エルゴタミン誘導体、制吐薬、抗炎症薬または抗うつ薬を含有していてもよい。
意外なことに本発明による化合物は薬理学的な比較試験においてホルマリン試験、慢性もしくは慢性の炎症性および／または神経障害性の痛みを治療する際の物質の潜在的な効果を予想するためのインビボ試験において著しい効果を示す（Tjolsen and Herle, Handbook Exp. Pharmacol.、第１３０巻、Dickensen & Besson編、Springer Verlag １９９７年、第６頁）。
図１および第１表はそれぞれ、選択された化合物の腹腔内投与の２０〜４５分後の試験動物（それぞれマウス１０匹）の反応を示す。その際、予めＩＲＷＩＮ試験（Irwin、Psychopharmacologia 13(1968)222）において決定された毒性の投与量の約二分の一以下のアザスピロ化合物の濃度をそのつど最大の投与量として選択した。
その際、図１で使用される略号は次のものを表す：ＳＰＭ６８６８は２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３−チオンに相応し、ＳＰＭは００１３は２−アザスピロ［４．５］デカン−３−チオンに相応し、ＳＰＭ００１９は２−アザスピロ［４．５］デカンに相応する。ＧＢＰはギャバペンチンを意味する。ＧＢＰ−Ｌはギャバペンチン−ラクタムを意味する。説明文ではそれぞれカッコの中で物質名称の後に物質の投与量をｍｇ／ｋｇ体重で記載している。
図１から明らかであるように、本発明による化合物は意外にもホルマリン試験において比較例として使用したギャバペンチンおよびギャバペンチン−ラクタムよりも著しく高い効力を有する。
さらに両方の化合物のＮ−（２−アザスピロ［４．５］デカン−３）−オキシム（ＳＰＭ６８５０）およびＮ−（２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３）−オキシム（ＳＰＭ６８７３）のいずれも、上記のホルマリン試験において３０〜４５分後に、第１表に示しているように痛みの反応を平均して４４％もしくは３６．５％低減している。
最終的に、最大で認容可能な投与量を上回って開始する本発明による化合物の副作用（沈静(Sedierung)、震え、低体温）は、顕著な致死率が観察されたＧＰＬの副作用よりもはるかに軽いことが判明した。
したがって本発明による治療のために適切なアザスピロ化合物は特に痛み、とりわけ慢性、慢性−炎症性および／または神経障害性の痛みを治療するために適切である。
したがって本発明の対象は、一般式ＩＩ
［式中、Ｘ３およびＸ４はいずれも水素であるか、または一緒になってチオキソ基もしくはオキシモ基を表し、
Ｒ４は水素であり、かつＲ５はヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドもしくは基−Ｒ１０Ｑ４であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってオキソ基もしくはチオキソ基を形成し、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノもしくは基−Ｒ１１Ｑ５であり、
Ｚ２は共通の炭素原子を介して第一の複素環に結合した飽和もしくは不飽和の環であり、該環はアザスピロ原子を含んで４〜１０員であり、炭素原子以外にＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つの環形成ヘテロ原子を有していてもよく、かつ非置換であるか、または水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドもしくは基−Ｒ１２Ｑ６から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は相互に無関係にＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであり、
Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は相互に無関係に水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノもしくはアミドである］のアザスピロ化合物ならびに可能な互変異性体および／または薬剤学的に認容性の塩の、痛み、特に慢性、慢性−炎症性および／または神経障害性の痛みを治療するための薬剤を製造するための使用である。
本発明によるアザスピロ化合物を含有する薬剤は基本的に種々の痛みの形、たとえば偏頭痛、骨格および筋肉の痛みなどを治療するために使用することができる。しかし特に適切であるのは、慢性、慢性−炎症性および／または神経障害性の痛みを治療するための本発明によるアザスピロ化合物を含有する薬剤である。
神経障害性の痛みは複合的な疾患であり、これはしばしば外傷、感染、代謝障害および神経系の変性疾患の後遺症として現れうる。神経障害性の痛みの症候群のための例は、たとえばファントム痛、帯状疱疹後のヘルペス後神経痛、痛みを伴う糖尿病性神経障害、複合領域的な痛みの症候群、癌による種々の痛み、多発性硬化症、または比較的大きな神経索の損傷、脊髄もしくは脳幹と関連する神経障害性の痛みである。
本発明の有利な対象は、式中で環Ｚ２がアザスピロ原子を含んで５〜８員および特に有利には５員、６員もしくは７員の環である一般式ＩＩの化合物の、痛み止めを製造するための使用である。
本発明のもう１つの有利な実施態様では、痛み止めを製造するために、式中で環Ｚ２が炭素環である一般式ＩＩの化合物を使用する。本発明のもう１つの実施態様は環Ｚ２が環を形成する酸素または硫黄原子を含む。
本発明のもう１つの有利な実施態様では、鎮痛薬を製造するために、式中で環Ｚ２が非置換の環、特に有利には非置換の炭化水素環であり、該環がアザスピロ原子を含んで５、６もしくは７の環形成炭素原子を有する式ＩＩのアザスピロ化合物を使用する。
本発明のもう１つの実施態様では環Ｚ２が５員、６員もしくは７員の炭化水素環であり、該環はヒドロキシ、ホルミル、カルボキシル、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドまたは基−Ｒ１２Ｑ６（その際、Ｒ１２は有利にはＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、かつＱ６は有利には水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたはスルホニルから選択されている）から選択されている基により置換されている。
もう１つの有利な実施態様では、鎮痛薬中で使用されるアザスピロ化合物の環Ｚ２は飽和であり、かつ有利には飽和の炭化水素環であり、該環は特に有利には非置換である。
本発明のとりわけ有利な実施態様では、式ＩＩの鎮痛作用物質の環Ｚ２はスピロ原子を含んでシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンである。
本発明のもう１つの有利な実施態様では、痛み止めを製造するために、置換基Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であるか、または両者が一緒になってオキソ基またはチオキソ基を形成する一般式ＩＩのアザスピロ化合物を使用する。
本発明のもう１つの有利な実施態様では置換基Ｒ６はメチルカルボニルまたは水素である。
特に有利な実施態様では置換基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素である。
本発明の１実施態様では痛み、特に慢性、慢性−炎症性および／または神経障害性の痛みを治療するための医薬を製造するために、
Ｘ３およびＸ４はいずれも水素であるか、または一緒になってチオキソ基もしくはオキシモ基を表し、
Ｒ４は水素であり、かつＲ５はヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドもしくは基−Ｒ１０Ｑ４であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になってオキソ基もしくはチオキソ基を形成し、その際、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素であることが特に有利であり、
Ｒ６は水素またはメチルカルボニルであり、その際、Ｒ６は特に有利には水素であり、
Ｚ２は共通の炭素原子を介して第一の複素環に結合した飽和もしくは不飽和の炭化水素環であり、該環はアザスピロ原子を含んで５〜７員であり、環形成ヘテロ原子を有しておらず、かつ非置換であるか、または水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドもしくは基−Ｒ１２Ｑ６から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、その際、Ｚ２は特に有利には飽和炭化水素であり、
Ｒ１０およびＲ１２は相互に無関係にＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであり、
Ｑ４およびＱ６は相互に無関係に水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノもしくはアミドである
一般式ＩＩのアザスピロ化合物を使用し、かつその際、アザスピロ化合物は場合により遊離塩基として、または薬剤学的に認容可能な塩として存在していてもよい。
痛み止めを製造するために特に有利であるのは、ホルマリン試験において、例８に記載されているように、少なくとも１つ、有利には少なくとも２つの試験期間（ホルマリン投与の２０〜２５′、３０〜３５′、４０〜４５′後）において、少なくとも−４０％、有利には少なくとも−５０％または−６０％の痛みの反応の平均的な偏差が生じるアザスピロ化合物である。
「痛みの反応の平均的な偏差」の概念は、この出願において、試験列の作用物質により処理した１０匹の動物の痛みの反応の平均的な時間が、実施例８に記載されているように、定義された期間（ホルマリン注入の２０〜２５′、３０〜３５′または４０〜４５′）で、ビヒクルにより処理した１０匹のコントロール動物の痛みの反応の平均的な時間と比較される場合に生じる相対的な偏差であると理解する。痛みの反応の低減はこの場合、マイナスのパーセント値で記載される。
とりわけ有利には、痛み、特に慢性、慢性−炎症性および／または神経障害性の痛みを治療するための薬剤を製造するために、
２−アザスピロ［４．５］デカン−３−チオン、
２−アザスピロ［４．４］ノナン−３−チオン、
２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３−チオン、
２−アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ−（２−アザスピロ［４．５］デカン−３）−オキシム、
Ｎ−（２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３）−オキシム
１−（２−アザスピロ［４．５］デセ−２イル）−エタノン
から選択される式ＩＩのアザスピロ化合物および薬剤学的に認容可能なその塩を使用する。
最後に本発明は
２−アザスピロ［４．５］デカン−３−チオン、
２−アザスピロ［４．４］ノナン−３−チオン、
２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３−チオン、
２−アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ−（２−アザスピロ［４．５］デカン−３）−オキシム、
Ｎ−（２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３）−オキシム
１−（２−アザスピロ［４．５］デセ−２イル）−エタノン
から選択されるアザスピロ化合物に関する。
本発明を以下の実施例により詳細に記載する。
１．２−アザスピロ［４．５］デカン−３−チオンの製造
１口フラスコ中にギャバペンチンラクタム１．０１ｇ（６．６ミリモル）、ラウェソン(Lawesson)試薬１．６ｇ（４．０ミリモル）およびトルエン２０ｍｌを装入した。黄色の溶液を還流下（１３０℃）で２０時間撹拌した。冷却後にシリカゲルカラムにより濾別した（溶離剤として酢酸）。溶剤を留去した。
黄色の固体をさらにもう１回、シリカゲルカラムにより精製し、かつ次いで酸化アルミニウムを用いてさらにカラム分離を実施した。溶剤を留去し、かつ残留物をジイソプロピルエーテル４０ｍｌから４℃で再結晶させた。
収率は理論値の２５％であった（２７８ｍｇ）。
融点は１２１．９℃であった（ビュッヒ(Buechi)Ｂ−５４５、１℃／分）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２０４．６４；６０．１９；５５．４４；４２．１８；３６．０３；２５．３５；２２．９０。
２．２−アザスピロ［４．４］ノナン−３−チオンの製造
１口フラスコ中に２−アザスピロ［４．４］ノナン−３−オン３．９３ｇ（２８．２ミリモル）、ラウェソン試薬６．５ｇおよびトルエン１００ｍｌを装入した。反応混合物を還流下で２０時間加熱した。その際、黄色の溶液が生じた。
溶剤を回転蒸発器で除去した。
残留物を酸化アルミニウムカラムによりクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン）。
溶離剤を留去し、かつ残留する固体をジイソプロピルエーテル１００ｍｌおよびジクロロメタン１５ｍｌ中で活性炭と共に煮沸した。活性炭を熱時に濾別し、かつ濾液を＋４℃に冷却した。その際、白色の結晶が晶出した。
収率は１．１４ｇであった（理論値の２６％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２０５．２４；６０．５０；５５．６６；４９．４２；３７．６０；２３．７３。
３．２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３−チオンの製造
１口フラスコ中に２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン４．１８ｇ（２５ミリモル）、ラウェソン試薬５．８ｇ（１４．３ミリモル）およびトルエン１２５ｍｌを装入し、かつ次いで還流下で１８時間還流させた。冷却した溶液を酸化アルミニウム（中性）により濾別した。濾液を回転蒸発させ、かつ残留物をジイソプロピルエーテル６０ｍｌから再結晶させた。
収率は１．２ｇであった（理論値の２６．２％）。
融点は１３２．３℃であった（ビュッヒＢ−５４５、１℃／分）。
ＮＭＲ：２０５．０５；６１．５９；５７．３２；４５．８３；３９．５０；２３．２６。
４．２−アザスピロ［４．５］デカンの製造
電磁撹拌機、滴下漏斗および還流冷却器を有する１００ｍｌの三口フラスコ中に、ＴＨＦ中１．０Ｍの水素化リチウムアルミニウム２８ｍｌ（２８．０ミリモル）を装入した。ここへ撹拌および０℃〜１０℃への冷却下にＴＨＦ３０ｍｌ中のギャバペンチンラクタム５．０１ｇ（３２．７ミリモル）の溶液を滴加した。この反応は極めて発熱的であり、かつＨ２作用下で行われた。
滴加の終了後、還流下でさらに４時間加熱した。
引き続き反応混合物を０℃に冷却し、かつ水２ｍｌおよびＴＨＦ２ｍｌの混合物を添加して過剰のＬｉＡｌＨ４を処理した。最終的な分解の後に、ＴＨＦをさらに１０ｍｌ添加して溶液を希釈した。反応混合物にＮａＳＯ４ １０ｇを添加し、かつさらに１０分間撹拌した。
硫酸ナトリウムを濾別し、かつそのつどＴＨＦ２０ｍｌで３回洗浄した。溶剤を留去した。アミンが清澄な無色の油状物として残留した。
収率は４．０６ｇであった（理論値の８９．２％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５９．０３；４６．２８；４２．９８；３８．７２；３７．０１；２５．６６；２３．７８。
５．Ｎ−（２−アザスピロ［４．５］デカン−３）−オキシムの製造
例１に記載したとおりに製造した２−アザスピロ［５．５］デカン−３−チオン１．６９ｇをエタノール２００ｍｌ中に溶解した。水中５０％のヒドロキシルアミン２５ｍｌを添加した後、該バッチを室温で一夜撹拌した。
該バッチを完全に回転蒸発させた。油状の残留物を水１０ｍｌ中にとり、かつ短時間後に結晶化した。生成物を吸引濾過し、かつ真空下に室温で乾燥させた。
無色の生成物の収率は理論値の６３．１０％であった（１．０６ｇ）。
融点は１５６．９℃で測定された（ビュッヒＢ−５４５、１℃／分）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５８．３０；５５．５９；４０．９８；３８．８６；３６．０９；２５．９３；２３．２７。
６．Ｎ−（２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３）−オキシムの製造
例３に記載したとおりに製造した２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３−チオン５５０ｍｇをエタノール６０ｍｌ中に溶解させた。水中５０％のヒドロキシルアミン溶液を添加した後、該バッチを室温で一夜撹拌した。
該バッチを完全に回転蒸発させた。油状の残留物を水１０ｍｌ中にとり、かつ短時間後に結晶化した。生成物を吸引濾過し、かつ真空下に室温で乾燥させた。
無色の生成物の収率は理論値の９１．１％であった（４６０ｍｇ）。
融点は１４０．８℃で測定された（ビュッヒＢ−５４５、１℃／分）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５８．３８；５６．９０；４４．３６；４０．８７；３９．０１；２９．２１；２３．６１；２３．２５。
７．１−（２−アザスピロ［４．５］ウンデセ−２イル）エタノンの製造
例４で記載したとおりに製造した２−アザスピロ［４．５］デカン１．９８ｇをジクロロメタン１０ｍｌ中で希釈した。アルゴン下でここにトリエチルアミン２．５ｍｌを添加し、かつ該溶液を０℃に冷却した。撹拌下でジクロロメタン１０ｍｌ中の塩化アセチル１．２ｍｌの溶液を滴加した。その後、０℃で２時間および室温で１時間撹拌した。
該反応混合物に水２０ｍｌを添加し、かつ相を分離した。黄色の有機相を１ＭのＨＣｌ２０ｍｌおよび水２０ｍｌで洗浄した。水相をジクロロメタンで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、硫酸ナトリウムを濾別し、かつ溶剤を留去した。残留物をシリカゲルカラムで２回クロマトグラフィー処理した（溶離剤：トリエチルアミン／酢酸エステル１：９）。
収率は理論値の１００％であった（２．５４ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６９．２８；５８．０３；５５．４９；４５．７４；４３．８７；３５．１７；２５．９８；２３．３０；２２．０１。
８．アザスピロ化合物の鎮痛作用を測定するためのインビボ試験
Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏ（Psychopharmacology, 104, 1991, 35）により記載されているように試験を実施した。
体重２０〜２５ｇを有するＮＭＲＩマウスをコントロールされた条件下（２２±２℃、空気湿度４０〜７０％）に保持した。５％のホルムカルボニル溶液２５μｌを後ろ脚に注射し、かつ引き続き定義された時点（２０分、３０分、４０分）でそのつど５分間、脚をなめる時間を測定した。
そのつどの試験物質の使用可能性が最も高い、非毒性の濃度をまずＩＲＷＩＮ試験で測定した（Irwin, Psychopharmacologia 13, 1968, 222）。
試験物質を０．５％のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する生理食塩水中に溶解し、かつそのつどホルマリン投与の１０分前に腹腔内に適用した３つの投与量で測定した。ビヒクルコントロール（１０ｍｌ／ｋｇ）を比較値として使用した。
試験は試験列あたり１０匹のマウスを用いて盲検を実施した。評価は、３つの異なった時点において処理した動物とビヒクルコントロールとを比較することにより行った。このためにそのつど試験列の１０匹の動物に関して時間あたり痛みの反応に関する平均値を出し、かつ次いで作用物質で処理した動物の、コントロールからの相対的な偏差を３つの異なった時間のそれぞれに関して測定した。その結果、定義された時間（たとえばホルマリン注射の３０〜３５′後）、脚をなめる時間（１０匹の試験動物で平均する）が未処理の動物に対して５０％低減した場合に、処理した動物に関して痛みの反応の平均的な低減は５０％である。マン・ウィットニー(Mann-Whitney)のＵ試験により統計学的な有意性が確認された。
選択された化合物の腹腔内投与の２０〜４５分後の試験動物の反応を示す図

Claims (23)

  1. 薬剤としての一般式Ｉ
    ［式中、Ｘ１およびＸ２はいずれも水素であるか、または一緒になってチオキソ基もしくはオキシモ基を表し、
    Ｒ１は水素であり、かつＲ２は水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドもしくは基−Ｒ７Ｑ１から選択されているか、またはＲ１およびＲ２は一緒になってオキソ基もしくはチオキソ基を形成し、
    Ｒ３は水素、ヒドロキシ、アミノもしくは基−Ｒ８Ｑ２であり、
    Ｚは共通する炭素原子を介して第一の複素環と結合した飽和もしくは不飽和の環であり、該環はアザスピロ原子を含んで４〜１０員であり、炭素原子以外にＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つの環形成ヘテロ原子を有していてもよく、かつ非置換であるか、または水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドもしくは基−Ｒ９Ｑ３から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、
    Ｒ７およびＲ９は相互に無関係にＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルまたはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであり、
    Ｒ８はＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルまたはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルから選択されており、
    Ｑ１およびＱ３は相互に無関係に水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノまたはアミドであり、
    Ｑ２は水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニルまたはアミドから選択されている］のアザスピロ化合物ならびにその可能な互変異性体および／または薬剤学的に許容される塩。
  2. Ｒ３が水素またはＣ１〜Ｃ５−アルキルカルボニルである、請求項１記載の薬剤としてのアザスピロ化合物。
  3. Ｚが５員、６員もしくは７員の環である、請求項１または２記載の薬剤としてのアザスピロ化合物。
  4. Ｚが飽和の環である、請求項１から３までのいずれか１項記載の薬剤としてのアザスピロ化合物。
  5. Ｚが非置換の環である、請求項１から４までのいずれか１項記載の薬剤としてのアザスピロ化合物。
  6. Ｚが炭化水素環である、請求項１から５までのいずれか１項記載の薬剤としてのアザスピロ化合物。
  7. Ｚがシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンである、請求項１から６までのいずれか１項記載の薬剤としてのアザスピロ化合物。
  8. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であるか、または一緒になってオキソ基またはチオキソ基を形成する、請求項１から７までのいずれか１項記載の薬剤としてのアザスピロ化合物。
  9. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、かつＲ３が水素またはメチルカルボニルである、請求項１から８までのいずれか１項記載の薬剤としてのアザスピロ化合物。
  10. アザスピロ化合物が次の群：
    ２−アザスピロ［４，５］デカン−３−チオン、
    ２−アザスピロ［４，４］ノナン−３−チオン、
    ２−アザスピロ［４，６］ウンデカン−３−チオン、
    ２−アザスピロ［４，５］デカン、
    Ｎ−（２−アザスピロ［４．５］デカン−３）−オキシム、
    Ｎ−（２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３）−オキシム
    から選択されている、薬剤としてのアザスピロ化合物。
  11. 請求項１から１０までのいずれか１項記載のアザスピロ化合物および少なくとも１種の医薬品添加剤を含有する医薬組成物。
  12. 痛みを治療するための薬剤を製造するための、一般式ＩＩ
    ［式中、Ｘ３およびＸ４はいずれも水素であるか、または一緒になってチオキソ基もしくはオキシモ基を表し、
    Ｒ４、Ｒ５は相互に無関係に水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドもしくは基−Ｒ１０Ｑ４であるか、または一緒になってオキソ基もしくはチオキソ基を形成し、
    Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノもしくは基−Ｒ１１Ｑ５であり、
    Ｚ２は共通の炭素原子を介して第一の複素環に結合した飽和もしくは不飽和の環であり、該環はアザスピロ原子を含んで４〜１０員であり、炭素原子以外にＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つの環形成ヘテロ原子を有していてもよく、かつ非置換であるか、または水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノ、アミドもしくは基−Ｒ１２Ｑ６から選択される１つもしくは複数の置換基により置換されており、
    Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は相互に無関係にＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ５−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルであり、
    Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は相互に無関係に水素、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプト、スルホニル、アミノもしくはアミドである］のアザスピロ化合物または可能な互変異性体および／または薬剤学的に許容される塩の使用。
  13. Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ５−アルキルカルボニルである、請求項１１記載の使用。
  14. Ｚ２が５員、６員もしくは７員の環である、請求項１２または１３記載の使用。
  15. Ｚ２が飽和の環である、請求項１２から１４までのいずれか１項記載の使用。
  16. Ｚ２が非置換の環である、請求項１２から１５までのいずれか１項記載の使用。
  17. Ｚ２が炭化水素環である、請求項１２から１６までのいずれか１項記載の使用。
  18. Ｚ２がシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンである、請求項１２から１７までのいずれか１項記載の使用。
  19. Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であるか、または一緒になってオキソ基もしくはチオキソ基を形成する、請求項１２から１８までのいずれか１項記載の使用。
  20. Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、かつＲ６が水素またはメチルカルボニルである、請求項１２から１９までのいずれか１項記載の使用。
  21. アザスピロ化合物が、次の群
    ２−アザスピロ［４，５］デカン−３−チオン、
    ２−アザスピロ［４，４］ノナン−３−チオン、
    ２−アザスピロ［４，６］ウンデカン−３−チオン、
    ２−アザスピロ［４，５］デカン、
    Ｎ−（２−アザスピロ［４．５］デカン−３）−オキシム、
    Ｎ−（２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３）−オキシム
    から選択されている、請求項１２記載の使用。
  22. 痛みが慢性、慢性の炎症性および／または神経障害性の痛みである、請求項１２から２１までのいずれか１項記載の使用。
  23. 次の群
    ２−アザスピロ［４，５］デカン−３−チオン、
    ２−アザスピロ［４，４］ノナン−３−チオン、
    ２−アザスピロ［４，６］ウンデカン−３−チオン、
    ２−アザスピロ［４，５］デカン、
    Ｎ−（２−アザスピロ［４．５］デカン−３）−オキシム、
    Ｎ−（２−アザスピロ［４．６］ウンデカン−３）−オキシム
    １−（２−アザスピロ［４．５］デセ−２イル）−エタノン
    から選択されるアザスピロ化合物。
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