BR112014028643A2 - profármaco de alta penetração, seu uso e composição farmacêutica para o tratamento de condições pulmonares - Google Patents

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Abstract

PROFÁRMACO DE ALTA PENETRAÇÃO, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE CONDIÇÕES PULMONARES. A presente invenção refere-se a composições para composições de alta penetração (HPC) inovadoras ou profármacos de alta penetração (HPP) para tratamento de doenças pulmonares (por exemplo, asma). As HPCs/HPPs são capazes de serem convertidas para drogas de origem ou metabolitos de drogas ativos após atravessarem a barreira biológica e, portanto, podem gerar tratamentos para as condições que as drogas de origem ou seus metabolitos podem. Além disso, as HPPs são capazes de alcançar áreas que as drogas de origem podem não ser capazes de acessar ou gerar um a concentração suficiente nas áreas alvo e, portanto, gerar novos tratamentos. As HPCs/HPPs podem ser administradas a um objeto através de várias vias de administração, por exemplo, distribuídas localmente a um local de ação de uma doença com uma alta concentração ou sistematicamente administradas a um objeto biológico e introduzidas na circulação geral mais rapidamente.

Description

"PROFÁRMACO DE ALTA PENETRAÇÃO, SEU USO E COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE CONDIÇÕES PULMONARES". REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] O presente pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente Chinesa No. 20121015155,7, depositado em 16 de maio de 2012, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade, como se fosse completamente apresentado aqui.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] Esta invenção relaciona-se ao campo das composições farmacêuticas capazes de penetrar uma ou mais barreiras biológicas e métodos de utilização das composições farmacêuticas para a preven- ção e/ou tratamento de condições pulmonares (por exemplo, asma, e infecções das vias respiratórias superiores inferiores) em seres huma- nos e animais. A invenção também se refere a métodos de utilização das composições farmacêuticas para a triagem de novos candidatos a fármacos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Condições pulmonares podem ser causadas por alergia, inflamação, infecções bacterianas, ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, a asma é uma doença inflamatória crônica do trato respi- ratório (vias aéreas) caracteriza-se por obstrução do fluxo de ar e broncoespasmo. A asma pode ser classificada como uma obstrução variável e parcialmente reversível ao fluxo de ar que envolve uma glândula muco excessivamente desenvolvido, espessamento das vias aéreas devido a cicatrizes e inflamação, e broncoconstrição. A bronco- constrição é causada por edema e inchaço, que pode ser desencade- ada por uma resposta imune aos alérgenos. Infecções bacterianas da infecção do trato respiratório superior também podem piorar os sinto- mas de asma.
[004] A via aérea de um asmático ou um sujeito que está enfren- tando uma condição pulmonar crônica (por exemplo, enfisema e bron- quite crônica) pode ser engrossado devido à cicatrização e inflamação. Portanto, existe uma necessidade na técnica para novas composições que são capazes de entrega eficiente e eficaz para o local da ação de uma condição pulmonar (por exemplo, asma, infecções e inferiores, do trato respiratório superior) de um sujeito para prevenir, reduzir ou tratar doenças bem como minimizar os efeitos secundários adversos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Estruturas de profármaco de alta penetração (HPP) ou composição de alta penetração (HPC).
[005] Um aspecto da invenção é dirigido para um profármaco de alta penetração (HPP) ou uma composição de alta penetração (HPC). O termo "profármaco de alta penetração" ou "PPH" ou "composição de alta penetração" ou "HPC", tal como aqui utilizado refere-se a uma composição que compreende uma unidade funcional ligada covalen- temente a uma unidade transportacional através de um ligante. Unidade Funcional
[006] Uma unidade funcional de um HPP ou HPC, que compre- ende uma porção de um fármaco original tem as propriedades de: 1) a entrega do fármaco original ou o HPP/HPC em um sujeito biológico e/ou o transporte do fármaco-original através de uma ou mais barreiras biológicas são/é desejada, 2) o HPP/HPC é capaz de penetrar ou cru- zar uma ou mais barreiras biológicas, e 3) o HPP/HPC é capaz de ser clivado de modo a transformar o radical de um dos fármacos originais para o fármaco original ou um metabólito do fármaco original.
[007] Em determinadas modalidades, uma unidade funcional po- de ser hidrofílica, lipofílico, ou anfifílico (hidrófilo e lipófilo). A porção lipofílica da unidade funcional pode ser inerente ou conseguida através da conversão de uma ou mais porções hidrofílicas da unidade funcio-
nal de grupos lipofílicos. Por exemplo, uma porção lipofílica de uma unidade funcional é produzido através da conversão de um ou mais grupos hidrofílicos da unidade funcional de grupos lipofílicos através de síntese orgânica. Exemplos de grupos hidrófilos incluem, sem limi- tação grupos, carboxílicos, hidroxilo, tiol, amina, fosfato/fosfonato, guanidina e carbonilo. Grupos lipofílicos produzidos através da modifi- cação destes grupos hidrofílicos incluem, sem limitação, éteres, tioéte- res, ésteres, tioésteres, carbonatos, carbamatos, amidas, fosfatos e oximas. Em certas modalidades, uma unidade funcional é convertida a uma porção mais lipófila através de acetilação ou acilação (alcanoila- ção). Em certas modalidades, uma unidade funcional é convertida a uma porção mais lipófila através de esterificação.
[008] Em certas modalidades, uma droga original de um HPP ou HPC é uma droga que pode ser usado por si só ou em combinação com outra(s) droga(s) para tratar condições pulmonares (por exemplo, asma, e infecções do trato respiratório superior inferiores, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, fibrose quísti- ca, a pneumonia, a sarcoidose, fibrose pulmonar e) ou um composto relacionado do mesmo. Um composto relacionado de um medicamen- to original é um composto que compreende a estrutura do fármaco ori- ginal, um metabolito da droga de origem, ou um agente que pode ser metabolizada para o fármaco original ou um metabólito do fármaco- original após um HPP ou penetra uma HPC ou mais barreiras biológi- cas. Um composto relacionado de um medicamento original inclui ain- da um composto que é um análogo ou imitador do fármaco original ou um metabólito do fármaco-original, ou um agente que pode ser meta- bolizado em um análogo ou imitador do fármaco original ou um meta- bólito do fármaco original, depois de um HPP ou HPC penetra uma ou mais barreiras biológicas.
[009] A fração de um fármaco original ou do composto relaciona-
do do mesmo pode ainda ser convertido a uma parte lipofílica como descrito supra. As principais classes de medicamentos que podem ser usadas para tratar doenças pulmonares (por exemplo, asma, infecções do trato respiratório superior e inferior, bronquite crônica, doença pul- monar obstrutiva crônica, enfisema, fibrose cística, pneumonia, sarcoi- dose e fibrose pulmonar) incluem, por exemplo, anti-histamínicos, a- gonistas do receptor β2-adrenérgico, inibidores de proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP), inibidores da 5-lipoxigenase, antagonistas do receptor de leucotrienos, fármacos anti-inflamatórios, supressores da tosse, descongestionantes, e antibióticos.
[0010] Exemplos de inibidores de proteína de ativação de 5- lipoxigenase (FLAP) incluem, sem limitação, o MK-886 [ácido 3-(1-(4- clorobenzil)-3-t-butiltio-5-isopropilindol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico], MK- 0591 [ácido 3-(1-(4-clorobenzil-3-(t-butiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)indol- 2-il))-2,2-dimetil propanoico], ácido 2-ciclopentil-2-[4-(quinolin-2- ilmetoxi)fenil] acético, e ácido 3-[[1-(4-clorobenzil)-4-metil-6-(5- Fenilpiridin-2-il)metoxi]-4,5-di-hidro-1H-tiopirano[2,3,4-c,d]indol-2-il]- 2,2-dimetilpropanoico.
[0011] Exemplos de inibidores da 5-lipoxigenase incluem, sem li- mitação, zileuton [(RS)-N- [1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-hidroxiureia], teo- filina [1,3-dimetil-7H-purina-2,6-diona], 2,6-dimetil-4- [2- (4-fluorofenil) etenil]fenol, 2,6-dimetil-4-[2- (3-piridil) etenil]fenol, e 2,6-dimetil-4-[2-(2- tienil) etenil]fenol.
[0012] Exemplos de antagonistas do receptor de leucotrienos in- cluem, sem limitação, montelucaste {ácido R-(E)-1-[[[-1-[3-[2-(7-cloro2- quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacético}, ácido 7-[3-(4-acetil-3- hidróxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropoxi]-4-oxo-8-propil-4H-1- benzopiran-2- carboxílico, sal de sódio de ácido (E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil]fenil][[3-dimetilamino]-3-
oxopropil]tio]metil]tio]propanoico, ácido 2(S)-hidroxilo-3 (R) - carboxietiltio)-3-[2-(8-feniloctil)fenil]propanoico, ácido 4-[4-[3-(4-acetil- 3-hidróxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxo-butanoico, e ácido 3- (3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)((3-dimetilamino-3- oxopropil)tio)metil)tiopropanoico.
[0013] Exemplos de anti-histamínicos incluem, sem limitação, fe- xofenadina (ácido (RS)-2-[4-[1-Hidróxi-4-[4-(hidróxi-difenil-metil)-1- piperidil]butil] fenil]-2-metil-propanoico), clemastina ((2R)-2-{2-[(1R)-1- (4-clorofenil)-1-feniletoxi]etil}-1-metilpirrolidina), difenidramina (2- (difenilmetoxi) -N,N-dimetiletanamina), doxilamina [(RS)-N,N-dimetil-2- (1-fenil-1-piridina-2-il-etoxi)etanamina], desloratadina [8-cloro-6,11di- hidro-11- (4-piperdinilideno) -5H-benzo[5,6]ciclo-hepta [1,2-b] piridina], bromofeniramina(3-(4-bromofenil)-N,N-dimetil-3-piridin-2-il-propan-1- amina), clorofenamina[3-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-3-piridin-2-il-propan- 1-amina, feniramina, fluorfeniramina, dexclorfeniramina (Polaramina), deschlorfeniramina, difeniramina, iodofeniramina, ácido cromoglícico (ácido 5,5'-(2-hidroxipropano-1,3-di-il)bis(oxi)bis(4-oxo-4H-cromeno-2- carboxílico), loratadina [Etil 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-11H-benzo[5,6]ciclo- hepta[1,2-b]piridin-11-ilidina)-1-piperidinocarboxilato, acrivastina [ácido (E)-3-{6- [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina-1-il-prop-1-enil]piridin-2- il}prop-2-enoico], ebastina [4-(4-benzidrilóxi-1-piperidil)-1-(4-terc- butilfenil)butan-1-ona], carebastina, prometazina [(RS)-N, N-dimetil-1- (propano-2-amina-10H-fenotiazin-10-il)], e olopatadina [ácido {(11Z) - 11- [3- (dimetilamino)-propilideno]-6,11-di-hidrodibenzo [b,e]oxepin-2-il} acético].
[0014] Exemplos de agonistas do receptor β2-adrenérgicos inclu- em, sem limitação, o albuterol [(RS)-4-[2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil]- 2- (hidroximetil) fenol], levosalbuterol [4- [(1R) -2- (terc-butilamino)-1- hidroxietil] -2- (hidroximetil) fenol], terbutalina [(RS) -5- [2- (terc- butilamino) -1-hidroxietil] benzeno-1, 3-diol], pirbuterol [(RS)-6-[2- (terc-
butilamino)-1-hidroxietil]-2- (hidroximetil) piridin-3-ol], procaterol [(±)- (1R, 2S)-rel-8-hidróxi-5-[1-hidróxi-2- (isopropilamino)butil]-quinolin- 2(1H)-ona], metaproterenol [(RS)-5- [1-hidróxi-2- (isopropilamino)etil] benzeno-1,3-diol], fenoterol [(RR,SS) -5- (1-hidróxi-2 - {[2-(4- hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil) benzeno-1, 3-diol], bitolterol mesilato de [(RS)-[4-(1-hidróxi-2-terc-butilamino-etil)-2-(4-metilbenzoil)óxi-fenil]- 4-metilbenzoato], ritodrina [4-((1R, 2S)-1-hidróxi-2-{[2-(4- hidroxifenil)etil] amino} propil)fenol],salmeterol[(RS)-2-(hidroximetil)-4- {1-hidróxi-2-[6-(4-fenilbutoxi) hexilamino]etil}fenol], formoterol [(RS,SR)-N-[2-hidróxi-5-[1-hidróxi-2-[1-(4-metoxifenil)propan-2- ilamino]etil]fenil]formamida], bambuterol [(RS)-5-[2- (terc-butilamino)-1- hidroxietil]bisbenzeno-1,3-di-il(dimetilcarbamato)], clenbuterol [(RS)-1- (4-amino-3,5-diclorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol], e indacaterol[(R)- 5-[2-[(5,6-Dietil-2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino]-1-hidroxietil]-8- hidroxiquinolin-2(1H)-ona].
[0015] Exemplos de drogas anti-inflamatórias incluem, sem limita- ção, agentes não esteróides anti-inflamatórios ("NSAIAs", por exemplo, aspirina, ibuprofeno, diflunisal, e diclofenaco).
[0016] Exemplos de antitússicos incluem, sem limitação, dextro- metorfano ((+)-3-metóxi-17-metil-(9α, 13α, 14α -morfinano)), tipepidina (3- (di-2-tienilmetileno)-1-metilpiperidina), cloperastina (1-[2-[(4- clorofenil) fenil-metoxi]etil] piperidina), benproperina (1-[2-(2- benzilfenoxi)-1-metil-etil] piperidina), dioxoprometazina (9,9- dioxoprometazina), promolato (2-morfolinoetil-2-fenóxi-2- metilpropionato), fominoben (N-2-cloro-6-benzoil-aminobenzil- metilaminoacetil-morfolina), e pentoxiverina (acetato de 2- [2- (dietila- mino)etoxi]1-fenilciclopentanecarboxilato).
[0017] Exemplos de descongestionantes incluem, sem limitação, efedrina [(R,S)-2-(metilamino)-1-fenilpropan-1-ol], levometanfetamina [(R)-N-metil-1-fenil-propan-2-amina], fenilefrina [(R) -3 - [- 1-hidróxi-2-
(metilamino) etil] fenol], propil-hexedrina [(RS)-N,α-dimetil-ciclo- hexiletilamina], pseudoefedrina [(R*, R*)-2-metilamino-1-fenil-propan-1- ol], sinefrina [4- [1-hidróxi-2-(metilamino) etil] fenol], e de tetra [(RS)-2- (1,2, 3,4-hidronaftalen-1-il)-4,5-di-hidro-1H-imidazol].
[0018] Exemplos de antibióticos incluem, sem limitação, antibióti- cos beta-latiâmicos, as sulfonamidas e as quinolonas. Exemplos de antibióticos beta-latiâmicos incluem, mas não estão limitados a, deri- vados de penicilina, cefalosporinas, penemos, carbapenemos, mono- batiamas, inibidores de beta-latiamase e as suas combinações. Exem- plos de derivados de penicilina incluem, mas não estão limitados a, aminopenicilinas (por exemplo a amoxicilina, ampicilina, e epicilina); carboxipenicilins (por exemplo, carbenicilina, ticarcilina, e temocillin); ureidopenicilinas (por exemplo, azlocilina, mezlocilina e piperacilina); mecillinam, sulbenicilina, penicilina benzatina, a penicilina G (benzilpe- nicilina), penicilina V (fenoximetilpenicilina), penicilina O (allilmercap- tometilpenicilínico), penicilina procaína, oxacilina, meticilina, nafcillin, cloxacillin, Dicloxacilina, pivampicilina, hetacilina, becampicillin, me- tampicillin, talampicilina, co-amoxiclav (amoxicilina + ácido clavulânico) e piperacillion. Exemplos de cefalosporinas incluem, mas não estão limitados a, cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefaclor, cefuroxima, ce- famandole, cefotetano, cefoxitina, ceforanida, ceftriaxona, cefotaxima, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, cefepima, cefoperazona, ceftizoxi- ma, cefixima e cefpiroma. Exemplos de penems incluem, sem limita- ção, Faropenem. Exemplos de monobatiamas incluem, sem limitação, tigemonam e aztreonam. Exemplos de carbapenemos incluem, mas não estão limitados a, Biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem e panipenem. Exemplos de inibidores da beta-latiamase incluem, mas não estão limitados a, tazobatiam (sal de sódio do ácido [2S-(2alfa,3beta,5alfa)]-3-Metil-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia- 1-azabiciclo[3,2,0]heptano-2- carboxílico 4,4-dióxido), sulbactam ácido
(2S,5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0] heptano-2- carboxílico 4,4-dióxido de sódio), e o ácido clavulânico (ácido (2R, 5R,Z)-3-(2-hidroxietilideno)-4-oxa-1-aza-biciclo-7-oxo[3,2,0]heptano-2- carboxílico). Outros exemplos de antibióticos incluem, sem limitação, sal de sódio do [(N-benziloxicarbonilamino)metil]-fosfônico mono-(4- nitrofenil) de éster, sal de sódio de [(N-benziloxicarbonilamino) metil]- fosfônico mono-(3-piridinil) éster, sulfanilamida (4- aminobenzenossulfonamida), ácido de sulfassalazina(6-oxo-3-(2-[4-(N- piridin-2-ilsulfamoil)fenil]hidrazono) de ciclo-hexa-1,4-dienocarboxílico), ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-il-quinolina-3- carboxílico, e ácido nalidíxico (ácido 1-etil-7-metil-4-oxo-[1,8] naftiridi- na-3- carboxílico).
[0019] Exemplos de sulfonamidas incluem, sem limitação, sulfai- sodimidine, sulfanilamida, sulfadiazina, sulf isoxazole, sulfametoxazol, sulfadimetoxina, sulfametoxipiridazina, sulfacetamida, sulfadoxina, a- cetazolamida, bumetanida, clortalidona, clopamida, furosemida, hidro- clorotiazida, indapamida, mefrusida, metolazona, xipamida, diclorfe- namida, dorzolamida, acetazolamida, etoxzolamida, sultiame, zonisa- mide, mafenide, celecoxib, darunavir, probenecida, sulfassalazina e sumatriptano.
[0020] Exemplos de quinolonas incluem, sem limitação, cinoxaci- na, flumequina, ácido nalidíxico, ácido oxolínico, ácido Piromídico, áci- do pipemídico, rosoxacina, ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina, lo- mefloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, ruflo- xacina, balofloxacin, gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, moxi- floxacina, pazufloxacina, sparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina clinafloxacina, gemifloxacino, sitafloxacina, trovaf, prulifloxacina, gare- noxacina, ecinofloxacina, delafloxacina e ácido nalidíxico. Unidade transportacional
[0021] Uma unidade transportacional de um HPP compreende um grupo amina protonável que é capaz de facilitar o transporte ou a pas- sagem da HPP através de uma ou mais barreiras biológicas (por e- xemplo,> cerca de 20 vezes,> cerca de 50 vezes, >cerca de 100 ve- zes, > cerca de 300 vezes,> cerca de 500 vezes,> cerca de 1,000 ve- zes ou mais rápido do que o fármaco original). Em certas modalidades, o grupo amina protonável é substancialmente protonado a um pH fisio- lógico. Em certas modalidades, o grupo amina pode ser reversivelmen- te protonado. Em certas modalidades, uma unidade transportacional pode ou não ser clivada a partir da unidade funcional após a penetra- ção da HPP através de uma ou mais barreiras biológicas.
[0022] Em determinadas modalidades, uma unidade funcional também pode conter uma ou mais unidades transportacional, especi- almente para os fármacos originais que tenham pelo menos um grupo amino livre. Em certas modalidades, quando uma unidade funcional contém uma ou mais unidades transportacional, a unidade funcional é modificado de tal modo que apenas um ou dois grupos amina são pro- tobatáveis. Em certas modalidades, uma unidade funcional contém um ou dois grupos amina. Estas unidades funcionais pode ser modificada ou pode ser usado como HPCs sem mais modificações. Exemplos de compostos que possuem um ou dois grupos amina incluem, sem limi- tação, feniramina, fluorfeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina (Polaramina), deschlorfeniramina, difeniramina, iodofeniramina, albute- rol, levoalbuterol, pirbuterol, procaterol, bitolterol mesilato, ritodrina, salmeterol, formoterol, bambuterol, clenbuterol, e indacaterol.
[0023] Em certas modalidades, o grupo amina protonável é sele- cionado a partir do grupo que consiste em grupos de amina farmaceu- ticamente aceitáveis substituídos e não substituídos, Estrutura W-1, Estrutura W-2, Estrutura W-3, Estrutura W-4, Estrutura W-5, Estrutura W-6, Estrutura W-7, Estrutura W-8, Estrutura W-9, Estrutura W-10, Es- trutura W-11, Estrutura W-12, Estrutura W-13, Estrutura W-14, Estrutu-
ra W-15, Estrutura W-16, Estrutura W-17 e Estrutura W-18: R6 R1 HA R1 HA R 11 N O O R11 N HA R12
N R R2 R5 O R 13 R12
R R Estrutura Wa Estrutura W-1 Estrutura W-2 Estrutura W-3 R 14 R 11 R13 R1 R11 N R11 N
HA HA R 12 N R12 N R 13 R13
R HA R R Estrutura W-4 Estrutura W-5 Estrutura W-6 R15
HA R 1 HA R11 N HA R 11 N R 13 R11 N R 13 R12 N R 13 N R 12 R 14 N R 12 R 14
HA Estrutura W-7 Estrutura W-8 Estrutura W-9 R 15
HA R 11 R14 HA R11 N R13 R11 N R13 R12 R15 N R13 R 12 R14 R R12 R14
HA R R Estrutura W-10 Estrutura W-11 Estrutura W-12
HA R 1 HA HA R 11 N R11 N R 13 R 11 N R13 R 12 R 15 R13 R 12 R 14 R N R12 R14
R Estrutura W-13 Estrutura W-14 Estrutura W-15
R14 R15 R14 R11 N HA HA R11 N R13 R11 N R 12 HA R12 N R 13 R 13 N R12 R14
R Estrutura W-16 Estrutura W-17 Estrutura W-18; incluindo estereoisômeros e os seus sais farmaceuticamente aceitá- veis.
[0024] A menos que especificado de outra forma, o HA é selecio- nado de entre o grupo que consiste em nada, e ácido farmaceutica- mente aceitável, por exemplo, cloridrato bromidrato, iodidrato, ácido nítrico, ácido sulfic, ácido bisulfic, ácido fosfórico, ácido fosforoso, áci- do fosfônico, ácido isonicotínico, ácido acético, ácido láctico, ácido sa- licílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartaric, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentisinic, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glucaronic, ácido sacárico, ácido fór- mico, ácido benzoico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzensulfonic, ácido p-toluenossulfônico e á- cido pamoico;
[0025] R é selecionado a partir do grupo que consiste em nada, CH2C(=O)OR6, alquilo substituído e não substituído, cicloalquilo substi- tuído e não substituído, heterocicloalquilo substituído e não substituí- do, alcoxilo substituído e não substituído, perfluoroalquilo substituído e não substituído, halogeneto de alquilo substituído e não substituído, alcenilo substituído e não substituído, alcinilo substituído e não substi- tuído, arilo substituído e não substituído, e heteroarilo substituído e não substituído, em que qualquer CH2 em R pode ainda ser substituído com O, S, P, NR6, ou quaisquer outros grupos farmaceuticamente a- ceitáveis;
[0026] R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, Na+, K+, C(=O)R5, 2-oxo-1-imidazolidinilo,
fenilo, 5-indanilo, 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ilo, 4-hidróxi-1,5-naftiridin-3- ilo, substituído e não substituído alquilo, cicloalquilo não substituído e substituído, e substituído heterocicloalquilo não substituído, alcenilo substituído e não substituído, alcinilo substituído e não substituído, al- quiloxil substituído e não substituído, substituído e não substituído ci- cloalquiloxil, arilo substituído e não substituído, heteroarilo substituído e não substituído, -C(=O)-W, -L1-L4-L2-W, e W;
[0027] R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, C(=O)NH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, Cl, F, Br, I, alquilo substituído e não substituído, cicloalquilo substituído e não substituído, heterocicloalquilo substituído e não substituído, alquiloxil substituído e não substituído, substituído e não substituído cicloalquiloxil, arilo substituído e não substituído, hete- roarilo substituído e não substituído, alquilcarbonilo substituído e não substituído, amino substituído e não substituído, -C(=O)-W, L1-L4-L2-W, e W;
[0028] L1 sendo selecionado a partir do grupo que consiste em na- da, O,
[0029] S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, - O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O, e-S-CH(L3)-O-;
[0030] L2 sendo selecionado a partir do grupo que consiste em na- da, O, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O- CH2-O-, -O-CH(L3)-O, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5- e L3;
[0031] L4 sendo selecionado a partir do grupo que consiste em na-
O OL 3 OL 3 N N P O L5 C L5 C OL3 da, C=O, C=S, , e ;
[0032] para cada L1, L2, e L4, cada L3 e L5 sendo independente- mente selecionado a partir do grupo que consiste em nada, H,
CH2C(=O)OL6, alquilo substituído e não substituído, cicloalquilo substi- tuído e não substituído, heterocicloalquilo substituído e não substituí- do, arilo substituído e não substituído, heteroarilo substituído e não substituído, alcoxilo substituído e não substituído, alquiltio substituído e não substituído, alquilamino substituído e não substituído, alquilo substituído e não substituído, perfluoroalquilo substituído e não substi- tuído e halogeneto substituído e não substituído, em que qualquer á- tomo de carbono ou de hidrogênio pode ser substituído, independen- temente, com O, S, P, NL3, ou quaisquer outros grupos farmaceutica- mente aceitáveis;
[0033] cada L6 e cada L7 sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em of H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo substituí- do e não substituído, cicloalquilo substituído e não substituído, hetero- cicloalquilo substituído e não substituído, arilo substituído e não substi- tuído, heteroarilo substituído e não substituído, alcoxilo substituído e não substituído, alquiltio substituído e não substituído, alquilamino substituído e não substituído, alquilo substituído e não substituído, per- fluoroalquilo substituído e não substituído e halogeneto substituído e não substituído, em que qualquer átomo de carbono ou de hidrogênio pode ser substituído, independentemente, com O, S, N, P(O)OL6, CH=CH, C≡C, CHL6, CL6L7, arilo, heteroarilo, ou grupos cíclicos;
[0034] W é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alqui- lo substituído e não substituído, cicloalquilo substituído e não substitu- ído, heterocicloalquilo substituído e não substituído, substituído e não substituído alquiloxi, alquenilo substituído e não substituído, alcinilo substituído e não substituído, arilo substituído e não substituído, hete- roarilo substituído e não substituído, o grupo amina protonável, farma- ceuticamente aceitáveis grupos de amina substituídos e não substituí- dos, Estrutura Wa, Estrutura W-1, Estrutura W-2, Estrutura W-3, Estru- tura W-4, Estrutura W-5, Estrutura W-6, Estrutura W-7, Estrutura W-8,
Estrutura W-9, Estrutura W-10, Estrutura W-11, Estrutura W-12, Estru- tura W-13, Estrutura W-14, Estrutura W-15, Estrutura W-16, Estrutura W-17 e Estrutura W-18;
[0035] R1 e R2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquilo substituído e não substituído, cicloal- quilo substituído e não substituído, heterocicloalquilo substituído e não substituído, alquiloxil substituído e não substituído, alquenilo substituí- do e não substituído, alcinilo substituído e não substituído, arilo substi- tuído e não substituído e os resíduos de heteroarilo substituídos e não substituídos;
[0036] R11-R15 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em nada, H, CH2C(=O)OR11, alquilo substituído e não substituído, cicloalquilo substituído e não substituído, heterociclo- alquilo substituído e não substituído, alcoxilo substituído e não substi- tuído, perfluoroalquilo substituído e não substituído, halogeneto de al- quilo substituído e não substituído, alcenilo substituído e não substituí- do, alcinilo substituído e não substituído, arilo substituído e não substi- tuído, e heteroarilo substituído e não substituído; e
[0037] quaisquer grupos CH2 pode ser substituído com O, S, ou NH. Ligante
[0038] Em certas modalidades, um ligante que liga covalentemen- te uma unidade funcional e uma unidade transportacional de um HPP compreende uma ligação que é susceptível de ser clivado após o HPP penetra através de uma ou mais barreiras biológicas. A ligação clivável compreende, por exemplo, uma ligação covalente, um éter, tioéter, a- mida, éster, tioéster, carbonato, carbamato, fosfato ou ligação oxima. Estruturas HPP
[0039] Um HPP de um fármaco original ou um composto relacio- nado com o fármaco inicial tem a seguinte Estrutura L-1:
F L4 T L1 L2 Estrutura L-1 incluindo estereoisômeros e os seus sais farmaceuticamente aceitá- veis;
[0040] F sendo uma unidade funcional, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em anti-histamínicos, agonistas do re- ceptor β2-adrenérgicos, inibidores de proteína ativadora de 5- lipoxigenase (FLAP), inibidores de 5-lipoxigenase, antagonistas dos receptores de leucotrienos, fármacos anti-inflamatórios supressores de tosse, descongestionantes e antibióticos;
[0041] T sendo uma unidade transportacional, por exemplo, sele- cionado a partir do grupo que consiste em grupos amina protonáveis, farmaceuticamente aceitável grupos amina primários substituídos e não substituídos, grupos amina secundários substituídos e não substi- tuídos farmaceuticamente aceitável, e grupos amina terciária farma- ceuticamente aceitáveis substituídos e não substituídos, Estrutura W- 1, Estrutura W-2, Estrutura W-3, Estrutura W-4, Estrutura W-5, Estrutu- ra W-6, Estrutura W-7, Estrutura W-8, Estrutura W-9, Estrutura W-10, Estrutura W-11, Estrutura W-12, Estrutura W-13, Estrutura W-14, Es- trutura W-15, Estrutura W-16, Estrutura W-17 e Estrutura W-18 como definido supra;
[0042] L1, L2, e L4 são definidos como acima, em certas modalida- des, -L1-L4-L2- é selecionado a partir do grupo que consiste em nada, – O-, -X-, -O-X-, -N-X-, -S-X-, -X5-, -O-X5-, -N-X5-, -S-X5-, -O-X7-, -O- C(=O)-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-N-, e C(=O)-X-;
[0043] X sendo selecionado a partir do grupo que consiste em na- da, C(=O), OC(=O), CH2, CH, S, NH, NR6, e O;
[0044] X5 sendo selecionado a partir do grupo que consiste em nada, C(=O), C(=S), OC(=O), CH2, CH, S, O e NR5; e
[0045] X7 é selecionado a partir do grupo que consiste em nada, C(=O), C(=S), OC(=O), CH2, CH, S, O e NR5.
[0046] Um HPP de uma droga que pode ser usada para tratar do- enças pulmonares (por exemplo, asma, inferior e infecções do trato respiratório superior, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, fibrose cística, pneumonia, sarcoidose e fibrose pulmonar) ou um composto relacionado da mesma, compreende, por exemplo, uma estrutura selecionada a partir do grupo constituído por Estrutura FLAP-1, Estrutura FLAP-2, Estrutura FLAP-3, Estrutura FLAP-4, Estrutura FLAP-5, Estrutura FLAP-6, Estrutura 5-LI-1-, Estru- tura 5-LI-2, Estrutura 5-LI-3, Estrutura 5-LI-4, Estrutura 5-LI-5, Estrutu- ra 5-LI-6, Estrutura 5-LI-7, Estrutura 5-LI-8, Estrutura LRA-1, Estrutura LRA-2, Estrutura LRA-3, Estrutura LRA-4, Estrutura LRA-5, Estrutura LRA-6, Estrutura ARA-1, Estrutura ARA-2, Estrutura ARA-3, Estrutura ARA-4, Estrutura ARA-5, Estrutura ARA-6, Estrutura ARA-7, Estrutura ARA-8, Estrutura ARA-9, Estrutura ARA-10, Estrutura ARA-11, Estru- tura ARA-12, Estrutura ARA-13, Estrutura ARA-14, Estrutura AH-1, Estrutura AH-2, Estrutura AH-3, Estrutura AH-4, Estrutura AH-5, Estru- tura AH-6, Estrutura AH-7, Estrutura AH-8, Estrutura AH-9, Estrutura AH-10, Estrutura AH-11, Estrutura AH-12, Estrutura AH-13, Estrutura AH-14, Estrutura AH-15, Estrutura AH-16, Estrutura AH-17, Estrutura AH-18, Estrutura AH-19, Estrutura AH-20, Estrutura CS-1, Estrutura CS-2, Estrutura CS-3, Estrutura CS-4, Estrutura CS-5, Estrutura CS-6, Estrutura CS-7, Estrutura CS-8, Estrutura DEC-1, Estrutura DEC-2, Estrutura DEC-3, Estrutura DEC-4, Estrutura DEC-5, Estrutura DEC-6, Estrutura NSAID-1, Estrutura NSAID-2, Estrutura NSAID-3, Estrutura NSAID-4, Estrutura NSAID-5, Estrutura NSAID-6, Estrutura NSAID-7, Estrutura NSAID-8, Estrutura NSAID-9, Estrutura NSAID-10, Estrutura NSAID-11, Estrutura NSAID-12, Estrutura NSAID-13, e Estrutura AB-1:
Y2 Y2 Y1 Y1 Y3 T Y3 T H 3C Y4 CH 3 Y4 H3 C CH3 N L1 N L1 Y7 N CH3 H3 C CH 3 O
O O
S S Y5 CH3 H 3C Y5 CH 3 CH3 CH 3 Y8 Y6 Structure FLAP-1 Structure FLAP-2 CH 3 T L1 O Y7 Y1 Y5 S CH3 T H 3C O L1 Y4 Y6
N O Y4 N Y2 O
N Y8 Y3 Y5 Y3 Y2 Y1 Structure FLAP-3 Structure FLAP-4 CH3 Y7 Y2 Y6 Y1 Y5 Y6 S CH3 T H 3C O L1 Y9 Y3 T H3C N Y8 Y4 CH3 Y4 O
N N L1 N Y7 Y3 CH3
O O
S Y5 CH3 Y2 CH3 Y1 Structure FLAP-5 Structure FLAP-6 Y1 O L1 L4 S CH3 H3C
T
N NH2 N
N Y2 N
O N Y3 L4 O O T L1 CH3 Structure 5-LI-1 Structure 5-LI-2
T
T L1 Y5 Y2 Y1 L1 Y5 Y2 Y1 L4 N L4 Y6 C C O H H Y6 C C O
H H Y7 Y3 Y4 Y7 Y3 Y4 Structure 5-LI-3 Structure 5-LI-4
T T L1 L1 Y2 Y1 Y1 Y2 Y5 Y7 Y7 L4 S L4 Y8
C C O O
H H Y6 N Y9 Y3 Y4 Y3 Y5 Y4 X5 R5 Y6 Structure 5-LI-5 Structure 5-LI-6
T T L1 L1 Y5 Y2 Y1 Y1 Y2 Y5 Y6 L4 L4 (E) N (E) Y6
N C C O O
N H H N S (E) X5 N O Y3 Y4 Y3 Y4 R5 Structure 5-LI-7 Structure 5-LI-8
O
O W X6 R6 Y3 Y4 O
S O Y6 S Y3 H R5 Y1 Y8 (E) X5 (R) Y4 Y2 N R5 L1 T
O O Y1 L4 X5 Y2 Y5 Y7 H3 C CH3 Structure LRA-1 Structure LRA-2
O R6 L1 X6 Y4 O CH 3 O
T Y5 O O O X5 L1 R5 Y3 (E) O O CH 3 O H3C T Y3 Y1 O CH3 H3C
S O O Y2 O Y4
O R5 X5 Y1 O Y2 Structure LRA-3 Structure LRA-4
O O
T Y4 L1 L1 T Y5 S Y3 Y1 O
S O R5 Y3 CH3 Y1
S
N (E) X5 Y6 N Y4 CH3 R6
O Y7 X6 Y2 Y2 Structure LRA-5 Structure LRA-6 R5 R6 R5 X5 X6 X5 R6 X6 Y1 O HA O Y1 O HA
H H O N CH3 N CH3 CH3 CH3 CH3 Y2 Y3 O Y3 O X7 R7 X7 Y2 R7 Structure ARA-1 Structure ARA-2 O CH 2 X5 O Y1 Y1 HA HA CH 3 H 2C NH CH 3 X5 H 2C NH R5 R5 O CH CH Y2 CH C CH3 CH 3 R6 CH3 X6 O O X7 R7 X7 R7 X6 O R6 Y2 Y3 Y3 Structure ARA-3 Structure ARA-4 O CH2 O (Z) X6
HA O R6 N H2C NH CH3 X5 H HN N CH3 R5 O CH C CH3 X6 CH3
O X7 R7 Y1 CH3 R6 Y1 Y2 O H3C Y2 X5 R5 Structure ARA-5 Structure ARA-6
X6 R6 Y1 O Y8 X5 O Y1
H R5 HA Y5 Y2 N Y7 R8 Y2 N
H R6 X8 CH3
O O X7 R7 Y4 O O Y5 X6 O Y3 Y6 X5 Y6 Y3 R5 X7 R7 Structure ARA-7 Structure ARA-8 Y1 Y2 X7 R7 Y1 O
O
H Y2 N Y3 O O HA Y4 O Y9 O O Y3 Y5 CH3
HA Y7 CH3 X5 X6 N O R6 Y8 CH 3 Y6 H R5 Y4 Y6 Y8 O Y7 X5 R5 Y5 Structure ARA-10 Structure ARA-9 R8 X7 R7 X5 R5 X8 Y1 O Y6 CH3 Y2 O
H H HA HN N Y5 N O N CH3 HA H3C H3C CH3 CH3 O Y3 O Y3 Y4 Y1 Y2 CH3 X5 O N X6 Y3 R5 O R6 CH3
O Structure ARA-11 Structure ARA-12 Y5
HA X5 R5 R5 X5 O Y1 O N CH3 H HA Y1 H Y2 N CH3 R5 Y2 (Z) CH3 Y3 X5 H3C CH3 Y6 Y4
N H O N Y4
H Y3 O X6 R6 Structure ARA-13 Structure ARA-14
O O O O O O O O Y1 Y4 Y4 O Y1 O R6 W R5 R5 (E) L1 (E) (E) (E) X6
O O
O O O T O O R6 O Y2 Y3 Y2 Y3
O O
O O Structure AH-1 Structure AH-2
H3C H3C
N
N CH3 CH3
O
O Y3 CH3 Y1 Y1
N Y4 Y2 Y4 Y3 Y2 Structure AH-3 Structure AH-4
H
N Y1 Y2 CH3 Y1 N N H3C Y3 Y5 Y2 N Y4 Y4 Y3 Y5 Structure AH-5 Structure AH-6 Y1 Y2 Y2 Y1 N H3C
O N (E)
CH (R) Y3 Y3
N Y5 Y4 Y4 Y5 Structure AH-7 Structure AH-8
R5
O Y2 Y1 H3C Y3 Y1
O N
HA O CH3
HA (R) CH3 Y3
N Y4 Y2
O Y5 Y4 X6 R6
O X7 R7 Structure AH-9 Structure AH-10 Y1 (H3 C)3C Y2 R6 Y1 O X6 H 3C Y3 HA Y2 O
N (R) (R) HA CH3 Y3
N Y4 Y5 Y4
O X7 R7 Structure AH-11 Structure AH-12 Y2 Y2 Y1 Y1
HA HA
O O N N Y3 Y3
N Y5 Y4 Y4 Y5 Structure AH-13 Structure AH-14 Y1 Y1 R5 R5 X5 O X5 O Y2 Y3 Y2 Y3 (E) (E)
HA HA N N (E) (E)
N Y4 Y4 Y5 Y5 Structure AH-15 Structure AH-16
Y1 Y1 Y2 HA Y2 HA
N N Y3 Y3
O O O O Y5 Y5 H3C H3C Y4 Y4 R5 X5 H3C C Y6 Y6 CH3 CH3
O Structure AH-17 Structure AH-18 Y1 Y3 Y1
O
S O Y4
N Y2 Y4 (Z) X5 Y2 CH 3 Y3 R5 H3 C
HA
N N H3 C CH 3 HA H 3C Structure AH-19 Structure AH-20 H3C Y1 Y2 HA CH2 Y2 H3C
N H3C (S) O H2C N H (S) Y1 (S) Y3 O
O Y4 Structure CS-1 Structure CS-2 Y4 Y1 Y5 Y4 Y3
S Y2 Y2 Y6 Y5
S (E) Y3 Y2
O N
HA Y1 HA
N H3C Structure CS-4 Structure CS-3
Y8 Y4 O Y5 Y9 Y7 O Y3 Y6
S CH3 Y6 Y7 Y5 N Y2
O Y4 Y8 CH3 N Y1
N HA CH3 Y1 Y3 H3C Y2 Structure CS-6 Structure CS-5 H3C CH3
HA O O Y1 H3C HA
O N N Y2 N Y5 O Y5 O Y6 Y1 O O Y3 N Y2 H Y4 Y7 Y4 Y3 Y9 Y8 Structure CS-7 Structure CS-8 Y2 Y2 H OH NHCH3 N (R) CH3 (R) (S) C C CH3 CH3
H H Y1 Y1 Structure DEC-1 Structure DEC-2 X5 R5 R5 X6 R6 X5 Y1 O Y1 O
H O N Y2 NH2 HA CH3 CH3 Y2 Y4 Y3 Y5 Y3 Y4 Structure DEC-3 Structure DEC-4
X5 R5 X6 R6 Y1 O Y1 O HA
H H Y2 N Y2 N R5 CH3 CH3 X5 CH3 O Y4 Y3 Y5 Y3 Y4 Structure DEC-5 Structure DEC-6
O Y1 CH3 Y1 CH3 L1 T T H3 C CH O C C C L1 H2 H
O O R8 Y2 Y2 Structure NSAID-1 Structure NSAID-2 Y1 L1
T F Y1 Y3 O O X6 T Y2 L1 Cl Y2 Cl F X5 O R5 Y4 Y3 Structure NSAID-3 Structure NSAID-4 Y3 Y2 O O L1 T CH3 Y6 Y5 Y1 Y4
O L1 Y7 Y4 X6 O T Y1 O Y2 X5 Y8 Y9 R5 Y3 Structure NSAID-5 Structure NSAID-6
O L1 T O O L1 T O O
O Y1 Y1 Y6
O O Y5 Y4 Y4
O O Y2 Y2 X5 X5 R5 Y3 Y3 R5 Structure NSAID-7 Structure NSAID-8 O X5 R5 O O X5 R5
O O O Y1 Y1 Y6
O
O Y5 Y4 Y4
O O Y2 L4 Y2 Y3 L4 T L1 T L1 Y3 Structure NSAID-9 Structure NSAID-10 Y1 L1 Y2 O Y5 T Y4 Y3 L1 T Y6 O X6 Y2 X5 Y7 Y3 Y7 X8 O R5 Y8 Y1 Y6 Y4 Y5 Structure NSAID-11 Structure NSAID-12 Aryl L1 Fab L4 T T L2 L1
O Structure AB-1 Structure NSAID-13 Legenda: Estrutura incluindo estereoisômeros e os seus sais farmaceuticamente aceitá- veis;
[0047] Aril- é uma unidade funcional de um HPP de um fármaco anti-inflamatório ou um composto anti-inflamatória relacionada com a droga, os exemplos de aril incluem, sem limitação, Aril-1, Aril-2, Aril-3,
Aril-4, Aril-5, Aril-6, Aril-7, Aril-8, Aril-9, Aril-10, Aril-11, Aril-12, Aril-13, Aril-14, Aril-15, Aril-16, Aril-17, Aril-18, Aril-19, Aril-20, Aril-21, Aril-22, Aril-23, Aril-24, Aril-25, Aril-26, Aril-27, Aril-28, Aril-29, Aril-30, Aril-31, Aril-32, Aril-33, Aril-34, Aril-35, Aril-36, Aril-37, Aril-38, Aril-39, Aril-40, Aril-41, Aril-42, Aril-43, Aril-44, Aril-45, Aril-46, Aril-47, Aril-48, Aril-49, Aril-50, Aril-51, Aril-52, Aril-53, Aril-54, Aril-55, Aril-56, Aril-57, Aril-58, Aril-59, Aril-60, Aril-61, Aril-62, Aril-63, Aril-64, Aril-65, Aril-66, Aril-67, Aril-68, Aril-69, Aril-70, e Aril-71: Y4 Y4 Y1 Y6 Y3 Y3 Y5 Y2 CH Y1 Y1 CH S Y5 S CH X8 Y3 Y5
O Y4 Y2 Y2 Aryl-1 Aryl-1 Aryl-3 Y1 Y2 CH Y2 Y1 Y3 Y2 H Y3 Y3
N Y1 CH Y1
CH
N Y4 Y5 X8 Y4 Y6 Y4 Y5 Y6 Y5 Y6 Y7 Aryl-6 Aryl-5 Aryl-4 Y3 Y1 CH 2 Y3 Y2 Y4 Y2 Y1 CH2 Y4 CH H3 C C Y1
N
CH Y5 C HN CH Y5
O Y2 X8 O Y6 Y3 Y6 Aryl-7 Aryl-8 Aryl-9 Y3 O Y2 Y3 Y2 Y2 Y1 Y1 Y4
O
N CH CH Y4 N Y1 Y3 Y5 Y5 Y5 Y4 Y6 Aryl-10 Aryl-11 Aryl-12
Y4 Y2 Y1 Y3 Y2 Y5 Y5 X8 Y1 X8 CH S Y1 (Z)
N CH Y5 CH Y6 Y3 Y4 Y3 Y4 Y2 Aryl-13 Aryl-14 Aryl-15 Y2 Y1 Y2 Y1 Y1 Y3 CH Y8 X6 X8 CH Y2 Y5 Y5 Y4 X7 Y3 O Y6 Y4 Y3 Y7 Aryl-17 Aryl-18 Aryl-16 O Y1 Y1 Y1 Y3 Y7
O Y3 Y2 Y5 Y2 N Y2 Y4 Y5 Y6 Y5 Y4 Y3
O Y6 Y4 Aryl-19 Aryl-20 Aryl-21 Y1 Y1 Y1 Y2 Y2 Y2 Y3 (Z) Y3 Y8 X5 X8 N R5 Y3 (E) H Y4 Y6 Y4 Y6 X8
H Y5 Y5 Y7 Y5 Y4 Y6 Aryl-23 Aryl-24 Aryl-22 Y2 Y1 Y7 Y4 Y3 Y6 Y1 Y6 O Y3 H2 H2C C N Y2 Y5 N Y5 C O H Y4 O Y1 Y3 Y2 Y4 Aryl-25 Aryl-26 Aryl-27
Y2 Y3 Y1 Y2 Y3 Y2 Y5 N Y4 (Z) Y3 (E)
N Y1 N X8 Y7 Y1 Y4 Y6 Y4 Y6 Y5 Y5 Aryl-29 Aryl-30 Aryl-28 Y1 Y2 O Y2 Y1 Y7 H 3C
O Y8 C Y6 H2 Y1 O N R5 Y3
N O X8 Y5 Y3 Y4 X8 Y4
O Y3 Y4 Y5 Y2 Y5 Aryl-32 Aryl-33 Aryl-31
O O O R5 Y1 R5 Y3 Y1 Y1
O O (Z) N (Z) N Y2 O
N Y2 N Y2 Y3
O Y4 Y5 Y 6 Y3 Y4 Y5 O O Y4 O Y7 S O Y6
S O
O N N H O N N Y6
H Y5 Aryl-34 Aryl-35 Aryl-36 O Y6 Y4 R5
O O Y2 R5 NH Y5 Y3 O O Y1 Y2 Y2
O O Y1 Y3 Y4
O Y1 Aryl-37 Aryl-38 Aryl-39
Y1 Y2 Y2 Y1 H (C3H7)2N Y3 N X8 H 3C N O
S Y4 Y8
O Y1 O
O Y2 Y5 Y7 Y6 Aryl-40 Aryl-42 Aryl-41 Y1
O H2 Y2 Y1 Y2 H 3C C
N
O N O Y5 O Y5 (E) Y1 N Y6 Y3 Y6 CH 3 X8 Y2 N Y3 Y4 Y4
N CH 2 CH 3 CH 3
O Y9 Y7 Y5 Y7 Y3 Y8 Y8 Y4 Aryl-43 Aryl-44 Aryl-45 Y1 R5 Y3 (Z) N Y1 X5 Y2 N (Z) Y4
N Y8 Y5 O O Y5 N O Y4 Y2 Y6 (E) Y2 Y5 Y3 N X8 Y1
O O H Y6 Y4 Y3
N
O Y6 X6 S CH 3 Y7 X5 Y7 R5 O O Y7 X6 R6 Aryl-46 Aryl-47 Aryl-48 Y1 O Y3 C4H9 Y2 Y2 O Y1 Y2 Y4
O O N O O
N Y3 (E) O Y5 S N X8 Y1 Y9 Y3 Y4 O Y6 H Y5 Y4 Y6 N S CH3 Y6 O O Y8 Y5 Y8 HN Y7 Y7 O R5 Aryl-49 Aryl-51 Aryl-50
Y1 Y1 X6 R6 (Z) N (Z) Y2
N
N N O O O Y4 Y3 Y3 Y1 (E) Y3 O Y5 Y2 Y2 N X Y4 H X82 O O Y4
N X6 S CH3 Y6 X5 R5 Y5 X5 R5 O O Aryl-52 Aryl-53 Aryl-54 Y1
O
O C 4H9 Y2 Y3
O O O Y2 N Y1 O (E) Y4 N S O N X8
O Y4 H Y4 N Y2 Y1 S CH3
HN
O O Y3 Y3 O R5 Aryl-57 Aryl-56 Aryl-55 X8 O O N Y3 Y1 X8 X8 (E) Y2 O O Y3 O O N (Z) (E) (E) (Z ) N Y3 N (Z) (E) (E) (Z) H X6 Y4 Y4 N N Y1
N H H Y2 (Z) Y4 Y2 X6 S CH3 (E) N N O O S CH3 X6 S CH3
O O O O Y1 Aryl-58 Aryl-60 Aryl-59 Y1 (Z) Y1 Y1 X8 (Z) O O O O X8 O O X8 (Z) N Y3 (E) (E) (Z) (E) (Z) X6 (Z) X6 N N N Y2 H Y3 (Z) H Y2 (Z) H Y4 Y Y2 (E) N N (E) N S CH3 X6 S CH3 S CH3 Y4
O O
O O O O Y1 Aryl-61 Aryl-62 Aryl-63 Y1 Y1 Y1 (Z) Y2 (E) O O X8 (Z) Y2 O O X8 Y3 O O N (E) X8 (Z) N (E) Y3 N X6 (Z) N (E) H N (Z) Y4 (Z) H N Y4 H N Y4 (E) N Y2 X6 S CH3 N S CH3 O O X6 S CH3
O O Y3 O O Aryl-64 Aryl-65 Aryl-66 Y1 Y1 Y1 (E) (E) (E) O O X8 O O X8 O O N
N N X8 Y3 (E) (E) X6 (E) (E) N X6 (Z) (E)
N N (Z) H H Y3 (Z) H Y2 Y Y4 Y2 (E) N Y2 N (E) N S CH 3 X6 S CH3 S CH 3
O O O O O O Y4 Y1 Aryl-67 Aryl-68 Aryl-69
(Z) Y2 Y2 Y1 (Z) O O Y1 (Z) Y3 (Z) Y3 Y4 (E) O O (E) X8 (E) N (E) X8 H X6 Y5 N N Y4 (Z) H X6 S CH3 (E) N O O S CH3
O O Y5 Aryl-70 Aryl-71 Legenda: Arila
[0048] Fab é uma unidade funcional de um HPP de um composto antimicrobiano ou relacionada com o antimicrobiano, exemplos de Fab incluem, sem limitação, Estrutura FP-1, Estrutura FP-2, Estrutura FP-3, Estrutura FP-4, Estrutura FP-5, Estrutura FP-6, Estrutura FP-7, Estru- tura FP-8, Estrutura FP-9, Estrutura FP-10, Estrutura FP-11, Estrutura FP-12, Estrutura FP-13, Estrutura FP-14, Estrutura FP-15, Estrutura FP-16, Estrutura FP-17, Estrutura FP-18, Estrutura FP-19, Estrutura FP-20, Estrutura FP-21, Estrutura FP-22, Estrutura FP-23, Estrutura FP-24, Estrutura FP-25, Estrutura FP-26, Estrutura FP-27, Estrutura FP-28, Estrutura FP-29, Estrutura FP-30, Estrutura FP-31, Estrutura FP-32, Estrutura FP-33, Estrutura FP-34, Estrutura FP-35, Estrutura FP-36, Estrutura FP-37, Estrutura FP-38, Estrutura FP-39, Estrutura FP-40, Estrutura FP-41, Estrutura FP-42, Estrutura FP-43, Estrutura FP-44, Estrutura FP-45, Estrutura FP-46, Estrutura FP-47, Estrutura FP-48, Estrutura FP-49, Estrutura FP-50, Estrutura FP-51, Estrutura FP-52, Estrutura FP-53, Estrutura FP-54, Estrutura FP-55, Estrutura FP-56, Estrutura FP-57, Estrutura FP-58, Estrutura FP-59, Estrutura FP-60, Estrutura FP-61, Estrutura FP-62, Estrutura FP-63, Estrutura FP-64, Estrutura FP-65, Estrutura FP-66, Estrutura FP-67, Estrutura FP-68, Estrutura FP-69, Estrutura FP-70, Estrutura FP-71, Estrutura FP-72, Estrutura FP-73, Estrutura FP-74, Estrutura FP-75, Estrutura FP-76, Estrutura FP-77, Estrutura FP-78, Estrutura FP-79, Estrutura FP-80, Estrutura FP-81, Estrutura FP-82, Estrutura FP-83, Estrutura
FP-84, Estrutura FP-85, Estrutura FP-86, Estrutura FP-87, Estrutura FP-88, Estrutura FI-1, Estrutura FI-2, Estrutura FI-3, Estrutura FI-4, Es- trutura FI-5, Estrutura FI-6, Estrutura FI-7, Estrutura FI-8, Estrutura FI- 9, Estrutura FI-10, Estrutura FI-11, Estrutura FI-12, Estrutura FI-13, Estrutura FI-14, Estrutura FI-15, Estrutura FI-16, Estrutura FI-17, Estru- tura FI-18, Estrutura FI-19, Estrutura FI-20, Estrutura FI-21, Estrutura FI-22, Estrutura FI-23, Estrutura FI-24, Estrutura FI-25, Estrutura FI-26, Estrutura FI-27, Estrutura FI-28, Estrutura FI-29, Estrutura FI-30, Estru- tura FI-31, Estrutura FI-32, Estrutura FI-33, Estrutura FS-1, Estrutura FS-2, Estrutura FS-3, Estrutura FS-4, Estrutura FS-5, Estrutura FS-6, Estrutura FS-7, Estrutura FS-8, Estrutura FS-9, Estrutura FS-10, Estru- tura FS-11, Estrutura FS-12, Estrutura FS-13, Estrutura FS-14, Estru- tura FS-15, Estrutura FS-16, Estrutura FS-17, Estrutura FS-18, Estru- tura FS-19, Estrutura FS-20, Estrutura FT-1, Estrutura FT-2, Estrutura FT-3, Estrutura FT-4, Estrutura FT-5, Estrutura FT-6, Estrutura FT-7, Estrutura FT-8, Estrutura FT-9, Estrutura FT-10, Estrutura FT-11, Es- trutura FT-12, Estrutura FT-13, Estrutura FT-14, Estrutura FT-15, Es- trutura FT-16, Estrutura FT-17, Estrutura FT-18, Estrutura FT-19, e Es- trutura FT-20: Y4 Y4 Y5 Y3 Y3 Y5
O O CH 3 CH3
S S Y2 C N Y2 N H2 H CH 3 H CH3
N N Y1 Y1 N R6
O O O
O Estrutura FP-1 Estrutura FP-2 Y4 Y4 Y5 Y5 Y3 Y3 O O CH3
S CH3
S
CH N Y2 H CH3 Y2 CH N H CH3 N Y1 N X6 Y1 X5 NH O R6
O O R5 Estrutura FP-3 Estrutura FP-4
O
O Y1
N O O
H N N CH3 CH3 S
S CH N N N H
H O Y6 N N N CH3 CH3 R6 O O Y2 O
O Y5 Y3 Y4 Estrutura FP-5 Estrutura FP-6 Y2 Y1 O Y1
O N (Z) CH3 O
H S Y3 (E) CH3
N S N
CH N H CH3 X8
CH N N H CH3 O Y6 N Y2 O X5
O O Y3 R6 Y5 Y4 Estrutura FP-7 Estrutura FP-8 Y2 Y1 (Z)
O HA CH 3 Y3 (E) CH3 N S
S X5 C N CH N H CH3 H CH3 N
N X6
O
O R6
O Estrutura FP-9 Estrutura FP-10 Y2 Y2 Y1 Y1 Y3 Y3 O CH 3 CH 3
S S H
N N CH 3 Y4 CH3
H Y4 N N Y5
O O Y5 R6 X6
O O Estrutura FP-11 Estrutura FP-12 Y2 Y3 Y1 Y2 Y1
O O
H S CH3 N S (Z) (E) Y3 CH2 Y4 N H CH3 X8 N Y5 N (Z)
O X6 O R5 O R6
O
O Estrutura FP-13 Estrutura FP-14
R6 X6 R6 X6
O O H O O S
C N H H2 S
C N n H2
NH N n (Z) N O (Z) R5 O O O R7 O R7 R5 X5 O
O
O Estrutura FP-15 Estrutura FP-16 Y1 (E)
O N
O S X8 N H H 2C NH S (E)
C N H2 N Y2 NH n N S N N (E) (Z) C O H2
O N N R7 O O R6
O
O R5 O Estrutura FP-17 Estrutura FP-18
O O R6 O
HN S S N N
H H Y6 Y2 Y6 Y2
N N (E) Y1 (E) Y1
O O Y5 O Y5 Y3 Y3 X5 Y4 Y4 R5 Estrutura FP-19 Estrutura FP-20 O R6
O S NH N S
H O N Y1 H Y5 Y1 Y6 N S Y5 Y6
N (E) C N S O (E)
N H2 N C O H2 N Y4 Y2 O N Y2 X5 Y4 N Y3 R5 Y3 Estrutura FP-21 Estrutura FP-22
O O R6 O
S HN N S N H H
N N (E) (Z) (Z) Y1 (E) Y1 O (Z) (Z)
O
O X5 R5 Estrutura FP-23 Estrutura FP-24
R6 Y2 Y1 X6
O (Z) O (Z)
O S Y3 N H2N
H S O Y1 X8 N Y6 (E) H Y2
N S N (E) N
C N O O H2 O (Z)
N C R6 X6 O H2 Y3 N Y5 N Y4 Estrutura FP-25 Estrutura FP-26 O Y1
S CH2 O
S H2C N
H CH2 HN S Y1 N N (E)
N S H N (E) N C R6 N
O O (E) H2 N N X8 O (E) R5 X5 O Y2
N O
O N HN X6 R6 R7 Estrutura FP-27 Estrutura FP-28 Y1 Y1 S (Z)
O S O N N
S N N N S X8 H N N (E)
H N N
N O (E) N S Y2 O (E)
O C R5 X5 O H2 R5 X5
O X6 R6 O X6 R6 Estrutura FP-29 Estrutura FP-30
O Y1
O S (Z) R6 O N Y1 (E)
N S O O N
HN N S X8 N N (E) S (Z) H HN N N N N (E) N (Z) H Y2 R5 N S
O O R7 (E) N N S C R5 R7 O H2 O (E)
C O O H2 Estrutura FP-31 Estrutura FP-32
O O Y1 R6 Y1 (E) (Z)
S S O O N N
O N S HN S X8 N N N N (Z) N N (E) H H Y2 Y2
N N N S R5 N S (E) O C (Z)
O C R7 O H2 R7 O O H2
O X5 R5 Estrutura FP-33 Estrutura FP-34
O H2 Y1 Y1 R6 Y2
C (Z) (E) S S O N N O O
N X5 S X8 S (Z) N N (E)
N N
H H Y2
N N S N S
N (Z) C (E) C R7 O O H2 R7 O O H2
O O X5 R5 X5 R5 Estrutura FP-35 Estrutura FP-36 Y1 H2 C Y2 X5 H2 Y1 R5 Y2 (E) C S (E)
O S O
N O HN S X8 N N N (E) HN S X8 H N N (E)
H R6 N N S R6 N
N S O (E) C R7 O O H2 O (E) C R7 O O H2
O X5 R5 Estrutura FP-37 Estrutura FP-38 Y2
O Y1 Y3 CH S
N S
H O NH Y1 Y4 CO N S HN S (E) N N N N C (Z)
H O O H2
N N R7 O CH2
N N N O O (Z) C O H
O N C R6 X6 H2 R5 Estrutura FP-39 Estrutura FP-40 Y1 Y1
S S O O HN S N S N N N (Z) (Z)
H H R5 N CH2 N N O CH2
N O O (Z) C O (Z) C O H O H
C C H2 H2 R5 X5
O O X6 R6 X6 R6 Estrutura FP-41 Estrutura FP-42 Y1 Y1
S O S O HN S
N S N H Y2 N N Y2
N H
N N R5 N N O R7 O (Z) C N N O H2 N (Z) C N N R7 O O H2 N
N
O X5 R5 Estrutura FP-43 Estrutura FP-44
Y1 Y1
S O S O HN S HN S N N N N (Z) H (Z) H
HC HC R5 R5 N
N CH2 (E) Y2 O CH2 (E) Y2
O X6 O O R6
O O X6 R6 Estrutura FP-45 Estrutura FP-46 NH2 Y3 O O S Y2
S O
S Y2 N H (S) S S Y1
N N (Z) O H (S)
N S X6 (E) N
HC C N O H2 CH2 (E) Y1 N R6 X6 O N
N R6
O O X5 R5 Estrutura FP-47 Estrutura FP-48 NH 2 O Y2
O S O H Y2 S
N S (S) HN Y1 H 2C S (S) Y1 N S (E) N
S C
N S O (E) N H2 C O H2
C N O H2
N N
O N X6 R6
N O N X5 R5 X6 R6 Estrutura FP-49 Estrutura FP-50 Y2 O Y2
H S O H N S
N (S) Y1 (S) H 2C Y1 H2 C
N S (E) N N S S C (E) N
O S C R5 H2 C H2 O N R5 H 2C O H2
N N
O N N X6 R6 N
O
O N X6 R6
N H
H Estrutura FP-51 Estrutura FP-52 Y3 Y4 (Z)
O O (E) Y2 Y1 Y1 S H2N O H2C X8 C N S
HN H2 H (S) (S) S Y2 N O CH 2 N S (Z) (E) N
C C O H2 O NC H2
N N
N Estrutura FP-53 Estrutura FP-54
O
O Y1 S Y1 CH N H 2C CH3 S H (S) HN S (S) Y2
N CH (Z) (Z) CHF2 N S Y4 Y3 O C N (E)
H C O H2
N
O N X6 R6 N Y2 Estrutura FP-55 Estrutura FP-56 R6 X6 O R6 O
O
O Y1 S
HN N
S H CH N Y1 H (S) CH3
N S (E) N N CH Y2 C Y4 O H2 (Z) (Z) N Y4 Y3 O C
H N
N Y3 Y2 Estrutura FP-57 Estrutura FP-58
O O H Y1 S NHR5
N
S H2C N H (S) O C S CH2 N (E) Y4 Y1 (Z) N O X8 O Y2 (Z)
C O H2 O R5 (E) Y2 Y4 Y3 N O Y3 Estrutura FP-59 Estrutura FP-60
O O X5 X5 N R5 N N R5 N R6 O H2C N O H2C N
N N H H S S O N N
NH H2 C H2 C
S S
N N H2C (E) H2C (E) C
C O O H2 H2 Y1 Y1
O X6 R6 Y2 Y2 Estrutura FP-61 Estrutura FP-62 R6
N N X6
O R7 O H 2C N N Y1 H
H S O S
N O N H (S) (R) Y2 NH H2C
S
N N S N H 2C (E) (E) C Y3 C O H2 Y4 O H2 N
N Y1 N
O X5 R5 Y2 Estrutura FP-63 Estrutura FP-64
O O Y1 H Y1 H
S O
N N H (S) (R) Y2 H (R) (R) Y2
S N N S
N N (E) (E) C Y4 C Y3 Y4 O Y3 O H2 N H2
N N N N
O O N X 6 R6 X 6 R6 Estrutura FP-65 Estrutura FP-66 R6 X6 O
O Y1 H
O N O N H (R) (R)
H Y2
N S N (E) N (E) Y1 Y4 C Y4 Y2 O Y3 O H2
N
N O N X5 Y5 Y3 R5 Estrutura FP-67 Estrutura FP-68
O
O R6 O Y1 H 2C HN X8
HN X8 (R) N S Y2
H CHF2 N S (E) N
N C (E) O H2 Y2 Y1 N Y4 O
N
N Y3 Estrutura FP-69 Estrutura FP-70 R5 H R5 H3C R6 N H3C H H CH 2 X6 X5 H H CH 2 (R) X5 (R)
O O (S) (R) CH 2 (S) CH2 (R)
H S H S N (E) N (E)
O O X6 R6
O Estrutura FP-71 Estrutura FP-72 H R7 H R6 N N (E) N H3C H3C H H CH 2 H H CH2 (R) (R)
O O
O O (S) (R) CH2 (S) (R) CH2
H S H S N (E) N (E)
O O X6 X6 R6 R6
O O Estrutura FP-73 Estrutura FP-74
R6 H (Z) N N (Z) N R5 R5 CH3 CH 3 H H CH 2 H H CH 2 X5 X5
O (S) Y1 (S) Y1
O O (S) (R) CH2 (S) (R) CH2
S S N (E) N (E) O X6 O R6
O Estrutura FP-75 Estrutura FP-76
S O S O CH3 CH3 (S) HN (S) (S) (S)
N N H N N H (Z) H O (Z) H O N N S O R7 N N S O X5 O X5
O O H3C X6 R6 O H3C O R5 R5 H3C H 3C
O Estrutura FP-77 Estrutura FP-78 Y1 (E) Y1 N (E) R6 N R5 N R5 N CH3 H H CH3 O
H H X5 X5 (S) O (S) (S) (R) O (S) (R)
S S N (E) N (E) O X6 O R6
O Estrutura FP-79 Estrutura FP-80
O O CH3 CH 3 R5 X5
N N R5 N N R6 CH3 CH3 CH 3 H H CH3 CH3
H H X5 (S)
O O O (S) (S) (S) (S) S S (E) N (E) N
O X6 O R6
O Estrutura FP-81 Estrutura FP-82 Y2 Y3 Y1 O
O S CH3
S S H 2C N CH 3
O C N H Y4 H2 H
N Y5 CH3
N CH3 O
O Estrutura FP-83 Estrutura FP-84
CH 3
N S
O R6 O H X8 H CH3 N N O Y1 CH N N (S) CH2 H X5 O (R) (E)
N N S O Y1 O O R5 H Y7 Y3 Y5 O N Y2 N Y2 Y4 N
N Y3 Y6 Y4 Y5 Estrutura FP-85 Estrutura FP-86 Y6 CH 3
N S
O R6 O H X8 H CH3 N N O Y1 CH N N (S) CH2 H O (R) (E)
N N S O Y1 O
H Y7 O Y3 N Y5 O R5 X5 N Y2 N N Y4 Y3 Y6 Y4 Y5 Estrutura FP-87 Estrutura FP-88
O O H O
H O H O O S CH3 X5 (R) (R) (Z) (R) (Z) R5 CH 3
N N X5 N O R5
O O O Estrutura FI-1 Estrutura FI-2 Estrutura FI-3
O O
H S CH 3
O N Y1 (R)
N H2
C N C O O H2 O N
N H Y4
O Y2 Y3
O Estrutura FI-4 Estrutura FI-5
O O
H S CH 3
O N Y1 (R)
N H2
C N C O O H2 O N N Y2
H Y4
O Y1 Y2 Y3
O Estrutura FI-6 Estrutura FI-7
Y1 O R5 Y1 O H2 O C O H2 Y3
C O O O N P
H O N Y4 H
O Y2 O Y3 Y2 Y4 Estrutura FI-8 Estrutura FI-9 Y1 O R5 Y1 O H2 O Y3 C O H2 Y3
C S O N P H O N P H
O Y2 O Y4 Y2 Y4 Estrutura FI-10 Estrutura FI-11 Y1 O Y3 O Y1 H2 H2 C Y4 Y3
C O N P X5 O N P X5
H H
O O Y2 Y2
N N Y4 Y5 Y5 Y6 Y6 N Estrutura FI-12 Estrutura FI-13 Y1 Y1 O Y3 O Y4 Y3 C N P X5 C N P X5
H H O O Y2 O O Y2
N N Y4 Y5 Y5 N Y6 Y6 Estrutura FI-14 Estrutura FI-15 Y1 O R5 Y1
O O Y3 O Y3
N P S H N P
H Y2 O O Y2 O O Y4 Y4 Estrutura FI-16 Estrutura FI-17 Y1 O Y1
O Y3 O Y3
O C N P H C N P H
O O Y2 Y2 O O
O Y4 Y4 R5 X5 Estrutura FI-18 Estrutura FI-19
Y1 Y1 O R5 O R5
O O O O N P N P
H H Y4 Y4 Y2 O O Y2 O O Y3 Y3 Estrutura FI-20 Estrutura FI-21 Y1 O R5 Y1
O O Y3 O Y3
O C N P H C N P H
N O Y2 Y2 N O OCH 3 OCH3 Y4 Y4 Estrutura FI-22 Estrutura FI-23 Y1 O R5 Y1
O O Y3 O Y3
S N P H N P
H Y2 N O Y2 N O OCH 3 OCH3 Y4 Y4 Estrutura FI-24 Estrutura FI-25 Y1 O Y3 Y1
O Y4 Y3 C N P X5 (Z) H C N P X5 (Z) H
N O Y2 N OCH3 Y2 O N OCH3 N Y4 Y5 Y6 Y5 Y6
N Estrutura FI-26 Estrutura FI-27 Y1 O Y1
O Y3 X5 Y4 X5
N P H N P
H Y2 N O N Y2 N O OCH 3 OCH3 Y4 Y3 N Estrutura FI-28 Estrutura FI-29 Y1 O Y1
O Y3 X5 Y4 X5
N P H N P
H Y2 O O N Y2 O O Y4 Y3 N Estrutura FI-30 Estrutura FI-31
Y1 O Y3 O Y1 H2 H2 C Y3
C O N P X5 O N P H X5
H N Y4
O O Y2 Y2 Y4 N Estrutura FI-32 Estrutura FI-33 Y2 Y3 Y4 Y3
O R6 Y1 Y1
O O X6 HN S NH
N HN S NH N S NH
O O Y1 O Y4 O R6 X6 O Y2 R6 Y2 Estrutura FS-1 Estrutura FS-2 Estrutura FS-3
O Y1 N Y1 CH 3 N O R6 Y1
O N
O N X6 O Y3 H H 2C Y3 H N (E)
N S N N S N H
S N S N X6 O X6 O (Z) R6 Y4 O Y2 R6 Y2 Y3 Y4 Y2 Estrutura FS- 4 Estrutura FS-5 Estrutura FS-6
O X5 R5 NH W NH OCH 3 OCH 3
N N W R5 X5 N OCH 3 N OCH 3
N O N
H H OCH 3 OCH 3 Estrutura FS-7 Estrutura FS-8
O O O O Y2 R6 Y2 R5 S S R 36 X5 X6 N N X6
O N N
N N Y3 N Y3 N
O Y1 Y1 Y4 Y4 O R6 Estrutura FS-9 Estrutura FS-10 Y2 O Y2 O
O Y1 O Y2 X4 R5 N N Y3 O N
N
N H2C H2C CH 3 CH 3 Y4 Y1 R5 N Y3 R6 Estrutura FS-11 Estrutura FS-12 Estrutura FS-13
Y1 O Y1 Y1 Y2 Y2
O
N N N Y2 N O2N N O2N N
N X Y4 H2C
O
O C R5 N Y3 H2 R6 Estrutura FS-14 Estrutura FS-15 Estrutura FS-16 Y1
O O Y2 Y2
O X5 N
O O N N N N
O O X35 CH2 Y4 R5 F Y3 Y1 O CH2 Estrutura FS-17 Estrutura FS-18 Y1 O Y2 O N
O N
O N Y1 N X5 N N N Y3 CH2
N N
O CH 2 Y3 Y4
O O CH2 Y2 Y4 R5 X5 Estrutura FS-19 Estrutura FS-20
H H O N O N N CH
S Y4 Y2 Y3 Y3 Y1 Y3 Y1 Y2 OCH3 Y1 N Y4 N Y2 N Y4 Estrutura FT-1 Estrutura FT-2 Estrutura FT-3 Y1 R5 X5 O CH2 Y2 N H2 H2 Y2 N
C N C H3C C N CH2 H2 CH3 N H2C X7 Y3 H Y1 N Y3 O X6 R6 R7 Y4 Estrutura FT-4 Estrutura FT-5 Estrutura FT-6
X6 R6 O R6 R6 O X6 X6 HN O R6 H CH3 O X6
N NH HN O N N H H H N NH N N O H H O NH HN O
H H O NH HN NH H 2N N N (Z)
O H H NH H2N N N X6 (Z) O R6 O O X6
HN R6 O O R7 HN (Z) X7 N N
H (Z) N N
H Estrutura FT-7 Estrutura FT-8 X5 X6 R6 R5 O R6 O X6 HN O R6 H CH 3 O X6
N NH HN O N N H H H N NH N N O H H O NH HN O
H H O NH HN NH H2 N N N (Z)
O H H NH H 2N N N X6 (Z) O R6 O O
HN
O O R7 HN X7 N (Z) N R5
H (Z) X5 N N
H Estrutura FT-9 Estrutura FT-10 X5 X6 R6 R5 O R6 R6 O X6 X6 HN O R6 H CH 3 O X6
N NH HN O N N H H H N NH N N O H H O NH HN O
H H O NH HN NH H2 N N N (Z)
O H H NH H 2N N N (Z) O
O O HN
O O R7 HN X7 N (Z) N R5
H (Z) X5 N N
H Estrutura FT-11 Estrutura FT-12
X5 R5 O R6 HN O O X6 R6 H CH3 O X6
N NH HN O N N H H H N NH N N O H H O NH HN O
H H O NH HN NH H 2N N N (Z)
O H H NH H2N N N X6 (Z) O R6 O O X6
HN R6 O O R7 HN X7 N (Z) N R5
H (Z) X5 N N
H Estrutura FT-13 Estrutura FT-14 CH3 CH3 Y4 (E)
HO H3 C Y2 (Z) (E) N Cl H3 C R8 (Z) N O X8 O R5 O CH3 O X6 O X5 O H O Y3 H3 C H R6 N (Z) H3CO NH N (E) N C CH 3 Y1 H 3C (E) CH3
NH Y6 Y5 O C N N N
O H (S) O O X7 R7 Cl CH3 O Estrutura FT-15 Estrutura FT-16 Estrutura FT-17 Y1 O O Y1 O O
O O F
F X6 Y3 (Z) X6 Y2 (Z) X6 R6 (Z) N R6 Y1 Y2 N N N R6
N N
O N H 3C O H3C N Y4 R5
N Y2 Y3 Y3 Estrutura FT-18 Estrutura FT-19 Estrutura FT-20;
[0049] HA, W, T, L1, L2, L4, R5, R6, X5, e X7 sendo definido o mes- mo que supra;
[0050] L1 sendo selecionado a partir do grupo que consiste em na- da, O, S, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O- CH(L3)-O, e -S-CH(L3)-O-;
[0051] L2 sendo selecionado a partir do grupo que consiste em na- da, O, S, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O- CH(L3)-O, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5- e L3;
[0052] L4 sendo selecionado a partir do grupo que consiste em
O OL 3 OL 3 N N P O L5 C L5 C OL3 C=O, C=S, , e ;
[0053] crônica cada L1, L2, e L4, L3 e L5 sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em nada, H, CH2C(=O)OL6, alquilo substituído e não substituído, cicloalquilo substituído e não substituído, heterocicloalquilo substituído e não substituído, arilo subs- tituído e não substituído, heteroarilo substituído e não substituído, al- coxilo substituído e não substituído, alquiltio substituído e não substitu- ído, alquilamino substituído e não substituído, perfluoroalquilo substitu- ído e não substituído, halogeneto de alquilo substituído e não substitu- ído, em que qualquer átomo de carbono ou de hidrogênio pode ser substituído, independentemente, também com O, S, P, NL3, ou quais- quer outros grupos farmaceuticamente aceitáveis;
[0054] L6 sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em of H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo substituído e não substi- tuído, heterocicloalquilo substituído e não substituído cicloalquilo subs- tituído e não substituído , arilo substituído e não substituído, heteroari- lo substituído e não substituído, alcoxilo substituído e não substituído, alquiltio substituído e não substituído, alquilamino substituído e não substituído, perfluoroalquilo substituído e não substituído, halogeneto de alquilo substituído e não substituído, em qualquer átomo de carbo- no ou de hidrogênio pode ser substituído, independentemente, tam- bém com O, S, N, P(O)OL6, CH=CH, C≡C, CHL6, CL6L7, arilo, heteroa- rilo, ou grupos cíclicos;
[0055] L7 sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em of H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo substituído e não substi- tuído, heterocicloalquilo substituído e não substituído, cicloalquilo substituído e não substituído , arilo substituído e não substituído, hete- roarilo substituído e não substituído, alcoxilo substituído e não substi-
tuído, alquiltio substituído e não substituído, alquilamino substituído e não substituído, perfluoroalquilo substituído e não substituído, haloge- neto de alquilo substituído e não substituído, em qualquer átomo de carbono ou de hidrogênio pode ser substituído, independentemente, também com O, S, N, P(O)OL6, CH=CH, C≡C, CHL6, CL6L7, arilo, hete- roarilo, ou grupos cíclicos; e quaisquer grupos CH2 podem ser substitu- ídos com O, S, ou NH.
[0056] X6 e X8 sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em nada, C(=O), C(=S), OC(=O), OC(=S), CH2, CH, S, O e NR5;
[0057] Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, e Y9 sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em of H, OH, OW, OC(=O)W, L1-L4-L2-W, OC(=O)CH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, R6, SO3R6, CH2OR6, CH2OC(=O)R6, CH2C(=O)OR8, OCH3, OC2H5, OR6, CH3SO2, R6SO2, CH3SO3, R6SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(C(=O)NH2)NHR6, CH2C(=O)NH2, F, Br, I, Cl, CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW, CH=CHC(=O)NHCH2L1-L4-L2-W, NR8C(=O)R5, SO2NR5R8, C(=O)R5, SR5, R6OOCCH(NHR7)(CH2)nC(=O)NH-, R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSC(=O)NH-, CF3SCH2C(=O)NH-, CF3CH2C(=O)NH-, CHF2SCH2C(=O)NH-, CH2FSCH2C(=O)NH-, NH2C(=O)CHFS-CH2C(=O)NH-, R7NHCH(C(=O)OW)CH2SCH2C(=O)NH-, R7NHCH(L1-L4-L2- W)CH2SCH2C(=O)NH-, CNCH2SCH2C(=O)NH-, CH3(CH2)nC(=O)NH-, R7N=CHNR7CH2CH2S-, R7N=C(NHR7)NHC(=O)-, R7N=C(NHR7)NHC(=O)CH2, CH3C(Cl)=CHCH2SCH2C(=O)NH-, (CH3)2C(OR6)-, CNCH2C(=O)NH-, CNCH2CH2S-, R7HN=CH(NR7)CH2CH2S-, CH2=CHCH2SCH2C(=O)NH-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OR8)-, CH3CH(Y1)-, (CH3)2CH-, CH3CH2-, CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mC(=O)NH-, perfluoroalquilo substituído e não substituído, alcoxilo substituído e não substituído, alquiltio substituído e não substituído, amino substituído e não substituído, perfluoroalquilo substituído e não substituído, alquilcarbonilo substituído e não substi- tuído halogeneto de alquilo não substituído e substituído;
[0058] R7 sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em of H, F, Cl, Br, I, CH3NHC(=O)CH2CH(NHR8)C(=O), R5N=C(NHR6)NHC(=O)-, C(=O)CH3, C(=O)R6, PO(OR5)OR6, alquilo substituído e não substituído, cicloalquilo substituído e não substituído, heterocicloalquilo substituído e não substituído, alquiloxil substituído e não substituído, alquenilo substituído e não substituído, alcinilo substi- tuído e não substituído, arilo substituído e não substituído, heteroarilo substituído e não substituído, alquilcarbonilo substituído e não substi- tuído, amino substituído e não substituído, L1-L4-L2-W, e C-(=O)-W;
[0059] R8 sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em of H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2C(=O)NH2, C3H7, C4H9, C5H11, R6, C(=O)R6, C(=O)NH2, CH2C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, PO(OR5)OR6, C(CH3)2C(=O)OR6, CH(CH3)C(=O)OR6, CH2C(=O)OR6, C(=O)-W, L1- L4-L2-W, W, perfluoroalquilo substituído e não substituído, alquilo subs- tituído e não substituído, cicloalquilo substituído e não substituído, he- terocicloalquilo substituído e não substituído, alcoxilo substituído e não substituído, amino substituído e não substituído, perfluoroalquilo subs- tituído e não substituído, alquilcarbonilo substituído e não substituído halogeneto de alquilo não substituído e substituído.
[0060] Tal como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais dos compostos da invenção que são seguras para aplicação num sujeito. Os sais farmaceuticamente acei- táveis incluem sais de grupos ácidos ou básicos presentes nos com- postos da invenção. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotina- to, acetato, latiato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, gluca- ronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, e- tanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (ou seja, 1,11-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)) sais. Certos compostos da invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vá- rios aminoácidos. Os sais de bases adequados incluem, mas não es- tão limitados a, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e sais de dietanolamina. Para uma revisão sobre sais farmaceutica- mente aceitáveis ver BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1 - 19 (1977), aqui incorporado por referência.
[0061] Tal como aqui utilizado, a menos que especificado de outra forma, o termo "alquilo" significa um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, monovalente ou multivalen- te, incluindo grupos alquilo saturados, grupos alcenilo e grupos alcinilo. Exemplos de alquilo incluem, mas sejam não se limitando a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, etenilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t- butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno e dodecileno. Em certas modalidades, o grupo hidrocarbo- neto contém 1 a 30 átomos de carbono. Em certas modalidades, o grupo hidrocarboneto contém 1 a 20 átomos de carbono. Em certas modalidades, o grupo contém hidrocarboneto 1-12 carbonos.
[0062] Tal como aqui utilizado, a menos que especificado de outra forma, o termo "cicloalquilo" significa um grupo alquilo que contém pelo menos um anel e não há anéis aromáticos. Exemplos de cicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopenti- lo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ci- cloundecilo e ciclododecilo. Em certas modalidades, a cadeia de hidro- carbono contém 1 a 30 átomos de carbono. Em certas modalidades, o grupo hidrocarboneto contém de 1 a 20 carbonos. Em certas modali- dades, o grupo hidrocarboneto contém 1-12 carbonos.
[0063] Tal como aqui utilizado, a menos que especificado de outra forma, o termo "heterocicloalquilo" significa um grupo cicloalquilo em que pelo menos um átomo do anel é um átomo de não carbono. E- xemplos do átomo de carbono do anel não incluem, mas não estão limitados a, S, O e N.
[0064] Tal como aqui utilizado, a menos que especificado de outra forma, o termo "alcoxilo" significa um grupo alquilo, cicloalquilo ou he- terocicloalquilo, que contém um ou mais átomos de oxigênio. Exem- plos de alcoxilo incluem, mas não estão limitados a,-CH2-OH, -OCH3, - O-Re, -Re-OH, -Re1-O-Re2-, em que Re, Re1 e Re2 pode ser o mesmo ou diferentes grupos alquilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo.
[0065] Tal como aqui utilizado, a menos que especificado de outra forma, o termo "halogeneto de alquilo" significa um grupo alquilo, ci- cloalquilo ou heterocicloalquilo, que contém um ou mais átomos de halogênio, em que os átomos de halogênio podem ser iguais ou dife- rentes. O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. E- xemplos de haleto de alquilo incluem, mas não estão limitados a, -Re- F, -Re-Cl, -Re-Br, -Re-I, -Re(F)-, -Re(Cl)-, -Re(Br)- e –Re(I)-, em que Re é um grupo alquilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo.
[0066] Tal como aqui utilizado, a menos que especificado de outra forma, o termo "tio" significa um grupo alquilo, cicloalquilo ou heteroci- cloalquilo, que contém um ou mais átomos de enxofre. Exemplos de tio incluem, mas não estão limitados a,-CH2-SH, -SCH3, -S-Re, -Re-SH, -Re1-S-Re2-, em que Re, Re1 e Re2 são iguais ou diferentes grupos de alquilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo.
[0067] Tal como aqui utilizado, a menos que especificado de outra forma, o termo "alquilamino" significa um grupo alquilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, que contém um ou mais átomos de azoto. Exemplos de alquilamino incluem, mas não estão limitados a,-CH2-NH, -NCH3, - N(Re1)-Re2, -N-Re, -Re-NH2, -Re1-N-Re2 e -Re-N(Re1)-Re2 em que Re, Re1 e Re2 são iguais ou diferentes grupos de alquilo, cicloalquilo ou hetero- cicloalquilo.
[0068] Tal como aqui utilizado, a menos que especificado de outra forma, o termo "alquilcarbonilo" significa um grupo alquilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, que contém um ou mais grupos carbonilo. E- xemplos de grupo de alquilcarbonilo incluem, mas não estão limitados a, grupo aldeído (-Re-C(O)-H), grupo cetona (-Re-C(O)-Re1), grupo áci- do carboxílico (Re-C(=O)OH), grupo éster (-Re-C(=O)O-Re1), carboxa- mida, (-Re-C(=O)O-N(Re1)Re2), grupo enona (-Re-C(O)- C(Re1)=C(Re2)Re3), grupo halogeneto de acilo (-Re-C(O)-Xh) e grupo anidrido de ácido (-Re-C(O)-O-C(O)-Re1), em que Re, Re1, Re2 e Re3 são iguais ou diferentes alquilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo; e Xh é um halogênio.
[0069] Tal como aqui utilizado, a menos que especificado de outra forma, o termo "perfluoroalquilo" significa um grupo alquilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, que contém um ou mais átomos de flúor do gru- po, incluindo, sem limitação, perfluorometilo, perfluoroetilo, perfluoro- propilo.
[0070] Tal como aqui utilizado, a menos que especificado de outra forma, o termo "arilo" significa uma estrutura química que compreende um ou mais anéis aromáticos. Em certas modalidades, os átomos do anel são todos de carbono. Em certas modalidades, um ou mais áto-
mos do anel são não carbono, por exemplo, oxigênio, azoto, ou enxo- fre ("heteroarilo"). Exemplos de arilo incluem, sem limitação, fenilo, benzilo, naftalenilo, antracenilo, piridilo, quinoílo, isoquinoílo, pirazinilo, quinoxalinilo, acridinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, piridazinilo, cinolinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, purinilo, indolilo, furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazo- lilo, tiaxolil, quanidino e benzotiazolilo. II. Composições farmacêuticas compreendendo HPPs
[0071] Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um HPP de um fármaco ori- ginal que pode ser usada para tratar doenças pulmonares (por exem- plo, asma, e infecções do trato respiratório superior, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica inferior, enfisema, fibrose quística, a pneumonia, a sarcoidose, fibrose pulmonar e) ou um composto rela- cionado aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0072] Uma composição farmacêutica pode incluir mais de um HPP de diferentes drogas afins. As diferentes drogas afins pode per- tencer ao mesmo ou a diferentes categorias de medicamentos que são utilizados para o tratamento de doenças pulmonares (por exemplo, asma, e infecções do trato respiratório inferior, bronquite crônica, do- ença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, fibrose cística, pneumoni- a, sarcoidose, e fibrose pulmonar). Por exemplo, uma composição farmacêutica pode compreender HPPs de fármacos originais ou com- postos relacionados do mesmo, os fármacos originais sendo selecio- nado a partir do grupo que consiste em anti-histamínicos, β2 agonistas dos receptores adrenérgicos, medicamentos anti-inflamatórios, su- pressores da tosse, descongestionantes, antibióticos, e quaisquer combinações dos mesmos.
[0073] Uma composição farmacêutica pode compreender HPPs de fármacos originais da mesma classe de drogas que podem ser utiliza- das para tratar condições pulmonares. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode compreender HPPs de mais do que um anti- histamínicos, β2 agonistas dos receptores adrenérgicos, medicamen- tos anti-inflamatórios, supressores da tosse, descongestionantes, e/ou antibióticos.
[0074] Uma composição farmacêutica pode compreender mais do que um profármaco de alta penetração, o primeiro medicamento origi- nal selecionado a partir do grupo que consiste em anti-histamínicos, agonistas do receptor β2-adrenérgicos, medicamentos anti- inflamatórios, supressores da tosse, descongestionantes, antibióticos, e qualquer combinação dos mesmos. A composição farmacêutica po- de compreender adicionalmente, pelo menos, um segundo medica- mento original selecionado a partir do grupo que consiste em anti- histamínicos, agonistas dos receptores adrenérgicos β2, inibidores de proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP), antagonistas de recepto- res de leucotrienos, fármacos anti-inflamatórios, tosse, descongestio- nantes, supressores de antibióticos, e qualquer combinação dos mes- mos. O segundo medicamento original pode também ser selecionado a partir do grupo que consiste de dextrometorfano, pentoxiverine, cle- mastina, difenidramina, doxilamina, desloratadina, clorofenamina, efe- drina, e levometanfetamina.
[0075] Uma composição farmacêutica pode compreender ainda medicamentos que podem penetrar as barreiras biológicas (por exem- plo, de forma eficiente penetração da pele a uma taxa> 0,01 mg/cm2/h). Exemplos dessas drogas incluem, sem limitação, dextro- metorfano, pentoxiverine, clemastine, difenidramina, doxilamina, deslo- ratadina, clorofenamina, efedrina, e levometanfetamina
[0076] Uma composição farmacêutica pode compreender ainda um ou mais específicas de cGMP-fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), inibi-
dores de sildenafil, vardenafil, tadalafil, acetildenafil, avanafil, lodenafil, mirodenafil udenafil, e seus derivados e sais destes. Exemplos de cGMP-específico da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) inibidores e seus derivados e seus sais incluem, sem limitação, Estrutura PDE5-I-1, Es- trutura PDE5-I-2, Estrutura PDE5-I-3, Estrutura PDE5-I-4, estrutura PDE5-I-5, estrutura PDE5-I-6, estrutura PDE5-I-7, e estrutura PDE5-I- 8 mostrado abaixo. Mais especificamente, Estrutura PDE5-I-1 é um sal do sildenafil, Estrutura PDE5-I-2 é um sal de vardenafil, Estrutura PDE5-I-3 é um sal de tadalafil, Estrutura PDE5-I-4 é um sal de acetil- denafil Estrutura PDE5-I-5 é um derivado de avanafil, Estrutura PDE5- I-6 é lodenafil, Estrutura PDE5-I-7 é um sal de mirodenafil, e Estrutura PDE5-I-8 é um sal de udenafil.
O O CH3 CH3
N HN HN O O N O O N S S N N N N N
N HA N H 3C O CH3 O CH3 CH3 CH3 H2C
HA CH3 Estrutura PDE5-I-1 Estrutura PDE5-I-2
O
H O CH3 CH3 N H 3C N
O HN N N N
H CH3 HA N
HA O
N CH3
O N O O
HA Estrutura PDE5-I-3 Estrutura PDE5-I-4
O H3C
N NH O O N N
S O H3C N L4 N
N N L2
T O N Cl H3C
N O
H H 3C H 3C N N
O O N O
H N H3C N N
S N O NH O
N H3C O Estrutura PDE5-I-5 Estrutura PDE5-I-6
O O CH3 CH3
N N N N O O O O N N S S N N N N H
H H HA N N CH3
O O CH3 HA CH3 CH3 H3C
OH Estrutura PDE5-I-7 Estrutura PDE5-I-8,
[0077] HA, T, L2, e L4 sendo definifo o mesmo que supra.
[0078] Uma composição farmacêutica pode compreender ainda água.
[0079] Uma composição farmacêutica pode ainda compreender álcoois (por exemplo, etanol, glicerol, isopropanol, octanol, etc).
[0080] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, os fármacos originais, sendo a penicilina V e/ou outros an- tibióticos, por exemplo, um composto que compreende uma estrutura de Estrutura AB-1; aspirina e/ou outros medicamentos anti- inflamatórios, por exemplo, um composto que compreende uma estru- tura selecionada a partir do grupo consistindo de Estrutura AINE-1, Estrutura AINE-2, 3-Estrutura AINE, Estrutura AINE-4, 5-Estrutura AI- NE, Estrutura AINE-6, 7-Estrutura AINE, AINE-8, 9-Estrutura AINE, Estrutura AINE-10, Estrutura AINE-11, Estrutura AINE-12, e Estrutura
AINE-13; zileuton e/ou outros inibidores da 5-lipoxigenase, por exem- plo, um composto que compreende uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo de Estrutura 5-LI-1, Estrutura 5-LI-2, Estrutura 5- LI-3, Estrutura 5-LI-4, Estrutura 5-LI-5 e Estrutura 5-LI-6; metaprotere- nol e/ou de outros antagonistas do receptor de leucotrienos, por e- xemplo, um composto que compreende uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo de Estrutura ERS-1, Estrutura ERS-2, Es- trutura ERS-3, Estrutura ERS-4, Estrutura ERS-5, e Estrutura ERS-6; e fexofenadina e/ou outros anti-histamínicos, por exemplo, um composto que compreende uma estrutura selecionada a partir do grupo consis- tindo de Estrutura AH-1, Estrutura AH-2, Estrutura AH-3, Estrutura AH- 4, 5-Estrutura AH, AH Estrutura 6, Estrutura AH-7, Estrutura AH-8, Es- trutura AH-9, Estrutura AH-10, Estrutura AH-11, Estrutura AH-12, Es- trutura AH-13, Estrutura AH-14, Estrutura AH-15, Estrutura AH 16, Es- trutura AH-17, Estrutura AH-18, Estrutura AH-19 e AH-20 Estrutura; MK-886 [3- (1- (4-clorobenzil) -3-t-butiltio-5-isopropilindol-2-il) -2,2- dimetilpropanoico] e/ou outros inibidores de proteína ativadora de 5- lipoxigenase (FLAP), por exemplo, um composto que compreende uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo de estrutura FLAP-1, estrutura FLAP-2, 3-estrutura FLAP, estrutura FLAP-4, 5- estrutura do FLAP, e estrutura do FLAP-6; albuterol e/ou outros ago- nistas do receptor β2-adrenérgico, por exemplo, um composto que compreende uma estrutura selecionada a partir do grupo constituído por ARA-Estrutura 1, Estrutura ARA-2, 3-Estrutura ARA, Estrutura ARA-4, 5-Estrutura ARA, estrutura ARA-6, Estrutura ARA-7, Estrutura ARA-8, Estrutura ARA-9, Estrutura ARA-10, Estrutura ARA-11, Estru- tura ARA-12, Estrutura ARA-13, e estrutura ARA-14; dextrometorfano e/ou de outros supressores de tosse, por exemplo, um composto que compreende uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo de Estrutura CS-1, CS-Estrutura 2 Estrutura 3-CS, Estrutura CS-4, Es-
trutura CS-5, Estrutura CS- 6, Estrutura CS-7, Estrutura CS-8; e/ou efedrina e/ou outros descongestionantes, por exemplo, um composto que compreende uma estrutura selecionada a partir do grupo consis- tindo de Estrutura DEC-1, Estrutura DEC-2, Estrutura DEC-3, Estrutura DEC-4, Estrutura DEC-5, e estrutura DEC-6; e/ou o sildenafil e/ou ou- tro tipo de fosfodiesterase cGMP os inibidores específicos de 5 (PDE5), por exemplo, um composto que compreende uma estrutura selecionada a partir do grupo constituído por Estrutura PDE5-I-1, Es- trutura PDE5-I-2, Estrutura PDE5-I-3, Estrutura PDE5-I-4, Estrutura PDE5-I-5, Estrutura PDE5-I-6, Estrutura PDE5-I-7, e Estrutura PDE5-I-
8.
[0081] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende ácido 2-dietilaminoetil hidrocloreto de 6-éster de fenoxia- cetacetamidopenicilânico (HPP de uma penicilina V), cloridrato de die- tilaminoetilo acetilsalicilato (um HPP de aspirina), (RS)-N-[1-(1- benzo- tien-2-il) etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia (um HPP de zileuton), (RS) -5- [1-acetilóxi-2- (isopropilamino) etil] benzeno-1,3-diol cloridrato de diacetato de (a HPP de metaproterenol), e isopropílico (±)-4-[1-hidróxi- 4-[4- (hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-α, cloridrato de dimetil ben- zenoacetato-α (HPP de um fexofenadina).
[0082] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais aspirina, e zileuton.
[0083] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende cloridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato, e (RS)-N-[1- (1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia.
[0084] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais cefoxitina, aspirina, e monte- lucaste, metaproterenol, e fexofenadina.
[0085] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende clemastina e HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais cefoxitina, aspi- rina, montelucaste, metaproterenol, e fexofenadina.
[0086] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais acrivastina, cefoxitina, aspiri- na, montelucaste, e albuterol.
[0087] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico 2- dietilaminoetil hidrocloreto de éster (HPP de cefoxitina), cloridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato, dietilaminoetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7- cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato, (RS)-5-[2- (terc-butilamino)-1-hidroxietil]benzeno-1,3-diol (HPP de terbutalina), e isopropílico (E)-3- {6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidina-1-il-prop-1- enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de etilo (HPP de acrivastina).
[0088] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais cefoxitina, ibuprofeno, monte- lucaste, albuterol, e acrivastina.
[0089] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais acrivastina, cefoxitina, ibupro- feno, montelucaste, e albuterol.
[0090] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico hi- drocloreto de 2-dietilaminoetil éster, hidrocloreto de dietilaminoetilo 2-
(ρ-isobutilfenil) propionato, hidrocloreto de dietilaminoetil [R-(E)]-1-[[[1- [3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato, (RS)-5-[2-(terc- butilamino)-1-acetiloxietil]benzeno-1,3-diol, o HPP de terbutalina], e isopropil (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidina-1-il-prop-1- enil]piridin-2-il}prop-2-enoato.
[0091] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais ibuprofeno, montelucaste, e dietilaminoetil [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2- (1-hidróxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato, (RS) -5- [2-(terc-butilamino)-1-acetiloxietil]benzeno-1,3-diol, o HPP de terbutalina], e isopropilo (E)-3-{6-[(E)-1- (4-metilfenil)-3-pirrolidina-1-il- prop-1-enil]piridin-2-il} prop-2-enoato.
[0092] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados destes, em que os fármacos originais são acrivastina, cefoxitina, ibu- profeno, e montelucaste. Em certos emboidment, a composição far- macêutica compreende udenafil e HPPs de acrivastina, cefoxitina, ibu- profeno, e montelucaste.
[0093] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende dietilaminoetil 2-(ρ-isobutilfenil) propionato de metilo, die- tilaminoetil [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato, e isopropil (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidina-1-il-prop-1- enil]piridin-2-il} prop-2-enoato.
[0094] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais diclofenac, montelucaste, pir- buterol, e acrivastina.
[0095] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais acrivastina, diclofenaco, mon- telucaste, e pirbuterol.
[0096] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende dietilaminoetil 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de meti- lo, benzeno, dietilaminoetil [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropano acetato, (RS) -6- [2- (terc- butilamino)-1-acetiloxietil]-2-(acetiloximetil)-3-acetiloxipiridina, e iso- propil (E)-3-{6-[(E)-1- (4-metilfenil)-3-pirrolidina-1-il-prop-1-enil] piridin- 2-il} prop-2-enoato.
[0097] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais diflunisal, zileuton, terbutalina, e doxilamina.
[0098] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende doxilamina e HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais diflunisal, zileu- ton, e terbutalina.
[0099] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende dietilaminoetil 5-(2,4-difluorofenil) salicilato cloridrato, (RS) -N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia, (±)-α- [(terc-butilamino)metil]-3,5-diacetiloxibenzil cloridrato de álcool de etilo, e doxilamina.
[00100] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais azlocilina, diflunisal, montelu- caste, e efedrina.
[00101] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende efedrina e HPPs de fármacos originais ou compostos re- lacionados do mesmo, sendo os fármacos originais azlocilina, difluni- sal, e montelucaste.
[00102] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende ácido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-{[(2R)-2-{[(2- oxoimidazolidin-1-il)carbonil]amino}-2-fenilacetil]amino}-4-tia-1- azabiciclo[3,2,0]heptano-2- carboxílico, dietilaminoetilo 5- (2,4- difluorofenil) salicilato cloridrato, dietilaminoetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7- cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato, e efedrina.
[00103] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais piperacilina, aspirina, zileuton, metaproterenol, e levometanfetamina.
[00104] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende levometanfetamina e HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais pipe- racilina, aspirina, zileuton, e metaproterenol.
[00105] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende ácido 6-D(-)-α-(4-etil-2,3-dioxo-1- piperazinilcarbonilamino)-α-fenilacetamidopenicilínico 2-dietilaminoetil hidrocloreto de éster, 2-dietilaminoetilo 2[(2,6- diclorofenil)amino]benzeno acetatio hidrocloreto, dietilaminoetil acetil- salicilato hidrocloreto, (RS)-N-[1-(1-benzotien-2-il)etil] -N- (2- dietilaminoacetiloxi)ureia, (RS)-5-[1-acetilóxi-2-(isopropilamino)etil] dia- cetato de cloridrato de benzeno-1,3-diol, e levometanfetamina.
[00106] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende ácido 6-fenóxiacetacetamidopenicilânico 2- dimetilaminoetil éster cloridrato, dietilaminoetil acetilsalicilato hidroclo- reto, (RS)-N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia,
citrato de sildenafil (estrutura PDE5-I-1), e isopropil (±)-4-[1-hidróxi-4- [4- (hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-α, e cloridrato de α-dimetil benzenoacetato.
[00107] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende ácido 6-éster de fenoxiacetacetamidopenicilânico 2- dimetilaminoetil cloridrato, dietilaminoetil hidrocloreto acetilsalicilato, (RS)-N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia, citrato de sildenafil, e isopropil (±)-4-[1-hidróxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil]butil]-α, e benzenoacetato de cloridrato de α-dimetil.
[00108] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende acetato de dietilaminoetil 2[(2,6- diclorofenil)amino]benzeno metil, dietilaminoetil [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7- cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato, HCl vardenafil, (R, S)α6-{[(1,1-dimetiletil) amino]metil}-3-acetilóxi-2,6-piridinadimetanol di- acetato hidrocloreto, e difenidramina [2-(difenilmetoxi)-N,N- dimetiletanamina.
[00109] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-ene-2- carboxílico 2- dietilaminoetil éster hidrocloreto, dietilaminoetil acetilsalicilato hidroclo- reto, dietilaminoetilo [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]- 3-[2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato clori- drato, tadalafil, e clemastina [(2R)-2-{2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-1- feniletoxi]etil}-1-metilpirrolidina.
[00110] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico 2- dietilaminoetil éster hidrocloreto, dietilaminoetilo 2- (ρ-isobutilfenil) pro- pionato de metilo, dietilaminoetilo [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-
quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato, udenafil, e clemastina.
[00111] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende ácido 2-dimetilaminoetil cloridrato de 6-éster de fenoxia- cetacetamidopenicilânico, dietilaminoetil hidrocloreto acetilsalicilato, (RS)-N- [1-(1-benzotien-2-il) etil]-N-(2 -dietilaminoacetiloxi)ureia, citrato de sildenafil, e isopropil (±)-4-[1-hidróxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil] butil]-α, e benzenoacetato dimetil-α hidrocloreto. Em certa modalidades, uma composição farmacêutica compreende ácido 3- [[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia- 1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2- carboxílico 2-dietilaminoetil hidrocloreto de éster, dietilaminoetil hidrocloreto acetilsalicilato, dietilaminoetilo[R- (E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato, acetildena- fil, e isopropil (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidina-1-il-prop-1- enil]piridin-2-il}prop-2-enoato.
[00112] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende ácido 2-dimetilaminoetil cloridrato de 6-éster de fenoxia- cetacetamidopenicilânico, dietilaminoetil hidrocloreto acetilsalicilato, (RS)-N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia, citrato de sildenafil, e isopropil (±)-4-[1-hidróxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil] butil]-α, e α-dimetil benzenoacetato cloridrato.
[00113] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende levometanfetamina e HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais pipe- racilina, diclofenac, zileuton, e metaproterenol.
[00114] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende ácido 6-D(-)-α-(4-etil-2,3-dioxo-1- piperazinilcarbonilamino)-α-fenilacetamidopenicilínico 2-dietilaminoetil hidrocloreto de éster, 2-dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] ben- zeno metil acetato, [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]- 3-[2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato clori- drato, acetildenafil, e isopropil (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidina- 1-il-prop-1-enil] piridin-2-il} prop-2-enoato.
[00115] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende ácido 6-éster de fenoxiacetacetamidopenicilânico 2- dimetilaminoetil cloridrato de, dietilaminoetil hidrocloreto acetilsalicilato, (RS) -N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia, citrato de sildenafil, e isopropílico (±)-4-[1-hidróxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil] butil]-α, e α-dimetil benzenoacetato cloridrato.
[00116] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende levometanfetamina e HPPs de fármacos originais ou compostos relacionados do mesmo, sendo os fármacos originais pipe- racilina, diclofenaco, zileuton, e metaproterenol. (RS)-N-[1-(1- benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia cloridrato, e (RS)-5- [1-acetilóxi-2-(isopropilamino)etil]benzeno-1,3-diol diacetato cloridrato.
[00117] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende HPPs de penicilina V, a aspirina, o zileuton, metaproterenol, e fexofenadina.
[00118] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende clemastina e HPPs de cefoxitina, aspirina, montelucaste, e terbutalina.
[00119] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende clemastina, e HPPs de cefoxitina, ibuprofeno, montelucaste, e terbutalina.
[00120] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende difenidramina, e HPPs de diclofenac, montelucaste, e pirbute- rol
[00121] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com-
preende de doxilamina, e HPPs de diflunisal, zileuton, e terbutalina.
[00122] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende efedrina, e HPPs de penicilina V, diflunisal, e montelucaste.
[00123] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende levometanfetamina, e HPPs de piperacilina, diclofenac, zileu- ton, e metaproterenol.
[00124] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende HPPs de piperacilina, aspirina, zileuton, metaproterenol, e a- crivastina.
[00125] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende ácido sildenafil.citric, e HPPs de penicilina V, a aspirina, o zi- leuton, e fexofenadina e fexofenadine.
[00126] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende vardenafil.HCl, e HPPs de penicilina V, a aspirina, o zileuton, e fexofenadina.
[00127] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cloridrato de tadalafil, e HPPs de cefoxitina, aspirina, monte- lucaste, e acrivastina.
[00128] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cloridrato de udenafil, e HPPs de cefoxitina, ibuprofeno, mon- telucaste, e acrivastina.
[00129] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende citrato de sildenafil, e HPPs de penicilina V, ibuprofeno, zileu- ton, e fexofenadina.
[00130] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cloridrato de vardenafil, e HPPs de penicilina V, ibuprofeno, zileuton, e fexofenadina.
[00131] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" tal como aqui utilizado significa um material, composição farmaceuticamente aceitável ou um veículo, tal como um enchimento líquido ou sólido, di-
luente, excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido em carregar ou transportar um a partir de um HPP local, fluido corporal, tecidos, órgãos (interior ou exterior), ou porção do corpo, para outro local, fluido corporal, tecido, órgão, ou porção do corpo.
[00132] Cada transportador é "farmacologicamente aceitável" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes, por exem- plo, um HPP, da formulação e apropriados para utilização em contato com o tecido ou órgão de um sujeito biológico, sem excessiva toxici- dade, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade, ou outros proble- mas ou complicações, comensurável com uma razão razoável benefí- cio/risco.
[00133] Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como latiose, glucose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tais como car- boximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tra- gacanto em pó; (5) de malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etilo e laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; Água (16) api- rogênica; (17) solução salina isotónica; (18) solução de Ringer; (19) álcool, tal como álcool etílico e álcool propano; (20) soluções de tam- pão fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas utiliza- das em formulações farmacêuticas, tais como acetona.
[00134] As composições farmacêuticas podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme necessário para a-
proximar condições fisiológicas tais como ajuste do pH e agentes tam- ponantes, agentes de ajuste de toxicidade e semelhantes, por exem- plo, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, latiato de sódio e similares.
[00135] Numa modalidade, o veículo farmaceuticamente aceitável é um veículo aquoso, por exemplo, solução salina tamponada e seme- lhantes. Em certas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitá- vel é um solvente polar, por exemplo, acetona e álcool
[00136] A concentração de HPP nestas formulações pode variar amplamente, e será selecionada primariamente com base nos volu- mes de fluido, viscosidades, peso corporal e semelhantes, de acordo com o modo de administração particular selecionado e as necessida- des do sujeito biológico. Por exemplo, a concentração pode ser de 0,0001% a 100%, 0,001% a 50%, 0,01% a 30%, de 0,1% a 20%, 1% a 10% em peso.
[00137] As composições da invenção podem ser administradas pa- ra uso profiláctico, terapêutico e/ou higiénica. Tal administração pode ser tópica, mucosa, por exemplo, por via oral, nasal, vaginal, retal, pa- rentérica, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, atra- vés de inalação, as rotas oftálmicas e outras convenientes. As compo- sições farmacêuticas podem ser administradas numa variedade de formas de dosagem unitárias dependendo do método de administra- ção. Por exemplo, formas de dosagem unitária adequadas para admi- nistração oral incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas e pastilhas e outras para a administração transdérmica incluem uma solução, suspensão e gel.
[00138] Deste modo, uma composição farmacêutica típica para ad- ministração transdérmica, por via oral, e as administrações intraveno- sas seria de cerca de 10-8 g a cerca de 100 g, cerca de 10-8 g a cerca de 10-5 g, cerca de 10-6 g a cerca de 1 g, cerca de 10-6 g a cerca de
100 g, cerca de 0,001 g a cerca de 100 g, cerca de 0,01 g a cerca de g, ou cerca de 0,1 g a cerca de 1 g por sujeito por dia. As dosagens podem ser utilizadas a partir de cerca de 0,001 mg até cerca de 100 g, por sujeito por dia. Os métodos atuais para preparação de composi- ções parentericamente administráveis serão conhecidos ou evidentes para os peritos na técnica e são descritos em mais pormenor em pu- blicações como Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, (2005). III. Aplicações de HPPs i) Métodos para a penetração de uma barreira biológica.
[00139] Um outro aspecto da invenção refere-se a um método de utilização de uma composição da invenção para penetrar uma ou mais barreiras biológicas em um sujeito biológico. O método compreende um passo de administração a um sujeito de um HPP biológica ou uma sua composição farmacêutica. Em certas modalidades, um HPP exibe mais do que cerca de 20 vezes ou 50 vezes superior, ou mais eleva- do,> cerca de 100 vezes ou superior,> cerca de 200 vezes maior,> cerca de 300 vezes ou superior,> cerca de 500 vezes ou superior, >cerca de 1,000 vezes ou maior taxa de penetração através de uma ou mais barreiras biológicas que o seu fármaco original.
[00140] O termo "barreira biológica" tal como aqui utilizado refere- se a uma camada biológica que separa um ambiente em diferentes áreas espaciais ou compartimentos, que a separação é capaz de mo- dular (por exemplo, restringir, limitar, aumentar ou a ausência de ação em) o que passa através, penetrante ou translocação de substância ou matéria de um compartimento/área para outra. As diferentes zonas espaciais ou compartimentos como aqui referidos podem ter o mesmo ou diferente ambiente químico ou biológico. A camada biológica, tal como aqui se refere inclui, mas não está limitado a, uma membrana biológica, uma camada de células, uma estrutura biológica, uma su-
perfície interior de sujeitos, organismos, órgãos ou cavidades do cor- po, uma superfície externa dos sujeitos, órgãos ou organismos, orga- nismo cavidades, ou qualquer combinação dos mesmos ou pluralida- de.
[00141] Os exemplos de uma membrana biológica incluem uma es- trutura de bicamada lipídica, membrana da célula eucariótica, mem- brana celular procariótica, e membrana intracelular (por exemplo, nú- cleo ou membrana organela, tal como membrana ou de envelope do aparelho de Golgi, retículo endoplasmático rugoso e liso (ER), ribos- somos, vacúolos, vesículas, lipossomas, mitocôndrias, lisossomo, nú- cleo, cloroplastos, plastos, peroxissomos ou microcorpos).
[00142] A bicamada lipídica aqui referida é uma camada dupla de moléculas de classe de lípidos, incluindo, mas não limitado a, fosfolípi- dos e colesterol. Numa modalidade particular, lípidos para bicamada são moléculas anfifílicas que consistem de grupos de cabeça polares e as caudas de ácido graxo não polares. A bicamada é composta por duas camadas de lípidos arranjados de modo a que as suas caudas de hidrocarbonetos enfrentam uns aos outros para formar um núcleo oleoso mantidas juntas pelo efeito hidrofóbico, enquanto que as cabe- ças carregadas enfrentar as soluções aquosas em ambos os lados da membrana. Numa outra modalidade particular, a bicamada lipídica po- de conter uma ou mais proteínas incorporadas e/ou molécula(s) de açúcar.
[00143] Os exemplos de uma camada de células incluem um forro de células eucarióticas (por exemplo, epitélio, lamina própria e no músculo liso ou mucosa muscularis (no trato gastrointestinal)), um for- ro de células procariotas (por exemplo, camada de superfície ou S- camada que se refere para uma camada monomolecular dois estrutura tridimensional composta de proteínas ou glicoproteínas idênticos, es- pecificamente, uma camada S refere-se a uma parte de um envelope celular comumente encontrada em bactérias e arqueobactérias), um biofilme (uma comunidade estruturada de microrganismos encapsula- do dentro de um auto-desenvolveu matriz polimérica e aderente a uma superfície inerte ou viva), e uma camada de células de plantas (por exemplo, empidermis). As células podem ser células normais e em cé- lulas patológicas (por exemplo, células de doença, as células cancero- sas).
[00144] Exemplos de estruturas biológicas incluem estruturas sela- das por junções apertadas ou oclusão que fornecem uma barreira para a entrada de toxinas, bactérias e vírus, por exemplo, a barreira sangue e leite a barreira hemato-encefálica (BHE). Em particular, o BHE é composto de uma classe impermeável de endotélio, que apresenta tanto uma barreira física através de junções apertadas adjacentes cé- lulas endoteliais vizinhas e uma barreira de transporte composta por transportadores de efluxo. A estrutura biológica também pode incluir uma mistura de células, proteínas e açúcares (por exemplo, a forma- ção de coágulos sanguíneos).
[00145] Os exemplos da superfície interior de sujeitos, organismos, órgãos ou cavidades corporais incluem mucosa bucal, mucosa esofá- gica, mucosa gástrica, mucosa intestinal, a mucosa olfativa, mucosa oral, mucosa brônquica, a mucosa do útero e endométrio (a mucosa do útero, camada interna da parede de um grão de pólen ou a camada de parede interna de um esporo), ou uma combinação dos mesmos ou pluralidade.
[00146] Os exemplos da superfície externa de sujeitos, organismos, órgãos ou cavidades corporais incluem capilares (por exemplo, capila- res no tecido do coração), as membranas mucosas que são contínuas com a pele (por exemplo, tal como nas narinas, os lábios, as orelhas, a área genital e o ânus), a superfície exterior de um órgão (por exemplo, fígado, pulmão, estômago, cérebro, rim, coração, ouvidos, olhos, nariz,
boca, da língua, do cólon, pâncreas, vesícula biliar, estômago, duode- no, estômago recto, colonrectum, intestino, veia, sistema respiratório, vascular, anorecto e prurido anal), da pele, da cutícula (por exemplo, camadas de células epidérmicas mortas ou queratinócitos ou camada superficial de células sobrepostos, abrangendo o eixo do cabelo de um animal, uma estrutura multi-camada exterior da epiderme muitos inver- tebrados, cutículas vegetais ou polímeros e/ou cutina Cutan), camada externa da parede de um grão de pólen ou a camada externa de uma parede de esporos), e uma combinação dos mesmos ou pluralidade.
[00147] Além disso, uma barreira biológica inclui ainda uma camada de açúcar, uma camada de proteína ou de qualquer outra camada bio- lógica, ou uma combinação dos mesmos ou pluralidade. Por exemplo, a pele é uma barreira biológica que tem uma pluralidade de camadas biológicas. A pele compreende uma camada de epiderme (superfície exterior), uma camada demis e uma camada subcutânea. A camada de epiderme contém várias camadas, incluindo uma camada basal de células, uma camada de células espinhosas, uma camada granular e um estrato córneo. As células da epiderme são queratinócitos chama- da. O estrato córneo ("camada córnea") é a camada mais externa da epiderme, em que as células aqui são planas e em forma escala ("es- camosas"). Essas células contêm uma grande quantidade de queratina e são dispostos em camadas sobrepostas que lhes conferem um cará- ter difícil e oilproof e à prova d'água para a superfície da pele. ii) Os métodos para a triagem de uma substância para um carácter pretendido
[00148] Um outro aspecto da invenção refere-se a um método de triagem de um HPP para um carácter pretendido.
[00149] Em certas modalidades, o método compreende:
[00150] 1) ligação covalente de uma unidade funcional de teste pa- ra uma unidade transportacional através de um ligante para formar uma composição de teste (ou ligação covalente de uma unidade fun- cional de uma unidade transportacional de teste através de um ligante, ou ligação covalente de uma unidade funcional de uma unidade trans- portacional através de um ligante de teste)
[00151] 2) administrar a composição de teste a um sujeito biológico; e
[00152] 3) determinar se a composição de teste tem a natureza de- sejado ou personagem.
[00153] Numa modalidade, um carácter desejado podem incluir, por exemplo, 1) a capacidade de uma unidade funcional de teste para for- mar uma composição de alta penetração ou converter de novo em fármaco original, 2) a capacidade de penetração e/ou taxa de uma composição de teste, 3) a eficiência e/ou a eficácia de uma composi- ção de teste, 4) a capacidade de uma unidade transportacional trans- portacional teste, e 5) a clivabilidade de um ligante de teste. iii) Os métodos para o tratamento de uma condição pulmonar num su- jeito biológico
[00154] Um outro aspecto da invenção refere-se a um método de utilização de uma composição da invenção, ou uma sua composição farmacêutica no tratamento de uma condição num sujeito biológico. O método compreende a administração da composição farmacêutica ao indivíduo biológica.
[00155] O termo "tratar" como aqui utilizado significa curar, aliviar, inibir, ou prevenir. O termo "tratando" como aqui utilizado significa cu- rando, aliviando, inibindo, ou prevenindo. O termo "tratamento", tal como aqui utilizado, significa cura, alívio, inibição ou prevenção.
[00156] O termo "sujeito biológico" ou "sujeito", tal como aqui utili- zado, significa um órgão, um grupo de órgãos que trabalham em con- junto para realizar uma determinada tarefa, um organismo, ou um gru- po de organismos. O termo "organismo", tal como aqui utilizado, de-
signa um conjunto de moléculas que funcionam como um todo mais ou menos estável e tem as propriedades de vida, tais como a animal, planta, fungo, ou micro-organismo.
[00157] O termo "animal", tal como aqui utilizado, significa um orga- nismo eucariota, caratierizado por o movimento voluntário. Exemplos de animais incluem, sem limitação, vertebrados (por exemplo, huma- no, mamíferos, aves, répteis, anfíbios, peixes, marsipobranchiata e leptocardia), tunicata (por exemplo Thaliacea, appendicularia, sorbera- cea e ascidioidea), articulata (por exemplo, insecta, myriapoda, mala- capoda, aracnídeos, Picnogonida, Merostomata, crustáceos e anelí- deos), gehirea (anarthropoda) e helmintos (por exemplo rotíferos).
[00158] O termo "planta" como aqui utilizado significa os organis- mos que pertencem ao reino Plantae. Exemplos de plantas incluem, sem limitação, as plantas de semente, briófitas, samambaias e. Exem- plos de plantas com sementes incluem, sem limitação, cicas, ginkgo, coníferas, gnetophites, angiospermas. Exemplos de briófitas incluem, sem limitação, hepáticas, antóceros e musgos. Exemplos de samam- baias incluem, sem limitação, Ophioglossales (por exemplo somado- res-línguas, moonworts e uva-samambaias), marattiaceae e leptospo- rangiate samambaias. Exemplos de aliados de samambaia incluem, sem limitação, Lycopsida (por exemplo, Licopódios spikemosses e A- parelhos de consumo), Psilotaceae (por exemplo Lycopodiophita e ba- ta samambaias) e Equisetaceae (por exemplo, cavalinhas).
[00159] O termo "fungo", tal como aqui utilizado, significa um orga- nismo eucariótico, que é um membro do reino Fungi. Exemplos de fungos incluem, sem limitação, chitrids, Blastocladiomycota, Neocalli- mastigomycota, Zygomycota, Glomeromycota, ascomycota e basidi- omycota.
[00160] O termo "microorganismo", tal como aqui utilizado, significa um organismo que é microscópica (por exemplo, com escala de com-
primentos de micrómetro). Exemplos de microrganismos incluem, sem limitação, bactérias, fungos, protistas, archaea e plantas microscópicas (por exemplo, verde algas) e animais microscópicos (por exemplo, o plâncton, planária e ameba).
[00161] Alguns exemplos das condições do método pode incluir o tratamento de condições que podem ser tratadas pelo medicamento original do HPP. Por exemplo, sem limitação, asma, inferior e infec- ções do trato respiratório superior, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, coceira e corrimento nasal. v). Os métodos de utilização HPPs e suas composições farmacêuticas, em tratamentos de condições pulmonares.
[00162] Um outro aspecto da invenção refere-se a um método de utilização de HPPs ou suas composições farmacêuticas no tratamento de uma condição pulmonar num indivíduo ou sujeito biológico através da administração de uma ou mais HPPs ou uma sua composição far- macêutica para o sujeito ou sujeito biológico.
[00163] Tais condições pulmonares incluem, mas não estão limita- dos a, asma, e infecções do trato respiratório superior inferiores, bron- quite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, fibrose quística, a pneumonia, a sarcoidose, fibrose pulmonar, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, coceira e corrimento nasal.
[00164] Em certas modalidades, um método de tratamento de uma condição pulmonar num sujeito compreende a administração de uma quantidade terapêutica eficaz de um ou mais HPPs, ou uma sua com- posição farmacêutica para o sujeito.
[00165] Em certas modalidades, uma composição como descrito supra farmácia compreende um primeiro grupo de HPP e um transpor- tador farmaceuticamente aceitável, em que o fármaco original do pri- meiro grupo de HPP são o primeiro grupo de fármaco(s) original(is) que compreende pelo menos um fármaco original selecionado a partir do gru que consiste em anti-histamínicos, agonistas do receptor β2- adrenérgico, inibidores de proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP), inibidores de 5-lipoxigenase, antagonistas de receptores de leucotrienos, fármacos anti-inflamatórios, supressores de tosse, e des- congestionantes. O fármaco original do primeiro grupo de fármaco ori- ginal pode ser o mesmo ou diferente, e pode ser do mesmo ou diferen- te tipo de fármacos originais. A referida composição farmacêutica pode ainda compreender um segundo grupo de HPP, em que o fármaco ori- ginal do segundo grupo de HPPs são o segundo grupo de fármaco ori- ginal, e pelo menos um fármaco-original do segundo grupo de fármaco original é selecionado a partir do grupo que consiste em antibióticos e anti-inflamatórios. O fármaco original do segundo grupo de fármaco original pode ser o mesmo ou diferente, e pode ser do mesmo ou dife- rente tipo de fármacos originais. A referida composição farmacêutica pode compreender ainda um terceiro grupo de medicamentos selecio- nados de entre o grou que consiste em sildenafil, vardenafil, tadalafil, acetildenafil, avanafil, lodenafil, mirodenafil, metaproterenol, clemasti- na, udenafil, e seus sais, bem como qualquer combinação dos mes- mos.
[00166] Em certas modalidades, a primeira composição farmacêuti- ca compreende o primeiro grupo, o segundo grupo, e/ou o terceiro grou das HPP e um veículo farmaceuticamente aceitável, e a primeira composição farmacêutica é aplicado em primeiro lugar ao sujeito, em seguida, depois da condição de o sujeito melhora, uma segunda com- posição farmacêutica que compreende o segundo grupo de HPR (por exemplo, HPP de aspirina) e um crrier farmaceuticamente aceitável foi administrada ao sujeito para evitar a condição pulmonar de voltar.
[00167] A uma ou mais HPPs ou uma sua composição farmacêutica pode ser administrada a um sujeito biológico por qualquer via de ad- ministração conhecida na técnica, incluindo, sem limitação, por via o-
ral, entérica, bucal, nasal, tópica, rectal, vaginal, aerossol, transmuco- sa, epidérmica, transdérmica, por via dérmica, oftálmica, pulmonar, subcutânea, e/ou administração parentérica. As composições farma- cêuticas podem ser administradas numa variedade de formas de do- sagem unitárias dependendo do método de administração.
[00168] A administração parentérica refere-se a uma via de admi- nistração que tipicamente refere-se a injeção, que inclui, mas não está limitado a administração intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intra- tecal, intracapsular, intra-orbital, intra cardíaca, intradérmica, intraperi- toneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcap- sular, subaracnóide, intraspinal, e/ou injeção e/ou infusão intrasternal.
[00169] A uma ou mais HPPs ou uma sua composição farmacêutica pode ser administrada a um sujeito na forma de formulações ou prepa- rações adequadas para cada via de administração. As formulações úteis nos métodos da invenção incluem um ou mais HPPs, um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis para esse fim, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. As formulações podem ser conveni- entemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material transportador para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do indivíduo a ser tratado e do modo par- ticular de administração. A quantidade de um HPP que pode ser com- binada com um material transportador para produzir uma dose farma- ceuticamente eficaz será geralmente a quantidade de um HPP que produz um efeito terapêutico. Geralmente, fora dos cem por cento, es- ta quantidade irá variar entre cerca de 0,01 por cento a cerca de no- venta e nove por cento do HPP, de preferência de cerca de 0,1 por cento a cerca de 20 por cento.
[00170] Os métodos de preparação destas formulações ou compo-
sições incluem o passo de colocar em associação um HPP com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são prepa- radas por uniformemente e intimamente colocar em associação um HPP com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, moldando o produto.
[00171] As formulações adequadas para administração oral podem ser na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, pastilhas (uti- lizando uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão óleo-em- água ou água-em-óleo líquido, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como lavagens da boca e semelhantes, cada uma contendo uma quantidade pré-determinada de um HPP como um ingrediente ativo. Um composto pode também ser administrado como um bolus, electuário, ou pasta.
[00172] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (por exemplo, cápsulas, comprimidos, pílulas, drageias, pós, grânulos e semelhantes), o HPP é misturado com um ou mais veículos farma- ceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato bicálci- co, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) enchimentos ou extensores, tais como amidos, latiose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silíci- co; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, algina- tos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes de desintegração, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, (5) agentes de retardamento de solução, tais como parafina, (6) aceleradores de absorção, tais como quaternário compostos de amónio; (7) agentes de molhagem, tais co-
mo, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) ab- sorventes, tais como caulino e argila de bentonite; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenogli- cóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e suas misturas; e (10) agentes co- rantes. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponantes. As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser em- pregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole e dura, utilizando excipientes tais como latiose ou açúcares do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e similares.
[00173] Um comprimido pode ser feito por compressão ou molda- gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados utilizando ligante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetilcelulose de sódio reticulada), tensioativo ou a- gente de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina adequada de uma mistura dos HPPs em pó ou composições HPP humedecidos com um diluente líquido inerte. Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas, tais como drageias, cápsulas, pílulas e grânulos, podem facultativamente ser marcados ou preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formu- lação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar a liberação lenta ou controlada de um HPP neles contido utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções va- riadas para proporcionar o perfil de liberação desejado, outras matri- zes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esteri- lizados por, por exemplo, filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água es- téril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes da utili- zação. Estas composições podem também opcionalmente conter a- gentes pacificadores e podem ser de uma composição que liberem o HPP apenas, ou preferencialmente, numa certa porção do trato gastro- intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de com- posições de incrustação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. A HPP podem também estar na forma micro- encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima descrito.
[00174] As formas de dosagem líquidas para administração oral, transdérmica ou administração tópica incluem emulsões, microemul- sões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além do HPP, as for- mas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente utilizados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solven- tes, agentes de solubilização e emulsionantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em par- ticular, de semente de algodão, amendoim, milho, germe, de oliva, de rícino e de sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e suas misturas. Para além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir ad- juvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e a- gentes conservantes.
[00175] As suspensões, para além da HPP, podem conter agentes como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar, que suspende e tragacanto, e suas misturas.
[00176] As formulações para administração rectal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparada por mistura de um ou mais HPPs com um ou mais excipientes adequados não irritantes ou veículos compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno-glicol, uma cera para supositório ou um salicilato, e que é sólido à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura cor- poral e, por conseguinte, irá derreter no recto ou na cavidade vaginal e liberar o agente ativo. As formulações que são adequadas para admi- nistração vaginal incluem também pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização contendo tais transportadores como são conhecidos na técnica como sendo apropri- ados.
[00177] As formulações para a tópica ou transdérmica ou epidérmi- ca ou dérmica administração de uma composição HPP incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, geles, soluções, emplastros e inalantes. O componente ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quais- quer conservantes, tampões ou propulsores que possam ser requeri- dos. As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, em adição à composição de HPP, os excipientes, tais como gorduras animais e ve- getais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulo- se, polietilenoglicóis, silicones, bentonites, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou suas misturas. Os pós e sprays podem conter, em adição à composição de HPP, excipientes tais como latiose, talco, ácido silíci- co, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou mis- turas destas substâncias. Os sprays podem conter adicionalmente propulsores habituais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidro- carbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano. As melhores formulações para a administração tópica ou transdérmica são água pura, solução, solução aquosa, o etanol e uma solução de água e isopropanol e solução de água.
[00178] Um HPP ou uma sua composição farmacêutica pode ser administrada por aerossol alternativamente. Isto pode ser conseguido através da preparação de um aerossol aquoso, a preparação liposso- mal ou partículas sólidas que contêm as HPPs. A (por exemplo, pro- pulsor fluorocarbonado) de suspensão não aquoso pode ser utilizado. Nebulizadores sônicos também podem ser utilizados. Um aerossol a- quoso é feito através da formulação de uma solução aquosa ou sus- pensão do agente em conjunto com veículos e estabilizadores con- vencionais farmaceuticamente aceitáveis. Os transportadores ou esta- bilizantes variar de acordo com os requisitos do composto particular, mas incluem tipicamente tensioativos não iônicos (Tweens, Pluronics ou polietileno glicol), proteínas como a albumina do soro inócuos, éste- res de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos, tais como glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois de açúcar. Os aerossóis são ge- ralmente preparados a partir de soluções isotónicas.
[00179] Os adesivos transdérmicos podem também ser utilizados para entregar as composições da HPP a um local alvo. Tais formula- ções podem ser preparadas por dissolução ou dispersão do agente no meio adequado. Os potenciadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do HPP compositionsacross a pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada quer proporcionando uma mem- brana controladora da velocidade ou dispersando o HPP composition- sin uma matriz de polímero ou gel.
[00180] As formulações oftálmicas, pomadas para os olhos, pós, soluções e similares, também são contempladas como estando dentro do âmbito da presente invenção
[00181] As formulações adequadas para administração parentérica compreendem um HPP em combinação com um ou mais veículos far- maceuticamente aceitáveis soluções aquosas ou não aquosas isotóni-
cas estéreis, dispersões, suspensões ou emulsões, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções injetáveis estéreis ou dis- persões imediatamente antes de usar, que podem conter antioxidan- tes, tampões, bacteriostase, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.
[00182] Exemplos de transportadores aquosos e não aquosos ade- quados que podem ser empregues nas formulações adequadas para administração parentérica incluem água, etanol, polióis (por exemplo, tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e semelhantes), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etilo. A fluidez ade- quada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de reves- timento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso das dispersões, e pelo uso de surfactantes.
[00183] As formulações adequadas para administração parentérica podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A preven- ção da ação de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico, e outros semelhantes. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e outros semelhantes nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monoesteara- to de alumínio e gelatina.
[00184] As formas de depósito injetáveis são feitas pela formação de matrizes de microencapsulação da HPP um ou em polímeros bio- degradáveis tais como polilactido-poliglicólido. Dependendo da propor- ção de polímero para o HPP, e da natureza do polímero particular em-
pregue, a taxa de liberação da droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli (anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também prepa- radas por aprisionamento da HPP em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
[00185] Em certas modalidades, um ou mais HPPs ou uma sua composição farmacêutica é entregue para um local de ação de uma dose terapeuticamente eficaz. Como é conhecido na técnica da farma- cologia, a quantidade exatia da dose farmaceuticamente eficaz de um HPP que irá produzir os resultados mais eficazes em termos de eficá- cia do tratamento de um dado paciente dependerá, por exemplo, a ati- vidade, a natureza específica, a farmacocinética, a farmacodinâmica e biodisponibilidade de um determinado HPP, estado fisiológico do paci- ente (incluindo raça, idade, sexo, peso, dieta, tipo e fase da doença, da condição física geral, a capacidade de resposta para uma determi- nada dosagem e do tipo de medicamento), o natureza dos veículos farmaceuticamente aceitáveis numa formulação, a via e frequência de administração a ser utilizado, e a gravidade ou a propensão da condi- ção que está a ser tratada. No entanto, as orientações acima podem ser usados como a base para o ajuste fino do tratamento, e. g., deter- minar a dose óptima de administração, o que irá exigir não mais do que experimentação de rotina que consiste em monitorizar a matéria e ajustar a dosagem. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20.sup.th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000).
[00186] Em determinadas modalidades, uma combinação de um ou mais HPPs e/ou outra(s) droga(s) é aplicada ao objeto para o uso de- sejado (por exemplo, tratamento, triagem, etc..).
[00187] Quando da aplicação de uma combinação de uma plurali- dade de fármacos (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outra(s) dro- ga(s)) a um sujeito, cada droga pode ser aplicado separadamente, ou uma ou mais das drogas pode ser aplicada no mesmo tempo como drogas separadas (por exemplo pulverização de dois ou mais fárma- cos substancialmente ao mesmo tempo, sem misturar as drogas antes da pulverização), ou um ou mais medicamentos podem ser misturados em conjunto antes de aplicar ao objeto, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. Os medicamentos podem ser aplicados em qualquer ordem possível. IV. VANTAGENS
[00188] Em certas modalidades, uma vez que a HPP ou HPC da invenção é capaz de atravessar uma ou mais barreiras biológicas, o HPP ou HPC pode ser administrada localmente (por exemplo, por via tópica ou por via transdérmica) para chegar a um local em que ocorre uma condição sem a necessidade de uma administração sistemática (por exemplo, oral ou parenteral). Uma administração e penetração de um HPP ou HPC local permite HPP ou HPC para atingir o mesmo ní- vel de concentração local de um agente ou fármaco com muito menos quantidade ou dosagem de HPP ou HPC em comparação com uma administração sistemática de um agente ou fármaco-original ; alterna- tivamente, um nível mais elevado de concentração local, que não pode ser proporcionada na administração sistemática, ou, se possível, re- quer significativamente mais elevado de dosagem de um agente para a administração sistemática. A elevada concentração local do HPP/HPC ou o seu agente principal se serem clivados permite o tra- tamento de uma condição mais eficaz ou muito mais rápido do que um agente original entregue sistematicamente e o tratamento de novas condições que podem não ser possível ou previamente observada. A administração local do HPP ou HPC pode permitir que um objeto bio- lógico para reduzir o sofrimento de um potencial de administração sis- témica, por exemplo, as reações adversas associadas com a exposi- ção sistemática para o agente, os efeitos gastrointestinais/renais. Adi-
cionalmente, a administração local pode permitir que a HPP ou HPC para atravessar uma pluralidade de barreiras biológicas e atingir sis- tematicamente através de, por exemplo, a circulação geral e, assim, evitar a necessidade de administração sistemática (por exemplo, inje- ção) e obviar a dor associada com a injeção parentérica.
[00189] Em certas modalidades, um HPP/HPC ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrado siste- maticamente (por exemplo, por via oral, transdérmica, ou por via pa- rentérica). A HPP/HPC ou o agente ativo (por exemplo, fármaco ou metabólito) do HPP/HPC podem entrar na circulação geral, com um ritmo mais rápido do que o agente original e ganhar acesso mais rápi- do para o local de ação de uma condição. Além disso, o HPP/HPC po- de atravessar uma barreira biológica (por exemplo, a barreira hemato- encefálica) que não tenha sido penetrado se um agente original é ad- ministrado sozinho e, assim, oferecer novo tratamento de condições que foram previamente possíveis ou ser observado. V. EXEMPLOS
[00190] Os exemplos seguintes são proporcionados para melhor ilustrar o invento reivindicado e não devem ser interpretados de forma alguma como limitando o âmbito da invenção. Todas as composições específicas, os materiais e métodos descritos abaixo, no todo ou em parte, caem dentro do âmbito da invenção. Estas composições, mate- riais e métodos específicos não se destinam a limitar o invento, mas apenas para ilustrar modalidades específicas que se enquadram den- tro do âmbito da invenção. Um perito na técnica pode desenvolver composições equivalentes, materiais e métodos, sem o exercício da capacidade inventiva e sem sair do âmbito da invenção. Deverá ser entendido que muitas variações podem ser feitas nos processos aqui descritos, enquanto ainda permanecem dentro dos limites da inven- ção. É intenção dos inventores de que tais variações estejam incluídas dentro do âmbito da invenção. Além disso, todas as referências aqui citadas são incorporadas por referência na sua totalidade, como se fossem completamente apresentadas aqui. Exemplo 1. Preparação de um HPP de um fármaco original.
[00191] Em certas modalidades, um composto original que tem a seguinte estrutura FC: F L4 L1 OH Estrutura F-C é convertido a um HPP tendo a Estrutura L-1: F L4 T L1 L2 Estrutura L-1
[00192] incluindo estereoisômeros e os seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis, em que:
[00193] F, L1, L2, e L4 são definidos como supra;
[00194] T é uma unidade transportacional de um HPP. Por exem- plo, T é selecionado a partir do grupo que consiste em W e R6 como definido supra.
[00195] Em certas modalidades da invenção, um HPP que apresen- ta a Estrutura L-1 é preparado de acordo com a síntese orgânica por reação dos compostos-original ou derivados dos compostos parentais que possuem Estrutura D (por exemplo, halogenetos de ácido, anidri- dos mistos dos compostos de origem, etc.): F L4 L1 WC Estrutura D
[00196] com compostos da Estrutura E (Esquema 1):
[00197] T-L2-H
[00198] Estrutura E
[00199] em que W C é selecionado a partir do grupo que consiste em OH, halogênio, alcoxicarbonilo e ariloxicarboniloxi substituído; e
[00200] F, L1, L2, L4 e T são definidos como supra. F L4 F L4 T T-L2-H + L1 WC L1 L2 Esquema 1. Preparação de um HPP a partir de um composto original (I).
[00201] Em certas modalidades, um HPP tendo Estrutura L-1 é pre- parado seguindo o Esquema 1, como descrito supra, em que L4 é C=O.
[00202] Em certas modalidades, um composto original que tem a seguinte Estrutura F-N: L4 F M L1 Estrutura F-N reage com um composto possuindo a seguinte estrutura G:
WN T L2 Estrutura G para se obter um HPP de Estrutura L-1: F L4 T L1 L2 Estrutura L-1
[00203] incluindo estereoisômeros e os seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis, em que:
[00204] F, L1, L2, e L4 são definidos como supra;
[00205] T é uma unidade transportacional de um HPP. Por exem- plo, T é selecionado a partir do grupo que consiste em W e R6 tal co- mo foi acima definido; e
[00206] M é selecionado de entre o grupo constituído por Na, K, ou outro metal. WN é selecionado a partir do grupo que consiste em OH,
halogênio, alcoxicarbonilo e ariloxicarboniloxi substituído. (Esquema 2) L4 F F L4 T WN L2 T +H L1 L1 L2 Esquema 2. Preparação de um HPP a partir de um composto original (II).
[00207] Em certas modalidades, um HPP tendo uma estrutura de Estrutura L-1 é preparado por síntese orgânica, em que os locais reati- vos indesejados, tais como -C (= O) OH, -NH2, -OH, -SH ou estão pro- tegidos antes de vinculação uma unidade transportacional com uma unidade funcional de acordo com uma via sintética do como descrito supra. Em certas modalidades, o HPP protegida obtida pode ainda ser parcial ou completamente desprotegido para processar um HPP parci- almente protegidos ou um HPP desprotegido, respectivamente. Exemplo 2. Tratamento da asma e/ou outras condições pulmonares.
[00208] 30 mg de ácido 2-dietilaminoetil hidrocloreto de éster 6- fenoxiacetacetamidopenicilânico, 50 mg de cloridrato de dietilaminoeti- lo, acetilsalicilato de 30 mg de (RS) -N- [1- (1-benzotien-2-il) etil] -N- (2-dietilaminoacetiloxi) ureia (um exemplo de um HPP de zileuton), 3 mg de (RS) -5- [1-acetilóxi-2- (isopropilamino) etil] benzeno-1,3-diol (ou metaproterenol triacetato cloridrato, um exemplo de um HPP de meta- proterenol), e 30 mg de isopropilo (±) -4- [1-hidróxi-4- [4- (hidroxidife- nilmetil) -1-piperidinil] butil] -α, benzenoacetato dimetil-α cloridrato (um exemplo de um HPP de fexofenadina) em 0,5 mL de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas ve- zes por dia) até que a condição foi aliviada. Em seguida, 50 mg de clo- ridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax do sujeito a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) para evitar a recorrência da condição. Exemplo 3. O tratamento da asma e/ou outras condições pulmonares.
[00209] 30 mg de ácido 2-dietilaminoetil hidrocloreto de éster 6-
fenoxiacetacetamidopenicilânico, 30 mg de cloridrato de acetilsalicilato dietilaminoetilo, 3 mg de dietilaminoetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato (HPP de montelucaste), 3 mg de (RS) -5- [1-acetilóxi-2- (isopropilamino) etil] benzeno-1,3-diol (ou cloridrato de triacetato de metaproterenol, um e- xemplo de um HPP de metaproterenol ), e 30 mg de isopropilo (±) -4- [1-hidróxi-4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] butil] -α, cloridrato de dimetil benzenoacetato-α (um exemplo de um HPP de fexofenadina ) em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) até que a condição foi alivi- ada. Em seguida, 30 mg de cloridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax do sujeito a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) para evitar a recorrência da con- dição. Exemplo 4. O tratamento da asma e/ou outras condições pulmonares.
[00210] Ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico hidrocloreto de éster 2-dietilaminoetil, 30 mg de cloridrato de acetilsalicilato dietilami- noetilo, 3 mg de dietilaminoetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato (um exem- plo de um HPP de montelucaste), 3 mg de (RS) -5- [1-acetilóxi-2- (iso- propilamino) etil] benzeno-1,3-diol (ou triacetato de cloridrato de meta- proterenol, um exemplo de um HPP de metaproterenol), e 30 mg de isopropilo (±) -4- [1-hidróxi-4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] butil] -α, cloridrato de dimetil benzenoacetato-α (um exemplo de um HPP de fexofenadina) em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) até que a condição foi aliviada. Em seguida, 30 mg de cloridrato de acetilsalicila- to dietilaminoetilo e 3 mg de clemastina [(2R) -2- {2 - [(1R) -1- (4-
clorofenil) -1-feniletoxi] etil} -1-metilpirrolidina] em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) para evitar a recorrência da condição. Exemplo 5. O tratamento da asma e/ou outras condições pulmonares.
[00211] 30 mg de3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-ene-2-ácido carboxílico 2-dietilaminoetil hidrocloreto de éster (HPP de cefoxitina), 15 mg de 2- dietilaminoetilo (ρ-isobutilfenil) propionato de metilo, 3 mg de dietilami- noetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato (um exemplo de um HPP de montelucaste), 2 mg de (RS) -5- [2- (terc- butilamino) -1- acetiloxietil] benzeno-1,3-diol, o HPP de terbutalina], e 5 mg de isopropilo (E) -3- {6 - [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina-1-il-prop- 1-enil] piridin-2-il} prop-2-enoato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) até que a condição foi aliviada. Em seguida, 30 mg de cloridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato e 3 mg de dietilaminoetilo[R-(E)] -1- [[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada ma- nhã e à noite (duas vezes por dia) para evitar a recorrência da condi- ção. Exemplo 6. Tratamento de rinite alérgica, conjuntivite alérgica, prurido e corrimento nasal.
[00212] 10 mg de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de metilo benzeno), 3 mg de dietilaminoetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro- 2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato, 0,5 mg de (RS) -6- [2- (terc-butilamino) -1- acetiloxietil] -2- (acetiloximetil) -3-acetiloxipiridina (ou cloridrato de triacetato pirbuterol, um HPP de pirbuterol), e 10 mg de difenidramina [2- (difenilmetoxi) -N, N-dimetiletanamina] em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada ma- nhã e à noite (duas vezes por dia) até que a condição foi aliviada. Em seguida, 30 mg de cloridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato e 3 mg de dietilaminoetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3- [2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato clori- drato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indiví- duo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) para evitar a recor- rência da condição. Exemplo 7. O tratamento da rinite alérgica, conjuntivite alérgica, pruri- do, e corrimento nasal.
[00213] 20 mg de cloridrato de dietilaminoetilo 5- (2,4-difluorofenil) salicilato, 3 mg de dietilaminoetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato, e 5 mg de isopropilo (E) -3- {6 - [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina-1-il-prop-1-enil] piridin-2-il} prop -2-enoato de metilo em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas ve- zes por dia) até que a condição foi aliviada. Em seguida, 30 mg de clo- ridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas ve- zes por dia) para evitar a recorrência da condição. Exemplo 8. O tratamento da infecção do trato respiratório inferior.
[00214] 30 mg de D-α - [(imidazolidin-2-on-1-il) carbonilamino] ácido 2-pirrolidinemetil cloridrato de éster benzilpenicilínico (HPP de azlocili- na), 30 mg de dietilaminoetilo 5- (2,4-difluorofenil) cloridrato de salicila- to, 3 mg de dietilaminoetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato, e 5 mg de isopropilo (E) -3- {6 - [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina-1-il-prop-1-enil]
piridin-2-il} prop -2-enoato de metilo em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas ve- zes por dia) durante 2 semanas ou até que a condição foi aliviada. Em seguida, 30 mg de cloridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) para evitar a recorrência da con- dição. Exemplo 9. Tratamento de infecção do trato respiratório superior.
[00215] 30 mg de 6-D (-) - α- (4-etil-2,3-dioxo-1- piperazinilcarbonilamino) de ácido 2-dietilaminoetil hidrocloreto de és- ter -α-fenilacetamidopenicilínico (HPP de piperacilina), 10 mg de 2 - dietilaminoetil 2 [(2,6-diclorofenil) amino] benzeno cloridrato de etilo, 30 mg de cloridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato, 30 mg de (RS) -N- [1- (1-benzotien-2-il) etil] -N- (2-dietilaminoacetiloxi) ureia, 3 mg de (RS) -5- [1-acetilóxi-2- (isopropilamino) etil] benzeno-1,3-diol, cloridrato de diacetato e 5 mg de isopropilo (E) -3- {6 - [(E) -1- (4-metilfenil) -3- pirrolidina-1-il-prop-1-enil] piridin-2-il} foi aplicado prop-2-enoato de metilo em 0,5 ml de etanol a 25% para a pele do tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) durante 2 semanas ou até que a condição foi aliviada. Em seguida, 30 mg de cloridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) para evitar a recorrência da condição. Exemplo 10. Tratamento da asma e/ou outras condições pulmonares.
[00216] 30 mg de ácido 2-dimetilaminoetil cloridrato do éster 6- fenoxiacetacetamidopenicilânico, 30 mg de cloridrato de dietilaminoeti- lo, acetilsalicilato de 30 mg de (RS) -N- [1- (1-benzotien-2-il) etil] -N- (2-dietilaminoacetiloxi) ureia (um exemplo de um HPP de zileuton), 15 mg de citrato de sildenafil (um exemplo de um composto tendo a estru- tura de PDE5-I-1, em que o HA é o ácido cítrico), e 30 mg de isopropi-
lo (±) 4- [1-hidróxi-4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] butil] -α, clo- ridrato de dimetil benzenoacetato-α (um exemplo de um HPP de fexo- fenadina) em 0,5 ml de etanol a 25% foi aplicada para a pele do tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) até que a condição foi aliviada. . Em seguida, 30 mg de cloridrato de dietilamino- etilo acetilsalicilato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) para evi- tar a recorrência da condição. Exemplo 11. Tratamento da asma e/ou outras condições pulmonares.
[00217] 30 mg de ácido 2-dietilaminoetil hidrocloreto de éster 6- fenoxiacetacetamidopenicilânico, 30 mg de cloridrato de dietilaminoeti- lo, acetilsalicilato de 30 mg de (RS) -N- [1- (1-benzotien-2-il) etil] -N- (2-dietilaminoacetiloxi) cloridrato de ureia, 5 mg de vardenafil ● HCl (um exemplo de um composto tendo a estrutura de PDE5-I-2, em que o HA é HCl), e 30 mg de isopropilo (±) -4- [1-hidróxi-4 - [4- (hidroxidife- nilmetil) -1-piperidinil] butil] -α, dimetil-α benzenoacetato cloridrato em etanol 0,5 ml de 25% foi aplicado sobre a pele sobre o tórax de um in- divíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) para até que a condição foi aliviada. Em seguida, 30 mg de cloridrato de dietilaminoe- tilo acetilsalicilato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) para evi- tar a recorrência da condição. Exemplo 12. Tratamento da asma e/ou outras condições pulmonares.
[00218] 30 mg de3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-ene-2-ácido carboxílico 2-dietilaminoetil hidrocloreto de éster, 30 mg de cloridrato de acetilsali- cilato dietilaminoetilo, 3 mg de dietilaminoetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7- cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato (um exem- plo de um HPP de montelucaste), 5 mg de HCl de tadalafil (um exem-
plo de um composto tendo a estrutura de PDE5-I-3, em que o HA é HCl), e 5 mg de isopropilo (E) -3- {6- [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina- 1-il-prop-1-enil] piridin-2-il} prop-2-enoato de metilo em 0,5 ml de eta- nol de 25% foi aplicada à pele no tórax de um tema a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) para até que a condição foi aliviada. . Em seguida, 30 mg de cloridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) para evitar a recorrência da con- dição. Exemplo 13. Tratamento da asma e/ou outras condições pulmonares.
[00219] 30 mg de3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-ene-2-ácido carboxílico 2-dietilaminoetil hidrocloreto de éster, 15 mg de 2- dietilaminoetilo (ρ- isobutilfenil) propionato de metilo, 3 mg de dietilaminoetilo[R-(E)]-1-[[[1- [3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato, 10 mg de cloridrato de udenafil (um exemplo de um composto tendo a estrutura de PDE5-I-8, em que o HA é HCl), e 3 mg de clemastina em 1 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo, todas as ma- nhãs e à noite (duas vezes por dia) durante 1-2 meses; em seguida, mg de 2- dietilaminoetilo (ρ-isobutilfenil) propionato de metilo, 3 mg de dietilaminoetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3- [2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato, e 5 mg isopropílico (E) -3- {6 - [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina-1-il-prop-1- enil] piridin-2-il} prop-2- enoato de metilo em 0,5 ml de etanol a 25% foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) durante até que a condição foi aliviada. Em se- guida, 30 mg de cloridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada ma- nhã e à noite (duas vezes por dia) para evitar a recorrência da condi-
ção. Exemplo 14. Tratamento da asma e/ou outras condições pulmonares.
[00220] 30 mg de ácido 2-dimetilaminoetil cloridrato do éster 6- fenoxiacetacetamidopenicilânico, 15 mg de dietilaminoetilo 2 - (p - iso- butilfenil) propionato de metilo, 30 mg de (RS) -N- [1- (1-benzotien-2-il ) etil] -N- (2-dietilaminoacetiloxi) ureia (um exemplo de um HPP de zi- leuton), 10 mg de citrato de sildenafil (um exemplo de um composto tendo a estrutura de PDE5-I-1, em que o HA é o ácido cítrico), e 30 mg de isopropilo (±) -4- [1-hidróxi-4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] butil] -α, cloridrato de dimetil benzenoacetato-α (um exemplo de um HPP de fexofenadina) em 0,5 ml de etanol a 25% foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) durante até que a condição foi aliviada. Em seguida, 30 mg de clo- ridrato de dietilaminoetilo acetilsalicilato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas ve- zes por dia) para evitar a recorrência da condição. Exemplo 15. Tratamento da asma e/ou outras condições pulmonares.
[00221] 30 mg de ácido 2-dietilaminoetil hidrocloreto de éster 6- fenoxiacetacetamidopenicilânico, 15 mg de dietilaminoetilo 2 - (p - iso- butilfenil) propionato de metilo, 30 mg de (RS) -N- [1- (1-benzotien-2-il ) etil] -N- (2-dietilaminoacetiloxi) cloridrato de ureia, 10 mg de vardena- fil HCl (um exemplo de um composto de estrutura PDE5-I-2, em que o HA é HCl), e 30 mg de isopropilo (±) -4- [1-hidróxi-4- [4- (hidroxidife- nilmetil) -1-piperidinil] butil] -α, dimetil-α benzenoacetato cloridrato em etanol 0,5 ml de 25% foi aplicado sobre a pele sobre o tórax de um in- divíduo, todas as manhãs e noite (duas vezes por dia) durante até que a condição foi aliviada. Em seguida, 30 mg de cloridrato de dietilami- noetilo acetilsalicilato em 0,5 ml de água foi aplicada à pele sobre o tórax de um indivíduo a cada manhã e à noite (duas vezes por dia) pa- ra evitar a recorrência da condição.
Exemplo 16. Teste de animal de combinações de fármacos aqui divul- gado
[00222] 48 camundongos do sexo feminino, BALB/c de 4 a 6 sema- nas de idade foram injetados por via intraperitoneal com 0,4 ml de so- lução salina tamponada com fosfato contendo 50 ug de ovalbumina e 2,0 mg de hidróxido de alumínio nos dias 1 e 8. Os camundongos imu- nizados foram expostos a um aerossol de ovalbumina a 2,5% em solu- ção salina tamponada com fosfato durante 30 minutos/dia no dia 15 e
22. Os 12 camundongos foram imunizados sham e desafiadas com solução salina tamponada com fosfato e designado como grupo de controle (grupo 1).
[00223] Os 48 camundongos desafiados foram aleatoriamente divi- didos em 5 grupos: grupo-controle sham (grupo 1, n = 6), grupo contro- le negativo (grupo 2, n = 6), grupo de dose baixa (grupo 3, n = 12), o grupo de dose moderada (grupo 4, n = 12) e grupo de dose alta (grupo 5, n = 12). Os ratos do grupo 1 (grupo de controle simulado-) e grupo 2 (grupo de controle negativo) foram tratados com veículo (25% eta- nol/água, os volumes administrados foram os mesmos que os volumes de droga grupo de dose elevada), uma vez por dia desde o dia 15 a
22.
[00224] No grupo 3 (grupo de dose baixa), a cada camundongo foi aplicada uma combinação de 3-piperidinemetil cloridrato do éster (/ kg, 2% de solução de 10 mg de ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilânico em 25% etanol/água, um HPP de penicilina V ), cloridrato de dibutila- minoetil acetilsalicilato (/ kg, solução a 2% de 10 mg em 25% eta- nol/água, um HPP de aspirina), (RS) -N- [1- (1-benzotien-2-il) etil] -N- (2-dietilaminoacetiloxi) ureia (um HPP de zileuton, estrutura AS-2) (10 mg/kg, solução a 2% em 25% de etanol/água), (RS) -5- [1-acetilóxi-2- (isopropilamino ) etil] benzeno-1,3-diol (ou cloridrato de triacetato de metaproterenol, um HPP de metaproterenol, estrutura AS-4) (1 mg/kg,
0,3% em solução de etanol a 25%/água), isopropilo (±) - 4- [1-hidróxi- 4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] butil] -α, e cloridrato de α-dimetil benzenoacetato de (HPP de fexofenadina, estrutura AS-3) (10 mg/kg, 2% solução em 25% de etanol/água) para a pele rapada no gargalo, uma vez por dia desde o dia 14 ao dia 22.
[00225] No grupo 4 (grupo de dose modearate), a cada camundon- go foi aplicada uma combinação de 3-piperidinemetil cloridrato de és- ter de ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilânico (/ kg, 4% de solução de mg em 25% etanol/água), cloridrato de dibutilaminoetil acetilsalicila- to (20 mg/kg, solução a 4% em 25% de etanol/água), (RS) -N- [1- (1- benzotien-2-il) etil] -N- (2-dietilaminoacetiloxi) ureia (20 mg/kg, solução a 2% em 25% de etanol/água), (RS) -5- [1-acetilóxi-2- (isopropilamino) etil] benzeno-1,3-diol (/ kg, 2 mg de solução 0,6% em 25% de eta- nol/água), e isopropílico (±) -4- [1-hidróxi-4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1- piperidinil] butil] -α, cloridrato de dimetil benzenoacetato-α (20 mg/kg, solução a 4% em 25% de etanol/água) para a pele rapada no gargalo, uma vez por dia desde o dia 15 a 22.
[00226] No grupo 5 (grupo de dose elevada), a cada camundongo foi aplicada uma combinação de ácido 3-piperidinemetil cloridrato de 6- fenoxiacetacetamidopenicilânico éster (30 mg/kg, solução a 6% em 25% de etanol/água), cloridrato de dibutilaminoetil acetilsalicilato (30 mg/kg, solução a 6% em 25% de etanol/água), (RS) -N- [1- (1- benzotien-2-il) etil] -N- (2-dietilaminoacetiloxi) ureia (30 mg/kg, solução a 2% em 25% de etanol/água), (RS) -5- [1-acetilóxi-2- (isopropilamino) etil] benzeno-1,3-diol (/ kg, 3 mg de solução a 0,9% em 25% de eta- nol/água), e isopropílico (±) -4- [1-hidróxi-4- [4-(hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil]butil]-α, cloridrato de dimetil benzenoacetato-α (30 mg/kg, solução a 6% em 25% de etanol/água) para a pele rapada no gargalo, uma vez por dia desde o dia 15 a 22.
[00227] Quando da aplicação de uma combinação de uma plurali-
dade de medicamentos (como por exemplo um ou mais HPPs e/ou outra(s) droga(s)) a um sujeito, cada droga pode ser aplicada isolada- mente, ou uma ou mais das drogas pode ser aplicada no mesmo tem- po como drogas separadas (por exemplo pulverização de dois ou mais fármacos substancialmente ao mesmo tempo, sem misturar as drogas antes da pulverização), ou um ou mais medicamentos podem ser mis- turados em conjunto antes de aplicar ao objeto, ou qualquer combina- ção dos métodos de aplicação acima. Os medicamentos podem ser aplicados em qualquer ordem possível. Tabela 1. Doses de HPPs/Drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e 5 HPP/Droga Droga Dose Dose Dose de ori- (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) gem N º do Grupo 3 4 5 cloridrato de éster 3- Penici- 10 20 30 piperidinemetil do ácido 6- lina V fenoxiacetamidopenicilânico cloridrato de acetilsalicilato de Aspiri- 10 20 30 dibutilaminoetila na Cloridrato de (RS)-N-[1-(1- Zileu- 10 20 30 benzotien-2-il)etil]-N-(2- ton dietilaminoacetiloxi)ureia Cloridrato de (RS)-5-[1- Meta- 1 2 3 acetilóxi-2- prote- (isopropilamina)etil]benzeno- renol 1,3-diol diacetato ou cloridrato de triacetato metaproterenol isopropil (±)-4-[1-hidróxi-4-[4- Fexo- 10 20 30 (hidroxifenilmetil)-1- fenadi- piperidinil]-butil]-α, cloridrato na de α-dimetil benzenoacetato
[00228] A resposta das vias aéreas (resistência transpulmonar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)) para β-metacolina inalada foi deter- minada em camundongos 3 horas após o último tratamento com arti-
gos e veículo de teste (tratamento iniciado após o desafio final) no 21º dia. Os animais foram anestesiados com cetamina-xilazina, foram tra- queostomizados e foram mecanicamente ventilados dentro de uma câmara de pletismografia. As variações de volume devido à expansão torácica e as alterações na pressão traqueal foram medidas em res- posta ao desafio com soro fisiológico, seguido do aumento das con- centrações de β-metacolina (6,25, 12,5, 25 e 50 mg/mL). Os valores de pico foram tomados como a resposta máxima à concentração de metacolina que está sendo testada e foram expressos em variação percentual relativa ao controle da solução salina. Os resultados são mostrados na Tabela 1.1. Tabela 1.1. Hiperresponsividade das vias aéreas Naїve Veículo Dose bai- Dose mo- Dose alta xa derada Resistência 149±21* 316±58 187±25* 156±23* 148±18* transpulmonar (porcentagem do controle da solução salina em 25 mg/ml de metacolina) Complacência -33,7±3,4* -62,5±3,7 -45,2±2,9 * -37,1±3,1* -34,8±2,7* dinâmica (por- centagem do controle de solução salina em 25 mg/ml de metacolina) * P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00229] Os camundongos foram sacrificados com pentobarbital de sódio no 22º dia. A cavidade torácica de cada animal foi cuidadosa- mente aberta e, posteriormente, a traqueia foi exposta e cateterizada. O cateter foi fixado e solução salina tamponada com fosfato (PBS) contendo 0,5% de citrato de sódio foi infundida em três alíquotas (0,3,
0,3 e 0,4 mL, respectivamente) em um volume total de 1 mL. O fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) foi recuperado e colocado em gelo. As contagens de células totais foram realizadas imediatamente em uma câmara de Neubauer. As contagens diferenciais foram obtidas utilizando preparações de citospina manchadas de Rosenfeld. Após centrifugação (405 × g por 5 min a 4°C), os sobrena dantes do BALF foram coletados e armazenados a −70°C para determin ações da cito- cina subsequente. Os resultados são apresentados na Tabela 1. 2. Tabela 1.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares no Sangue e no Fluido de Lavagem Bron- coalveolar (BALF) Naїve Veículo Dose baixa Dose mode- Dose alta rada Números de 0,039±0,008* 0,513±0,105 0,180±0,031 0,092±0,021* 0,051±0,018* Eosinófilos no Sangue (X 106/mL) Número de 0,49±0,16* 1,01±0,12 0,65±0,16 * 0,58±0,14* 0,46±0,11* Neutrófilos no Sangue (X 106/mL) Número de 2,49±0,16 5,01±0,12 2,65±0,56 1,47±0,28* 1,36±0,21* células mono- nucleares no Sangue (X 6 10 /mL) Números de 0,29±0,06* 1,81±0,15 0,59±0,17* 0,38±0,14* 0,31±0,05* Eosinófilos no BALF (X 106/mL) Número de 0,35±0,11 0,57±0,13 0,41±0,15* 0,33±0,18* 0,29±0,11* Neutrófilos no BALF (X 6 10 /mL) Números de 0,28±0,05* 1,07±0,23 0,55±0,25* 0,38±0,20* 0,31±0,12* células mono- nucleares em BALF (X 6 10 /mL) *P < 0,001, diferença significativa comparada com animais tratados com veículo.
[00230] Os pulmões dos camundongos foram removidos, pesados e homogeneizados em 1,0 mL de PBS, centrifugada (405 × g por 5 min a 4°C). Os sobrenadantes foram coletados e armazenado s a −70°C para determinações da citocina subsequente. Os níveis de citocina foram determinados por mg de tecido. Os anticorpos do ensaio imunoabsor- ventes ligados à enzima comercialmente disponíveis foram usados pa- ra medir IL-5 nos homogenados do pulmão. As sensibilidades foram > pg/mL. Os resultados são apresentados na Tabela 1.3. Tabela 1.3. IL-5 nos homogenados do pulmão de animais N º do 1 2 3 4 5 Grupo Droga ad- Naїve Veículo Dose Dose Dose alta ministrada baixa modera- da IL-5(pg/mg 0,39± 1,11± 0,59± 0,43± 0,37± de tecido) 0,12* 0,09 0,10* 0,08* 0,08* *P < 0,001, diferença significativa comparada com animais tratados com veículo.
[00231] Os resultados deste estudo mostram que as combinações de drogas de teste tinham atividades anti-inflamatórias e antiasmáticas fortes. Exemplo 17. Teste das combinações de drogas do animal divulgadas neste documento
[00232] Experimentos semelhantes a esses descritos no Exemplo 16 foram realizados. 48 camundongos BALB/c fêmeas entre 4 e 6 se- manas de idade foram preparados e agrupados conforme descrito no Exemplo 16. As doses e HPPs da mesma droga de origem, mas op- cionalmente, unidades transportacionais diferentes foram aplicadas conforme resumido na Tabela 2.
[00233] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) em um sujeito, cada droga po- deria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas pode-
riam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por e- xemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes a aplicação a um sujei- to, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As dro- gas poderiam ser aplicadas em qualquer ordem possível. Tabela 2. Doses de HPPs/Drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga de Dose Dose Dose origem (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) N º de grupo 3 4 5 Cloridrato do éster 2- Penicilina 10 20 30 (dietilamina)-1-metil- V etil do ácido 6- fenoxiacetatoamido- penicilânico Cloridrato de acetilsa- Aspirina 10 20 30 licilato 1-piperidino-etil Cloridrato de (RS)-N- Zileuton 10 20 30 [1-(1-benzotien-2- il)etil]-N-(2-dietilamino acetiloxi) ureia Cloridrato de (RS)-5- Metapro- 1 2 3 [1-acetilóxi-2- terenol (isopropilami- na)etil]benzeno-1,3- diol diacetato Cloridrato de isopropil Fexofe- 10 20 30 (±)-4-[1-hidróxi-4-[4- nadina (hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil]-butil]-α, α- dimetil benzenoaceta- to
[00234] Mais especificamente, no grupo 3, foi aplicada em cada camundongo uma combinação de cloridrato de éster 2-(dietilamina)-1- metil-etil do ácido 6-fenoxiacetatoamidopenicilânico (10 mg / kg, 2% de solução em 25% de etanol /água), cloridrato de 1-piperidino-etil acetil- salicilato (10 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água), Cloridra- to de RS) -N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia (10 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água), Cloridrato de (RS-5- [1-acetilóxi-2-(isopropilamina)etil]benzeno-1,3-diol diacetato (1 mg/kg, solução de 0,3% em 25% de etanol/água) cloridrato de α-dimetil ben- zenoacetato, isopropil (±)-4-[1-hidróxi-4-[4-hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil]-butil-α (HPP de fexofenadina), estrutura AS-3) 10 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez por dia do 14º dia ao 22º dia.
[00235] No grupo 4 (grupo de dose moderada), foi aplicada a cada camundongo uma combinação de cloridrato de éster 2-(dietilamina)-1- metil-etil do ácido 6-fenoxiacetatoamidopenicilânico (20 mg/kg, 4% de solução em 25% de etanol /água), cloridrato de 1-piperidino-etil acetil- salicilato (20 mg/kg, 4% de solução em 25% de etanol/água) Cloridrato de RS) -N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia (20 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água), Cloridrato de (RS-5- [1-acetilóxi-2-(isopropilamina)etil]benzeno-1,3-diol diacetato (2 mg/kg, solução de 0,6% em 25% de etanol/água) e isopropil (±)-4-[1-hidróxi-4- [4-hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil-α (20 mg/kg, 4% de solução em 25% de etanol/água) na pele raspada no pescoço, uma vez por dia do 15º dia ao 22º dia.
[00236] No grupo 5 (grupo de dose alta), foi aplicada a cada ca- mundongo uma combinação de cloridrato de éster 2-(dietilamina)-1- metil-etil do ácido 6-fenoxiacetatoamidopenicilânico (30 mg/kg, 6% de solução em 25% de etanol /água), cloridrato de 1-piperidino-etil acetil- salicilato (30 mg/kg, 6% de solução em 25% de etanol/água), Cloridra- to de RS) -N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia (30 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água), Cloridrato de (RS-5- [1-acetilóxi-2-(isopropilamina)etil]benzeno-1,3-diol diacetato (3 mg/kg,
solução de 0,9% em 25% de etanol/água) e isopropil (±)-4-[1-hidróxi-4- [4-hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil-α (30 mg/kg, 6% de solução em 25% de etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez por dia do 15º dia ao 22º dia.
[00237] A responsividade das vias aéreas [resistência transpulmo- nar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] para β-metacolina inalada fo- ram determinadas seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo
16. Os resultados são apresentados na Tabela 2. Tabela 2.1. Hiperresponsividade das Vias Aéreas Naїve Veículo Dose baixa Dose mé- Dose alta dia Resistência trans- 151±23* 311±68 191±21* 151±20* 142±17* pulmonar (porcenta- gem do controle de solução salina em 25 mg/ml de metacoli- na) complacência dinâ- -32,1±3,0* -63,5±3,1 -47,2±2,3* -39,0±2,8* -34,1±2,9* mica (porcentagem do controle de solu- ção salina em 25 mg/ml de metacoli- na) *P <0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00238] Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF foram determinados seguindo o mesmo protocolo, conforme descrito no Exemplo 16. Os resultados são mostrados na Tabela 2.2.
Tabela 2.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose baixa Dose mé- Dose alta dia Números de Eosi- 0,037± 0,529± 0,182± 0,090± 0,047± nófilos no Sangue 0,010* 0,132 0,028 0,014 * 0,015* 6 (X 10 /mL) Número de Neu- 0,51± 0,13* 1,12± 0,16 0,67± 0,18* 0,62± 0,11* 0,43± 0,15* trófilos no Sangue 6 (X 10 /mL) Número de células 2,21± 0,16 5,09± 0,17 2,69± 0,47 1,57± 0,22* 1,32± 0,25* mononucleares no Sangue (X 106/mL) Números de Eosi- 0,31± 0,05* 1,87± 0,16 0,57± 0,21* 0,41± 0,12* 0,34± 0,08* nófilos em BALF (X 106/mL) Número de Neu- 0,32± 0,13* 0,59± 0,16 0,40± 0,35± 0,14* 0,28± 0,13* trófilos em BALF 0,13 * (X 106/mL) Números de célu- 0,29± 0,07* 1,10± 0,21 0,59± 0,27 0,42± 0,18* 0,34± 0,10* las mononucleares em BALF (X 106/mL) *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo.
[00239] A IL-5 nos homogenados do pulmão de animais foi deter- minada seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo 16. Os re- sultados são apresentados na Tabela 2.3. Tabela 2.3. A IL-5 em homogenados do pulmão de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose alta baixa média IL- 0,38± 1,09± 0,62± 0,45± 0,39± 5(pg/mg 0,15* 0,12 0,14* 0,11* 0,07* do tecido) *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo.
[00240] Os resultados deste estudo mostram que as combinações da droga de teste apresentaram atividades anti-inflamatórias e antias-
máticas fortes. Exemplo 18. Teste das combinações de droga do animal divulgado neste documento
[00241] Experimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 16 foram realizados. Quarenta e oito camundongos BALB/c fêmeas, entre 4 e 6 semanas de idade, foram preparados e agrupados conforme descrito no Exemplo 16. Os Grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma descrita no Exemplo 16.
[00242] No grupo 3, foi aplicada a cada camundongo uma combina- ção de cloridrato de éster 4-piperidino-metil de ácido 3- [[aminocarbonila(óxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[2-tienilacetil]-5-tia-1- azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico (10 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato 3-piperidino-metil acetilsalicilato (10 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de dietilami- na-etil [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1- hidróxi-1-metil-etil)fenil]propil]tio]metil ciclopropanoacetato (1 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de (RS)-5-[2-9terc- butilamina)-1-acetilóxi-etil]benzeno-1,3-diol diacetato (0,6 mg/kg, 0,2% de solução em 25% de etanol/água) e clemastina [(2R)-2-{2-[(1R)-1-(4- clorofenil)-1-feniletóxi]etil}-1-metil-pirrolidina (1 mg/kg, 0,3% de solução em 25% de etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 14º dia ao 22º dia.
[00243] No grupo 4, foi aplicada a cada camundongo uma combina- ção de cloridrato de éster 4-piperidino-metil de ácido 3- [[aminocarbonila(óxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[2-tienilacetil]-5-tia-1- azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico (20 mg/kg, 4% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato 3-piperidino-metil acetilsalicilato (20 mg/kg, 4% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de dietilami- na-etil [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1- hidróxi-1-metil-etil)fenil]propil]tio]metil ciclopropanoacetato (2 mg/kg,
2% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de (RS)-5-[2-9terc- butilamina)-1-acetilóxi-etil]benzeno-1,3-diol diacetato (1,2 mg/kg, 0,4% de solução em 25% de etanol/água) e clemastina [(2R)-2-{2-[(1R)-1-(4- clorofenil)-1-feniletóxi]etil}-1-metil-pirrolidina (2 mg/kg, 0,6% de solução em 25% de etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00244] No grupo 5, foi aplicada a cada camundongo uma combina- ção de cloridrato de éster 4-piperidino-metil de ácido 3- [[aminocarbonila(óxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[2-tienilacetil]-5-tia-1- azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico (30 mg/kg, 6% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato 3-piperidino-metil acetilsalicilato (30 mg/kg, 6% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de dietilami- na-etil [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1- hidróxi-1-metil-etil)fenil]propil]tio]metil ciclopropanoacetato (3 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de (RS)-5-[2-9terc- butilamina)-1-acetilóxi-etil]benzeno-1,3-diol diacetato (1,8 mg/kg, 0,2% de solução em 25% de etanol/água) e clemastina [(2R)-2-{2-[(1R)-1-(4- clorofenil)-1-feniletóxi]etil}-1-metil-pirrolidina (3 mg/kg, 0,9% de solução em 25% de etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00245] As doses de HPPs e drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e estão resumidas na Tabela 3.
[00246] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) em um sujeito, cada droga po- deria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas pode- riam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por e- xemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes a aplicação a um sujei- to, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As dro-
gas poderiam ser aplicadas em qualquer ordem possível. Tabela 3. Doses de HPPs/Drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga Dose Dose Dose de ori- (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) gem N º do Grupo 3 4 5 Cloridrato de éster 4- Cefoxiti- 10 20 30 piperidino-metil de ácido 3- na [[aminocarbonila)oxi]metil]-7- metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amina]-5-tia-1- azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2- carboxílico Cloridrato de acetilsalicilato 1- Aspirina 10 20 30 piperidino-etil Cloridrato de 2-(dietilamina)- Monte- 1 2 3 etil[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro- lucaste 2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]propil]- tio]metil]ciclopropanoacetato Cloridrato de (RS)-5-[1- Terbuta- 0,6 1,2 1,8 acetilóxi-2-(isopropilamina)- lina etil]benzeno-1,3-diol diacetato Clemastina N/A 1 2 3
[00247] A responsividade das vias aéreas [resistência transpulmo- nar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] para β-metacolina inalada fo- ram determinadas seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo
16. Os resultados são apresentados na Tabela 3.1.
Tabela 3.1 Hiperresponsividade das Vias Aéreas Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Resistência trans- 159± 322± 60 194± 157± 141± pulmonar (porcen- 21* 18* 18* 19* tagem do controle de solução salina em 25 mg/ml de metacolina) complacência di- -34,5± -64,1± -46,9± -39,8± -35,3± nâmica (porcenta- 3,1* 3,9 2,1* 2,6* 2,6* gem do controle de solução salina em 25 mg/ml de metacolina) *P <0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00248] Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF foram determinados seguindo o mesmo protocolo, conforme descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 3.2. Tabela 3.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Números de 0,031± 0,572± 0,192± 0,095± 0,047± Eosinófilos no 0,011* 0,121 0,023 0,021* 0,015* Sangue (X 106/mL) Número de 0,57± 1,17± 0,69± 0,57± 0,53± Neutrófilos no 0,16* 0,15 0,21* 0,14* 0,12 * Sangue (X 106/mL)
Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Número de 2,09± 5,17± 2,73± 1,79± 1,65± células mono- 0,19 0,21 0,36 0,23* 0,20* nucleares no Sangue (X 106/mL) Números de 0,30± 1,80± 0,59± 0,45± 0,37± Eosinófilos em 0,07* 0,15 0,18* 0,10* 0,10* BALF (X 106/mL) Número de 0,36± 0,61± 0,45± 0,39± 0,34± Neutrófilos em 0,11* 0,09 0,21 0,10* 0,10* BALF (X 106/mL) Números de 0,33± 1,15± 0,61± 0,47± 0,32± células mono- 0,09* 0,23 0,29 0,21* 0,15* nucleares em BALF (X 106/mL) *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo.
[00249] A IL-5 nos homogenados do pulmão de animais foi deter- minada seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo 16. Os re- sultados são apresentados na Tabela 3.3. Tabela 3.3. IL-5 em homogenados do pulmão de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta IL-5(pg/mg do 0,33± 1,13± 0,58± 0,41± 0,36± tecido) 0,11* 0,15 0,17* 0,16* 0,09* *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo.
[00250] Os resultados deste estudo mostram que as combinações da droga de teste apresentaram atividades anti-inflamatórias e antias-
máticas fortes. Exemplo 19. Teste das combinações de droga do animal divulgado neste documento
[00251] Experimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 16 foram realizados. Quarenta e oito camundongos BALB/c fêmeas, entre 4 e 6 semanas de idade, foram preparados e agrupados conforme descrito no Exemplo 16. Os Grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma descrita no Exemplo 16.
[00252] No grupo 3, foi aplicada a cada camundongo uma combina- ção de cloridrato de éster 4-piperidino-metil de ácido 3- [[aminocarbonila(óxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[2-tienilacetil]-5-tia-1- azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico (10 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato 3-piperidino-metil 2-ρ- isobutilfenil)propionato ( (5 mg/kg, 1% de solução em 25% de eta- nol/água), cloridrato de 2-pirrolidina-metil 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7- cloroquinolin-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropan-2- il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato (1 mg/kg, solução de 0,3% em 25% de etanol/água), cloridrato de (RS)-5-[2-)terc-butilamina)-1- acetiloxietil]benzeno-1,3-diol diacetato (0,6 mg/kg, 0,2% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de (RS)-5-[2-9terc-butilamina)-1- acetilóxi-etil]benzeno-1,3-diol diacetato (0,6 mg/kg, 0,2% de solução em 25% de etanol/água) e clemastina (1 mg/kg, 0,3% de solução em 25% de etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 14º dia ao 22º dia.
[00253] No grupo 4, foi aplicada a cada camundongo uma combina- ção de cloridrato de éster 4-piperidino-metil de ácido 3- [[aminocarbonila(óxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[2-tienilacetil]-5-tia-1- azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico (20 mg/kg, 4% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato 3-piperidino-metil 2-ρ- isobutilfenil)propionato (10 mg/kg, 2% de solução em 25% de eta-
nol/água), cloridrato de 2-pirrolidina-metil 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7- cloroquinolin-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropan-2- il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato (2 mg/kg, solução de 0,6% em 25% de etanol/água), cloridrato de (RS)-5-[2-)terc-butilamina)-1- acetiloxietil]benzeno-1,3-diol diacetato (1,2 mg/kg, 0,4% de solução em 25% de etanol/água) e clemastina (2 mg/kg, 0,6% de solução em 25% de etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00254] No grupo 5, foi aplicada a cada camundongo uma combina- ção de cloridrato de éster 4-piperidino-metil de ácido 3- [[aminocarbonila(óxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[2-tienilacetil]-5-tia-1- azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico (10 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato 3-piperidino-metil 2-ρ- isobutilfenil)propionato ( (5 mg/kg, 1% de solução em 25% de eta- nol/água), cloridrato de 2-pirrolidina-metil 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7- cloroquinolin-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropan-2- il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato (1 mg/kg, solução de 0,3% em 25% de etanol/água), cloridrato de (RS)-5-[2-)terc-butilamina)-1- acetiloxietil]benzeno-1,3-diol diacetato (0,6 mg/kg, 0,2% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de (RS)-5-[2-9terc-butilamina)-1- acetilóxi-etil]benzeno-1,3-diol diacetato (0,6 mg/kg, 0,2% de solução em 25% de etanol/água) e clemastina (1 mg/kg, 0,3% de solução em 25% de etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 14º dia ao 22º dia.
[00255] As doses de HPPs e drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e estão resumidas na Tabela 4.
[00256] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) em um sujeito, cada droga po- deria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas pode- riam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por e-
xemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes a aplicação a um sujei- to, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As dro- gas poderiam ser aplicadas em qualquer ordem possível. Tabela 4. Doses de HPPs/Drogas aplicadas a Grupos 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga de Dose Dose Dose origem (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) N º do Grupo 3 4 5 Cloridrato de éster 4- Cefoxitina 10 20 30 piperidino-metil de ácido 3-[[aminocarbo- nila)óxi]metil]-7-metóxi- 8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amina]-5-tia- 1-azabiciclo[4,2,0]oct-2- eno-2-carboxílico Cloridrato de 3- Ibuprofe- 5 10 15 piperidino-metil 2-(ρ- no isobutilfenil) propionato Cloridrato de 2-[1-[[(1R)- Montelu- 1 2 3 1-[3-[2-(7-cloroquinolin- caste 2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2- hidroxipropan-2- il)fenil]propil]sulfanilmetil ]ciclopropil]acetato Cloridrato de (RS)-5-[2- Terbutali- 0,6 1,2 1,8 (Terc-butilamina)-1- na acetiloxietil]benzeno- 1,3-diol diacetato Clemastina N/A 1 2 3
[00257] A responsividade das vias aéreas [resistência transpulmo- nar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] para β-metacolina inalada fo- ram determinadas seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo
16. Os resultados são apresentados na Tabela 4.1.
Tabela 4.1. Hiperresponsividade das Vias Aéreas Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Resistência transpul- 166± 326± 196± 157± 149± monar (porcentagem do 20* 52 13* 19* 12* controle de solução sa- lina em 25 mg / ml de metacolina) complacência dinâmica -34,7± -63,1± -47,3± -41,2± -34,3± (porcentagem do con- 3,3* 2,9 2,3* 2,3* 2,7* trole de solução salina em 25 mg / ml de meta- colina) *P <0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00258] Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF foram determinados seguindo o mesmo protocolo, conforme descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 4.2. Tabela 4.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Números de 0,033± 0,590± 0,197± 0,097± 0,041± Eosinófilos no 0,014* 0,131 0,023 0,022* 0,013* Sangue (X 106/mL) Número de 0,58± 1,15± 0,71± 0,58± 0,51± Neutrófilos no 0,14* 0,17 0,18* 0,15* 0,14* Sangue (X 106/mL)
Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Número de 2,25± 5,17± 2,75± 1,82± 1,60± células mono- 0,17 0,23 0,38 0,21* 0,23* nucleares no Sangue (X 106/mL) Números de 0,31± 1,80± 0,56± 0,47± 0,39± Eosinófilos em 0,08* 0,14 0,16* 0,12* 0,11* BALF (X 106/mL) Número de 0,38± 0,62± 0,48± 0,41± 0,38± Neutrófilos em 0,10* 0,08 0,28 0,09* 0,12* BALF (X 106/mL) Números de 0,31± 1,09± 0,67± 0,45± 0,33± células mono- 0,06* 0,22 0,32 0,20* 0,12* nucleares em BALF (X 106/mL) *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00259] A IL-5 nos homogenados do pulmão de animais foi deter- minada seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo 16. Os re- sultados são apresentados na Tabela 4. 3. Tabela 4.3. IL-5 em homogenados do pulmão de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose alta baixa média IL-5(pg/mg de 0,31± 1,15± 0,59± 0,43± 0,37± tecido) 0,13* 0,19 0,18* 0,15* 0,08* *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00260] Os resultados deste estudo mostram que as combinações da droga de teste apresentaram atividades anti-inflamatórias e antias- máticas fortes.
Exemplo 20. Teste das combinações de droga do animal divulgado neste documento
[00261] Experimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 16 foram realizados. Quarenta e oito camundongos BALB/c fêmeas, entre 4 e 6 semanas de idade, foram preparados e agrupados conforme descrito no Exemplo 16. Os grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma descrita no Exemplo 16.
[00262] No grupo 3, cada rato foi aplicado com uma combinação de cloridrato de 2-pirrolidino-metil 2-[2,6-diclorofenil)amina]benzeno ace- tato (3 mg/kg, 1% de solução em 25% de etanol/água), dietilaminoetil 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il_etenil]fenil]-3-[2-(2- hidroxipropan-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato (HPP de montelucaste, 1 mg/kg, 0,3% de solução em 25% de etanol/água), clo- ridrato de (R,S)α6-{[(1,1-diemktiletil)amina]metil}-3-acetilóxi-2,6- piridino-metanol diacetato(0,2 mg/kg, 0,1% de solução em 25% de e- tanol/água) e difenidramina (3 mg/kg, 1% de solução em 25% de eta- nol/água) para a pele raspada no pescoço uma vez por dia do 14º ao 22º dia.
[00263] No grupo 4, cada rato foi aplicado com uma combinação de cloridrato de 2-pirrolidino-metil 2-[2,6-diclorofenil)amina]benzeno ace- tato (6 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água), dietilaminoetil 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il_etenil]fenil]-3-[2-(2- hidroxipropan-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato (2 mg/kg, 0,6% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de (R,S)α6-{[(1,1- diemktiletil)amina]metil}-3-acetilóxi-2,6-piridino-metanol diacetato (0,4 mg/kg, 0,2% de solução em 25% de etanol/água) e difenidramina (6 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água) para a pele raspada no pescoço uma vez por dia do 15º ao 22º dia.
[00264] No grupo 5, cada rato foi aplicado com uma combinação de cloridrato de 2-pirrolidino-metil 2-[2,6-diclorofenil)amina]benzeno ace-
tato (9 mg/kg, 3% de solução em 25% de etanol/água), dietilaminoetil 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il_etenil]fenil]-3-[2-(2- hidroxipropan-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato (3 mg/kg, 0,9% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de (R,S)α6-{[(1,1- diemktiletil)amina]metil}-3-acetilóxi-2,6-piridino-metanol diacetato(0,5 mg/kg, 0,3% de solução em 25% de etanol/água) e difenidramina (9 mg/kg, 3% de solução em 25% de etanol/água) para a pele raspada no pescoço uma vez por dia do 15º ao 22º dia.
[00265] As doses de HPPs e drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e estão resumidas na Tabela 5.
[00266] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) em um sujeito, cada droga po- deria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas pode- riam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por e- xemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes a aplicação a um sujei- to, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As dro- gas poderiam ser aplicadas em qualquer ordem possível. Tabela 5. Doses de HPPs/Drogas aplicadas a Grupos 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga de Dose Dose Dose origem (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) N º do Grupo 3 4 5 Cloridrato de 2-pirrolidino- Diclofe- 3 6 9 metil 2-[(2,6-diclorofenil) naco amina]benzeno acetato Cloridrato de 2-[1-[[(1R)-1- Montelu- 1 2 3 [3-[2-(7-cloroquinolin-2- caste il)etenil]fenil]-3-[2-(2- hidroxipropan-2- il)fenil]propil]sulfanilmetil]ci clopropil]acetato
HPP/Drogas Droga de Dose Dose Dose origem (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) Cloridrato de (R, S) α6- Pirbuterol 0,2 0,4 0,5 {[(1,1- dimetiletil)amina]metil}-3- acetilóxi-2,6-piridino- metanol diacetato Difenidramina N/A 3 6 9
[00267] A responsividade das vias aéreas [resistência transpulmo- nar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] para β-metacolina inalada fo- ram determinadas seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo
16. Os resultados são apresentados na Tabela 5.1. Tabela 5.1. Hiperresponsividade das Vias Aéreas Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Resistência trans- 161± 331± 211± 168± 157± pulmonar (porcen- 18* 46 19 18* 15* tagem do controle de solução salina em 25 mg /ml de metacolina) Complacência di- -34,2± -62,1± -47,6± -45,2± -37,3± nâmica (porcenta- 3,0* 2,7 2,1* 2,0* 2,1* gem do controle de solução salina em 25 mg /ml de meta- colina) *P <0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00268] Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF foram determinados seguindo o mesmo protocolo, conforme descrito no Exemplo 16. Os resultados foram apresentados na Tabela 5.2.
Tabela 5.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Números de 0,039± 0,599± 0,190± 0,098± 0,045± Eosinófilos no 0,015* 0,115 0,025 0,021* 0,015* Sangue (X 106/mL) Número de 0,57± 1,18± 0,76± 0,62± 0,57± Neutrófilos no 0,21* 0,22 0,17* 0,14* 0,18* Sangue (X 106/mL) Número de 2,01± 5,07± 2,78± 1,86± 1,69± células mono- 0,18 0,26 0,42 0,20* 0,26* nucleares no Sangue (X 106/mL) Números de 0,30± 1,82± 0,58± 0,49± 0,42± Eosinófilos em 0,11* 0,17 0,19* 0,17* 0,15* BALF (X 106/mL) Número de 0,36± 0,69± 0,51± 0,44± 0,39± Neutrófilos em 0,13* 0,12 0,29 0,07* 0,13* BALF (X 106/mL) Números de 0,30± 1,07± 0,69± 0,48± 0,41± células mono- 0,08* 0,25 0,31 0,22* 0,14* nucleares em BALF (X 106/mL) *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00269] A IL-5 nos homogenados do pulmão de animais foi deter- minada seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo 16. Os re- sultados são apresentados na Tabela 5.3.
Tabela 5.3. IL-5 em homogenados do pulmão de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta IL-5(pg/mg de 0,31± 1,15± 0,59± 0,43± 0,37± tecido) 0,13* 0,19 0,18* 0,15* 0,08* *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo.
[00270] Os resultados deste estudo mostram que as combinações da droga de teste apresentaram atividades anti-inflamatórias e antias- máticas fortes. Exemplo 21. Teste das combinações de droga do animal divulgado neste documento
[00271] Experimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 16 foram realizados. Quarenta e oito camundongos BALB/c fêmeas, entre 4 e 6 semanas de idade, foram preparados e agrupados conforme descrito no Exemplo 16. Os grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma descrita no Exemplo 16.
[00272] No grupo 3, foi aplicada em cada camundongo uma combi- nação de cloridrato de dietilaminoetil 5-(2,4-difluorofenil)salicilato (7 mg/kg, 1,5% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de (RS) - N-[1-(1-benzotien-2-il) etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi) ureia, (10 mg/kg, 2% de solução em 25% etanol/água), cloridrato de acetato de álcool (±)-α-[(terc-butilamina)metil]-3,5-diacetiloxibenzil (0,07 mg/kg, 0,05% de solução em 25% de etanol/água) e doxilamina [(RS)-N,N-dimetil-2- (1-fenil-1-piridin-2-il-etoxi)-etanamina] (3 mg/kg, 0,6% de solução em 25% de etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez por dia do 14º dia ao 22º dia.
[00273] No grupo 4, foi aplicada em cada camundongo uma combi- nação de cloridrato de dietilaminoetil 5-(2,4-difluorofenil)salicilato (14 mg/kg, 3% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de (RS) -N- [1-(1-benzotien-2-il) etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi) ureia, (20 mg/kg, 4%
de solução em 25% etanol/água), cloridrato de acetato de álcool (±)-α- [(terc-butilamina)metil]-3,5-diacetiloxibenzil (0,14 mg/kg, 0,1% de solu- ção em 25% de etanol/água) e doxilamina (6 mg/kg, 1,2% de solução em 25% de etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez por dia do 15º dia ao 22º dia.
[00274] No grupo 5, foi aplicada em cada camundongo uma combi- nação de cloridrato de dietilaminoetil 5-(2,4-difluorofenil)salicilato (20 mg/kg, 4,5% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de (RS) - N-[1-(1-benzotien-2-il) etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi) ureia, (30 mg/kg, 6% de solução em 25% etanol/água), cloridrato de acetato de álcool (±)-α-[(terc-butilamina)metil]-3,5-diacetiloxibenzil (0,2 mg/kg, 0,15% de solução em 25% de etanol/água) e doxilamina (9 mg/kg, 2% de solu- ção em 25% de etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez por dia do 15º dia ao 22º dia.
[00275] As doses de HPPs e drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e estão resumidas na Tabela 6.
[00276] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) em um sujeito, cada droga po- deria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas pode- riam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por e- xemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes a aplicação a um sujei- to, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As dro- gas poderiam ser aplicadas em qualquer ordem possível.
Tabela 6. Doses de HPPs/Drogas aplicadas a Grupos 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga de Dose Dose Dose origem (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) N º do Grupo 3 4 5 Cloridrato de dietila- Diflunisal 7 14 20 minoetil 5-(2,4-di- fluoro- fenil) salicilato Cloridrato de (RS)-N- Zileuton 10 20 30 [1-(1-Benzotien-2- il)etil] -N-(2-dietila- minoacetiloxi) ureia Cloridrato de acetato Terbutali- 0,04 0,14 0,2 de álcool (±)-α- na [(Terc-butilamina)- metil]-3,5- diacetiloxibenzil Doxilamina N/A 3 6 9
[00277] A responsividade das vias aéreas [resistência transpulmo- nar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] para β-metacolina inalada fo- ram determinadas seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo
16. Os resultados são apresentados na Tabela 6.1. Tabela 6.1. Hiperresponsividade das Vias Aéreas Naїve Veícu- Dose Dose Dose lo baixa média alta Resistência transpul- 149± 320± 198± 162± 155± monar (porcentagem 20* 57 25 17* 22* do controle de solução salina em 25 mg /ml de metacolina) Complacência dinâmi- -34,1± -64,5± -48,9± -41,8± -37,9± ca (porcentagem do 2,8* 3,2 3,5 2,0* 3,6* controle de solução sa- lina em 25 mg /ml de metacolina) *P <0,001, diferença significativa em comparação com animais trata-
dos com veículo
[00278] Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF foram determinados seguindo o mesmo protocolo, conforme descrito no Exemplo 16. Os resultados foram apresentados na Tabela 6.2. Tabela 6.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Números de 0,041± 0,592± 0,232± 0,097± 0,056± Eosinófilos no 0,010* 0,134 0,028 0,025* 0,019* Sangue (X 106/mL) Número de 0,58± 1,19± 0,75± 0,56± 0,54± Neutrófilos no 0,18* 0,18 0,30 0,15* 0,17* Sangue (X 106/mL) Número de 2,01± 5,19± 2,69± 1,84± 1,61± células mono- 0,17* 0,25 0,39 0,20* 0,25* nucleares no Sangue (X 106/mL) Números de 0,33± 1,83± 0,58± 0,49± 0,39± Eosinófilos em 0,08* 0,17 0,20* 0,12* 0,15* BALF (X 106/mL) Número de 0,35± 0,62± 0,47± 0,42± 0,38± Neutrófilos em 0,14* 0,12 0,26 0,12* 0,15* BALF (X 106/mL) Números de 0,32± 1,17± 0,72± 0,58± 0,37± células mono- 0,08* 0,27 0,33 0,15* 0,18* nucleares em BALF (X 106/mL)
*P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00279] A IL-5 nos homogenados do pulmão de animais foi deter- minada seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo 16. Os re- sultados são apresentados na Tabela 6.3. Tabela 6.3. IL-5 em homogenados do pulmão de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta IL-5(pg/mg de 0,37± 1,16± 0,68± 0,48± 0,41± tecido) 0,13* 0,25 0,19* 0,22* 0,11* *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00280] Os resultados deste estudo mostram que as Combinações de teste apresentaram atividades anti-inflamatórias e antiasmáticas fortes. Exemplo 22. Teste das combinações de droga do animal divulgado neste documento
[00281] Experimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 16 foram realizados. Quarenta e oito camundongos BALB/c fêmeas, entre 4 e 6 semanas de idade, foram preparados e agrupados conforme descrito no Exemplo 16. Os grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma descrita no Exemplo 16.
[00282] No grupo 3, foi aplicada em cada camundongo uma combi- nação de cloridrato de éster 2-pirrolidina-metil de D-α-[(imidazolidin-2- on-1-il) carbonilamina]benzilpenicilina (10 mg/kg, 2% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de dietilaminaetil 5-(2,4- difluorofenil)salicilato (10 mg/kg, 2% de solução em 25% de eta- nol/água), cloridrato de dietilaminaetil [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2- quinoliniletenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato (1 mg/kg, 0,3% de so- lução em 25% de etanol/água) e efedrina (3 mg/kg, 1% de solução em
25% etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez por dia do 14º dia ao 22º dia.
[00283] No grupo 4, foi aplicada em cada camundongo uma combi- nação de cloridrato de éster 2-pirrolidina-metil de D-α-[(imidazolidin-2- on-1-il) carbonilamina]benzilpenicilina (20 mg/kg, 4% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de dietilaminaetil 5-(2,4- difluorofenil)salicilato (20 mg/kg, 4% de solução em 25% de eta- nol/água), cloridrato de dietilaminaetil [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2- quinoliniletenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato (2 mg/kg, 0,6% de so- lução em 25% de etanol/água) e efedrina (6 mg/kg, 2% de solução em 25% etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez por dia do 15º dia ao 22º dia.
[00284] No grupo 5, foi aplicada em cada camundongo uma combi- nação de cloridrato de éster 2-pirrolidina-metil de D-α-[(imidazolidin-2- on-1-il) carbonilamina]benzilpenicilina (30 mg/kg, 6% de solução em 25% de etanol/água), cloridrato de dietilaminaetil 5-(2,4- difluorofenil)salicilato (30 mg/kg, 6% de solução em 25% de eta- nol/água), cloridrato de dietilaminaetil [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2- quinoliniletenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato (3 mg/kg, 0,9% de so- lução em 25% de etanol/água) e efedrina (9 mg/kg, 3% de solução em 25% etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez por dia do 15º dia ao 22º dia.
[00285] As doses de HPPs e drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e estão resumidas na Tabela 7.
[00286] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) em um sujeito, cada droga po- deria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas pode- riam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por e-
xemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes a aplicação a um sujei- to, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As dro- gas poderiam ser aplicadas em qualquer ordem possível. Tabela 7. Doses de HPPs/Drogas aplicadas a Grupos de 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga Dose Dose Dose de ori- (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) gem N º do grupo 3 4 5 D-α-[(Imidazolidin-2-on-1-il) car- Penici- 10 20 30 bonilamino] benzilpenicilina 2- linV pirrolidona cloridrato de éster metílico Dietil Aminoetil 5- (2,4-difluoro- Difluni- 10 20 30 fenil) cloridrato de salicilato sal Dietilaminoetil[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2- Monte- 1 2 3 (7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]- lukast 3-[2-(1-hidróxi-1-metiletil)- fenil]propil]tio]metil]ciclo- propanocloridrato de acetato Efedrina N/A 3 6 9
[00287] Responsividade das vias aéreas [resistência transpulmonar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] inalada para β-metacolina foi de- terminado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 7.1. Tabela 7.1.Hiperresponsividade das Vias Aérea Naїve Veícu- Dose Dose Dose lo Baixa média Alta Resistência Transpul- 149± 307± 195± 162± 152± monar (por cento de 21 * 65 17* 23* 18* controle de solução sa- lina em 25 mg / ml de metacolina)
Naїve Veícu- Dose Dose Dose lo Baixa média Alta Complacência dinâmi- -31,1± -62,5± -48,2± -43,0± -34,9± ca (por cento de con- 3,1* 3,5 3,1* 2,5* 3,0* trole de solução salina em 25 mg / ml de me- tacolina) * P< 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00288] Número de neutrófilos e os números de células mononucle- ares em BALF foram determinados seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela
7.2. Tabela 7.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e número de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa média Alta Números de 0,041± 0,592± 0,189± 0,099± 0,046± Eosinófilos no 0,011* 0,132 0,048 0,017* 0,018* Sangue (X 106/mL) Número de 0,50± 1,17± 0,72± 0,65± 0,49± Neutrófilos no 0,15* 0,18 0,15* 0,13* 0,19* Sangue (X 106/mL) Número de 2,80± 5,21± 2,61± 1,56± 1,30± células mono- 0,16* 0,18 0,48 0,25* 0,29* nucleares no Sangue (X 106/mL) Números de 0,34± 1,86± 0,69± 0,48± 0,39± Eosinófilos em 0,06* 0,18 0,18* 0,15* 0,18* BALF (X 106/mL)
Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa média Alta Número de 0,30± 0,58± 0,42± 0,38± 0,36± Neutrófilos em 0,13* 0,17 0,11* 0,16* 0,15* BALF (X 106/mL) Número de 0,27± 1,11± 0,67± 0,48± 0,38± células mono- 0,11* 0,23 0,33 0,17* 0,15* nucleares em BALF (X 106/mL) * P < 0,001, diferença significativa comparada com animais de veículo.
[00289] IL-5 no pulmão homogeneizado de animais foi determinado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resul- tados são apresentados na Tabela 7.3. Tabela 7.3. IL-5 em tecidos de pulmão homogeneizados de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose Alta Baixa média IL-5(pg/mg do 0,35± 1,12± 0,65± 0,48± 0,38± tecido) 0,13* 0,15 0,12* 0,13* 0,12* * P < 0,001, diferença significativa em comparação com os animais de veículos.
[00290] Os resultados deste estudo mostram que as combinações de medicamentos teste tiveram atividades fortes antiinflamatório e an- tiasmáticos. Exemplo 23. Animal de teste de combinações de drogas aqui revelado
[00291] Experiências semelhantes às descritas no Exemplo 16, fo- ram realizadas. 48 camundongos BALB /c do sexo feminino de 4 a 6 semanas de idade foram preparados e agrupados e como descrito no Exemplo 16. Os grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma como descrito no Exemplo 16.
[00292] No grupo 3, foi aplicado a cada camundongo com combina- ção de 6-D (-) - α- (4-etil-2,3-dioxo-1-piperazina amino carbonil) -α-fenil acetamido ácido 2-dietilaminoetil hidrocloreto de éster penicilânico (10 mg / kg, em solução a 2% 25% de etanol / água), cloridrato de 2 [(2,6- diclorofenil) amino] acetato de benzeno (/ kg, 3 mg de solução de 0,6% em 25% etanol / água 2-dietilaminoetilo), (RS) -N-[1-(1-benzotien-2-il) etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi) cloridrato de ureia (UHE de zileuton10 mg/kg, solução a 2% em 25% etanol / água), cloridrato de-5-[1- acetylóxi-2-(isopropilamino)etil]benzeno-1,3-diol diacetato (RS) (1 mg/kg, solução de 0,2% em 25% etanol / água) e levometamfetamina (3 mg/kg, solução de 0,6% em 25% etanol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 14º dia ao 22º dia.
[00293] No grupo 4, foi aplicado a cada rato uma combinação de ácido 6-D(-)-α-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-α- fenilacetamidopenicilinico cloridrato de éster de 2-dietilaminoetil (20mg/kg, solução a 4% em 25% etanol/água), 2-dietilaminoetil 2 [(2,6- diclorofenil) amino] cloridrato de acetato de benzeno (6 mg/kg, solução de 1,2% em 25% etanol/água), (RS) -N-[1-(1-benzotien-2-il) etil]-N-(2- etilaminoacetiloxi) cloridrato de uréia (10 mg/kg solução a 2% em 25% etanol / água), cloridrato de-5-[1-acetilóxi-2- (isopropilamino)etil]benzeno-1,3-diol diacetato (RS) (2 mg/kg, solução de 0,4% em 25% etanol / água) e levometamfetamina (6 mg/kg, solu- ção de 1,2% em 25% etanol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00294] No grupo 5, foi aplicado a cada rato uma combinação de ácido 6-D(-)-α-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-α- fenilacetamidopenicilinica cloridrato de éster de 2-dietilaminoetil (30mg/kg, solução a 6% em 25% etanol/água), 2-dietilaminoetil 2 [(2,6- diclorofenil) amino] cloridrato de acetato de benzeno (9 mg/kg, solução a 2% em 25% etanol/água), (RS) -N-[1-(1-benzotien-2-il) etil]-N-(2- dietilaminoacetiloxi) cloridrato de uréia (30 mg/kg solução a 6% em 25% etanol / água), cloridrato de-5-[1-acetilóxi-2-
(isopropilamino)etil]benzeno-1,3-diol diacetato (RS) (3 mg/kg, solução de 0,6% em 25% etanol / água) e levometamphetamina (9 mg/kg, so- lução de 1,8% em 25% etanol / água) (6 mg/kg, solução a 2% em eta- nol a 25% / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00295] As doses de HPPs e drogas aplicadas a Grupos de 3, 4 e 5 estão resumidas na Tabela 8.
[00296] Ao aplicar uma combinação de uma pluralidade de drogas (por exemplo, HPPs um ou mais e/ou outras drogas(s)) para um obje- to, cada droga poderia ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas poderiam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas se- paradas (por exemplo, pulverizando duas ou mais drogas substanci- almente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes de pulveri- zar), ou uma ou mais drogas podem ser misturadas antes de aplicar o tema, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As drogas podem ser aplicadas em qualquer ordem possível. Tabela 8. Doses de HPPs/Drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga Dose Dose Dose de ori- (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) gem N º de grupo 3 4 5 6-D (-) - α- (4-etil-2,3- Pipera- 10 20 30 dioxo-1-piperazina ami- cillin no carbonil) -α-fenil ace- tamido ácido penicilâni- co 2-dietilaminoetil hi- drocloreto de éster 2-dietilamino etil-2 [(2,6- Diclofe- 3 6 9 diclorofenil) amino] ace- naco tato de metil benzeno
HPP/Drogas Droga Dose Dose Dose de ori- (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) gem (RS) -N- [1- (1- Zileuton 10 20 30 benzofuran-2-il) etil] -N- (2-dietilamino acetiloxi) ureia (Cloridrato de RS)-5-[1- Metapro- 1 2 3 acetyloxy-2- terenol (isopropylami- no)ethyl]benzeno-1,3- diol diacetato Levometamfetamina N/A 3 6 9
[00297] Responsividade das vias aéreas [resistência transpulmonar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] inalado para β-metacolina foi de- terminado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 8.1. Tabela 8.1. Hiperresponsividade das Vias Aéreas Naїve Veícu- Dose Dose Dose lo Baixa média Alta Resistência Transpul- 153± 313± 196± 163± 152± monar (por cento de 21* 61 17* 18* 19* controle de solução sali- na em 25 mg / ml de metacolina) Complacência dinâmica -33,1± -63,1± -48,2± -39,5± -36,1± (por cento de controle 2,8* 3,2 2,5* 2,9* 2,8* de solução salina em 25 mg / ml de metacolina) *P & lt; 0,001, diferença significativa em comparação com animais tra- tados com veículo
[00298] Números de eosinófilos, número de neutrófilos e número de células mononucleares em BALF foram determinados seguindo o mesmo protocolo, conforme descrito no Exemplo 16. Os resultados são mostrados na tabela 8.2. Tabela 8.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e número de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose Alta Baixa Média Números de Eo- 0,038± 0,519± 0,189± 0,096± 0,049± sinófilos no 0,012* 0,102 0,033 0,017* 0,019* Sangue (X 106/mL) Número de Neu- 0,50± 1,15± 0,69± 0,61± 0,55± trófilos no San- 0,14* 0,19 0,21* 0,17* 0,18* gue (X 106/mL) Número de célu- 2,27± 5,12± 2,79± 1,68± 1,55± las mononuclea- 0,18* 0,29 0,53 0,21* 0,27* res no Sangue (X 106/mL) Números de Eo- 0,30± 1,82± 0,65± 0,52± 0,41± sinófilos em 0,07* 0,18 0,24* 0,17* 0,16* BALF (X 106/mL) Número de Neu- 0,35± 0,61± 0,42± 0,39± 0,36± trófilos em BALF 0,16* 0,21 0,15* 0,16* 0,17* (X 106/mL) Mononuclear 0,31± 1,11± 0,63± 0,47± 0,42± cell numbers in 0,10* 0,16 0,29 0,15* 0,11* BALF (X 106/mL) * P < 0,001, diferença significativa em comparação com os animais de veículos.
[00299] IL-5 no pulmão homogeneizados de animais foi determina- do seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os re- sultados são apresentados na Tabela 8.3.
Tabela 8.3. IL-5 em tecidos de pulmão homogeneizados de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose Alta Baixa Média IL-5(pg/mg do 0,37± 1,14± 0,65± 0,53± 0,41± tecido) 0,14* 0,19 0,15* 0,14* 0,11* * P < 0,001, diferença significativa em comparação com os animais de veículos.
[00300] Os resultados deste estudo mostram que as combinações de medicamentos teste tiveram fortes atividades antiinflamatória e an- tiasmáticas. Exemplo 23. Animal de teste de combinações de drogas aqui revelado
[00301] Experiências semelhantes às descritas no Exemplo 16, fo- ram realizadas. 48 camundongos BALB /c do sexo feminino de 4 a 6 semanas de idade foram agrupados e preparado como descrito no E- xemplo 16. Os grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma como descrito no Exemplo 16..
[00302] No grupo 3, foi aplicado a cada camundongo uma combina- ção de ácido 6-D(-)-α-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil carbonilamino) -α- fenil acetamidopenicilinico cloridrato de 2- (dietilamino) etil éster (10 mg / kg, solução a 2% em 25 % de etanol / água), cloridrato de dieti- laminoetilo acetilsalicilato (10 mg / kg, solução a 2% em 25% de etanol / água),([02] RS [03])-[04]N [05]-[1-(1- benzotien-2-il) etil] -[06] N [07]- (acetiloxi 2-dietilamino) ureia (HPP de zileuton, 10 mg / kg, solução a 2% em 25% de etanol / água), ([08] RS [09]) - 5- [1-acetilóxi-2- (iso- propilamino) etil] benzeno-1,3-diol (1 mg / kg, solução a 0,2% em 25% de etanol / água) e (isopropil (E )-3- {6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidina- 1-il-prop-1-enil] piridin-2-il} prop-2-enoato) (1,5 mg / kg, solução a 0,1% em 25% de etanol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 14º dia ao 22º dia.
[00303] No grupo 4, foi aplicado a cada camundongo uma combina- ção de ácido 6-D (-) - α- (4-etil-2,3-dioxo-1-piperazina amino carbonil) -
α-fenil acetamido penicilânico cloridrato de éster 2- (dietilamino) etil (20 mg / kg, solução a 4% em 25% de etanol / água), cloridrato de dietila- minoetilo acetilsalicilato (20mg / kg, solução a 4% em 25% de etanol / água), (RS) -N-[1-(1-benzotien-2-il) etil]-N- (2-dietilamino acetiloxi) u- reia (/ kg, solução a 4% de 20 mg em 25% etanol / água), (RS) 5- [1- acetilóxi-2- (isopropilamino) etil] diacetato de benzeno-1,3-diol (2mg / kg, solução a 0,4% em 25% de etanol / água) e (isopropil (E) -3- {6 - [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina-1-il-prop-1-enil] piridin-2-il} prop-2- enoato) (3 mg / kg, 0,2% em solução de etanol a 25% / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia. .
[00304] No grupo 5, foi aplicado a cada camundongo uma combina- ção de 6-D (-) - α- (4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil carbonil amino) -α-fenil acetamidopenicilinic ácido 2- (dietilamino) etil éster de cloridrato (30 mg / kg , solução a 6% em 25% de etanol / água), cloridrato de dieti- laminoetilo acetilsalicilato (30mg / kg, solução a 6% em 25% de etanol / água) (RS) -N-[1-(1-benzotien-2-il) etil]-N(2-dietilaminoacetiloxi) ureia (/ kg, solução a 6% de 30 mg em 25% etanol / água), (RS) 5- [1- acetilóxi-2- (isopropilamino) etil] diacetato de benzeno-1,3-diol (3mg / kg, solução 0,6% em 25% de etanol / água) e (isopropil (E) -3- {6 - [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina-1-il-prop-1-enil] piridin-2-il} prop-2- enoato) (4,5 mg / kg, 0,3% em solução de etanol a 25% / água) na pe- le raspada do pescoço uma vez ao dia do 14º dia ao 22º dia.
[00305] As doses de HPPs e drogas aplicadas a Grupos de 3, 4 e 5 estão resumidas na Tabela 9.
[00306] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) em um objeto, cada droga po- deria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas pode- riam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por e- xemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes da aplicação a um ob- jeto, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. Os medicamentos podem ser aplicados em qualquer ordem possível. Tabela 9. Doses de HPPs/Drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga de Dose Dose Dose origem (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) N º de grupo 3 4 5 ácido 6-D (-) - α- (4- Piperacil- 10 20 30 etil-2,3-dioxo-1- lin piperazina amino car- bonil) -α-fenil aceta- mido penicilânico clo- ridrato de éster 2- dietilamino etil cloridrato dietilaminoe- Aspirina 10 20 30 til acetilsalicilato Cloridrato de (RS)-N- Zileuton 10 20 30 [1-(1-benzotien-2- il)etil]-N-(2-dietilamino acetiloxi) ureia Cloridrato de (RS)-5- Metapro- 1 2 3 [1-acetilóxi-2- terenol (isopropilamina)etil] benzeno-1,3-diol dia- cetato (isopropílico (E)-3-{6- Acrivasti- 1,5 3 4,5 [(E)-1-(4-metilfenil)-3- na pirrolidina-1-il-prop-1- enil]piridin-2-il}prop-2- enoato)
[00307] Responsividade das vias aéreas [resistência transpulmonar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] inalado para β-metacolina foi de- terminado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 9.1.
Tabela 9.1. Hiperresponsividade das Vias Aéreas Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta Resistência transpul- 151± 311± 191± 151± 142± monar (porcentagem 23* 68 21* 20* 17* do controle de solução salina em 25 mg/ml de metacolina) Complacência dinâmi- -32,1± -63,5± -47,2± -39,0± -34,1± ca (porcentagem do 3,0* 3,1 2,3* 2,8* 2,9* controle de solução salina em 25 mg/ml de metacolina) *P <0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00308] Números de eosinófilos, número de neutrófilos e número de células mononucleares em BALF foram determinados seguindo o mesmo protocolo, conforme descrito no Exemplo 16. Os resultados são mostrados na tabela 9.2. Tabela 9.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e número de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta Números de 0,037± 0,529± 0,182± 0,090± 0,047± Eosinófilos no 0,010* 0,132 0,028 0,014* 0,015* Sangue (X 106/mL) Número de 0,51± 1,12± 0,67± 0,62± 0,43± Neutrófilos no 0,13* 0,16 0,18* 0,11* 0,15* Sangue (X 106/mL)
Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta Número de 2,21± 5,09± 2,69± 1,57± 1,32± células mono- 0,16 0,17 0,47 0,22* 0,25* nucleares no Sangue (X 106/mL) Números de 0,31± 1,87± 0,57± 0,41± 0,34± Eosinófilos em 0,05* 0,16 0,21* 0,12* 0,08* BALF (X 106/mL) Número de 0,32± 0,59± 0,40± 0,35± 0,28± Neutrófilos em 0,13* 0,16 0,13* 0,14* 0,13* BALF (X 106/mL) Números de 0,29± 1,10± 0,59± 0,42± 0,34± células mono- 0,07* 0,21 0,27 0,18* 0,10* nucleares em BALF (X 106/mL) * P < 0,001, diferença significativa em comparação com os animais do veículo.
[00309] IL-5 no pulmão homogeneizado de animais foi determinada seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resul- tados são apresentados na Tabela 9.3. Tabela 9.3. IL-5 em tecidos de pulmão homogeneizados de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta IL-5(pg/mg do 0,38± 1,09± 0,62± 0,45± 0,39± tecido) 0,15* 0,12 0,14* 0,11* 0,07* * P < 0,001, diferença significativa em comparação com os animais do veículo.
[00310] Os resultados deste estudo mostram que as combinações da droga de teste apresentaram atividades antiinflamatórias e antias-
máticas fortes. Exemplo 25. Animal de teste de combinações de drogas aqui revelado
[00311] Experiências semelhantes às descritas no Exemplo 16, fo- ram realizadas. 48, camundongos BALB /c do sexo feminino de 4 a 6 semanas de idade foram preparados e agrupados e como descrito no Exemplo 16. Os grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma como descrito no Exemplo 16.
[00312] No grupo 3 , foi aplicado a cada camundongo uma combi- nação de cloridrato de ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilanico 2- (die- tilamino) etil éster (10 mg / kg, solução a 2% em 25% de etanol / á- gua), cloridrato de acetilsalicilato 2- (dietilamino) etil (10 mg / kg, 2 so- lução% em 25% de etanol / água),(RS)-N-[1- (1-benzotien-2-il) etil]-N (2-dietilamino acetiloxi) ureia (de zileuton, 10 mg / kg, solução HPP 2% em 25% de etanol / água), ácido sildenafil.citrico (5 mg / kg, 2% em 25% de etanol / água), e (isopropil (±) -4- [4- hidróxi-1-[4- (metil hidroxi- fenil) -1-piperidinil] butil] -α, cloridrato de dimetil benzenoacetato-α (/ kg, solução a 2% a 10 mg, em 25 % de etanol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 14º dia ao 22º dia.
[00313] No grupo 4 , foi aplicado a cada camundongo uma combi- nação de ácido 6-fenoxi acetacetamido penicilânico cloridrato de éster 2- (dietilamino) etil (20 mg / kg, solução a 4% em 25% de etanol / á- gua), 2- (dietilamino) etil acetilsalicilato cloridrato (20 mg / kg, solução a 4% em 25 % de etanol / água),(RS)-N-[1- (1-benzotien-2-il) etil]-N-(2- dietilaminoacetiloxi) ureia (20 mg / kg, solução a 4% em 25% de etanol / água), ácido sildenafil.citric (10mg / kg, 4% em 25% de etanol / água), e (isopropil (±) 4- [1-hidróxi-4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] butil] -α, cloridrato de dimetil benzenoacetato-α (20mg / kg, solução a 4% em 25% de etanol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00314] No grupo 5, foi aplicado a cada camundongo uma combina-
ção de ácido 2- (dietilamino) cloridrato de etil 6- fenoxiacetacetamidopenicilanico éster (30 mg / kg, solução a 6% em 25% de etanol / água), 2- (dietilamino) etil acetilsalicilato cloridrato (30 mg / kg, solução a 6% em etanol a 25% / água), (RS)-N- [) acetato de 1- (1-benzotien-2-il] -N- (2-dietilaminoacetiloxi) ureia cloridrato de (30 mg/kg de solução a 6% em 25% de etanol / água), ácido sildenafil.citric (15mg / kg, 6% em 25% de etanol / água), e (isopropil (±) -4- [1-hidroxi 4- [4- (hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil] butil] -α, cloridrato de dimetil benzenoacetato-α (30mg / kg, solução a 6% em 25% de etanol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00315] As doses de HPPs e drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e estão resumidas na Tabela 10.
[00316] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) em um objeto, cada droga po- deria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas pode- riam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por e- xemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes da aplicação a um ob- jeto, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As drogas podem ser aplicados em qualquer ordem possível. Tabela 10. Doses de HPPs/Drogas aplicadas a Grupos de 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga de Dose Dose Dose origem (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) N º do Grupo 3 4 5 Ácido 6- Penicili- 10 20 30 fenoxiacetacetamidopenici- na V lanico 2- (dietilamino) de cloridrato de éster etílico 2- (dietilamino) etil cloridrato Aspirina 10 20 30 acetilsalicilato
HPP/Drogas Droga de Dose Dose Dose origem (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (RS) -N- [1- (1-benzotien-2- Zileuton 10 20 30 il) etil] -N- (2- dietilaminoacetiloxi) cloridra- to de ureia ácido sildenafil.citrico N/A 5 10 15 (isopropil (±) -4- [1-hidróxi-4- Fexofe- 10 20 30 [4- (hidroxidifenilmetil) -1- nadina piperidinil] butil] -α, dimetil-α cloridrato benzenoacetato
[00317] Responsividade das vias aéreas [resistência transpulmonar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] inalado para β-metacolina foi de- terminado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 10.1. Tabela 10.1.Hiperresponsividade das Vias Aérea Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta Resistência trans- 149± 317± 193± 157± 143± pulmonar (porcenta- 24* 61 20* 21* 18* gem do controle de solução salina em 25 mg / ml de metacoli- na) Complacência dinâ- -33,1± -63,9± -47,9± -39,9± -35,1± mica (porcentagem 3,1* 3,2 2,1* 3,1* 2,6* do controle de solu- ção salina em 25 mg / ml de metacolina) *P <0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00318] Os números de eosinófilos, número de neutrófilos e os nú- meros de células mononucleares em LBA foi determinado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 10.2.
Tabela 10.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e número de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta Números de 0,035± 0,539± 0,199± 0,098± 0,052± Eosinófilos no 0,011* 0,135 0,025 0,015* 0,018* Sangue (X 106/mL) Número de 0,52± 1,15± 0,69± 0,61± 0,48± Neutrófilos no 0,15* 0,18 0,21* 0,15* 0,18* Sangue (X 106/mL) Número de 2,27± 5,12± 2,77± 1,54± 1,36± células mono- 0,17 0,19 0,48 0,23* 0,27* nucleares no Sangue (X 106/mL) Números de 0,35± 1,89± 0,63± 0,48± 0,36± Eosinófilos em 0,05* 0,17 0,22* 0,15* 0,11* BALF (X 106/mL) Número de 0,31± 0,61± 0,42± 0,38± 0,33± Neutrófilos em 0,15* 0,18 0,15* 0,16* 0,15* BALF (X 106/mL) Números de 0,31± 1,12± 0,61± 0,43± 0,35± células mono- 0,08* 0,23 0,29 0,19* 0,12* nucleares em BALF (X 106/mL) * P & lt; 0,001, diferença significativa em comparação com animais tra- tados com veículo
[00319] IL-5 no pulmão homogeneizado de animais foi determina- dos seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 10.3.
Tabela 10.3. IL-5 em tecidos de pulmão homogeneizados de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta IL-5(pg/mg de 0,39± 1,10± 0,65± 0,47± 0,42± tecido) 0,15* 0,13 0,15* 0,12* 0,09* *P & lt; 0,001, diferença significativa em comparação com animais tra- tados com veículo
[00320] Os resultados deste estudo mostram que as combinações da droga de teste apresentaram atividades antiinflamatória e antiasmá- ticas fortes. Exemplo 26. Animal de teste de combinações de drogas aqui revelado
[00321] Experiências semelhantes às descritas no Exemplo 16, fo- ram realizadas. 48 , camundongos BALB /c do sexo feminino de 4 a 6 semanas de idade foram preparados e agrupados e como descrito no Exemplo 16. Os grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma como descrito no Exemplo 16.
[00322] No grupo 3 , foi aplicado a cada camundongo uma combi- nação de ácido 2- (dietilamino) etil cloridrato de 6-éster de fenoxiace- tacetamidopenicilanico (10mg / kg, solução a 2% em 25% de etanol / água), cloridrato acetilsalicilato 2- (dietilamino) etil (10 mg / kg, solução a 2% em etanol a 25% / água),(RS)-N-[1-(1-benzotieno-2-il)etil]-N-- (2- dietilaminoacetiloxi) ureia (10 mg / kg, solução a 2% em 25% de etanol / água), vardenafil.HCl (1,5 mg / kg, 0,5% em 25% de etanol / água), e (isopropil (±) 4- [1-hidróxi-4- [4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] butil] - α, cloridrato de dimetil benzenoacetato-α (10mg / kg, solução a 2% em 25% de etanol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 14º dia ao 22º dia.
[00323] No grupo 4 , foi aplicado a cada camundongo uma combi- nação de 6-fenoxi acetacetamido ácido penicilânico cloridrato de 2- (dietilamino) etil éster (20 mg / kg, solução a 4% em 25% de etanol / água), 2- (dietilamino) etil acetilsalicilato cloridrato (20 mg / kg, solução a 4% em 25 % de etanol / água),(RS)-N-[1- (1-benzotien-2-il) etil]- N(Acetiloxi 2-dietilamino) ureia (20 mg / kg, solução a 4% em 25% de etanol / água), vardenafil.HCl (3mg / kg, 1% em 25% de etanol / água), e (isopropil (±) - 4- [1-hidróxi-4- [4- (metil hidroxifenil) -1-piperidinil] bu- til] -α, cloridrato de dimetil benzenoacetato-α (20mg / kg, solução a 4% em 25% de etanol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00324] No grupo 5, foi aplicado a cada camundongo uma combina- ção de ácido 2- (dietilamino) etil cloridrato de 6- fenoxiacetacetamidopenicilanico éster (30 mg / kg, solução a 6% em 25% de etanol / água), 2- (dietilamino) etil acetilsalicilato cloridrato (30 mg / kg, solução a 6% em etanol a 25% / água),(RS)-N-[1- (1- benzotien-2-il) etil]-N- (Acetiloxi 2-dietilamino) ureia (30 mg / kg, solu- ção a 6% em 25% de etanol / água), vardenafil.HCl (4,5 mg / kg, 1,5% em 25% de etanol / água), e (isopropil (± ) -4- [1-hidróxi-4- [4- (metil hidroxifenil) -1-piperidinil] butil] -α, cloridrato de dimetil benzenoaceta- to-α (30mg / kg, solução a 6% em 25% de etanol / água) na pele ras- pada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00325] As doses de HPPs e drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e estão resumidas na Tabela 11.
[00326] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) em um objeto, cada droga po- deria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas pode- riam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por e- xemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes da aplicação a um ob- jeto, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As drogas podem ser aplicados em qualquer ordem possível.
Tabela 11. Doses de HPPs/Drogas aplicadas a Grupos de 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga de Dose Dose Dose origem (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) N º do Grupo 3 4 5 Ácido 6- Penicilina 10 20 30 fenoxiacetacetamido- V penicilanico 2- (dieti- lamino) de cloridrato de éster etílico 2- (Dietilamino) etil Aspirina 10 20 30 cloridrato acetilsalicila- to (RS) -N- [1- (1- Zileuton 10 20 30 Benzotien-2-il) etil] -N- (2-dietilaminoacetiloxi) cloridrato de ureia Vardenafil.HCl N/A 1,5 3 4,5 (Isopropil (±) -4- [1- Fexofe- 10 20 30 hidróxi-4- [4- (hidroxi- nadina difenilmetil) -1- piperidinil] butil] -α, dimetil-α cloridrato benzenoacetato
[00327] Responsividade das vias aéreas [resistência transpulmonar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] inalado para β-metacolina foi de- terminado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 11.1.
Tabela 11.1.Hiperresponsividade das Vias Aérea Naїve Veícu- Dose Dose Dose lo Baixa Média Alta Resistência transpul- 148± 312± 189± 155± 149± monar (porcentagem 24* 61 23* 22* 21* do controle de solução salina em 25 mg /ml de metacolina) Complacência dinâmi- -34,1± -64,5± -49,2± -41,0± -34,7± ca (porcentagem do 3,1* 2,8 2,5* 2,9* 2,7* controle de solução salina em 25 mg /ml de metacolina) *P <0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00328] Número de neutrófilos e os números de células mononucle- ares em BALF foram determinados seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela
11.2. Tabela 11.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e número de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta Números de 0,041± 0,551± 0,198± 0,111± 0,057± Eosinófilos no 0,011* 0,123 0,035 0,015* 0,017* Sangue (X 106/mL) Número de 0,55± 1,17± 0,76± 0,63± 0,53± Neutrófilos no 0,14* 0,17 0,17* 0,15* 0,18* Sangue (X 106/mL)
Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta Número de 2,25± 5,29± 2,88± 1,87± 1,48± células mono- 0,16 0,19 0,55 0,23* 0,26* nucleares no Sangue (X 106/mL) Números de 0,35± 1,81± 0,87± 0,53± 0,41± Eosinófilos em 0,06* 0,18 0,24* 0,15* 0,11* BALF (X 106/mL) Número de 0,31± 0,58± 0,43± 0,39± 0,33± Neutrófilos em 0,15* 0,19 0,12* 0,13* 0,13* BALF (X 106/mL) Números de 0,28± 1,12± 0,67± 0,46± 0,38± células mono- 0,08* 0,20 0,25 0,16* 0,11* nucleares em BALF (X 106/mL) *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00329] IL-5 no pulmão homogeneizado de animais foi determina- das seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 11.3. Tabela 11.3. IL-5 em tecidos de pulmão homogeneizados de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta IL-5(pg/mg de 0,34± 1,03± 0,67± 0,51± 0,43± tecido) 0,16* 0,15 0,18* 0,17* 0,11* *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00330] Os resultados deste estudo mostram que as combinações da droga de teste apresentaram atividades antiinflamatória e antiasmá-
ticas fortes. Exemplo 27. Animal de teste de combinações de drogas aqui revelado
[00331] Experiências semelhantes às descritas no Exemplo 16, fo- ram realizadas. 48 camundongos BALB /c do sexo feminino de 4 a 6 semanas de idade foram preparados e agrupados e como descrito no Exemplo 16. Os grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma como descrito no Exemplo 16.
[00332] No grupo 3, foi aplicado a cada camundongo uma combina- ção de 3-[[(aminocarbonil) oxi] metil] -7-metóxi-8-oxo-7 - [(2-tienil ace- til) amino] -5-tia-1-azabiciclo [4,2,0] oct-2-eno-2-carboxílico cloridrato de 2-(dietilamino) etil éster (10 mg / kg, solução a 2% em 25% de eta- nol / água), 2- (dietilamino) etil acetilsalicilato cloridrato (10 mg / kg, solução a 2% em etanol a 25% / água), cloridrato de tadalafil (1,5 mg / kg, solução a 0,5% em 25% de etanol / água), 2-(dietilamino) etil2-[R- (E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenl]propl]tio]metil]ciclopropano cloridrato de etil (/ kg, 1,5 mg de solução a 0,5% em 25% de etanol / água) e (isopropil (E) -3- {6 - [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina-1-il -prop-1-enil] piridin-2-il} prop-2- enoato) (1,5 mg / kg, 0,3% em solução de 25% de etanol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 14º dia ao 22º dia.
[00333] No grupo 4, foi aplicado a cada camundongo uma combina- ção de cloridrato de ácido 3-[[(aminocarbonyl)oxy]methyl]-7-metóxi-8- oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-ene-2- carboxilico cloridrato do éster 2-(dietilamino)etíl (/ kg, 20 mg de solu- ção a 4% em 25% de etanol / água), cloridrato de acetilsalicilato 2- (di- etilamino) etil (20 mg / kg, solução a 4% em 25% de etanol / água), o tadalafil cloridrato (3mg / kg, solução a 1% em 25% de etanol / água), 2- (dietilamino) etil2-[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]- 3-[2-(1-hidróxi-1-metiletil)phenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato clo- ridrato de (/ kg, solução a 1% em 3mg 25% de etanol / água) e (iso-
propil (E) -3- {6 - [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina-1-il-prop -1-enil] pi- ridin-2-il} prop-2-enoato) (3 mg / kg, 0,6% em solução de 25% de eta- nol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00334] No grupo 5, foi aplicado a cada camundongo com uma combinação de 3-[[(aminocarbonil)oxi] metil] -7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil) amino]-5-tia-1-azabiciclo [4,2,0] oct-2-eno-2-carboxílico clo- ridrato de éster 2-(dietilamino)etil (30 mg / kg, solução a 6% em 25% de etanol / água), 2- (dietilamino) cloridrato etil acetilsalicilato(30 mg/kg, solução a 6% em a 25%água /etanol ), cloridrato de tadalafil (145 mg/kg, solução a 1,5% em 25% de etanol / água), 2-(dietilamino) etil2-[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi- 1-metiletil)fenil]propl]tio]metil]ciclopropano cloridrato de e- til(4,5mg/kg,1,5% de solução em 25% de etanol / água) e (isopropil (E) -3- {6 - [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina-1-il -prop-1-enil] piridin-2-il} prop-2-enoato) (4,5 mg/kg, 0,9% em solução de 25% de etanol/água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00335] As doses de HPPs e drogas aplicadas aos Grupos de 3, 4 e estão resumidas na Tabela 12.
[00336] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) a um objeto, cada droga pode- ria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas poderiam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por exemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes da aplicação a um objeto, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As drogas po- dem ser aplicados em qualquer ordem possível.
Tabela 12. Doses de HPPs/Drogas aplicadas a Grupos de 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga Dose Dose Dose de ori- (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) gem N º do Grupo 3 4 5 Cloridrato de éster de 2- Cefoxi- 10 20 30 (dietilamino)etil de ácido 3- tina [[aminocarbonila)oxi]metil]- 7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amina]-5-tia-1- azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno- 2-carboxílico 2- (dietilamino) etil cloridra- Aspirina 10 20 30 to acetilsalicilato cloridrato de tadalafil N/A 1,5 3 4,5 Cloridrato de ciclopropano- Monte- 1,5 3 4,5 acetato2-(dietilamino)etil[R- lucaste (E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil]fenil]-3-[2- (1-hidróxi-1-metiletil)- fenil]propil]tio]metil] (isopropílico (E)-3-{6-[(E)- Acrivas- 1,5 3 4,5 1-(4-metilfenil)-3- tina pirrolidina-1-il-prop-1- enil]piridin-2-il}prop-2- enoato)
[00337] Responsividade das vias aéreas [resistência transpulmonar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] inalado para β-metacolina foi de- terminado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 12.1.
Tabela 12.1.Hiperresponsividade das Vias Aérea Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta Resistência transpulmo- 153± 319± 212± 167± 159± nar (porcentagem do 21* 62 20* 23* 18* controle de solução sali- na em 25 mg /ml de me- tacolina) Complacência dinâmica -32,6± -62,5± -49,2± -41,0± -33,9± (porcentagem do controle 3,1* 2,9 2,1* 2,4* 2,8* de solução salina em 25 mg /ml de metacolina) *P <0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00338] Os números de eosinófilos, número de neutrófilos e os nú- meros de células mononucleares em LBA foi determinado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 12.2. Tabela 12.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e número de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta Números de 0,043± 0,556± 0,199± 0,120± 0,053± Eosinófilos no 0,015* 0,127 0,025 0,017* 0,016* Sangue (X 106/mL) Número de 0,52± 1,09± 0,72± 0,65± 0,53± Neutrófilos no 0,15* 0,18 0,19* 0,13* 0,17* Sangue (X 106/mL) Número de 2,17± 5,01± 2,99± 1,66± 1,53± células mono- 0,19 0,19 0,51 0,24* 0,28* nucleares no Sangue (X 106/mL)
Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta Números de 0,32± 1,89± 0,71± 0,62± 0,44± Eosinófilos em 0,06* 0,17 0,23* 0,13* 0,11* BALF (X 106/mL) Número de 0,30± 0,61± 0,42± 0,39± 0,34± Neutrófilos em 0,15* 0,17 0,14* 0,17* 0,15* BALF (X 106/mL) Números de 0,28± 1,11± 0,61± 0,44± 0,39± células mono- 0,08* 0,18 0,21 0,15* 0,11* nucleares em BALF (X 106/mL) *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00339] IL-5 no pulmão homogeneizado de animais foi determina- dos seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 12.3. Tabela 12.3. IL-5 em tecidos de pulmão homogeneizados de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose Baixa Média Alta IL-5(pg/mg de 0,37± 1,07± 0,69± 0,52± 0,41± tecido) 0,13* 0,15 0,17* 0,13* 0,09* *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00340] Os resultados deste estudo mostram que as combinações da droga de teste apresentaram atividades antiinflamatória e antiasmá- ticas fortes. Exemplo 28. Animal de teste de combinações de drogas aqui revelado
[00341] Experiências semelhantes às descritas no Exemplo 16, fo- ram realizadas. 48 , camundongos BALB /c do sexo feminino de 4 a 6 semanas de idade foram preparados e agrupados e como descrito no
Exemplo 16. Os grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma como descrito no Exemplo 16.
[00342] No grupo 3, foi aplicado a cada camundongo com uma combinação de ácido3 -[[(aminocarbonil) oxi] metil] -7-metóxi-8-oxo-7 - [(2-tienil acetil) amino] -5-tia-1-azabiciclo [4,2,0] oct-2-eno- 2- carboxílico cloridrato de éster 2- (dietilamino) etil(10 mg / kg, solução a 2% em 25% de etanol / água), 2- (dietilamino) etil 2- (ρ-isobutilfenil) propionato de metil(5 mg / kg, 1 solução% em 25% de etanol / água), dietilaminoetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2- (1-hidróxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropano cloridrato de etil (/ kg, 1 mg de solução 0,3% em 25% de etanol / água), cloridrato de u- denafil (3mg / kg, solução a 1% em 25% de etanol / água), e (isopropil (E) -3- {6- [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina-1-il-prop-1-enil] piridin-2-il} prop-2-enoato) (1,5 mg / kg, 0,3% em solução de 25% etanol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 14º dia ao 22º dia
[00343] No grupo 4, foi aplicado a cada camundongo uma combina- ção de ácido3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilico clori- drato do éster 2- (dietilamino)etíl (20 mg / kg, solução a 4% em 25% de etanol / água), 2- (dietilamino) etil 2- (ρ-isobutilfenil) propionato de metil (10 mg / kg, em solução a 2% 25% de etanol / água), dietilaminoeti- lo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato cloridrato de (2 mg/kg, solução de 0,6% em 25% de etanol / água), cloridrato de udenafil (6mg /kg, solução a 2% em 25% de etanol /água), e (isopropil (E)-3- {6 -[(E)- 1- (4-metilfenil)-pirrolidina-1-il-prop-1-enil] piridin-2-il} prop-2-enoato) de (3 mg/kg, solução 0,6% em 25% etanol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00344] No grupo 5, foi aplicado a cada camundongo uma combina- ção de cloridrato de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-
7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilico cloridrato do éster 2-(dietilamino)etíl (30 mg/kg de solução a 6% em 25% de etanol / água),2- (dietilamino) etil 2- (ρ-isobutilfenil) propionato de metil (15 mg / kg, solução a 3% em 25% de etanol / água), dietila- minoetilo[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropano cloridrato de etil (3 mg/kg, 3 mg de solução a 0,9% em 25% de etanol / água), cloridrato de udenafil (9 mg / kg, solução a 3% em 25% de etanol / água), e (iso- propil (E) -3- {6- [(E) -1- (4-metilfenil) -3-pirrolidina-1-il-prop-1-enil] piri- din-2-il} prop-2-enoato) (4,5 mg / kg, solução a 0,9% em 25% etanol / água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia do 15º dia ao 22º dia.
[00345] As doses de HPPs e drogas aplicadas aos Grupos 3, 4 e 5 estão resumidas na Tabela 13.
[00346] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) a um objeto, cada droga pode- ria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas poderiam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por exemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes da aplicação a um objeto, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As drogas po- dem ser aplicados em qualquer ordem possível.
Tabela 13. Doses de HPPs/Drogas aplicadas aos Grupos 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga Dose Dose Dose de ori- (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) gem N º do Grupo 3 4 5 ácido3- Cefoxi- 10 20 30 [[(Aminocarbonil)oxi]metil]-7- tina metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amino]-5-tia-1- azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2- carboxilico cloridrato de éster 2- (dietilamino) de etílico 2-(Dietilamino)etila cloridrato de Ibupro- 5 10 15 propionato de 2-(ρ-isobutilfenil) feno Dietilaminoetil[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2- Monte- 1 2 3 (7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]- lucaste 3-[2-(1-hidróxi-1- metile- til)fenil]propil]tio]metil]ciclopropan ocloridrato de acetato cloridrato de udenafil N/A 3 6 9 (Isopropílico (E)-3-{6-[(E)-1-(4- Acrivas- 1,5 3 4,5 metilfenil)-3-pirrolidina-1-il-prop- tina 1-enil]piridin-2-il}prop-2-enoato)
[00347] Responsividade das vias aéreas [resistência transpulmonar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] inalado para β-metacolina foi de- terminado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 13.1.
Tabela 13.1. Hiperresponsividade das Vias Aéreas Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Resistência transpul- 149± 307± 211± 187± 152± monar (porcentagem do 21 * 63 23* 21* 19* controle de solução sa- lina em 25 mg / ml de metacolina) Complacência dinâmica -32,7± -65,1± -49,2± -41,6± -35,1± (porcentagem do con- 3,0* 3,4 2,1* 2,7* 2,6* trole de solução salina em 25 mg /ml de meta- colina) *P <0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00348] Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF foram determinados seguindo o mesmo protocolo, conforme descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 13.2 Tabela 13.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Números de 0,039± 0,527± 0,191± 0,123± 0,056± Eosinófilos no 0,011 * 0,127 0,031 0,016* 0,016* Sangue (X 106/mL) Número de 0,52± 1,11± 0,71± 0,64± 0,45± Neutrófilos no 0,14* 0,18 0,17* 0,13 * 0,16* Sangue (X 106/mL) Número de 1,92± 5,11± 2,73± 1,97± 1,62± células mono- 0,17 0,18 0,49 0,21 * 0,24 * nucleares no Sangue (X
Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta 106/mL) Números de 0,30± 1,81± 0,62± 0,51± 0,39± Eosinófilos em 0,06* 0,14 0,23* 0,16* 0,09* BALF (X 106/mL) Número de 0,34± 0,63± 0,49± 0,41± 0,35± Neutrófilos em 0,14* 0,18 0,16* 0,17* 0,16* BALF (X 106/mL) Números de 0,31± 1,11± 0,64± 0,51± 0,39± células mono- 0,09* 0,24 0,21 0,15* 0,13* nucleares em BALF (X 106/mL) *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00349] A IL-5 nos homogenados do pulmão de animais foi deter- minada seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo 16. Os re- sultados são apresentados na Tabela 13.3 Tabela 13.3. IL-5 em homogenados do pulmão de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta IL-5(pg/mg de 0,39± 1,11± 0,65± 0,49± 0,42± tecido) 0,16* 0,14 0,16* 0,12* 0,10* *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00350] Os resultados deste estudo mostram que as combinações da droga de teste apresentaram atividades anti-inflamatória e anti- asmáticas fortes. Exemplo 29. Teste das combinações de droga do animal divulgado neste documento
[00351] Experimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 16 foram realizados. Quarenta e oito camundongos BALB/c fêmeas, entre 4 e 6 semanas de idade, foram preparados e agrupados conforme descrito no Exemplo 16. Os grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma descrita no Exemplo 16.
[00352] No grupo 3 , foi aplicado a cada camundongo uma combi- nação de cloridrato de éster 2-(dietilamino)etil de ácido 6- fenoxiacetacetamidopenicilânico (10 mg /kg, solução a 2% em 25% de etanol / água), cloridrato de propionato de 2-(dietilamino)etil 2-(ρ- isobutilfenil) (5 mg /kg, solução a 1% em 25 % de etanol / água), clori- drato de (RS)-N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia (10 mg /kg, solução a 2% em 25% de etanol / água), citrato de sildena- fil (3mg / kg, 0,6% em 25% de etanol / água), e cloridrato de benzeno- acetato de isopropil (±)-4-[1-hidróxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil]-butil]-α,α-dimetil (10 mg /kg, solução a 2% em 25% de eta- nol /água) na pele raspada do pescoço uma vez por dia a partir do 14º dia ao 22º dia.
[00353] No grupo 4, foi aplicado a cada camundongo uma combina- ção de cloridrato de éster 2-dietilaminoetil de ácido de 6- fenoxiacetacetamidopenicilânico (20 mg/kg, solução a 4% em 25% e- tanol/ água), cloridrato de propionato de 2-(dietilamino)etil 2-(ρ- isobutilfenil) (10 mg/kg, solução a 2% em 25% etanol/ água), cloridrato de RS)-N-[1-(1-benzotien-2-yl)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia (20 mg/kg, solução a 4% em 25% etanol/ água), citrato de sildenafil (6 mg/kg, solução a 1,2% em 25% etanol/ água) e cloridrato de benzeno- acetato de isopropil (±)-4-[1-hidróxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil]-butil]-α,α-dimetil (20 mg/kg, solução a 4% em 25% eta- nol/água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia a partir do 15º dia ao 22º.
[00354] No grupo 5, foi aplicado em cada camundongo uma combi- nação de cloridrato de éster 2-(dietilamino)etil de ácido 6-
fenoxiacetacetamidopenicilanico (30 mg / kg, solução a 6% em 25% de etanol / água), cloridrato de propionato de 2-(dietilamino)etil 2-(ρ- isobutilfenil) (15 mg / kg, solução a 3% em 25% de etanol / água), clo- ridrato de (RS)-N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2- dietilaminoacetiloxi)ureia (30 mg / kg, solução a 6% em 25% de etanol / água), citrato de sildenafil (9 mg /kg, solução a 1,8% em 25% de eta- nol /água), e cloridrato de benzenoacetato de isopropil (±)-4-[1-hidróxi- 4-[4-(hidroxifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-α,α-dimetil (30mg/kg, solução a 6% em 25 % de etanol / água) na pele raspada do pescoço, uma vez por dia a partir do 15º dia ao 22º dia.
[00355] As doses de HPPs e drogas aplicadas aos Grupos 3, 4 e 5 estão resumidas na Tabela 14.
[00356] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) em um sujeito, cada droga po- deria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas pode- riam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por e- xemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes a aplicação a um sujei- to, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As dro- gas poderiam ser aplicadas em qualquer ordem possível. Tabela 14. Doses de HPPs/Drogas aplicadas a Grupos 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga de Dose Dose Dose origem (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) N º do Grupo 3 4 5 Ácido 6- Penicilina 10 20 30 fenoxiacetacetamidopenici- V lânico de cloridrato de éster 2-dietilaminoetil Cloridrato de propionato 2- Ibuprofe- 5 10 15 (Dietilamino)etil 2-(ρ- no isobutilfenil)
HPP/Drogas Droga de Dose Dose Dose origem (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) Cloridrato de (RS)-N-[1-(1- Zileuton 10 20 30 Benzotien-2-il)etil] -N-(2- dietilaminoacetiloxi)ureia Citrato de Sildenafil N/A 3 6 9 Cloridrato de benzenoaceta- Fexofe- 10 20 30 to de isopropil (±) -4-[1- nadina hidróxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil]-butil]-α,α-dimetil
[00357] A responsividade das vias aéreas [resistência transpulmo- nar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] para β-metacolina inalada fo- ram determinadas seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo
16. Os resultados são apresentados na Tabela 14.1 Tabela 14.1. Hiperresponsividade das Vias Aéreas Naїve Veícu- Dose Dose Dose lo baixa média alta Resistência transpul- 147± 301± 197± 171± 152± monar (porcentagem 24 * 60 23 * 18 * 19* do controle de solução salina em 25 mg /ml de metacolina) Complacência dinâmi- -32,4± -64,1± -49,1± -41,0± -37,1± ca (porcentagem do 3,0 * 3,0 2,1 * 2,7 * 2,1 * controle de solução sa- lina em 25 mg /ml de metacolina) *P <0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00358] Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF foram determinados seguindo o mesmo protocolo, conforme descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 14.2
Tabela 14.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Números de 0,042± 0,511± 0,193± 0,115± 0,057± Eosinófilos no 0,011 * 0,117 0,031 0,016* 0,016* Sangue (X 106/mL) Número de 0,53± 1,11± 0,73± 0,61± 0,49± Neutrófilos no 0,14* 0,19 0,19 * 0,13* 0,11* Sangue (X 106/mL) Número de 2,01± 5,11± 2,89± 1,77± 1,52± células mono- 0,17 0,14 0,45 0,25 * 0,29 * nucleares no Sangue (X 106/mL) Números de 0,33± 1,81± 0,79± 0,49± 0,39± Eosinófilos em 0,07* 0,17 0,27 * 0,17* 0,14* BALF (X 106/mL) Número de 0,31± 0,61± 0,49± 0,46± 0,38± Neutrófilos em 0,18* 0,17 0,18* 0,17* 0,17* BALF (X 106/mL) Números de 0,32± 1,11± 0,64± 0,49± 0,41± células mono- 0,09* 0,20 0,22 0,11* 0,14* nucleares em BALF (X 106/mL) *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00359] IL-5 nos homogenados do pulmão de animais foi determi- nado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são resultados são apresentados na Tabela 14.3.
Table 14,3. IL-5 em homogenados do pulmão de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta IL-5(pg/mg de 0,41± 1,01± 0,65± 0,55± 0,45± tecido) 0,16* 0,11 0,17* 0,16* 0,15* *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00360] Os resultados deste estudo mostram que as combinações da droga de teste apresentaram atividades anti-inflamatória e anti- asmáticas fortes. Exemplo 30. Teste das combinações de droga do animal divulgado neste documento
[00361] Experimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 16 foram realizados. 48 camundongos BALB/c fêmeas, entre 4 e 6 sema- nas de idade, foram preparados e agrupados conforme descrito no Exemplo 16. Os grupos 1 e 2 foram tratados da mesma forma descrita no Exemplo 16.
[00362] No grupo 3, foi aplicado a cada camundongo uma combina- ção de cloridrato de éster 2-(dietilamino)etil de ácido 6- fenoxiacetacetamidopenicilânico (10 mg /kg, solução a 2% em 25% de etanol / água), cloridrato de propionato de 2-(dietilamino)etil 2-(ρ- isobutilfenil) (5 mg /kg, solução a 1% em 25 % de etanol / água), clori- drato de (RS)-N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia (10 mg /kg, solução a 2% em 25% de etanol / água), cloridrato de var- denafil (3mg / kg, solução a 0,6% em 25% de etanol / água), e cloridra- to de benzenoacetato de isopropil (±)-4-[1-hidróxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-α,α-dimetil (10 mg /kg, solução a 2% em 25% de etanol /água) na pele raspada do pescoço uma vez por dia a partir do 14º dia ao 22º dia.
[00363] No grupo 4, foi aplicado a cada camundongo uma combina- ção de cloridrato de éster 2-dietilaminoetil de ácido de 6-
fenoxiacetacetamidopenicilânico (20 mg/kg, solução a 4% em 25% e- tanol/ água), cloridrato de propionato de 2-(dietilamino)etil 2-(ρ- isobutilfenil) (10 mg/kg, solução a 2% em 25% etanol/ água), cloridrato de (RS)-N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)ureia (20 mg/kg, solução a 4% em 25% etanol/ água), cloridrato de vardenafil (6 mg/kg, solução a 1,2% em 25% etanol/ água) e cloridrato de benzeno- acetato de isopropil (±)-4-[1-hidróxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil]-butil]-α,α-dimetil (20 mg/kg, solução a 4% em 25% eta- nol/água) na pele raspada do pescoço uma vez ao dia a partir do 15º dia ao 22º.
[00364] No grupo 5, foi aplicado a cada camundongo uma combina- ção de cloridrato de éster 2-dietilaminoetil de ácido 6- fenoxiacetacetamidopenicilânico (30mg/kg, solução a 6% em 25% de etanol / água), cloridrato de propionato de 2-(dietilamino)etil 2-(ρ- isobutilfenil) (15 mg /kg, solução a 3% em 25 % de etanol / água), clo- ridrato de (RS)-N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2- dietilaminoacetiloxi)ureia (30mg/kg, solução a 6% em 25% de etanol / água), cloridrato de vardenafil (9 mg/ kg, solução a 2% em 25% de e- tanol / água), e cloridrato de benzenoacetato de isopropil (±)-4-[1- hidróxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-α,α-dimetil (30 mg /kg, solução a 6% em 25% de etanol /água) na pele raspada do pes- coço uma vez por dia a partir do 15º dia ao 22º dia.
[00365] As doses de HPPs e drogas aplicadas aos Grupos 3, 4 e 5 estão resumidas na Tabela 15.
[00366] Ao aplicar uma combinação de várias drogas (por exemplo, um ou mais HPPs e/ou outras drogas) em um sujeito, cada droga po- deria ser aplicada separadamente, ou uma ou mais das drogas pode- riam ser aplicadas ao mesmo tempo como drogas separadas (por e- xemplo, pulverização de duas ou mais drogas substancialmente ao mesmo tempo sem misturar as drogas antes da pulverização), ou uma ou mais drogas poderiam ser misturadas antes a aplicação a um sujei- to, ou qualquer combinação dos métodos de aplicação acima. As dro- gas poderiam ser aplicadas em qualquer ordem possível. Tabela 15. Doses de HPPs/Drogas aplicadas a Grupos 3, 4 e 5 HPP/Drogas Droga Dose Dose Dose de ori- (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) gem N º do Grupo 3 4 5 Ácido 6- Penicili- 10 20 30 fenoxiacetacetamidope- na V nicilânico de cloridrato de éster 2-dietilaminoetil Cloridrato de propionato Ibupro- 5 10 15 2-(Dietilamino)etil 2-(ρ- feno isobutilfenil) (RS) -N- [1- (1- Zileuton 10 20 30 benzotien-2-il) etil] -N- (2-dietilaminoacetiloxi) cloridrato de ureia Cloridrato de Vardenafil N/A 3 6 9 Cloridrato de benzenoa- Fexofe- 10 20 30 cetato de isopropil (±) -4- nadina [1-hidróxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil)-1- piperidinil]-butil]-α,α- dimetil
[00367] A responsividade das vias aéreas [resistência transpulmo- nar (RL) e complacência dinâmica (Cdin)] para β-metacolina inalada fo- ram determinadas seguindo o mesmo protocolo descrito no Exemplo
16. Os resultados são apresentados na Tabela 15.1.
Tabela 15.1. Hiperresponsividade das Vias Aéreas Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Resistência transpulmo- 149± 301± 215± 181± 148± nar (porcentagem do 26* 62 19* 21* 19* controle de solução sali- na em 25 mg /ml de me- tacolina) Complacência dinâmica -33,5± -64,5± -48,9± -39,9± -35,9± (porcentagem do controle 3,1* 3,0 2,1* 2,2* 2,5* de solução salina em 25 mg /ml de metacolina) *P <0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00368] Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF foram determinados seguindo o mesmo protocolo, conforme descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 15.2. Tabela 15.2. Números de eosinófilos, número de neutrófilos e números de células mononucleares em BALF Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Números de 0,050± 0,517± 0,196± 0,115± 0,053± Eosinófilos no 0,011 * 0,141 0,026 0,017* 0,017* Sangue (X 106/mL) Número de 0,49± 1,11± 0,75± 0,63± 0,47± Neutrófilos no 0,14* 0,17 0,19* 0,13* 0,17* Sangue (X 106/mL) Número de 2,26± 5,01± 2,71± 1,55± 1,34± células mono- 0,17 0,18 0,42 0,21 * 0,21 * nucleares no Sangue (X 106/mL)
Naїve Veículo Dose Dose Dose baixa média alta Números de 0,30± 1,89± 0,71± 0,49± 0,38± Eosinófilos em 0,07* 0,18 0,25* 0,18* 0,13* BALF (X 106/mL) Número de 0,30± 0,56± 0,41± 0,38± 0,32± Neutrófilos em 0,15* 0,17 0,15* 0,17* 0,15* BALF (X 106/mL) Números de 0,28± 1,17± 0,71± 0,51± 0,37± células mono- 0,07* 0,20 0,25 0,17* 0,13* nucleares em BALF (X 106/mL) *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00369] IL-5 nos homogenados do pulmão de animais foi determi- nado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 16. Os resultados são apresentados na Tabela 15.3 Tabela 15.3. IL-5 em homogenados do pulmão de animais Naїve Veículo Dose Dose Dose alta baixa média IL-5(pg/mg 0,34± 1,01± 0,66± 0,47± 0,37± de tecido) 0,13* 0,15 0,16* 0,15* 0,13* *P < 0,001, diferença significativa em comparação com animais trata- dos com veículo
[00370] Os resultados deste estudo mostram que as combinações da droga de teste apresentaram atividades anti-inflamatória e anti- asmáticas fortes.

Claims (50)

REIVINDICAÇÕES
1. Profármaco de alta penetração para o uso no tratamento de uma condição pulmonar, caracterizado pelo fato de que compreen- de: a) uma unidade funcional; b) um ligante; e c) uma unidade transportadora; a unidade funcional sendo covalentemente ligada à unidade transportadora através do ligante; a unidade funcional que compreende uma fração ativa de uma droga de origem ou de um composto relacionado a droga de ori- gem, a droga de origem selecionada a partir do grupo constituído por anti-histamínicos, agonistas de receptores β2-adrenérgicos, inibidores de proteína de ativação da 5-lipoxigenase (FLAP), inibidores da 5- lipoxigenase, antagonistas dos receptores dos leucotrienos, antitussí- genos e descongestionantes; a unidade transportadora compreendendo um grupo amina protonável; e o ligante compreendendo uma ligação química que é capaz de ser clivada após o profármaco com penetração elevada penetrar através de uma barreira biológica; e um sal do mesmo famaceuticamente aceitável.
2. Profármaco de alta penetração, de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizado pelo fato de que o ligante compreende uma ligação química selecionada a partir do grupo constituído por uma liga- ção química covalente, uma ligação de éter, uma ligação de tioéter, uma ligação de éster, uma ligação de tioéster, uma ligação de carbo- nato, uma ligação de carbamato, uma ligação de fosfato e uma ligação de oxima.
3. Profármaco com alta penetração, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a unidade funcional compreende adicionalmente um derivado lipofílico de uma fração da droga de origem ou o composto relacionado da droga de origem.
4. Profármaco com alta penetração, de acordo com a rei- vindicação 3, caracterizado pelo fato de que o derivado lipofílico é se- lecionado a partir do grupo constituído por carbonato, éster, amida, carbamato, base de N-mannich, éter, tioéter, tioéster, fosfato, oxima e imina.
5. Profármaco com alta penetração, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga de origem é um anti-histamínico selecionado a partir do grupo constituído por fexofe- nadina ácido (RS)-2-[4-[1-Hidróxi- 4-[4-(hidróxi- difenil- metil)- 1- piperidil]butil]fenil]- 2-metil- propanoico, clemastina ((2R)-2-{2-[(1R)-1- (4-clorofenil)-1-fenilethoxi]etil}-1-metilpirrolidina), difenohidramina [2- (difenilmetoxi)-N,N-dimetiletanamina], doxilamina [(RS)-N,N-dimetil-2- (1-fenil-1-piridina-2-il-etoxi)-etanamina], desloratadina [8-cloro-6,11-di- hidro-11-(4-piperdinilideno)-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridina], bromfeniramina (3-(4-bromofenil)-N,N-dimetil-3-piridin-2-il-propan-1- amina), clorofenamina [3-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-3-piridin-2-il-propan- 1-amina, feniramina, fluorfeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina (Polaramina), desclorfeniramina, difeniramina, iodofeniramina, ácido cromoglicico (ácido 5,5′-(2-hidroxipropano-1,3-di-il)bis(oxi)bis(4-oxo- 4H-cromeno-2-carboxilico), loratadina [etil 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-11H- benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridin-11-ilidine)-1-piperidinecarboxilato, acrivastina [ácido (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidina-1-il-prop-1- enil]piridin-2-il}prop-2-enoico], ebastina [4-(4-benzhidrilóxi-1-piperidil)- 1-(4-tert-butilfenil)butan-1-ona], carebastina, prometazina [(RS)-N,N- dimetil-1-(10H-fenotiazin-10-il)propan-2-amina], e olopatadina [áci- do{(11Z)-11-[3-(dimetilamino)-propilideno]-6,11-di- hidrodibenzo[b,e]oxepin-2-il}acetico].
6. Profármaco com alta penetração, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga de origem é um agonista de receptores β2-adrenérgicos selecionado a partir do grupo constituído por albuterol [(RS)-4-[2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil]-2- (hidroximetil)fenol], levosalbuterol [4-[(1R)-2-(terc-butilamino)-1- hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol], terbutaline [(RS)-5-[2-(terc- butilamino)-1-hidroxietil]benzeno-1,3-diol], pirbuterol [(RS)-6-[2-(terc- butilamino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)piridin-3-ol], procaterol [(±)- (1R,2S)-rel-8-Hidróxi-5-[1-hidróxi-2-(isopropilamino)butil]-quinolin- 2(1H)-ona], metaproterenol [(RS)-5-[1-hidróxi-2- (isopropilamino)etil]benzeno-1,3-diol], fenoterol [(RR,SS)-5-(1-hidróxi- 2-{[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil)benzeno-1,3-diol], bitolterol mesilato [(RS)-[4-(1-Hidróxi-2-terc-butilamino-etil)- 2-(4- metilbenzoil)óxi-fenil] 4-metilbenzoato], ritodrine [4-((1R,2S)-1-hidróxi- 2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}propil)fenol], salmeterol [(RS)-2- (hidroximetil)-4-{1-hidróxi-2-[6-(4-fenilbutoxi) hexilamino]etil}fenol], for- moterol [(RS,SR)-N-[2-hidróxi-5-[1-hidróxi-2-[1-(4-metoxifenil) propan- 2-ilamino]etil] fenil]formamida], bambuterol [(RS)-5-[2-(terc-butilamino)- 1-hidroxietil]benzeno-1,3-di-il bis(dimetilcarbamato)], clenbuterol [(RS)- 1-(4-amino-3,5-diclorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol], e indacaterol [(R)-5-[2-[(5,6-Dietil-2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino]-1-hidroxietil]-8- hidroxiquinolin-2(1H)-ona].
7. Profármaco com alta penetração, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga de origem é um inibidore de proteína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP) seleciona- do a partir do grupo constituído por MK-886 ácido [3-(1-(4-clorobenzil)- 3-t-butiltio-5-isopropilindol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico], MK-0591 ácido [3-(1-(4-clorobenzil-3-(t-butiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)indol-2-il))-2,2- dimetil propanoico], ácido 2-ciclopentil-2-[4-(quinolin-2- ilmetoxi)fenil]acético, e ácido 3-[[1-(4-clorobenzil)-4-metil-6-(5-
fenilpiridin-2-il)metoxi]-4,5-di-hidro-1H-tiopirano[2,3,4-c,d]indol-2-il]-2,2- dimetilpropanoico.
8. Profármaco de alta penetração, de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga de origem é um ini- bidore da 5-lipoxigenase selecionado a partir do grupo constituído por zileuton [(RS)-N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-hidroxiurea], teofillina (1,3- dimetil-7H-purina-2,6-diona), 2,6-dimetil-4-[2-(4-fluorofenil)etenil]fenol, 2,6-dimetil-4-[2-(3-piridil)etenil]fenol, e 2,6-dimetil-4-[2-(2- tienil)etenil]fenol.
9. Profármaco de alta penetração, de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga de origem é um an- tagonista dos receptores de leucotrienos selecionado a partir do grupo constituído por montelucaste ácido {R-(E)-1-[[[-1-[3-[2-(7-cloro2- quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]propil] tio]metil]ciclopropanoacético}, ácido 7-[3-(4-acetil-3-hidróxi-2- propilfenoxi)-2-hidroxipropoxi]-4-oxo-8-propil-4H-1-benzopiran-2- carboxílico, sal sódico de ácido (E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil]fenil][[3-dimetilamino]-3- oxopropil]tio]metil]tio]propanoico, ácido 2(S)-hidroxil-3(R)- carboxietiltio)-3-[2-(8-feniloctil) fenil] propanoico, ácido 4-[4-[3-(4-acetil- 3-hidróxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxo-butanoico, e ácido 3- (3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)((3-dimetilamino-3- oxopropil)tio)metil)tiopropanoico.
10. Profármaco de alta penetração, de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga de origem é um anti- tussígeno selecionado a partir do grupo constituído por dextrometorfan ((+)-3-metóxi-17-metil-(9α,13α,14α)-morfinan), tipepidina (3-(di-2- tienilmetileno)-1-metilpiperidina), cloperastina (1-[2-[(4-clorofenil)-fenil- metoxi]etil]piperidina), benproperina (1-[2-(2-benzilfenoxi)-1- metiletil]piperidina), dioxoprometazina(9,9-dioxoprometazina), promola-
to (2-morfolinoetil-2-fenóxi-2-metilpropionato), fominobeno (N-2-cloro- 6-benzoil-aminobenzil-metilaminoacetil-morfolina), e pentoxiverina (2- [2-(dietilamino)etoxi]etil 1-fenilciclopentanecarboxilato).
11. Profármaco de alta penetração, de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga de origem é um des- congestionante selecionado a partir do grupo constituído por efedrina [(R, S)-2-(metilamino)-1-fenilpropan-1-ol], levometamfetamina [(R)-N- metil-1-fenil-propan-2-amina], fenilefrina [(R)-3-[-1-hidróxi-2- (metilamino)etil]fenol], propil-hexedrina [(RS)-N,α-dimetil-ciclo- hexiletilamina], pseudoefedrina [(R*,R*)-2-metilamino-1-fenilpropan-1- ol], sinefrina [4-[1-hidróxi-2-(metilamino)etil]fenol], e tetra-hidrozolina [(RS)-2-(1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)-4,5-di-hidro-1H-imidazola].
12. Profármaco de alta penetração, de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um HPP tendo uma estrutura selecionada a partir do grupo constituído por: Estrutura FLAP-1, Estrutura FLAP-2, Estrutura FLAP-3, Estrutura FLAP-4, Estru- tura FLAP-5, Estrutura FLAP-6, Estrutura 5-LI-1-, Estrutura 5-LI-2, Es- trutura 5-LI-3, Estrutura 5-LI-4, Estrutura 5-LI-5, Estrutura 5-LI-6, Estru- tura 5-LI-7, Estrutura 5-LI-8, Estrutura LRA-1, Estrutura LRA-2, Estru- tura LRA-3, Estrutura LRA-4, Estrutura LRA-5, Estrutura LRA-6, Estru- tura ARA-1, Estrutura ARA-2, Estrutura ARA-3, Estrutura ARA-4, Es- trutura ARA-5, Estrutura ARA-6, Estrutura ARA-7, Estrutura ARA-8, Estrutura ARA-9, Estrutura ARA-10, Estrutura ARA-11, Estrutura ARA- 12, Estrutura ARA-13, e Estrutura ARA-14, incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
13. Profármaco de alta penetração, de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo amina protonatável é selecionado a partir do grupo constituído por um grupo amina primário substituído ou não substituído, um grupo amina secundário substituído ou não substituído, e um grupo amina terciário substituído ou não substituído.
14. Profármaco de alta penetração, de acordo com a reivin- dicação 13, caracterizado pelo fato de que o grupo amina protonatável é selecionado a partir do grupo constituído por Estrutura W-1, Estrutu- ra W-2, Estrutura W-3, Estrutura W-4, Estrutura W-5, Estrutura W-6, Estrutura W-7, Estrutura W-8, Estrutura W-9, Estrutura W-10, Estrutura W-11, Estrutura W-12, Estrutura W-13, Estrutura W-14, Estrutura W- 15, Estrutura W-16, Estrutura W-17 e Estrutura W-18, incluindo este- reoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composição farmacêutica para o tratamento de uma doença pulmonar, caracterizada pelo fato de que compreende um pri- meiro grupo de um ou mais HPPs e um transportador farmaceutica- mente aceitável, em que pelo menos um HPP do primeiro grupo é um HPP, como definido na reivindicação 1.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um segundo grupo de um ou mais HPPs e um trans- portador farmaceuticamente aceitável, em que o segundo grupo de HPPs compreende pelo menos um HPP selecionado a partir do grupo constituído por Estrutura NSAID-1, Estrutura~NSAID-13 e Estrutura AB-1.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 15, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um segundo grupo de um ou mais HPPs e um transportador farmaceuti- camente aceitável, em que o segundo grupo de HPPs compreende pelo menos um HPP selecionado a partir do grupo constituído por Es- truturas NSAID-1, Estrutura~NSAID-13 e Estrutura AB-1.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 15, caracterizada pelo fato de o transportador farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo de álcool, acetona, éster, água e solução aquosa.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um transportador farmaceuticamente aceitável e mais de um profármaco de alta penetração para o tratamento de uma doença pulmonar, em que o profármaco de alta penetração compreende uma unidade funcional, covalentemente ligada a uma unidade transportadora atra- vés de um ligante; a unidade funcional compreende uma fração de uma droga de origem ou um composto relacionado a droga de origem; em que a droga de origem é selecionada a partir do grupo constituído por anti-histamínicos, agonistas de receptores β2- adrenérgicos, inibidores de proteína de ativação da 5-lipoxigenase (FLAP), inibidores da 5-lipoxigenase, antagonistas dos receptores dos leucotrienos, antitussígenos, antibióticos, drogas anti-inflamatórias e descongestionantes; a unidade transportadora compreendeum grupo amina pro- tonável; e o ligante compreendeuma ligação química que é capaz de ser clivada após o profármaco com penetração elevada penetrar atra- vés de uma barreira biológica.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19, caracterizada pelo fato de que mais de um profármaco de alta penetração compreendem as unidades funcionais de uma primeira droga de origem e de uma segunda droga de origem, e adicionalmente em que a primeira e a segunda droga de origem podem ser a mesma ou diferentes drogas.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19, caracterizada pelo fato de que a droga de origem de pelo me- nos um HPP é uma droga anti-inflamatórias selecionada a partir do grupo constituído por agentes anti-inflamatórios não esteróides, aspiri-
na, ibuprofeno, diflunisal, diclofenaco, antagonistas de leucotrienos, montelucaste e zileuton.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19, caracterizada pelo fato de a droga de origem de pelo menos um HPP é um antibiótico selecionado a partir do grupo constituído por antibióticos beta-lactâmicos, sulfonamidas e quinolonas.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma droga de ori- gem é um antibiótico beta-lactâmico selecionado a partir do grupo constituído pro derivados de penicillina, cefalosporinas, penemas, mo- nobactamas, carbapenemas, inibidores de beta-lactamase, aminope- nicilinas, amoxicilina, ampicilina, epicilina, carboxipenicilinas, carbenici- lina, ticarcilina, temocilina, ureidopenicilinas, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinaam, sulbenicilina, benzatina penicilina, penicilina G, penicilina V, penicilina O, procaina penicilina, oxacilina, meticilina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, pivampicilina, hetacili- na, becampicilina, metampicilina, talampicilina, co-amoxiclav, piperacil- lion, cefalexin, cefalotina, cefazolina, cefaclor, cefuroxima, cefamando- la, cefotetano, cefoxitina, ceforanida, ceftriaxona, cefotaxime, cefpodo- xima proxetil, ceftazidime, cefepime, cefoperazona, ceftizoxime, cefi- xime, cefpiroma, faropenema, aztreonam, tigemonam, biapenem, dori- penem, ertapenem,·imipenem,·meropenem,·panipenem, tazobactam, sulbactam, ácido clavulânico, ácido [(N-benziloxicarbonilamino)metil]- fosfônico de sal sódico de éster mono-(4-nitrofenil), ácido [(N- benziloxicarbonilamino)metil]- fosfônico de sal sódico de éster mono- (3-piridinil), sulfanilamida (4-aminobenzenosulfonamida), ácido de sul- fasalazina (6-oxo-3-(2-[4-(N-piridin-2-ilsulfamoil)fenil]hydrazono)ciclo- hexa-1,4-dienecarboxílico), ácido 1-ciclopropil- 6-fluoro- 4-oxo- 7- piperazin- 1-il- quinolina- 3-carboxilílico, e ácido nalidíxico de ácido (1- etil-7-metil-4-oxo-[1,8]naftiridina-3-carboxílica).
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 22, caracterizada pelo fato de que a droga de origem de pelo me- nos um HPP é uma sulfonamida selecionada a partir do grupo consti- tuído por sulfaisodimidina, sulfanilamida, sulfadiazina, sulfisoxazola, sulfametoxazola, sulfadimetoxina, sulfametoxipiridazina, sulfacetami- da, sulfadoxina, acetazolamida, bumetanida, clortalidone, clopamida, furosemida, hidroclorotiazida, indapamida, mefrusida, metolazona, xi- pamida, diclorfenamida, dorzolamida, acetazolamida, etoxzolamida, sultiama, zonisamida, mafenida, celecoxibe, darunavir, probenecid, sulfasalazina, e sumatriptan.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 22, caracterizada pelo fato de que a droga de origem de pelo me- nos um HPP é uma quinolona selecionada a partir do grupo constituí- do por cinoxacina, flumequine, ácido nalidixíco, ácido oxolínico, ácido piromídico, ácido pipemídico, rosoxacina, ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina, lomefloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pe- floxacina, rufloxacina, balofloxacina, gatifloxacina, grepafloxacina, le- vofloxacina, moxifloxacina, pazufloxacina, sparfloxacina, temafloxaci- na, tosufloxacina, clinafloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, trova- floxacina, prulifloxacina, garenoxacina, ecinofloxacina, delafloxacina e ácido nalidíxico.
26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende HPPs, em que as drogas de origem de HPPs compreen- dem penicilina V, aspirina, zileuton, metaproterenol e fexofenadina.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende HPPs, em que as drogas de origem de HPPs compreen- dem aspirina e zileuton.
28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
ção 19, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende HPPs, em que as drogas de origem de HPPs compreen- dem cefoxitina, aspirina, zileuton, albuterol e clemastina.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende HPPs, em que as drogas de origem de HPPs compreen- dem cefoxitina, aspirina, montelucaste, albuterol e acrivastina.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende HPPs, em que as drogas de origem de HPPs compreen- dem cefoxitina, ibuprofeno, montelucaste, albuterol e clemastina.
31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizada pelo fato de que a droga de origem para HPPs de um segundo grupo é acrivastina e a droga de origem para HPPs do primeiro grupo compreende cefoxitina, ibuprofeno, montelucaste, e al- buterol.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizada pelo fato de que as drogas de origem para HPPs do primeiro grupo compreendem ibuprofeno, montelucaste e acrivastina.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizada pelo fato de que a droga de origem para HPPs do segundo grupo é selecionada a partir do grupo constituído pro dex- trometorfano, pentoxiverina, acrivastina, difenidramina, doxilamina, desloratadina, clorofenamina, efedrina e levometamfetamina.
34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizada pelo fato de que a dorga de origem para HPPs do segundo grupo compreende acrivastina e as drogas de origem para HPPs compreendem cefoxitina, ibuprofeno e montelucaste.
35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
ção 17, caracterizada pelo fato de que as drogas de origem para HPPs do primeiro grupo compreendem diclofenaco, montelucaste, pirbuterol e acrivastina.
36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizada pelo fato de que as drogas para HPPs do se- gundo grupo compreenden acrivastina e as drogas de origem para HPPs do primeiro grupo compreendem diclofenaco, montelucaste e pirbuterol.
37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizada pelo fato de que as drogas de origem para HPPs do primeiro grupo diflunisal, zileuton, terbutalina e acrivastina.
38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizada pelo fato de que as drogas de origem para HPPs do segundo grupo compreende acrivastina e as drogas de origem para HPPs do primeiro grupo compreendem diflunisal, zileuton e terbutalina.
39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizada pelo fato de que as drogas de origem para HPPs do primeiro grupo compreendem azlocilina, diflunisal, montelucaste e acrivastina.
40. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizada pelo fato de que as drogas de origem para HPPs do segundo grupo compreende acrivastina e as drogas de origem para HPPs do primeiro grupo compreendem azlocilina, diflunisal e montelu- caste.
41. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizada pelo fato de que as drogas de origem para HPPs do primeiro grupo compreendem piperacilina, diclofenaco, zileuton, metaproterenol e acrivastina.
42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizada pelo fato de que as drogas de origem para HPPs do segundo grupo compreende acrivastina e as drogas de origem para HPPs do primeiro grupo compreendem piperacilina, aspirina, zileuton e metaproterenol.
43. Composição farmacêutica para o uso no tratamento de uma doença pulmonar, caracterizada pelo fato de que compreende um transportador farmaceuticamente aceitável, pelo menos um profárma- co de alta penetração e, pelo menos, um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo constituído por sildenafil, vardenafil, ta- dalafil, acetildenafil, avanafil, lodenafil, mirodenafil, clemastina, meta- proterenol, udenafil e os sais destes; em que o profármaco de alta penetração compreendeuma unidade funcional, covalentemente ligada a uma unidade transportadora atra- vés de um ligante; a unidade funcional compreendeuma fração de uma droga de origem ou um composto relacionado a droga de origem; a droga de origem é selecionada a partir do grupo constitu- ído por anti-histamínicos, agonistas de receptores β2-adrenérgicos, inibidores de proteína de ativação da 5-lipoxigenase (FLAP), inibidores da 5-lipoxigenase, antagonistas dos receptores dos leucotrienos, anti- tussígenos, antibióticos, drogas anti-inflamatórias e descongestionan- tes; a unidade transportadora compreende um grupo amina pro- tonável; e o ligante compreendeuma ligação química que é capaz de ser clivada após o profármaco com penetração elevada penetrar atra- vés de uma barreira biológica.
44. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 43, caracterizada pelo fato de que os agentes terapêuticos adicio- nais são sildenafil e metaproterenol e as drogas de origem são ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilânico, aspirina, zileuton e fexofenadina.
45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 43, caracterizada pelo fato de que os agentes terapêuticos adicio- nais são vardenafil e metaproterenol e as drogas de origem são ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilânico, aspirina, zileuton e fexofenadina.
46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 43, caracterizada pelo fato de que os agentes terapêuticos adicio- nais são tadalafil e clemastina, e as drogas de origem são ácido 3- [[(aminocarbonilbenzoico)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico, aspi- rina e montelucaste.
47. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 43, caracterizada pelo fato de que os agentes terapêuticos adicio- nais são udenafil e clemastina, e as drogas do pai são ácido 3- [[(aminocarbonilbenzoico)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico, ibuprofeno e montelucaste.
48. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 43, caracterizada pelo fato de que os agentes terapêuticos adicio- nais são udenafil e clemastina e as drogas de origem são ácido 3- [[(aminocarbonilbenzoico)oxi]metil]-7-metóxi-8-oxo-7-[(2- tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico, ibuprofeno e zileuton.
49. Uso de uma droga de alta penetração, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma condição pulmonar em um objeto biológico.
50. Uso, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a condição pulmonar é selecionada a partir do grupo constituído por asma, infecções do trato respiratório superior e inferior, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, fi-
brose cística, pneumonia, sarcoidose, fibrose pulmonar, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, prurido e corrimento nasal.
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KR (5) KR102309973B1 (pt)
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AU (2) AU2013262320B2 (pt)
BR (1) BR112014028643A8 (pt)
CA (2) CA2872121C (pt)
HK (3) HK1207562A1 (pt)
IN (1) IN2014KN02583A (pt)
MX (1) MX2014013910A (pt)
RU (1) RU2683934C2 (pt)
TW (1) TWI658836B (pt)
WO (1) WO2013170655A1 (pt)
ZA (1) ZA201407777B (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150224078A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Patara Pharma, LLC Methods for the Treatment of Lung Diseases with Mast Cell Stabilizers
SI3104853T1 (sl) 2014-02-10 2020-03-31 Respivant Sciences Gmbh Zdravljenje s stabilizatorji mastocitov za sistemske motnje
NO2723977T3 (pt) * 2014-03-19 2018-03-10
US10238625B2 (en) 2015-08-07 2019-03-26 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
CA3035528A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis
EP3522983A4 (en) 2016-10-07 2020-06-03 Respivant Sciences GmbH CROMOLYNE-BASED COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PULMONARY FIBROSIS
US20210283117A1 (en) * 2018-05-10 2021-09-16 Keio University Prophylactic or therapeutic agent for prostate cancer
LT3678705T (lt) 2018-09-14 2023-08-10 Enlitisa (Shanghai) Pharmaceutical Co., Ltd. Montelukasto ir peptidų konjugatai
US20230124467A1 (en) * 2020-03-03 2023-04-20 Mios Pharmaceuticals Limited Compounds and methods for treating diseases and/or conditions caused by coronavirus
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
CN113933401B (zh) * 2020-06-29 2023-07-21 重庆华邦制药有限公司 分离检测阿伐斯汀中间体z3中基因毒性杂质的方法
CN114409673B (zh) * 2022-01-04 2023-08-08 广东克冠达医药科技有限公司 一种吗啡喃类化合物及其制备方法与应用
WO2023134733A1 (en) * 2022-01-17 2023-07-20 Techfields Pharma Co., Ltd. Treatment of signs, symptoms and/or complications of viral, bacterial, protozoal, and/or fungal infections by high penetration prodrugs

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB100208A (en) 1915-03-24 1917-03-01 Isidore Swientoslawsk Morrison Improvements in Watch Movements.
US2694031A (en) 1949-07-07 1954-11-09 Leo Pharm Prod Ltd Hydroiodides of amino esters of penicillin and oil composition thereof
US2694063A (en) 1949-07-07 1954-11-09 Leo Pharm Prod Ltd Quaternary ammonium addition salts of penicillin esters
US2694061A (en) 1949-07-07 1954-11-09 Leo Pharm Prod Ltd Method of producing aminoalcohol esters of penicillin
US2671805A (en) 1952-07-02 1954-03-09 Searle & Co Basically substituted o-arylamino-benzamides
GB759603A (en) 1952-07-10 1956-10-24 Yvan Villax Method for the production of esters of penicillin
GB768347A (en) 1953-02-06 1957-02-13 Knud Abildgaard Sulphanilate salts of amino alcohol esters of penicillin
GB984471A (en) 1961-01-12 1965-02-24 Parke Davis & Co Anthranilic acid esters and methods for producing the same
CH399486A (fr) 1962-10-02 1965-09-30 Biosedra Lab Procédé de préparation de nouvelles salicylamides
US3365483A (en) 1963-06-05 1968-01-23 Starogardzkie Zakl Farma Process for obtaining diethylaminoethanol acetylsalicylate hydrochloride
US3420871A (en) 1964-09-01 1969-01-07 Parke Davis & Co Anthranilic acid esters
FR5342M (pt) 1966-03-08 1967-09-04
DK121236B (da) 1967-07-03 1971-09-27 Gea As Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive, basisk substituerede amider af N-substituerede antranilsyrer, eller syreadditionssalte deraf.
GB1187259A (en) 1967-10-23 1970-04-08 Hexachimie New Aminoalkyl Esters of 2-Anilino-Nicotinic Acids and process for their manufacture
US3956363A (en) 1969-08-08 1976-05-11 Merck & Co., Inc. Substituted indenyl acetic acids
US3957764A (en) 1969-11-11 1976-05-18 Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab 6-aminopenicillanic acid derivatives
CA996929A (en) 1971-04-05 1976-09-14 Kohzi Nakano Acyloxyalkyl ester derivatives of penicillin
GB1335317A (en) 1971-06-23 1973-10-24 Leo Pharm Prod Ltd Cephalosporin esters salts thereof and methods for their pre paration
US3966923A (en) 1972-06-05 1976-06-29 Pierre Fabre S.A. Medicaments intended for the prevention and treatment of ischemic disturbances
US4006181A (en) 1972-07-27 1977-02-01 Pierre Fabre S.A. Process for the obtaining of esters of acetylsalicylic acid and amino alcohols
US3914811A (en) 1972-07-31 1975-10-28 Jonathan Francis Lightweight, compact air mattress with improved casing and inflatable members
ES428213A1 (es) 1974-07-12 1976-07-16 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de esteres dialquilaminoal-quilicos de penicilina.
US4012508A (en) 1975-02-03 1977-03-15 Burton Verna M Topical composition and method
FR2348701A1 (fr) 1976-04-22 1977-11-18 Hexachimie Nouveau derive du p-acetamidophenol,sa preparation et son utilisation en therapeutique
US4150157A (en) 1976-06-11 1979-04-17 Beecham Group Limited Penicillin compositions
US4215120A (en) 1977-07-14 1980-07-29 Beecham Group Limited Penicillin esters and their preparation
AU518216B2 (en) 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
US4206220A (en) 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4244948A (en) 1979-05-07 1981-01-13 Allergan Pharmaceuticals, Inc. Medical use of esters of acetylsalicylic acid to treat acne
IN153407B (pt) 1979-09-28 1984-07-14 Ciba Geigy Ag
DE3023206A1 (de) 1979-11-02 1982-01-14 Efeka Friedrich & Kaufmann GmbH & Co KG, 3000 Hannover Indometacin-ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS57183738A (en) 1981-05-06 1982-11-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Aromatic carboxylic acid derivative
JPS5852291A (ja) 1981-09-22 1983-03-28 Kureha Chem Ind Co Ltd ペニシリン系抗生物質誘導体とその医薬剤
FR2542998B1 (fr) 1983-03-24 1986-01-31 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide
US4640689A (en) 1983-08-18 1987-02-03 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
DE3347128A1 (de) 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 9-halogen-(delta)(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0152379A3 (de) 1984-02-15 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen
GB2157284B (en) 1984-04-11 1987-11-04 Leo Pharm Prod Ltd 6-b-halopenicillanic acid salts
GB8511988D0 (en) 1985-05-11 1985-06-19 Beecham Group Plc Compounds
US4822773A (en) 1985-06-28 1989-04-18 Merck & Co., Inc. Enhancement of absorption of drugs from gastrointestinal tract using choline ester salts
IT1213579B (it) 1986-07-03 1989-12-20 Angelo Signor Marino Nicolini Flogistica. esteri di salsalato con guaiacolo atti al trattamento di broncopneumapatie a base
EP0289262A3 (en) 1987-04-27 1989-05-31 Syntex Pharmaceuticals International Limited Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs
US5321020A (en) 1989-03-28 1994-06-14 Pfizer Inc. Antibacterial 2-carbapenem derivatives
JP2672363B2 (ja) 1989-03-29 1997-11-05 帝人株式会社 有機非線形光学材料
US5760261A (en) 1990-02-28 1998-06-02 Guttag; Alvin Higher fatty acid derivatives of salicylic acid and salts thereof
US5109011A (en) 1990-07-30 1992-04-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated P-acylaminophenoxycarbamates and derivatives
ES2114569T3 (es) 1991-10-16 1998-06-01 Richardson Vicks Inc Sistema mejorado de penetracion en la piel para la administracion topica mejorada de farmacos.
HRP921157A2 (en) 1991-12-20 1994-10-31 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal system of applying acetilsalicilyc acid in antithrombosys therapy
US5629019A (en) 1992-02-27 1997-05-13 Alza Corporation Formulations with hydrophobic permeation enhancers
US5190953A (en) 1992-03-26 1993-03-02 A. H. Robins Company, Incorporated Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
US5300512A (en) 1992-06-24 1994-04-05 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
WO1994010167A1 (en) 1992-10-30 1994-05-11 Merck Sharp & Dohme Limited Tachykinin antagonists
US5399562A (en) 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
GB9404756D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Knx Limited Data output control
JPH10502102A (ja) 1994-06-14 1998-02-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 固体合成用樹脂
US5626838A (en) 1995-03-13 1997-05-06 The Procter & Gamble Company Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx
US5654337A (en) 1995-03-24 1997-08-05 II William Scott Snyder Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent
AUPN531195A0 (en) 1995-09-11 1995-10-05 J.W. Broadbent Nominees Pty. Ltd. Lipid extract having anti-inflamatory activity
US5570559A (en) 1995-09-26 1996-11-05 Lewis; Thomas D. Fall arrestor
US5929086A (en) 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
AU721819B2 (en) 1996-05-10 2000-07-13 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
IT1282736B1 (it) 1996-05-21 1998-03-31 Angelini Ricerche Spa Uso di derivati del p-amminofenolo per preparare composizioni farmaceutiche utili nel trattamento di malattie neurodegenerative
KR100213465B1 (ko) 1996-11-01 1999-08-02 최좌진 케토프로펜 패취 조성물
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
DE69832695T2 (de) 1997-03-10 2006-09-14 Loma Linda University Medical Center, Loma Linda Verwendung von r-enantiomeren nichtsteroidaler entzündungshemmer zur vorbeugung der alzheimerschen krankheit
US6451815B1 (en) 1997-08-14 2002-09-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives
US5885597A (en) 1997-10-01 1999-03-23 Medical Research Industries,Inc. Topical composition for the relief of pain
NZ505409A (en) 1998-01-29 2003-08-29 Bristol Myers Squibb Co Derivatives of 1,3,4-oxadiazolone
WO2000001351A1 (en) 1998-07-07 2000-01-13 Transdermal Technologies, Inc. Compositions for rapid and non-irritating transdermal delivery of pharmaceutically active agents and methods for formulating such compositions and delivery thereof
US20030087962A1 (en) 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
SE9900941D0 (sv) 1998-12-23 1999-03-16 Nomet Management Serv Bv Novel retinoic acid derivatives and their use
AU4841700A (en) 1999-05-12 2000-11-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
US6368618B1 (en) 1999-07-01 2002-04-09 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US20020004065A1 (en) 2000-01-20 2002-01-10 David Kanios Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
US6429223B1 (en) 2000-06-23 2002-08-06 Medinox, Inc. Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor
DE10034802A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren
US6416772B1 (en) 2001-01-12 2002-07-09 H. Wayne Van Engelen Topical dermal anaesthetic
US6528040B1 (en) 2001-01-18 2003-03-04 Maurine Pearson EMU oil-based formulations for use as an analgesic, anesthetic and antipruritic
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
WO2003022270A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of an enalapril ester
EP1443929A4 (en) 2001-10-16 2008-02-06 Hypnion Inc TREATMENT OF CNS DISTURBANCES WITH CNS TARGET MODULATORS
US20030143165A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
ITMI20021399A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Inibitori della cicloossigenasi 2
WO2004009538A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Ardenia Investments Ltd. Retinol derivatives, their use in the treatment of cancer and for potentiating the efficacy of other cytotoxic agents
KR20120104412A (ko) 2002-09-06 2012-09-20 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
RU2332425C2 (ru) * 2002-09-06 2008-08-27 Инсёрт Терапьютикс, Инк. Полимеры на основе циклодекстрина для доставки терапевтических средств
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
ES2436606T3 (es) 2003-03-12 2014-01-03 Celgene Corporation Compuestos de 7-amido-isoindolilo y sus usos farmacéuticos
US7052715B2 (en) 2003-04-11 2006-05-30 All Natural Fmg, Inc. Alcohol-free transdermal analgesic composition and processes for manufacture and use thereof
BRPI0411347A (pt) 2003-06-10 2006-07-11 Pfizer combinações terapêuticas compreendendo inibidores de pde e antagonistas dos receptores de vasopressina para o tratamanento de dismenorréia
SG178721A1 (en) 2003-07-29 2012-03-29 Signature R & D Holdings Llc Amino acid prodrugs
US8173840B2 (en) * 2003-07-29 2012-05-08 Signature R&D Holdings, Llc Compounds with high therapeutic index
DE10335726A1 (de) 2003-08-05 2005-03-03 Bayer Cropscience Gmbh Verwendung von Hydroxyaromaten als Safener
WO2005030331A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Fairfield Clinical Trials, Llc Combination antihistamine medication
US7186744B2 (en) 2003-11-13 2007-03-06 Allergan, Inc. Prostamides for the treatment of glaucoma and related diseases
JP2007531784A (ja) 2004-04-05 2007-11-08 ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア 活性物質組合せ物
DE102004025324A1 (de) 2004-05-19 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Flüssige Zubereitung für die Veterinärmedizin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
TWI276687B (en) 2004-06-30 2007-03-21 Univ Nat Cheng Kung Method for kinetic resolution of alpha-substituted acids and esters thereof by using papaya lipases
JP2008120684A (ja) * 2005-03-07 2008-05-29 Kumamoto Univ 抗アレルギー薬
CA2601179A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations
US20060222692A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Fairfield Clinical Trials Llc Method and compositions for transdermal administration of antimicrobial medications
BRPI0609802A2 (pt) 2005-05-20 2017-05-02 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc composto, composição farmacêutica e uso de um composto
CN100500149C (zh) * 2005-06-22 2009-06-17 晟德大药厂股份有限公司 白三烯素拮抗剂口服液组成
WO2008012603A1 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of diflunisal and related compounds with very fast skin penetration rate
WO2008007171A1 (en) 2006-07-09 2008-01-17 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
HUE033687T2 (en) 2006-07-18 2017-12-28 Techfields Biochem Co Ltd Ibuprofen positively charged water soluble prodrugs with very fast skin penetration rates
EP2756843A3 (en) 2006-07-25 2014-08-20 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of diclofenac with very fast skin penetration rate
PL2049482T3 (pl) 2006-08-08 2016-04-29 Techfields Biochem Co Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki kwasów arylo- i heteroarylooctowych o bardzo dużej szybkości przenikania przez skórę
US8458932B2 (en) 2006-08-11 2013-06-11 Alameda Technology, Llc Optical illusion device
CN101506161B (zh) 2006-08-15 2013-11-13 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药
WO2008026776A1 (fr) 2006-08-31 2008-03-06 Nanocarrier Co., Ltd. Composition transdermique, composition pharmaceutique transdermique et composition cosmétique transdermique comprenant un ingrédient actif encapsulant une micelle polymère
CN101506168B (zh) * 2006-09-03 2014-12-10 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药
CN101506143B (zh) 2006-09-03 2013-06-05 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的对乙酰氨基酚及其相关化合物的前药
PL2084124T3 (pl) 2006-10-02 2014-08-29 Techfields Biochem Co Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki prostaglandyn i związków pokrewnych o bardzo dużych szybkościach przenikania przez skórę
CN101511774B (zh) 2006-10-03 2015-05-13 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芥子气类化合物及其相关化合物的前药
EP2084165B1 (en) 2006-10-11 2013-06-12 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of oxicams and related compounds with very high skin penetration rate
CA2671938C (en) 2006-12-10 2017-10-17 Chongxi Yu Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics
CN101595217B (zh) * 2007-01-31 2016-06-08 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的前药
PL2170826T3 (pl) * 2007-06-04 2022-09-05 Techfields Inc Proleki nsaia o bardzo wysokim współczynniku przenikania przez skórę i błony oraz ich nowe zastosowania lecznicze
WO2009122187A2 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Cipla Limited Pharmaceutical composition
BRPI0922263B1 (pt) * 2008-12-04 2021-08-31 Chongxi Yu Composição de alta penetração de um fármaco principal, e seus usos
US8084896B2 (en) 2008-12-31 2011-12-27 Electro Scientific Industries, Inc. Monolithic stage positioning system and method
KR102102972B1 (ko) 2009-06-10 2020-04-22 테크필즈 바이오켐 코., 엘티디. 항균제 및 항균제-관련 화합물의 고투과 조성물 또는 전구약물
TWI496577B (zh) * 2010-06-10 2015-08-21 Shanghai Techfields Biochem Co Ltd 抗菌劑和抗菌劑相關化合物的高滲透性前藥組合物

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