TW201402148A - 治療肺部疾病的高穿透力前藥組合物、其醫藥組合物及其方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提出了新穎的用於治療肺部疾病(如哮喘)的高穿透力組合物(HPC)或高穿透力前藥(HPP)。高穿透力組合物(HPC)/高穿透力前藥(HPP)穿過生物屏障後能轉變成母體活性藥物(母藥)或其代謝物，因此可以治療母藥或其代謝物可治療的疾病。另外，高穿透力前藥(HPP)可以到達母藥不能進入或達到有效濃度的目標位置，因此提供新療效。高穿透力組合物(HPC)/高穿透力前藥(HPP)可以透過各種給藥途徑用於生物體，如透過在病症的發生位置局部給藥以獲得高濃度或對生物體系統性地給藥並以很快的速度進入整個循環系統。

Description

治療肺部疾病的高穿透力前藥組合物、其醫藥組合物及其方法
本發明係有關於可以穿過一個或多個生物屏障的醫藥組合物和用這些醫藥組合物預防及/或治療人類和動物的肺部疾病(如哮喘、下呼吸道和上呼吸道感染)之方法的領域。本發明亦有關於使用該醫藥組合物作為篩選新藥的方法。
過敏、發炎、細菌感染、或這幾種疾病的組合均可以引起肺部疾病。例如，哮喘是一種呼吸道(氣管)慢性炎症，特點是氣流閉塞和支氣管痙攣。哮喘可以分為一種可變的和部分可逆的氣流阻塞，包括黏液腺過度發達，疤痕和炎症造成的氣管變厚，和支氣管狹窄。支氣管狹窄是由水腫和可能由過敏原引起的免疫反應所觸發的腫脹所引起。上呼吸道的細菌感染也可能惡化哮喘的病情。
哮喘患者的氣管或者患有慢性的肺部疾病(如肺氣腫和慢性支氣管炎)的實驗對象的氣管可能由於疤痕和炎症的原因變厚。因此，在醫藥領域需要有一種能夠具有最小副作用且能高效率地並有效地到達實驗對象肺部疾病(如哮喘、下呼吸道和上呼吸道炎症)的病症的作用點的新穎組合物，以預防、減輕或治療病症。
於一觀點中，本發明提供一種治療肺部疾病的高穿透力前藥，其包括a)一功能單元；b)一鏈結單元；及c)一輸送單元；其中上述功能單元透過上述鏈結單元共價鏈結到上述輸送單元上；上述功能單元包含一第一母藥或上述第一母藥之一相關化合物的一部分，上述第一母藥選自下列所組成之群組：抗組織胺類藥、β2-腎上腺素能受體激動劑、5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、鎮咳藥物以及解充血藥物；上述輸送單 元包含一可質子化的胺基；及上述鏈結單元包含一化學鍵，上述化學鍵在上述高穿透力前藥穿過一生物屏障後可裂解。
於另一觀點中，本發明提供一種用於治療肺病的醫藥組合物，其包含第一組高穿透力前藥和藥學上可接受的載體，其中上述第一組高穿透力前藥中的一種或多種高穿透力前藥係為前一觀點所述之化合物。
於又一觀點中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一藥學上可接受的載體以及一種以上的治療肺部疾病的高穿透力前藥，其中上述高穿透力前藥包含透過一鏈結單元共價鏈結到一輸送單元的一功能單元；上述功能單元包含一母藥或上述母藥的相關化合物的一部分；上述母藥選自下列所組成之群組：抗組織胺劑、β2-腎上腺素能受體激動劑、5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、鎮咳藥物、抗生素、消炎藥以及解充血藥物；上述輸送單元包含一可質子化的胺基；以及上述鏈結單元包含一化學鍵，上述化學鍵在上述高穿透力前藥穿過一生物屏障後可被裂解。
於又另一觀點中，本發明提供一種用於治療肺部疾病的醫藥組合物，其包含一藥學上可接受的載體、至少一種高穿透力前藥以及至少一種選自下列所組成之群組的第二化合物：西地那非、伐地那非、他達拉非、紅地那非、阿伐那非、羅地那非、米羅那非、氯馬斯汀、奧西那林、烏地那非及其鹽類；上述高穿透力前藥包含透過一鏈結單元共價鍵鏈結到一輸送單元的一功能單元；上述功能單元包含一母藥或上述母藥的相關化合物的一部分；上述母藥選自下列所組成之群組：抗組織胺類藥、β2-腎上腺素能受體激動劑、5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、鎮咳藥物、抗生素、消炎藥以及解充血藥物；上述輸送單元包含一可質子化的胺基；以及上述鏈結單元包含一化學鍵，上述化學鍵在上述高穿透力前藥穿過一生物屏障後可被裂解。
於再另一觀點中，本發明提供一種治療生物對象中的肺部疾病的方法，其包括給予上述生物對象如前述觀點所述之高穿透力藥或者如前述觀點所述之醫藥組合物。
I.高穿透力前藥(HPP)或高穿透力組合物(HPC)的結構
本發明的一觀點是針對高穿透力前藥(HPP)或高穿透力組合物(HPC)。“高穿透力前藥”或“HPP”或者“高穿透力組合物”或“HPC”之術語在本發明中是指包括了功能單元與輸送單元透過鏈結單元共價連接的組合物。
功能單元
高穿透力前藥(HPP)或高穿透力組合物(HPC)的功能單元包括母藥的一部分，並具有以下特性：1)將該高穿透力前藥(HPP)/高穿透力組合物(HPC)或該母藥輸送到生物體及/或讓母藥或該高穿透力前藥(HPP)/高穿透力組合物(HPC)穿透一個或多個生物屏障輸送到作用點是所希望的；2)該高穿透力前藥(HPP)/高穿透力組合物(HPC)可以穿透或者穿過一個或多個生物屏障，和3)該高穿透力前藥(HPP)/高穿透力組合物(HPC)可以分解以將該母藥的一部分轉變為母藥或母藥的代謝物。
在某些實施例中，功能單元可以是親水性的、親脂性的，或者兩親性(親水和親脂性)。功能單元的親脂性部分可以是固有的或透過轉變功能單元的一個或多個親水性基團為親脂性的基團而得到。例如，功能單元的親脂性基團可以透過有機合成將功能單元的一個或多個親水性基團轉換為親脂性的基團而來。親水性基團之實例包括，但不限於，羧基、羥基、硫醇基、胺基、磷酸基/膦酸基、胍基和羰基基團。親脂性的基團可以透過以下親水性基團，包括但不限於，醚、硫醚、酯、硫酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、醯胺、磷酸酯和肟的修飾而得到。在某些實施例中，功能單元透過乙醯化作用或醯化作用(烷醯化作用)轉變為一個更親脂的基團。在某些實施例中，功能單元透過酯化反應轉變成一個更親脂的基團。
在某些實施例中，高穿透力前藥或高穿透力組合物的母藥或母藥相關的化合物可以單獨或聯合其他藥物來治療肺部疾病(如：哮喘、下呼吸道和上呼吸道感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、囊性纖維化、肺炎、肉狀瘤病和肺纖維化)。母藥相關的化合物是指包含母藥結構、母藥代謝物結構，或者一個在高穿透力前藥或高穿透力組合物穿過一個或多個生物屏障後能代謝成母藥或母藥代謝物的試劑的結構的化合物。母藥相關化合物可以進一步包括母藥類似物或模擬物，或母藥代謝物的類似物或模擬物，或在高穿透力前藥或高穿透力組合物穿過一個或多個生物屏障後能代謝為母藥類似物(或模擬物)或 母藥代謝物的類似物(或模擬物)的試劑的化合物。
如上所述，母藥部分或母藥相關化合物部分可以進一步轉換成親脂性的部分。可以用於治療肺部疾病(如：哮喘、下和上呼吸道感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、囊性纖維化、肺炎、肉狀瘤病和肺纖維化)的藥物的主要種類包括，例如，抗組織胺藥、β2-腎上腺素受體激動劑、5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、消炎藥、鎮咳劑、解充血藥和抗菌劑。
5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑之實例包括，但不限於，MK-886[3-(1-(4-氯苄基)-3-叔丁硫基-5-異丙基吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸]([3-(1-(4-Chlorobenzyl)-3-t-butylthio-5-isopropylindol-2-yl)-2,2-dimethylpropanoic acid])、MK-0591[3-(1-(4-氯苄基)-3-叔丁硫基-5-(喹啉基-2-基-甲氧基)吲哚-2-基))-2,2-二甲基丙酸]([3-(1-(4-chlorobenzyl-3-(t-butylthio)-5-(quinolin-2-ylmethoxy)indol-2-yl))-2,2-dimethyl propanoic acid])、2-環戊基-2-[4-(喹啉基-2-基-甲氧基)苯基]乙酸(2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid)，和3-[[1-(4-氯苄基)-4-甲基-6-(5-苯基吡啶-2-基)甲氧基]-4,5-二氫-1H-硫代吡喃酮[2,3,4-c,d]吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(3-[[1-(4-chlorobenzyl)-4-methyl-6-(5-phenylpyridin-2-yl)methoxy]-4,5-dihydro-1H-thiopyrano[2,3,4-c,d]indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid)。
5-脂氧合酶抑制劑之實例包括，但不限於，齊留通(zileuton)[(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-羥基脲]([(RS)-N-[1-(1-benzothien-2-yl)ethyl]-N-hydroxyurea])、茶鹼(theophylline)[1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮]([1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione])、2,6-二甲基-4-[2-(4-氟苯基)乙烯基]苯酚(2,6-dimethyl-4-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]phenol)、2,6-二甲基-4-[2-(3-吡啶基)乙烯基]苯酚(2,6-dimethyl-4-[2-(3-pyridyl)ethenyl]phenol)，和2,6-二甲基-4-[2-(2-噻吩基)乙烯基]苯酚(2,6-dimethyl-4-[2-(2-thienyl)ethenyl]phenol)。
白三烯受體拮抗劑之實例包括，但不限於，孟魯司特(montelukast)[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲乙基)苯基]丙基]硫]甲基]環丙烷乙 酸]([R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid)、7-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)-2-羥基丙氧基]-4-酮-8-丙基-4H-1-苯並吡喃-2-羧酸(7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid)、(E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基][[3-二甲胺基]-3-酮丙基]硫]甲基]硫]丙酸鈉鹽((E)-3-[[[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl][[3-dimethylamino]-3-oxopropyl]thio]methyl]thio]propanoic acid sodium salt)、2(S)-羥基-3(R)-羧乙硫基)-3-[2-(8-苯辛基)苯基]丙酸(2(S)-hydroxyl-3(R)-carboxyethylthio)-3-[2-(8-phenyloctyl)phenyl]propanoic acid)、4-[4-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基硫醯基]苯基]-4-酮-丁酸(4-[4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl]phenyl]-4-oxo-butanoic acid)和3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)((3-二甲胺基-3-酮丙基)硫)甲基)硫丙酸(3-(3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)((3-dimethylamino-3-oxopropyl)thio)methyl)thiopropanoic acid)。
抗組織胺類藥物之實例包括，但不限於，非索非那定(fexofenadine)(RS)-2-[4-[1-羥基-4-[4-(羥基-二苯基-甲基)-1-呱啶基]丁基]苯基]-2-甲基-丙酸((RS)-2-[4-[1-hydroxy-4-[4-(hydroxy-diphenyl-methyl)-1-piperidyl]butyl]phenyl]-2-methyl-propanoic acid)、氯馬斯汀(clemastine)(2R)-2-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷((2R)-2-{2-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl}-1-methylpyrrolidine)、苯海拉明(diphenhydramine)[2-(二苯基甲氧基)-N,N-二甲基乙胺](2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethanamine]、多西拉敏(doxylamine)[(RS)-N,N-二甲基-2-(1-苯基-1-吡啶-2-基-乙氧基)-乙胺]((RS)-N,N-dimethyl-2-(1-phenyl-1-pyridine-2-yl-ethoxy)-ethanamine)，地氯雷他定(desloratadine)[8-氯-6,11-二氫-11-(4-呱啶烯基)-5H-苯並[5,6]環庚基[1,2-b]吡啶](8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperdinylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine)，溴苯那敏(brompheniramine)[3-(4-溴苯基)-N,N-二甲基-3-吡啶-2-基-丙-1- 胺](3-(4-bromophenyl)-N,N-dimethyl-3-pyridin-2-yl-propan-1-amine)、撲爾敏(chlorophenamine)[3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-吡啶-2-基-丙-1-胺](3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-pyridin-2-yl-propan-1-amine)、非尼拉敏(pheniramine)、氟苯那敏(fluorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)(保乃風定，Polaramine)、去氯苯那敏(deschlorpheniramine)、二苯那敏(dipheniramine)、碘苯那敏(iodopheniramine)、色甘酸(cromoglicic acid)[5,5'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(氧雜)雙(4-酮-4H-苯並吡喃-2-羧酸](5,5'-(2-hydroxypropane-1,3-diyl)bis(oxy)bis(4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid)、氯雷他定(Loratadin)[乙基4-(8-氯-5,6-二氫-11H-苯並[5,6]環庚[1,2-b]吡啶-11-基啶)-1-呱啶羧酸乙酯](Ethyl 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidine)-1-piperidinecarboxylate)、阿伐斯丁(acrivastine)[(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸]((E)-3-{6-[(E)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidine-1-yl-prop-1-enyl]pyridin-2-yl}prop-2-enoic acid)、依巴斯汀(ebastine)[4-(4-二苯甲基氧基-1-呱啶基)-1-(4-叔-丁基苯基)丁-1-酮](4-(4-benzhydryloxy-1-piperidyl)-1-(4-tert-butylphenyl)butan-1-one)、卡瑞巴斯汀(carebastine)、普魯米近(promethazine)[(RS)-N,N-二甲基-1-(10H-吩噻嗪-10-基)丙-2-胺((RS)-N,N-dimethyl-1-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-2-amine)，和奧洛他定(olopatadine)[{(11Z)-11-[3-(二甲胺基)-亞丙基]-6,11-二氫二苯並[b,e]氧雜環庚三烯-2-基}乙酸]({(11Z)-11-[3-(dimethylamino)-propylidene]-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-yl}acetic acid)。
β2-腎上腺素能受體激動劑之實例包括，但不限於，沙丁胺醇(albuterol)[(RS)-4-[2-(叔-丁胺)-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚]((RS)-4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol)、左旋沙丁胺醇(levosalbuterol)[4-[(1R)-2-(叔-丁胺)-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚](4-[(1R)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol)、特布他林(terbutaline)[(RS)-5-[2-(叔-丁胺)-1-羥乙基]苯-1,3-二酚]((RS)-5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-diol)、吡布特羅 (pirbuterol)[(RS)-6-[2-(叔-丁胺)-1-羥乙基]-2-(羥甲基)吡啶-3-酚]((RS)-6-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-ol)、丙卡特羅(procaterol)[(±)-(1R,2S)-rel-8-羥基-5-[1-羥基-2-(異丙胺)丁基]-喹啉-2(1H)-酮]((±)-(1R,2S)-rel-8-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(isopropylamino)butyl]-quinolin-2(1H)-one)、奧西那林(metaproterenol)[(RS)-5-[1-羥基-2-(異丙胺)乙基]苯-1,3-二酚]((RS)-5-[1-hydroxy-2-(isopropylamino)ethyl]benzene-1,3-diol)、非諾特羅(fenoterol)[(RR,SS)-5-(1-羥基-2-{[2-(4-羥苯基)-1-甲乙基]胺基}乙基)苯-1,3-二酚]((RR,SS)-5-(1-hydroxy-2-{[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)benzene-1,3-diol)、雙甲苯喘定甲磺酸鹽(bitolterol mesylate)[(RS)-[4-(1-羥基-2-叔-丁胺基-乙基)-2-(4-甲基苯甲醯)氧-苯基]4-甲基苯甲酸酯]((RS)-[4-(1-hydroxy-2-tert-butylamino-ethyl)-2-(4-methylbenzoyl)oxy-phenyl]4-methylbenzoate)、利托君(ritodrine)[4-((1R,2S)-1-羥基-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]胺基}丙基)苯酚](4-((1R,2S)-1-hydroxy-2-{[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino}propyl)phenol)、沙美特羅(salmeterol)[(RS)-2-(羥甲基)-4-{1-羥基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基胺基]乙基}苯酚]((RS)-2-(hydroxymethyl)-4-{1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]ethyl}phenol)、福莫特羅(formoterol)[(RS,SR)-N-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基-胺基]乙基]苯基]甲醯胺]((RS,SR)-N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ylamino]ethyl]phenyl]formamide)、班布特羅(bambuterol)[(RS)-5-[2-(叔-丁胺基)-1-羥乙基]苯-1,3-二基雙(二甲胺基甲酸酯)]((RS)-5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-diyl bis(dimethylcarbamate))、克倫特羅(clenbuterol)[(RS)-1-(4-胺基-3,5-二氯苯基)-2-(叔-丁胺基)乙醇]((RS)-1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol)，和茚達特羅(indacaterol)[(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基]-1-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮]((R)-5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one)。
消炎藥之實例包括，但不限於，非甾體消炎藥 (“NSAIAs”(non-steroid anti-inflammatoryagents)，如阿司匹林、布洛芬，二氟尼柳和雙氯芬酸)。
鎮咳藥之實例包括，但不限於，右甲嗎南(dextromethorphan)[(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-嗎啡喃]((+)-3-methoxy-17-methyl-(9α,13α,14α)-morphinan)、替培定(tipepidine)[3-(二-2-噻吩基亞甲基)-1-甲基呱啶](3-(di-2-thienylmethylene)-1-methylpiperidine)、氯呱斯汀(cloperastine)[1-[2-[(4-氯苯基)-苯基-甲氧基]乙基]呱啶](1-[2-[(4-chlorophenyl)-phenyl-methoxy]ethyl]piperidine)、苯丙呱林(benproperine)[1-[2-(2-苄基苯氧基)-1-甲乙基]呱啶](1-[2-(2-benzylphenoxy)-1-methylethyl]piperidine)、二氧丙嗪(dioxopromethazine)[9,9-二酮丙嗪](9,9-dioxopromethazine)、普羅嗎酯(promolate)[2-嗎啉代乙基-2-苯氧基-2-甲基丙酸酯](2-morpholinoethyl-2-phenoxy-2-methylpropionate)、福米諾苯(fominoben)[N-2-氯-6-苯甲醯基-胺基苯基-甲胺基乙醯基-嗎啉](N-2-chloro-6-benzoyl-aminobenzyl-methylaminoacetyl-morpholine)和維靜寧(pentoxyverine)[1-苯基環戊烷羧酸2-[2-(二乙基胺基)乙氧基]乙酯](2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl 1-phenylcyclopentanecarboxylate)。
解充血藥之實例包括，但不限於，麻黃素(ephedrine)[(R,S)-2-(甲基胺基)-1-苯基丙-1-醇]((R,S)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol)、左甲苯丙胺(levomethamphetamine)[(R)-N-甲基-1-苯基-丙-2-胺]((R)-N-methyl-1-phenyl-propan-2-amine)、苯腎上腺素(phenylephrine)[(R)-3-[-1-羥基-2-(甲基胺基)乙基]苯酚]((R)-3-[-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]phenol)、六氫去氧麻黃鹼(propylhexedrine)[(RS)-N,α-二甲基-環己基乙胺]((RS)-N,α-dimethyl-cyclohexylethylamine)、假麻黃鹼(pseudoephedrine)[(R*,R*)-2-甲胺基-1-苯基丙-1-醇]((R*,R*)-2-methylamino-1-phenylpropan-1-ol)、辛弗林(synephrine)[4-[1-羥基-2-(甲基胺基)乙基]苯酚](4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]phenol)，和四氫唑啉(tetrahydrozoline)[(RS)-2-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑]((RS)-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazole)。
抗生素之實例包括，但不限於，β-內醯胺類抗生素(beta-lactam antibiotics)、磺胺藥(sulfonamide)和喹諾酮(quinolones)。β-內醯胺類抗生素之實例包括，但不限於，青黴素衍生物(penicillin derivatives)、先鋒黴素族抗菌素(cephalosporins)、青黴烯類(penems)、單醯胺菌素(monobactams)、碳青黴烯類(carbapenems)、β-內醯胺酶抑制劑(beta-lactamase inhibitors)，和以上之組合。青黴素衍生物之實例包括但不限於，胺基青黴素(aminopenicillins)(如羥胺苄青黴素(amoxicillin)、胺比西林(ampicillin)和依比青黴素(epicillin))；羧基青黴素(carboxypenicillins)(如羧苄青黴素(carbenicillin)、羥基噻吩青黴素(ticarcillin)和替莫西林(temocillin))；脲基青黴素(ureidopenicillins)(如阿洛西林(azlocillin)、呱拉西林(piperacillin)和美洛西林(mezlocillin))；甲亞胺青黴素(mecillinam)、磺苄西林(sulbenicillin)、苄星青黴素(benzathine penicillin)、青黴素G(penicillinG)(苄青黴素(benzylpenicillin))、青黴素V(penicillin V)(苯氧甲基青黴素(phenoxymethylpenicillin))、青黴素O(penicillin O)(烯丙基硫基青黴素(allylmercaptomethylpenicillinic))、普魯卡因青黴素(procaine penicillin)、苯唑西林(oxacillin)、甲氧苯青黴素(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、氯灑西林(cloxacillin)、雙氯青黴素(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、匹胺青黴素(pivampicillin)、海他西林(hetacillin)、巴凱西林(becampicillin)、甲烯胺苄青黴素(metampicillin)、酞胺西林(talampicillin)、奧先片(co-amoxiclav)(阿莫西林(amoxicillin)加克拉維酸(clavulanic acid))和派拉西林(piperacillion)。先鋒黴素族抗菌素(cephalosporins)之實例包括但不限於，頭孢胺苄(cephalexin)、頭孢菌素(cephalothin)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢雷特(ceforanide)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢泊肟(cefpodoximeproxetil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢呱酮(cefoperazone)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢克肟(cefixime)和頭孢匹羅(cefpirome)。青黴烯類(penems)之實例包括，但不限於，法羅培南(faropenem)。單醯胺菌素(monobactams)之實例包括，但不限於，胺曲南(aztreonam)和替吉莫南(tigemonam)。碳青黴烯類(carbapenems)之實例包括，但不限於，比阿培南(biapenem)、多利培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)和帕尼培南(panipenem)。β-內醯胺酶(beta-lactamase)抑制劑之實例包括，但不限於，他佐巴坦(tazobactam)[2S-(2α,3β,5α)]-3-甲基-7-酮-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲 基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3,2,0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物鈉鹽([2S-(2α,3β,5α)]-3-Methyl-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid-4,4-dioxide sodium salt)、舒巴克坦(sulbactam)[(2S,5R)-3,3-二甲基-7-酮-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物鈉鹽]((2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid-4,4-dioxide sodium)和克拉維酸(clavulanic acid)[(2R,5R,Z)-3-(2-羥亞乙基)-7-酮-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸)。抗生素之其他實例包括，但不限於，[(N-苄氧基碳基胺基)甲基]-膦酸單-(4-硝基苯)酯鈉鹽([(N-benzyloxycarbonylamino)methyl]-phosphonic acid mono-(4-nitrophenyl)estersodium salt)、[(N-苄氧基碳基胺基)甲基]-膦酸單-(3-吡啶)酯鈉鹽([(N-benzyloxycarbonylamino)methyl]-phosphonic acid mono-(3-pyridinyl)estersodium salt)、胺苯磺醯胺(sulfanilamide)(4-胺基苯磺醯胺(4-aminobenzenesulfonamide))、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)[6-酮-3-(2-[4-(N-吡啶-2-基-胺磺醯基)苯基]亞肼基)環己-1,4-環己二烯羧酸](6-oxo-3-(2-[4-(N-pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazono)cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid)、1-環丙基-6-氟-4-酮-7-呱嗪-1-基-喹啉-3-羧酸(1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid)和萘啶酸(nalidixic acid)[1-乙基-7-甲基-4-酮-[1,8]萘啶-3-羧酸](1-ethyl-7-methyl-4-oxo-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid)。
磺胺類藥(sulfonamides)之實例包括，但不限於，磺胺二甲基異嘧啶(sulfaisodimidine)、胺苯磺醯胺(sulfanilamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、硫代異噁唑(sulfisoxazole)、新諾明(sulfamethoxazole)、磺胺地索辛(sulfadimethoxine)、磺胺甲氧嗪(sulfamethoxypyridazine)、磺胺醋醯(sulfacetamide)、磺胺多辛(sulfadoxine)、乙醯唑胺(acetazolamide)、布美他尼(bumetanide)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯呱醯胺(clopamide)、利尿磺胺(furosemide)、雙氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、吲達胺(indapamide)、美夫西特(mefruside)、甲苯喹唑酮(metolazone)、希帕胺(xipamide)、二氯磺胺(dichlorphenamide)、多佐胺(dorzolamide)、乙醯唑胺(acetazolamide)、乙氧唑磺胺(ethoxzolamide)、舒噻嗪(sultiame)、唑尼沙胺(zonisamide)、磺胺米隆(mafenide)、塞來考昔(celecoxib)、地瑞拉韋(darunavir)、丙磺舒(probenecid)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)和舒馬曲坦 (sumatriptan)。
喹諾酮類藥物(quinolones)之實例包括，但不限於，西諾沙星(cinoxacin)、氟甲喹(flumequine)、奧索利酸(oxolinic acid)、吡咯嘧啶酸(piromidic acid)、吡呱酸(pipemidic acid)、羅索沙星(rosoxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、洛米沙星(lomefloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、蘆氟沙星(rufloxacin)、巴羅沙星(balofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、格雷沙星(grepafloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、施怕沙星(sparfloxacin)、替馬氟沙星(temafloxacin)、多氟啶酸(tosufloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、普盧利沙星(prulifloxacin)、加雷沙星(garenoxacin)、恩諾沙星(ecinofloxacin)、德拉沙星(delafloxacin)和萘啶酸(nalidixic acid)。
輸送單元
高穿透力前藥的輸送單元包含有一個可質子化的胺基，胺基能促進高穿透力前藥(如比母藥的穿透速度快約20倍以上、約50倍以上、約100倍以上、約300倍以上、約500倍以上、約1,000倍以上或更多)輸送或穿過一個或多個生物屏障。在某些實施例中，可質子化的胺基係在生理pH條件下大體上地被質子化。在某些實施例中，胺基的質子化是可逆的。在某些實施例中，當高穿透力前藥穿過一個或多個生物屏障後輸送單元可以或可以不與功能單元分開。
在某些實施例中，功能單元也可以含有一個或多個輸送單元，特別是至少具有一個自由胺基的母藥。在某些實施例中，當功能單元含有一個或多個輸送單元時，功能單元可以被修飾成只有一個或兩個胺基係可質子化。在某些實施例中，功能單元含有一個或兩個胺基。這些功能單元可以被修飾或無需進一步修飾可直接作為高穿透力組合物使用。具有一個或兩個胺基的化合物之實例包括，但不限於，非尼拉敏(pheniramine)、氟苯那敏(fluorpheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)(馬來酸右氯苯那敏(Polaramine))、去氯苯那敏(deschlorpheniramine)、二苯拉敏(dipheniramine)、碘苯那敏(iodopheniramine)、沙丁胺醇(albuterol)、左沙丁胺醇(levoalbuterol)、吡 布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、雙甲苯喘定甲磺酸鹽(bitolterol mesylate)、羥苄羥麻黃鹼(ritodrine)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、班布特羅(bambuterol)、雙氯醇胺(clenbuterol)和茚達特羅(indacaterol)。
在某些實施例中，可質子化的胺基可選自藥學上可接受的經取代和未經取代的胺基所組成之群組，結構式Wa、結構式W-1、結構式W-2、結構式W-3、結構式W-4、結構式W-5、結構式W-6、結構式W-7、結構式W-8、結構式W-9、結構式W-10、結構式W-11、結構式W-12、結構式W-13、結構式W-14、結構式W-15、結構式W-16、結構式W-17和結構式W-18：
包括其立體異構體和藥學上可接受的鹽類。
除非有另外特定指明，HA可選自沒有任何東西(無)和藥學上可接受的酸所組成之群組，上述藥學上可接受的酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、硫酸氫酸、磷酸、亞磷酸、膦酸、異煙酸、乙酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸、泛酸、酒石氫酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、糖二酸、蟻酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和亞甲基雙羥萘酸(pamoic acid)；R可選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、CH2C(=O)OR6、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的全氟烷基、經取代和未經取代的鹵烷基、經取代和未經取代的烯基、經取代和未經取代的炔基、經取代和未經取代的芳香基，以及經取代和未經取代的雜芳香基，其中R上的任何CH2可進一步被O、S、P、NR6、或其他任何藥學上可接受的基團取代；R6可獨立選自下列所組成之群組：H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、C(=O)R5、2-酮-1-咪唑烷基、苯基、5-茚滿基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、4-羥基-1,5-萘啶-3-基、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的烯基、經取代和未經取代的炔基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的環烷氧基、經取代和 未經取代的芳香基、經取代和未經取代的雜芳香基、-C(=O)-W、-L1-L4-L2-W和W；R5可獨立選自下列所組成之群組：H、C(=O)NH2、CH2CH2OR6、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、F、Cl、Br、I、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的環烷氧基、經取代和未經取代的芳香基、經取代和未經取代的雜芳香基、經取代和未經取代的烷羰基、經取代和未經取代的烷胺基、-C(=O)-W、-L1-L4-L2-W和W；L1可選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O和-S-CH(L3)-O-；L2可選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、-S-CH(L3)-O-、-O-L3-、-N-L3-、-S-L3-、-N(L3)-L5-和L3；L4可選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、C=O、C=S、 每一個L1、L2和L4中的每一個L3和L5可獨立選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、H、CH2C(=O)OL6、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的芳香基、經取代和未經取代的雜芳香基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的烷硫基、經取代和未經取代的烷胺基、經取代和未經取代的全氟烷基以及經取代和未經取代的鹵烷基，其中任何碳原子或氫原子可以進一步獨立被O、S、P、NL3、或其他任何藥學上可接受的基團取代；每一個L6及每一個L7可獨立選自下列所組成之群組：H、OH、Cl、F、Br、I、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的芳香基、經取代和未經取代的雜芳香基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的烷硫基、經取代和未經取代的烷胺基、經取代和未經取代的全氟烷基，以及經取代和未經 取代的鹵烷基，其中任何碳原子或氫原子可進一步獨立被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳香基、雜芳香基或環狀基團取代；W可選自下列所組成之群組：H、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的烯基、經取代和未經取代的炔基、經取代和未經取代的芳香基、經取代和未經取代的雜芳香基、可質子化的胺基、藥學上可接受的經取代和未經取代之胺基、結構式Wa、結構式W-1、結構式W-2、結構式W-3、結構式W-4、結構式W-5、結構式W-6、結構式W-7、結構式W-8、結構式W-9、結構式W-10、結構式W-11、結構式W-12、結構式W-13、結構式W-14、結構式W-15、結構式W-16、結構式W-17和結構式W-18；R1和R2可獨立選自下列所組成之群組：H、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的烯基、經取代和未經取代的炔基、經取代和未經取代的芳香基，以及經取代和未經取代的雜芳香基殘留物；R11-R15可獨立選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、H、CH2C(=O)OR11、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的全氟烷基、經取代和未經取代的鹵烷基、經取代和未經取代的烯基、經取代和未經取代的炔基、經取代和未經取代的芳香基，以及經取代和未經取代的雜芳香基；以及其中任何CH2基團可進一步被O、S或NH取代。
鏈結單元
在某些實施例中，將高穿透力前藥的功能單元和輸送單元共價鏈結的鏈結單元包含有一個在高穿透力前藥穿過一個或多個生物屏障後可裂解的鍵。可裂解的鍵包括，例如，共價鍵、醚鍵、硫醚鍵、醯胺鍵、酯鍵、硫酯鍵、碳酸鍵、胺甲酸酯鍵、磷酸鍵或肟鍵。
高穿透力前藥的結構
母藥或母藥的相關化合物的高穿透力前藥具有以下結構式L-1所表示的結構： 包括其立體異構體和藥學上可接受的鹽類；F為功能單元，例如，可選自下列所組成之群組：抗組織胺藥、β2-腎上腺素受體激動劑、5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、消炎藥、鎮咳劑、解充血藥和抗菌藥；T為輸送單元，例如，可選自下列所組成之群組：可質子化的胺基、藥學上可接受的經取代和未經取代的一級胺、藥學上可接受的經取代和未經取代的二級胺，以及藥學上可接受的經取代和未經取代的三級胺，如上所定義的結構式W-1、結構式W-2、結構式W-3、結構式W-4、結構式W-5、結構式W-6、結構式W-7、結構式W-8、結構式W-9、結構式W-10、結構式W-11、結構式W-12、結構式W-13、結構式W-14、結構式W-15、結構式W-16、結構式W-17和結構式W-18；L1、L2和L4係如上所定義，在某些實施例中，-L1-L4-L2-可選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、-O-、-X-、-O-X-、-N-X-、-S-X-、-X5-、-O-X5-、-N-X5-、-S-X5-、-O-X7-、-O-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-N-以及C(=O)-X-；X可選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、C(=O)、OC(=O)、CH2、CH、S、NH、NR6和O；X5可選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、C(=O)、C(=S)、OC(=O)、CH2、CH、S、O和NR5；以及X7可選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、C(=O)、C(=S)、OC(=O)、CH2、CH、S、O和NR5。
可以用於治療肺部疾病(如：哮喘、下和上呼吸道感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、囊性纖維化、肺炎、肉狀瘤病和肺纖維化)的藥物或其相關化合物的高穿透力前藥包括，例如選自下列所組成之群組的一結構：結構式FLAP-1、結構式FLAP-2、結構式FLAP-3、結構式FLAP-4、結構式FLAP-5、結構式FLAP-6、結構式5-LI-1、結構式5-LI-2、結構式5-LI-3、結構式5-LI-4、結構式5-LI-5、結構式5-LI-6、結構式5-LI-7、結構式5-LI-8、 結構式LRA-1、結構式LRA-2、結構式LRA-3、結構式LRA-4、結構式LRA-5、結構式LRA-6、結構式ARA-1、結構式ARA-2、結構式ARA-3、結構式ARA-4、結構式ARA-5、結構式ARA-6、結構式ARA-7、結構式ARA-8、結構式ARA-9、結構式ARA-10、結構式ARA-11、結構式ARA-12、結構式ARA-13、結構式ARA-14、結構式AH-1、結構式AH-2、結構式AH-3、結構式AH-4、結構式AH-5、結構式AH-6、結構式AH-7、結構式AH-8、結構式AH-9、結構式AH-10、結構式AH-11、結構式AH-12、結構式AH-13、結構式AH-14、結構式AH-15、結構式AH-16、結構式AH-17、結構式AH-18、結構式AH-19、結構式AH-20、結構式CS-1、結構式CS-2、結構式CS-3、結構式CS-4、結構式CS-5、結構式CS-6、結構式CS-7、結構式CS-8、結構式DEC-1、結構式DEC-2、結構式DEC-3、結構式DEC-4、結構式DEC-5、結構式DEC-6、結構式NSAID-1、結構式NSAID-2、結構式NSAID-3、結構式NSAID-4、結構式NSAID-5、結構式NSAID-6、結構式NSAID-7、結構式NSAID-8、結構式NSAID-9、結構式NSAID-10、結構式NSAID-11、結構式NSAID-12、結構式NSAID-13和結構式AB-1：
包括其立體異構體和藥學上可接受的鹽類；Aryl-(芳香基)為消炎藥或消炎藥相關的化合物的高穿透力前藥的功能單元，Aryl-(芳香基)的實例包括，但不限於，芳香基-1、芳香基-2、芳香基-3、芳香基-4、芳香基-5、芳香基-6、芳香基-7、芳香基-8、芳香基-9、芳香 基-10、芳香基-11、芳香基-12、芳香基-13、芳香基-14、芳香基-15、芳香基-16、芳香基-17、芳香基-18、芳香基-19、芳香基-20、芳香基-21、芳香基-22、芳香基-23、芳香基-24、芳香基-25、芳香基-26、芳香基-27、芳香基-28、芳香基-29、芳香基-30、芳香基-31、芳香基-32、芳香基-33、芳香基-34、芳香基-35、芳香基-36、芳香基-37、芳香基-38、芳香基-39、芳香基-40、芳香基-41、芳香基-42、芳香基-43、芳香基-44、芳香基-45、芳香基-46、芳香基-47、芳香基-48、芳香基-49、芳香基-50、芳香基-51、芳香基-52、芳香基-53、芳香基-54、芳香基-55、芳香基-56、芳香基-57、芳香基-58、芳香基-59、芳香基-60、芳香基-61、芳香基-62、芳香基-63、芳香基-64、芳香基-65、芳香基-66、芳香基-67、芳香基-68、芳香基-69、芳香基-70以及芳香基-71：
Fab為抗菌素或抗菌素相關的化合物的高穿透力前藥的功能單元，Fab的實例包括，但不限於，結構式FP-1、結構式FP-2、結構式FP-3、結構式FP-4、結構式FP-5、結構式FP-6、結構式FP-7、結構式FP-8、結構式FP-9、結構式FP-10、結構式FP-11、結構式FP-12、結構式FP-13、結構式FP-14、結構式FP-15、結構式FP-16、結構式FP-17、結構式FP-18、結構式FP-19、結構式FP-20、結構式FP-21、結構式FP-22、結構式FP-23、結構式FP-24、結構式FP-25、結構式FP-26、結構式FP-27、結構式FP-28、結構式FP-29、結構式FP-30、結構式FP-31、結構式FP-32、結構式FP-33、結構式FP-34、結構式FP-35、結構式FP-36、結構式FP-37、結構式FP-38、結構式FP-39、結構式FP-40、結構式FP-41、結構式FP-42、結構式FP-43、結構式FP-44、結構式FP-45、結構式FP-46、結構式FP-47、結構式FP-48、結構式FP-49、結構式FP-50、結構式FP-51、結構式FP-52、結構式FP-53、結構式FP-54、結構式FP-55、結構式FP-56、結構式FP-57、結構式FP-58、結構式FP-59、結構式FP-60、結構式FP-61、結構式FP-62、結構式FP-63、結構式FP-64、結構式FP-65、結構式FP-66、結構式FP-67、結構式FP-68、結構式FP-69、結構式FP-70、結構式FP-71、結構式FP-72、結構式FP-73、結構式FP-74、結構式FP-75、結構式FP-76、結構式FP-77、結構式FP-78、結構式FP-79、結構式FP-80、結構式FP-81、結構式FP-82、結構式FP-83、結構式FP-84、結構式FP-85、結構式FP-86、結構式FP-87、結構式FP-88、結構式FI-1、結構式FI-2、結構式FI-3、結構式FI-4、結構式FI-5、結構式FI-6、結構式FI-7、結構式FI-8、結構式FI-9、結構式FI-10、結構式FI-11、結構式FI-12、結構式FI-13、結構式FI-14、結構式FI-15、結構式FI-16、結構式FI-17、結構式FI-18、結構式FI-19、結構式FI-20、結構式FI-21、結構式FI-22、 結構式FI-23、結構式FI-24、結構式FI-25、結構式FI-26、結構式FI-27、結構式FI-28、結構式FI-29、結構式FI-30、結構式FI-31、結構式FI-32、結構式FI-33、結構式FS-1、結構式FS-2、結構式FS-3、結構式FS-4、結構式FS-5、結構式FS-6、結構式FS-7、結構式FS-8、結構式FS-9、結構式FS-10、結構式FS-11、結構式FS-12、結構式FS-13、結構式FS-14、結構式FS-15、結構式FS-16、結構式FS-17、結構式FS-18、結構式FS-19、結構式FS-20、結構式FT-1、結構式FT-2、結構式FT-3、結構式FT-4、結構式FT-5、結構式FT-6、結構式FT-7、結構式FT-8、結構式FT-9、結構式FT-10、結構式FT-11、結構式FT-12、結構式FT-13、結構式FT-14、結構式FT-15、結構式FT-16、結構式FT-17、結構式FT-18、結構式FT-19和結構式FT-20：
HA、W、T、L1、L2、L4、R5、R6、X5和X7係如上所定義；L1可選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、O、S、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O和-S-CH(L3)-O-；L2可以選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、O、S、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、-S-CH(L3)-O-、-O-L3-、-N-L3-、-S-L3-、-N(L3)-L5-和L3； L4可以選自下列所組成之群組：C=O、C=S、 對於每一個L1、L2和L4，每一個L3和L5可獨立選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、H、CH2C(=O)OL6、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的芳香基、經取代和未經取代的雜芳香基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的烷硫基、經取代和未經取代的烷胺基、經取代和未經取代的全氟烷基，以及經取代和未經取代的鹵烷基，其中任何碳原子或氫原子可進一步獨立被O、S、P、NL3或其他任何藥學上可接受的基團取代；L6可獨立選自下列所組成之群組：H、OH、Cl、F、Br、I、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的芳香基、經取代和未經取代的雜芳香基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的烷硫基、經取代和未經取代的烷胺基、經取代和未經取代的全氟烷基，以及經取代和未經取代的鹵烷基，其中任何碳原子或氫原子可進一步獨立被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳香基、雜芳香基或環狀基團取代；L7可獨立選自下列所組成之群組：H、OH、Cl、F、Br、I、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的芳香基、經取代和未經取代的雜芳香基、經取 代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的烷硫基、經取代和未經取代的烷胺基、經取代和未經取代的全氟烷基，以及經取代和未經取代的鹵烷基，其中任何碳原子或氫原子可進一步獨立被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳香基、雜芳香基或環狀基團取代；以及任何CH2基團可被O、S或NH所取代。
X6和X8可獨立選自下列所組成之群組：沒有任何東西(無)、C(=O)、C(=S)、OC(=O)、OC(=S)、CH2、CH、S、O和NR5；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9可獨立選自下列所組成之群組：H、OH、OW、OC(=O)W、L1-L4-L2-W、OC(=O)CH3、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、R6、SO3R6、CH2OR6、CH2OC(=O)R6、CH2C(=O)OR8、OCH3、OC2H5、OR6、CH3SO2、R6SO2、CH3SO3、R6SO3、NO2、CN、CF3、OCF3、CH2(CH2)nNR5R6、CH2(CH2)nOR6、CH(C(=O)NH2)NHR6、CH2C(=O)NH2、F、Br、I、Cl、CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW、CH=CHC(=O)NHCH2L1-L4-L2-W、NR8C(=O)R5、SO2NR5R8、C(=O)R5、SR5、R6OOCCH(NHR7)(CH2)nC(=O)NH-、R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSC(=O)NH-、CF3SCH2C(=O)NH-、CF3CH2C(=O)NH-、CHF2SCH2C(=O)NH-、CH2FSCH2C(=O)NH-、NH2C(=O)CHFS-CH2C(=O)NH-、R7NHCH(C(=O)OW)CH2SCH2C(=O)NH-、R7NHCH(L1-L4-L2-W)CH2SCH2C(=O)NH-、CNCH2SCH2C(=O)NH-、CH3(CH2)nC(=O)NH-、R7N=CHNR7CH2CH2S-、R7N=C(NHR7)NHC(=O)-、R7N=C(NHR7)NHC(=O)CH2、CH3C(Cl)=CHCH2SCH2C(=O)NH-、(CH3)2C(OR6)-、CNCH2C(=O)NH-、CNCH2CH2S-、R7HN=CH(NR7)CH2CH2S-、CH2=CHCH2SCH2C(=O)NH-、CH3CH(OH)-、CH3CH(OR8)-、CH3CH(Y1)-、(CH3)2CH-、CH3CH2-、CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mC(=O)NH-、經取代和未經取代的全氟烷基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的烷硫基、經取代和未經取代的烷胺基、經取代和未經取代的鹵烷基，以及經取代和未經取代的烷羰基；R7可獨立選自下列所組成之群組：H、F、Cl、Br、I、CH3NHC(=O)CH2CH(NHR8)C(=O)、R5N=C(NHR6)NHC(=O)-、C(=O)CH3、C(=O)R6、PO(OR5)OR6、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未 經取代的烯基、經取代和未經取代的炔基、經取代和未經取代的芳香基、經取代和未經取代的雜芳香基、經取代和未經取代的烷羰基、經取代和未經取代的烷胺基、L1-L4-L2-W，以及C-(=O)-W；R8可獨立選自下列所組成之群組：H、F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、CF3、CH2CH2F、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2CH2I、CH2CHF2、CH2CF3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2NR6R7、CH(NHR7)CH2C(=O)NH2、C3H7、C4H9、C5H11、R6、C(=O)R6、C(=O)NH2、CH2C(=O)NH2、CH2OC(=O)NH2、PO(OR5)OR6、C(CH3)2C(=O)OR6、CH(CH3)C(=O)OR6、CH2C(=O)OR6、C(=O)-W、L1-L4-L2-W、W、經取代和未經取代的全氟烷基、經取代和未經取代的烷基、經取代和未經取代的環烷基、經取代和未經取代的雜環烷基、經取代和未經取代的烷氧基、經取代和未經取代的烷胺基、經取代和未經取代的鹵烷基，以及經取代和未經取代的烷羰基。
在本發明中，“藥學上可接受的鹽類”之術語是指本發明中那些化合物的鹽類在實驗對象上使用時是安全的。藥學上可接受的鹽類包括本發明的化合物中存在的酸式或鹼式鹽類。藥學上可接受之酸加成鹽(acid addition salts)包括，但不限於，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、安息香酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1,11-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本發明的某些化合物可與各種胺基酸形成藥學上可接受的鹽類。合適的鹼式鹽包括，但不限於，鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。關於藥學上可接受的鹽類的參考文獻，參見文章BERGE ET AL.,66 J.PHARM.SCI.1-19(1977)，其內容藉由引用之方式併入於此。
在本發明中，除非另外特定說明，“烷基”之術語是指一個支鏈或直鏈、飽和或不飽和、單價或多價的碳氫基團，其包括飽和烷基、烯基和炔基。烷基的實例包括，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸 烯基、十一烯基、十二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞叔丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞十一烷基、和亞十二烷基。在某些實施例中，碳氫基團含有1-30個碳原子。在某些實施例中，碳氫基團含有1-20個碳原子。在某些實施例中，碳氫基團含有1-12個碳原子。
除非另外特定說明，“環烷基”之術語在本發明中是指含有至少一個環並且無芳香環的烷基。環烷基之實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基。在某些實施例中，碳氫基團含有1-30個碳原子。在某些實施例中，碳氫基團含有1-20個碳原子。在某些實施例中，碳氫基團含有1-12個碳原子。
在本發明中，除非另外特定說明，“雜環烷基”之術語是指環烷基中至少有一個環上原子是非碳原子。非碳的環上原子之實例包括，但不限於S、O和N。
在本發明中，除非另外特定說明，“烷氧基”之術語是指含有一個或多個氧原子的烷基、環烷基或雜環烷基。烷氧基的實例包括，但不限於，-CH2-OH、-OCH3、-O-Re、-Re-OH、-Re1-O-Re2-，其中Re、Re1和Re2可以是相同或不同的烷基、環烷基或雜環烷基。
在本發明中，除非另外特定說明，“鹵烷基”之術語是指含有一個或多個鹵素原子的烷基、環烷基或雜環烷基，其中鹵素原子可為相同或不同。“鹵素”之術語是指氟、氯、溴或碘。鹵烷基的實例包括，但不限於，-Re-F、-Re-Cl、-Re-Br、-Re-I、-Re(F)-、-Re(Cl)-、-Re(Br)-和-Re(I)-，其中Re是烷基、環烷基或雜環烷基。
在本發明中，除非另外特定說明，“烷硫基”之術語是指含有一個或多個硫原子的烷基、環烷基或雜環烷基。烷硫基的實例包括，但不限於，-CH2-SH、-SCH3、-S-Re、-Re-SH、-Re1-S-Re2-，其中Re、Re1和Re2是相同或不同的烷基、環烷基或雜環烷基。
在本發明中，除非另外特定說明，“烷胺基”之術語是指含有一個或多個氮原子的烷基、環烷基或雜環烷基。烷胺基的實例包括，但不限於，-CH2-NH、-NCH3、-N(Re1)-Re2、-N-Re、-Re-NH2、-Re1-N-Re2和-Re-N(Re1)-Re2， 其中Re、Re1和Re2是相同或不同的烷基、環烷基或雜環烷基。
在本發明中，除非另外特定說明，“烷羰基”之術語是指含有一個或多個羰基的烷基、環烷基或雜環烷基。烷羰基的實例包括，但不限於，醛基(-Re-C(O)-H)、酮基(-Re-C(O)-Re1)、羧酸基(Re-C(=O)OH)、酯基(-Re-C(=O)O-Re1)、醯胺基(-Re-C(=O)O-N(Re1)Re2)、烯酮基(-Re-C(O)-C(Re1)=C(Re2)Re3)、醯鹵基(-Re-C(O)-Xh)和酸酐基(-Re-C(O)-O-C(O)-Re1)，其中Re、Re1、Re2和Re3可為相同或不同的烷基、環烷基或雜環烷基；以及Xh為鹵素。
在本發明中，除非另外特定說明，“全氟烷基”之術語是指含有一個或多個氟基的烷基、環烷基或雜環烷基，其包括，但不限於，全氟甲基、全氟乙基、全氟丙基。
在本發明中，除非另外特定說明，“芳香基”之術語是指包含有一個或多個芳香環的化學結構。在某些實施例中，環原子全都是碳原子。在某些實施例中，一個或多個環原子是非碳原子，例如氧、氮或硫(“雜芳香基”)。芳香基的實例包括，但不限於，苯基、苄基、萘基、蒽基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡嗪基、喹喔啉基、吖啶基、嘧啶基、喹唑啉基、噠嗪基、噌嗪基、咪唑基、苯並咪唑基、嘌呤基、吲哚基、呋喃基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、吡咯基、吲哚基、異吲哚基、噻吩基、苯並噻吩基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯並惡唑基、異噁唑基、苯並異噁唑基、噻唑基(thiaxolyl)、胍基(quanidino)和苯並噻唑基。
II. 包含高穿透力前藥的醫藥組合物
本發明的另一個觀點係有關於包含有可用於治療肺部疾病(如哮喘、下，和上呼吸道感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、囊性纖維化、肺炎、肉狀瘤病和肺纖維化)的母藥或其相關化合物的至少一種高穿透力前藥的醫藥組合物，以及藥學上可接受的載體。
醫藥組合物可包含不同母藥的一個以上之高穿透力前藥。不同的母藥可屬於治療肺部疾病(如哮喘、下，和上呼吸道感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、囊性纖維化、肺炎、肉狀瘤病和肺纖維化)的相同種類或不同種類的藥物。例如，醫藥組合物可包括母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，母藥可選自下列所組成之群組：抗組織胺藥、β2腎上腺素能受體激動劑、消炎藥物、鎮咳藥物、解充血藥、抗生素和其任何組合。
醫藥組合物可包含可用於治療肺部疾病的同一類藥物的母藥之高穿透力前藥。例如，醫藥組合物可包含一個以上抗組織胺類藥物、一個以上β2腎上腺素能受體激動劑、一個以上消炎藥物、一個以上鎮咳藥物、一個以上解充血藥物、及/或一個以上抗生素的高穿透力前藥。
醫藥組合物可包含一個以上高穿透力前藥，其中高穿透力前藥的第一母藥選自下列所組成之群組：抗組織胺類藥物、β2腎上腺素能受體激動劑、消炎藥物、鎮咳藥、解充血藥物、抗生素以及其任何組合。上述醫藥組合物可進一步包含至少一第二母藥，其選自下列所組成之群組：抗組織胺類藥、β2腎上腺素能受體激動劑、5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、消炎藥、鎮咳藥、解充血藥、抗生素和其任何組合。上述第二母藥亦可選自下列所組成之群組：右美沙芬(dextromethorphan)、噴托維林(pentoxyverine)、氯馬斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、多西拉敏(doxylamine)、地氯雷他定(desloratadine)、氯苯那敏(chlorophenamine)、麻黃鹼(ephedrine)以及左甲苯丙胺(levomethamphetamin)。
醫藥組合物可進一步包括可有效地穿過生物屏障的藥物(例如以>0.01毫克/cm2/h之速度穿過皮膚)。這些藥物的實例包括，但不限於，右美沙芬、噴托維林、氯馬斯汀、苯海拉明、多西拉敏、地氯雷他定、氯苯那敏、麻黃鹼以及左甲苯丙胺。
醫藥組合物可進一步包括一個或多個環磷酸鳥苷-特異性的磷酸二酯酶5型抑制劑(cGMP-specific phosphodiesterase type 5(PDE5)inhibitors)、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、紅地那非(acetildenafil)、阿伐那非(avanafil)、羅地那非(lodenafil)、米羅那非(mirodenafil)、烏地那非(udenafil)以及其衍生物及鹽類。環磷酸鳥苷-特異性的磷酸二酯酶5型抑制劑(cGMP-specific phosphodiesterase type 5(PDE5)inhibitors)及其衍生物及鹽類的實例包括，但不限於，以下所示之結構式PDE5-I-1，結構式PDE5-I-2，結構式PDE5-I-3，結構式PDE5-I-4，結構式PDE5-I-5，結構式PDE5-I-6，結構式PDE5-I-7以及結構式PDE5-I-8。更特定而言，結構式PDE5-I-1為西地那非(sildenafil)的鹽類，結構式PDE5-I-2為伐地那非(vardenafil)的鹽類，結構式PDE5-I-3為他達拉非(tadalafil)的鹽類，結構式PDE5-I-4為紅地那非(acetildenafil)的鹽類，結構式PDE5-I-5為阿伐那非(avanafil)的衍生物，結構式PDE5-I-6為羅 地那非(lodenafil)，結構式PDE5-I-7為米羅那非(mirodenafil)的鹽類，而結構式PDE5-I-8為烏地那非(udenafil)的鹽類。
HA、T、L2和L4定義與前述一致。
醫藥組合物可進一步包括水。
醫藥組合物可進一步包括醇(例如乙醇、甘油、異丙醇、辛醇等)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥可為青黴素V及/或其他抗生素，例如，包含結構式AB-1的結構之化合物；該母藥可為阿司匹林及/或其他消炎藥物，例如，包含一結構之化合物，上述結構選自下列所組成之群組：結構式NSAID-1、結構式NSAID-2、結構式NSAID-3、結構式NSAID-4、結構式NSAID-5、結構式NSAID-6、結構式NSAID-7、結構式NSAID-8、結構式NSAID-9、結構式NSAID-10、結構式NSAID-11、結構式NSAID-12和結構式NSAID-13；該母藥可為齊留通及/或其他5-脂氧合酶抑制劑，例如，包含一結構之化合物，上述結構選自下列所組成之群組：結構式5-LI-1、結構式5-LI-2、結構式5-LI-3、結構式5-LI-4、結構式5-LI-5和結構式5-LI-6；該母藥可為奧西那林及/或其他白三烯受體拮抗藥，例如，包含一結構之化合物，上述結構選自下列所組成之群組：結構式LRA-1、結構式LRA-2、結構式LRA-3、結構式LRA-4、結構式LRA-5以及結構式LRA-6；該母藥可為非索非那定及/或其他抗組織胺藥，例如，包含一結構之化合物，上述結構選自下列所組成之群組：結構式AH-1、結構式AH-2、結構式AH-3、結構式AH-4、結構式AH-5、結構式AH-6、結構式AH-7、結構式AH-8、結構式AH-9、結構式AH-10、結構式AH-11、結構式AH-12、結構式AH-13、結構式AH-14、結構式AH-15、結構式AH-16、結構式AH-17、結構式AH-18、結構式AH-19以及結構式AH-20；該母藥可為MK-886[3-(1-(4-氯苄基)-3-叔-丁基硫-5-異丙基吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸]及/或其他5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑，例如，包含一結構之化合物，上述結構選自下列所組成之群組：結構式 FLAP-1、結構式FLAP-2、結構式FLAP-3、結構式FLAP-4、結構式FLAP-5以及結構式FLAP-6；該母藥可為沙丁胺醇及/或其他β2-腎上腺素能受體激動劑，例如，包含一結構之化合物，上述結構選自下列所組成之群組：結構式ARA-1、結構式ARA-2、結構式ARA-3、結構式ARA-4、結構式ARA-5、結構式ARA-6、結構式ARA-7、結構式ARA-8、結構式ARA-9、結構式ARA-10、結構式ARA-11、結構式ARA-12、結構式ARA-13以及結構式ARA-14；該母藥可為右美沙芬及/或其他鎮咳藥，例如，包含一結構之化合物，上述結構選自下列所組成之群組：結構式CS-1、結構式CS-2、結構式CS-3、結構式CS-4、結構式CS-5、結構式CS-6、結構式CS-7以及結構式CS-8；該母藥可為麻黃鹼及/或其他解充血藥，例如，包含一結構之化合物，上述結構選自下列所組成之群組：結構式DEC-1、結構式DEC-2、結構式DEC-3、結構式DEC-4、結構式DEC-5以及結構式DEC-6；該母藥可為西地那非及/或其他環磷酸鳥苷-特異性的磷酸二酯酶5型抑制劑(cGMP-specific phosphodiesterase type 5(PDE5)inhibitors)，例如，包含一結構之化合物，上述結構選自下列所組成之群組：結構式PDE5-I-1、結構式PDE5-I-2、結構式PDE5-I-3、結構式PDE5-I-4、結構式PDE5-I-5、結構式PDE5-I-6、結構式PDE5-I-7以及結構式PDE5-I-8。
在某些實施例中，醫藥組合物包含6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(青黴素V的高穿透力前藥)、乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(阿斯匹林的高穿透力前藥)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(齊留通的高穿透力前藥)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(奧西那林的高穿透力前藥)，以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(非索非那定的高穿透力前藥)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為阿司匹林(aspirin)以及齊留通(zileuton)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，以及(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為頭孢西丁(cefoxitin)、阿司匹林(aspirin)、孟魯司特(montelukast)、奧西那林(metaproterenol)以及非索非那定(fexofenadine)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含氯馬斯汀(clemastine)以及母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為頭孢西丁(cefoxitin)、阿司匹林(aspirin)、孟魯司特(montelukast)、奧西那林(metaproterenol)以及非索非那定(fexofenadine)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為阿伐斯丁(acrivastine)、頭孢西丁、阿司匹林、孟魯司特以及沙丁胺醇。
在某些實施例中，醫藥組合物包含3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(頭孢西丁的高穿透力前藥)、乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、(RS)-5-[2-(叔-丁胺基)-1-羥乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(特步他林的高穿透力前藥)，以及(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯(阿伐斯丁的高穿透力前藥)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為頭孢西丁(cefoxitin)、布洛芬(ibuprofen)、孟魯司特(montelukast)、沙丁胺醇(albuterol)以及阿伐斯丁(acrivastine)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為阿伐斯丁(acrivastine)、頭孢西丁、布洛芬、孟魯司特以及沙丁胺醇。
在某些實施例中，醫藥組合物包含3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、(RS)-5-[2-(叔丁胺基)-1-乙醯氧基乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(特布他林的高穿透力前藥)，以及(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透 力前藥，上述母藥為布洛芬、孟魯司特、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、(RS)-5-[2-(叔丁胺基)-1-乙醯氧基乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(特布他林的高穿透力前藥)，以及(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為阿伐斯丁、頭孢西丁、布洛芬和孟魯司特。在某些實施例中，醫藥組合物包含烏地那非以及阿伐斯丁、頭孢西丁、布洛芬和孟魯司特的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含2-(ρ-異丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，以及(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為二氯芬酸(diclofenac)、孟魯司特(montelukast)、吡布特羅(pirbuterol)和阿伐斯丁(acrivastine)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為阿伐斯丁(acrivastine)、二氯芬酸(diclofenac)、孟魯司特(montelukast)，以及吡布特羅(pirbuterol)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含2[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、(RS)-6-[2-(叔丁胺基)-1-乙醯氧乙基]-2-乙醯氧甲基-3-乙醯氧基吡啶鹽酸鹽，以及(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為二氟尼柳(diflunisal)、齊留通、特布他林(terbutaline)和多西拉敏(doxylamine)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含多西拉敏(doxylamine)與母藥 或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為二氟尼柳、齊留通以及特布他林。
在某些實施例中，醫藥組合物包含5-(2,4-二氟苯基)水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽、(±)-α-[(叔丁胺基)甲基]-3,5-二乙醯氧基苄醇乙酸酯鹽酸鹽以及多西拉敏。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為阿洛西林(azlocillin)、二氟尼柳、孟魯司特和麻黃鹼(ephedrine)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含麻黃鹼與母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為阿洛西林(azlocillin)、二氟尼柳和孟魯司特。
在某些實施例中，醫藥組合物包含(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-7-酮-6-{[(2R)-2-{[(2-酮咪唑啉-1-基)羰基]胺基]-2-苯基乙醯基]胺基]-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸、5-(2,4-二氟苯基)水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，以及麻黃鹼。
在某些實施例中，醫藥組合物包含母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為呱拉西林(piperacillin)、阿司匹林、齊留通、奧西那林(metaproterenol)，以及左甲苯丙胺(levomethamphetamine)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含左甲苯丙胺(levomethamphetamine)與母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為呱拉西林(piperacillin)、阿司匹林、齊留通，以及奧西那林(metaproterenol)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含6-D(-)-α-(4-乙基-2,3-二酮-1-呱嗪基羰基胺基)-α-苯基乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、2[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽，以及左甲苯丙胺。
在某些實施例中，醫藥組合物包含6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二甲胺基乙酯鹽酸鹽、乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽、西地那非檸檬酸鹽(sildenafil citrate)(結構式PDE5-I-1)，以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1- 呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽。
在某些實施例中，醫藥組合物包含6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二甲胺基乙酯鹽酸鹽、乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽、西伐地那非檸檬酸鹽，以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽。
在某些實施例中，醫藥組合物包含2[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、伐地那非鹽酸鹽(vardenafil HCl)、(R,S)α6-{[(1,1-二甲基乙基)胺基]甲基}-3-乙醯氧基-2,6-吡啶二甲醇二乙酸酯鹽酸鹽，以及苯海拉明(diphenhydramine)[2-(二苯甲氧基)-N,N-二甲基乙胺。
在某些實施例中，醫藥組合物包含3-[[(胺基羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、他達拉非(tadalafil)，以及氯馬斯汀(clemastine)[(2R)-2-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷。
在某些實施例中，醫藥組合物包含3-[[(胺基羰基)氧]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、烏地那非(udenafil)，以及氯馬斯汀(clemastine)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二甲胺基乙酯鹽酸鹽、乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽、西地那非檸檬鹽(sildenafil citrate)，以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽。在某些實施例中、醫藥組合物包含3-[[(胺基羰基)氧]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2- 烯-2-羧酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、紅地那非(acetildenafil)，以及(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯。
在某些實施例中，醫藥組合物包含6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二甲胺基乙酯鹽酸鹽、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽、西地那非檸檬酸鹽，以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽。
在某些實施例中，醫藥組合物包含左甲苯丙胺與母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為呱拉西林、二氯芬酸、齊留通，以及奧西那林。
在某些實施例中，醫藥組合物包含6-D(-)-α-(4-乙基-2,3-二酮-1-呱嗪基羰基胺基)-α-苯基乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、2[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、紅地那非，以及(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯。
在某些實施例中，醫藥組合物包含6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二甲胺基乙酯鹽酸鹽、乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽、西地那非檸檬鹽，以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽。
在某些實施例中，醫藥組合物包含左甲苯丙胺(levomethamphetamine)與母藥或其相關化合物的高穿透力前藥，上述母藥為呱拉西林(piperaeillin)、雙氯芬酸、齊留通、奧西那林(metaproterenol)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽，以及(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽。
在某些實施例中，醫藥組合物包含青黴素V、阿司匹林、齊留通、奧西那林及非索非那定的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含氯馬斯汀，與頭孢西丁、阿司匹林、孟魯司特及特布他林的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含氯馬斯汀，與頭孢西丁、布洛芬、孟魯司特及特布他林的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含苯海拉明，與雙氯芬酸、孟魯司特及吡布特羅的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含多西拉敏，與二氟尼柳、齊留通及特布他林的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含麻黃鹼，與青黴素V、二氟尼柳及孟魯司特的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含左甲苯丙胺，與呱拉西林、雙氯芬酸、齊留通及奧西那林的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含呱拉西林、阿司匹林、齊留通、奧西那林及阿伐斯汀的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含西地那非檸檬酸，與青黴素V、阿司匹林、齊留通及非索非那定的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含伐地那非鹽酸鹽，與青黴素V、阿司匹林、齊留通及非索非那定的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含他達拉非鹽酸鹽，與頭孢西丁、阿司匹林、孟魯司特及阿伐斯汀的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含烏地那非鹽酸鹽，與頭孢西丁、布洛芬、孟魯司特及阿伐斯汀的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含西地那非檸檬酸鹽，與青黴素V、布洛芬、齊留通及非索非那定的高穿透力前藥。
在某些實施例中，醫藥組合物包含伐地那非鹽酸鹽，與青黴素V、布洛芬、齊留通及非索非那定的高穿透力前藥。
在本發明中，“藥學上可接受的載體”之術語是指藥學上可接受的材料、組合物或載體，例如一種液態或固態的填料、稀釋液、賦形劑、溶劑或密封材料，牽涉到將高穿透力前藥從生物體的一個位置、體液、組織、器官(內部或外部)，或身體的一部分攜帶或運輸到生物體的另一個位置、體液、組織、 器官或身體部分。
每種載體是“藥學上可接受的”，意指其與形成藥物的其他成分(例如高穿透力前藥)相容並適合用於與生物體的組織或器官接觸而不會產生過多的毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，即具有合理的利弊比率。
可作為藥學上可接受載體的材料的某些實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，如玉米粉和馬鈴薯粉；(3)纖維素，及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉末黃蓍膠；(5)麥芽；(6)白明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，如可可脂和栓劑石蠟；(9)油，如花生油、棉花子油、紅花油、麻油、橄欖油、玉米油和豆油；(10)二醇類，如丙二醇；(11)多元醇，如丙三醇、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯和十二酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝試劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲壓食鹽水溶液；(18)林格氏溶液；(19)醇，如乙醇和丙醇；(20)磷酸緩衝溶液；以及(21)其他沒有毒性的用於醫藥製劑中的相容物質，如丙酮。
醫藥組合物可依需求包含藥學上可接受的輔助物質以使醫藥組合物與生理條件相近，如pH調節和緩衝試劑、毒性調節劑以及其類似物，例如，醋酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉以及其類似物。
在某一實施例中，藥學上可接受的載體是一個水性載體，如緩衝鹽溶液以及類似物。在某些實施例中，藥學上可接受的載體為極性溶劑，例如丙酮或醇類。
在這些製劑中高穿透力前藥的濃度變化範圍可以很廣，將主要根據流體的體積、黏性、體重等且依據採取的特定給藥模式和生物體的需要量而選定。例如，濃度(重量百分比)可為從約0.0001%到約100%、從約0.001%到約50%、從約0.01%到約30%、從約0.1%到約20%、從約1%到約10%。
本發明的組合物可以用於預防、治療及/或衛生用途。給藥方式可為局部給藥、黏膜(如口腔、鼻腔、陰道、直腸)給藥、非腸道給藥、經皮給藥、皮下給藥、肌肉給藥、靜脈給藥、吸入式給藥、經眼睛給藥以及其他方便的途徑給藥。醫藥組合物可依據給藥方式採取多種多樣的單位劑型。例如，適合於口服給藥之單位劑型包括粉末、藥片、藥丸、膠囊和錠劑和適合於透皮給藥之單位劑型包括溶液、懸浮液和凝膠。
因此，一典型的用於透皮給藥、口服給藥或靜脈注射給藥的醫藥組合物的每個對象每天的用量係約10-8克到約100克、約10-8克到約10-5克、約10-6克到約1克、約10-6克到約100克、約0.001克到約100克、約0.01克到約10克，或約0.1克到約1克。每個對象每天可以使用的劑量從約0.001毫克，直到約100克。配製非腸道給藥方式的組合物的實際方法應為本領域中具通常知識者所知或顯而易見的，並且在一些出版物如Remington：The Science and Practice of Pharmacy 21st ed.,Lippincott Williams & Wilkins,(2005)的著作中有比較詳盡的描述。
III. 高穿透力前藥的應用
i)穿過生物屏障的方法
本發明的另一觀點係有關於使用本發明的組合物穿過生物對象中一個或多個生物屏障的方法。本方法包括將高穿透力前藥或其醫藥組合物施用到生物對象上。在某些實施例中，高穿透力前藥穿過一個或多個生物屏障的速率比其母藥高約20倍以上或更多、高約50倍或更多、>約100倍或更多、>約200倍或更多、>約300倍或更多、>約500倍或更多、>約1,000倍或更多。
在本發明中，“生物屏障”之術語是指將環境分成不同空間區域或隔室的生物層，這種分隔能夠調節(如防止、限制、增強或不影響)物質(substance)或物質(matter)從一個隔室或區域穿過、透過或移位到另一個隔室或區域。本發明中不同的空間區域或隔室可具有相同或不同化學或生物環境。本發明中的生物層包括，但不限於，生物膜，細胞層，生物結構，對象、有機體、器官或體腔的內表面，對象、有機體、器官或體腔的外表面，或其任何組合或其中複數者。
生物膜的實例包括，脂雙層結構、真核細胞膜、原核細胞膜以及細胞內膜(例如細胞核或細胞器膜，例如高基氏體膜、粗面及光面內質網(ER)膜、核糖體膜、液胞膜、小囊泡膜、脂質體膜、線粒體膜、溶酶體膜、細胞核被膜、葉綠體膜、植物色素體膜、過氧物酶體膜或微體的膜)。
本發明中之脂雙層是指脂質類分子的雙層，其包括但不限於，磷脂和膽固醇。在一特定實施例中，脂雙層的脂質體是由極性頭基和非極性脂肪酸尾基所組成的兩親性分子。脂雙層係由兩層脂質體所組成，上述脂質體係排列成其碳氫尾部彼此相對以形成一個透過疏水作用保持在一起之油性內核，而 其帶有電荷的頭基面向生物膜任一側的水溶液。在另一特定實施例中，脂雙層可含有一個或多個內嵌之蛋白質及/或糖分子。
細胞層之實例包括真核細胞層(例如上皮細胞、固有層和平滑肌或黏膜肌層(在胃腸道裏))、原核細胞層(例如表面層或S-層，S-層是指由完全相同的蛋白質或糖蛋白組成二維結構的單分子層，具體而言，S-層是指在細菌和古生菌共同發現的細胞被膜的一部分)、生物薄膜(生物薄膜是微生物嵌在自發性地形成的聚合性的基體中並附著於一活性或惰性表面的結構性的微生物聚集體)，以及植物細胞層(例如表皮)。細胞可為正常細胞或病理細胞(例如疾病細胞、癌細胞)。
生物結構的實例包括藉由緊密或閉鎖性接合所密封的結構，其提供對於毒素、細菌和病毒進入的屏障，例如血乳屏障和血腦屏障(BBB)。尤其，血腦屏障由不可穿透等級的內皮細胞層所組成，其不僅透過毗連相鄰的內皮細胞之緊密接合表現出一物理屏障，亦表現出含有流出載體的轉運屏障。生物結構亦可包含細胞、蛋白質和糖的混合物(如血栓)。
對象、有機體、器官或體腔之內表面的實例包含頰黏膜、食道黏膜、胃黏膜、腸黏膜、嗅黏膜、口腔黏膜、支氣管黏膜、子宮黏膜和子宮內膜(子宮的黏膜、花粉粒細胞壁內膜或孢子的內壁層)，或其結合或其中複數者。
對象、有機體、器官或體腔的外表面的實例包括毛細血管(如心臟組織中的毛細血管)、和皮膚相連的黏膜(如鼻孔、嘴唇、耳朵、生殖器官區和肛門的黏膜)、器官(如肝、肺、胃、腦、腎、心、耳、眼、鼻、嘴巴、舌頭、結腸、胰腺、膽囊、十二指腸、直腸胃部、結腸直腸、腸、靜脈、呼吸系統、血管、肛門直腸和肛門)的外表面、皮膚、表皮(如表皮細胞或角質細胞的死層、或覆蓋動物毛幹之重疊細胞的表層、許多無脊椎動物表皮外部的多層結構、植物表皮或聚合體的角質及/或皮層)、花粉壁的外壁層或孢子的外壁層)，及其結合或其中複數者。
另外，生物屏障進一步包括糖層、蛋白質層或其他任何生物層，或其結合或其中複數者。例如，皮膚是一個具有複數生物層的生物屏障。皮膚包括一個表皮層(外表面)、真皮層和皮下層。表皮層含有若干層，其包括基底細胞層、有棘細胞層、顆粒細胞層及角質層。表皮層中的細胞被稱作角質細胞。角質層是表皮的最外面一層，此處的細胞形狀是扁平和鱗片狀的(鱗狀)。這些細 胞含有很多角蛋白，且係排列成重疊之多個層，其使皮膚表面具有一堅固且防油及防水之特性。
ii)篩選具有期望特性的物質的方法
本發明的另一觀點係有關於篩選具有期望特性的高穿透力前藥的方法。
在某些實施例中，本方法包括：1)透過一鏈結單元將測試功能單元與輸送單元共價鏈結以形成測試組合物(或透過一鏈結單元將功能單元共價鏈結到測試輸送單元，或者透過一測試鏈結單元將功能單元共價鏈結到輸送單元)；2)將測試組合物施用到生物對象上；以及3)判定測試組合物是否具有期望的性質或特性。
在某一實施例中，期望的特性可包括，例如1)測試功能單元形成高穿透力組合物或轉變回母藥的能力，2)測試組合物的穿透能力及/或速率，3)測試組合物的效率及/或效力，4)測試輸送單元的輸送能力，以及5)測試鏈結單元的裂解能力。
iii)治療生物對象的肺部疾病的方法
本發明的另一觀點係有關於使用本發明的組合物或其醫藥組合物治療生物對象的病症的方法。本方法包括將醫藥組合物施用到上述生物對象上。
在本發明中，“治療(treating)”之術語是指治癒、減輕、抑制或防止。“治療(treat)”之術語是指治癒、減輕、抑制或防止。“治療(treatment)”之術語是指治癒、減輕、抑制或防止。
在本發明中，“生物對象(biological subject)”或“對象(subject)”之術語是指一器官、一起工作實行某一任務的一組器官、一有機體或一組有機體。在本發明中，“有機體”之術語是指作用為一較穩定或較不穩定的整體並具有生命特徵的一系列分子的集合，例如動物、植物、真菌或微生物。
在本發明中，“動物”之術語是指可自發性移動的真核生物。動物之實例包括，但不限於，脊椎動物(如人類、哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲類、魚類、囊鰓類以及狹心綱)、被囊類動物(如海樽綱、尾海鞘綱、深水海鞘綱和海鞘綱)、有關節類動物(如昆蟲類、多足綱、malacapoda、蛛形綱、海蜘蛛亞 門、肢口綱、甲殼綱動物和環蟲類)、gehyrea(anarthropoda)，以及蠕蟲(如輪蟲)。
在本發明中，“植物”之術語是指屬於植物界的有機體。植物之實例包括，但不限於，種子植物、苔蘚植物、蕨類和擬蕨植物。種子植物之實例包括，但不限於，蘇鐵類、銀杏樹、松柏類、買麻藤類、被子植物。苔蘚植物之實例包括，但不限於，苔類、金魚藻和蘚類。蕨類植物之實例包括，但不限於，瓶爾小草目(如矛盾草、銀扇草屬和陰地蕨)、合囊蕨科和薄囊蕨。擬蕨植物之實例包括，但不限於，石松類植物(如石松、卷柏和水韭屬)、松葉蕨科(如石松門和松葉蕨目)以及木賊科(如馬尾草)。
在本發明中，“真菌”之術語是指為真菌界成員的真核生物。真菌之實例包括，但不限於，壺菌、芽枝霉門、新麗鞭毛菌門、接合菌類、球囊菌、子囊菌亞門和擔子菌亞門。
在本發明中，“微生物”之術語是指一個微觀的有機物(如長度是微米級的)。微生物的實例包括，但不限於，細菌、真菌、古細菌、原生生物和微觀植物(如綠藻)和微觀動物(如浮游生物、真渦蟲和變形蟲)。
本方法能治療的疾病狀態的某些實例包括用高穿透力前藥的母藥可治療的疾病狀態。例如，但不限於，哮喘、下呼吸道感染、上呼吸道感染、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、搔癢和流鼻涕。
v).使用高穿透力前藥和其醫藥組合物治療肺部疾病的方法
本發明的另一觀點係有關於透過將一種或更多的高穿透力前藥或其醫藥組合物施用到生物對象或對象上來用高穿透力前藥或其醫藥組合物治療上述生物對象或對象的肺部疾病的方法。
這些肺部疾病包括，但不限於，哮喘、下呼吸道和上呼吸道感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、囊性纖維化、肺炎、肉狀瘤病、肺纖維化、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、搔癢和流鼻涕。
在某些實施例中，治療對象的肺部疾病的方法包括將治療有效量的一種或更多的高穿透力前藥，或其醫藥組合物施用到對象上。
在某些實施例中，如前所述之醫藥組合物包含有第一組高穿透力前藥和一藥學上可接受的載體，其中第一組高穿透力前藥的母藥為第一組母藥，第一組母藥包含選自下列所組成之群組的至少一母藥：抗組織胺類藥、β2腎上腺素能受體激動劑、5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制 劑、白三烯受體拮抗劑、消炎藥、鎮咳藥物、和解充血藥物，第一組母藥中的母藥可為相同或不同，且可為相同或不同類型的母藥。上述醫藥組合物可進一步包含第二組高穿透力前藥，其中第二組高穿透力前藥的母藥為第二組母藥，第二組母藥中之至少一母藥係選自下列所組成之群組：抗生素和消炎藥。第二組母藥中的母藥可為相同或不同，且可為相同或不同類型的母藥。醫藥組合物可進一步包含第三組藥物，上述第三組藥物係選自下列所組成之群組：西地那非、伐地那非、他達拉非、紅地那非、阿伐那非、羅地那非、米羅那非、奧西那林、氯馬斯汀、烏地那非及其鹽類，及其任何組合。
在某些實施例中，第一醫藥組合物包含第一組高穿透力前藥、第二組高穿透力前藥及/或第三組高穿透力前藥和一藥學上可接受的載體。首先第一醫藥組合物被施用到對象，在對象的情況好轉後第二醫藥組合物繼續被施用到對象上以防止肺部疾病的再次發生，第二醫藥組合物包含有第二組高穿透力前藥(如阿司匹林之高穿透力前藥)和一藥學上可接受的載體。
上述一種或更多之高穿透力前藥或其醫藥組合物可用本領域已知的任何給藥途徑，包括但不限於，口服、經腸給藥、經口腔給藥、經鼻子給藥、局部給藥、直腸給藥、陰道給藥、噴霧給藥、黏膜給藥、表皮給藥、經皮給藥、經皮膚給藥、經眼睛給藥、經肺部給藥、皮下給藥及/或腸胃外給藥以施用到生物對象。醫藥組合物可根據給藥方式以各種單位劑型給藥。
腸道外給藥方式是指通常涉及注射的給藥途徑，其包括但不限於，靜脈注射、肌肉注射、動脈內注射、鞘內注射、囊內注射、框內注射、心內注射、皮內注射、腹膜內注射、氣管注射、皮下注射、表皮下注射、關節內注射、囊下注射、蛛網膜下注射、脊柱內注射及/或胸骨內注射及/或注入。
上述一種或更多的高穿透力前藥或其醫藥組合物可以適合於每種給藥途徑的製劑或配方的形式用於對象。本發明的方法中有用的製劑包含一或多個高穿透力前藥、其一或多個藥學上可接受的載體以及其他選擇性的治療成分。製劑可方便地以單位劑型呈現且可藉由藥學領域上任何已知方法配置。活性成分可結合載體材料來得到一單一劑型，上述活性成分的劑量將根據被治療對象和特定的給藥模式變化。高穿透力前藥可結合載體材料來得到一藥學上有效的劑量，上述高穿透力前藥的劑量一般為高穿透力前藥會產生療效的劑量。按百分比計，一般而言，高穿透力前藥的這一含量從大約0.01%到大約99% 變化，較佳為從大約0.1%到大約20%。
配製這些製劑或組合物的方法包括將高穿透力前藥與一種或多種藥學上可接受的載體，以及選擇性地一種或多種輔助成分混合的步驟。一般而言，透過使高穿透力前藥與液體載體或細碎的固體載體或兩者均一且緊密地混合來製備上述製劑，接著若需要，則使成品成形。
適合於口服給藥的製劑可為以下形式：膠囊、扁囊藥劑、藥丸、藥片、錠劑(利用一經調味之基質，通常用蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末、小顆粒、或者水或非水液體的溶液或懸浮液、或者水包油或油包水的液體乳膠、或者酏劑或糖漿、或者作為錠劑(利用惰性基質，如白明膠和甘油、或者蔗糖和阿拉伯樹膠)及/或漱口劑以及其類似物，每個製劑含有預定量的高穿透力前藥作為活性成分。化合物亦可作為大藥丸、膏劑或糊狀物給藥。
用於口服的固體劑型(如膠囊、藥片、藥丸、糖衣丸、粉末、小顆粒以及其類似物)中，高穿透力前藥與一種或多種藥學上可接受的載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或以下任意載體：(1)填料或增量劑，如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、白明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及/或阿拉伯樹膠；(3)濕潤劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，如石蠟；(6)吸收促進劑，如季銨類化合物；(7)濕潤劑，例如，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，如高嶺土和膨土；(9)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、月桂硫酸酯鈉及其混合物；以及(10)染色劑。就膠囊、藥片和藥丸來說，醫藥組合物亦可包含緩衝試劑。相似種類的固體組合物亦可作為填料運用在軟和硬的明膠膠囊中，其利用乳糖或奶糖等賦形劑以及高分子量的聚乙二醇及其類似物。
片劑可選擇性地與一個或多個附加成分透過擠壓或成型製得。壓縮片劑可使用黏合劑(例如、白明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、分解質(例如羥乙酸澱粉鈉或交聯的羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑製得。模塑的片劑可藉由高穿透力前藥或高穿透力前藥組合物的粉末以惰性液體稀釋劑沾濕混合在適當的機器中成型而製得。片劑及其他固體劑型，例如糖衣丸、膠囊、藥丸和顆粒劑，可選擇性地加以劃刻或與塗料及外殼(如腸溶塗料及其他醫藥製劑領域熟知的塗料)製成。為了慢慢釋放或控制其內高穿透力 前藥的釋放，可用例如各種比例的羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球來製備製劑以得到期望的釋放速度。其可透過例如截留細菌的濾器過濾或透過添加滅菌劑進行滅菌，上述滅菌劑為可在使用前立即被溶解於無菌水或某些其他無菌可注射的介質中的無菌固體組合物的形式。這些組合物亦可選擇性地含有撫平劑且可含有一種僅僅或者優先地在腸胃道的某個部分選擇性地以延遲的方式釋放高穿透力前藥的組合物。可用的包埋組合物的實例包括聚合物物質和蠟。若合適，高穿透力前藥亦可與一種或多種上述賦形劑做成微膠囊形式。
口服、透皮給藥或外用藥的液體製劑包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了高穿透力前藥，液體製劑可含有本領域中通用的惰性稀釋液例如水或其他溶劑、增溶劑以及乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體可為棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃2-甲醇、聚乙烯二醇類和脂肪酸山梨聚糖酯，以及其混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物亦可包含佐劑例如濕潤劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、香味劑和防腐劑。
懸浮液，除了高穿透力前藥，可含有懸浮劑例如乙氧基化異十八醇、聚氧乙烯山梨醇和去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨土、瓊脂及黃蓍膠以及其混合物。
直腸或陰道給藥的製劑可製成栓劑，其透過將一個或多個高穿透力前藥與一個或多個合適的無刺激的賦形劑或載體混合而製得，上述合適的無刺激的賦形劑或載體包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，且上述栓劑在室溫下是固體，但是在體溫下是液體，因此將在直腸或陰道中溶解並釋放出活性試劑。適合於陰道給藥的製劑亦包括含有合適的且本領域中已知的載體之陰道藥栓、棉棒、霜劑、凝膠、糊狀物、泡沫或噴霧製劑。
高穿透力前藥組合物的局部或透皮或表皮或真皮給藥的製劑包括粉末、噴霧、軟膏、漿糊、霜劑、塗劑、凝膠劑、溶液、貼片和吸入劑。活性成分可在無菌的條件下與藥學上可接受的載體，以及可能需要的任何保存劑、緩衝劑或推進劑混合。軟膏、漿糊、霜劑及凝膠除了高穿透力前藥組合物外，還可包含賦形劑，例如動物和植物油、油、蠟類、石蠟、澱粉、黃蓍膠、 纖維素衍生物、聚乙二烯二醇類、矽樹脂、膨土、矽酸、滑石和氧化鋅或其混合物。粉末或噴霧劑除了高穿透力組合物外，可包含賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末或這些物質的混合物。噴霧劑可另外含有常用的推進劑例如氟氯烴，以及揮發性未經取代碳氫化合物例如丁烷和戊烷。局部給藥或透皮給藥的最佳製劑是純水、溶液、水溶液、乙醇和水的溶液，以及異丙醇和水的溶液。
高穿透力前藥或其醫藥組合物亦可替代性地藉由噴霧劑給藥。此可藉由製備含有高穿透力前藥的水噴霧劑、脂質體配製劑或固體顆粒來達成。非水(如碳氟化合物推進劑)的懸浮液亦可使用。亦可使用聲波噴霧器。水噴霧劑透過將試劑的水溶液或懸浮液與習知藥學上可接受的載體及穩定劑配製得到。載體及穩定劑隨著具體化合物的需要而改變，但一般包括非離子型表面活性劑(吐溫類、普朗尼克類或聚乙二醇)、無害蛋白質如血清白蛋白、去水山梨醇酯、油酸、軟磷脂、胺基酸如甘氨酸、緩衝劑、鹽類、糖類或糖醇。噴霧劑一般由等滲溶液製得。
透皮貼劑亦可用於將高穿透力前藥組合物輸送到目標位置。可透過把試劑溶解或分散在適當的介質來製備這些製劑。為了提高高穿透力前藥組合物穿過皮膚的流量亦可使用吸收促進劑。可透過提供一速度控制膜或將高穿透力前藥組合物分散到聚合物基質或凝膠中來控制流量速度。
經眼給藥製劑，如眼藥膏、粉末、溶液以及其類似物亦屬於本發明的範圍內。
適合於胃腸外注射給藥的製劑包括高穿透力前藥，其結合一個或多個藥學上可接受的無菌等滲水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液、或使用前可復原成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末、緩衝劑、抑菌劑、使製劑與預定接收者的血等滲的溶質或懸浮劑或增稠劑，上述無菌粉末可含有抗氧化劑。
可用於胃腸道外給藥的製劑的合適的水和非水載體的實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、及其適當混合物、植物油例如橄欖油，以及可注射的有機酯例如油酸乙酯。適當的流動性可透過例如使用塗佈材料(例如軟磷脂)、透過在分散劑中保持需要的顆粒大小，以及透過使用表面活性劑來維持。
適合於胃腸道外給藥的製劑亦可包含佐劑如防腐劑、濕潤劑、乳 化劑和分散劑。透過添加各種抗細菌和抗真菌的試劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物來確保抑制微生物的生長。亦可採取添加等滲試劑，例如糖、氯化鈉及其類似物到組合物中。另外，可添加延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和白明膠來達到延長可注射醫藥製劑的吸收。
將高穿透力前藥製成微膠囊基質或包在生物可降解的聚合物如聚乳酸-聚羥乙酸(polylactide-polyglycolide)中可製得可注射的沈積劑型。藥物的釋放速度可根據高穿透力前藥與聚合物的比率及使用的特定聚合物的性質來控制。其他生物可降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的沈積劑型亦可透過將高穿透力前藥包埋在與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。
在某些實施例中，一種或多種高穿透力前藥或其醫藥組合物以治療有效劑量輸送到作用位置。如藥學領域中所熟知，對已知病患能取得最佳治療效果的高穿透力前藥的藥學上有效劑量的精確量係取決於，例如，具體HPP的活性、特殊性質、藥物動力學、藥效學及其生物利用度、對象的生理狀態(包含種族、年齡、性別、體重、飲食、疾病類型和階段、整體身體狀況、對給藥劑量和藥物種類的反應性)、製劑中藥學上可接受的載體的性質、所用的給藥途徑和給藥頻率，以及所治療的疾病狀態的嚴重性和傾向。然而，上述指導方針可作為微調治療的依據，如決定給藥的最佳劑量，將僅僅需要包括檢測受醫者和調整劑量的例行試驗。見雷明頓(Remington)：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20th edition,Williams & Wilkins PA,USA)(2000)。
在某些實施例中，一個或多個高穿透力前藥及/或其他藥物的組合物係根據所需應用(如治療、篩選等)被施用於對象。
當將複數種藥物(如一種或多種高穿透力前藥及/或其他藥物)的組合物應用於對象時，每種藥可能被單獨施用，或其中的一種或多種藥物可能以單獨藥物同時被施用(例如在大體上同時噴射兩種或多種藥物且噴射藥物前未混合這些藥物)，或一種或多種藥物可在施用於對象前被混合在一起，或以上施用方法的任何組合。這些藥物可以任何可能的順序施用。
IV. 優勢
在某些實施例中，由於本發明的高穿透力前藥或高穿透力組合物能夠穿過一個或多個生物屏障，高穿透力前藥或高穿透力組合物可採取局部給 藥(如局部或透皮)而無需系統給藥(如口服或注射)以到達病症發生的位置。與母體試劑或母藥的系統給藥相比，高穿透力前藥或高穿透力組合物的局部給藥及穿透可用更少含量或劑量的高穿透力前藥或高穿透力組合物達到與母體試劑或母藥相同的局部濃度層級；另則，系統給藥可能達不到較高層級局部濃度，或者若系統給藥可能達到較高層級局部濃度，則系統給藥需要使用顯著較大量之試劑劑量。高穿透力前藥/高穿透力組合物或其分解後產生的母藥的高局部濃度可使與系統給藥的母藥相比可更有效果或更快地治療一疾病，亦可使得能夠治療先前可能不可行的或未發現的新疾病。高穿透力前藥或高穿透力組合物的局部給藥能夠讓生物對象減少系統給藥帶來的潛在痛苦，例如由藥劑系統性暴露引起的副作用和胃腸的/腎臟的反應。另外，局部給藥可使高穿透力前藥或高穿透力組合物穿過複數個生物屏障並達到整個系統，例如透過體循環，因此可避免系統給藥(如注射給藥)的必要及消除腸胃道外給藥帶來的疼痛。
在某些實施例中，本發明的高穿透力前藥/高穿透力組合物或其醫藥組合物可採取系統給藥(例如口服、透皮或胃腸外給藥)。高穿透力前藥/高穿透力組合物或高穿透力前藥/高穿透力組合物的活性成分(如藥物或代謝物)可以比母藥更快的速度進入整個循環系統並能夠更快地進入病症的作用位置。另外，高穿透力前藥/高穿透力組合物可穿過若母藥單獨施用不能穿過的生物屏障(如血腦屏障和血乳屏障)，從而提供以前不可能或未發現的新疾病療法。
V. 實施例
以下提供的實施例係為了更佳地解釋本發明，而不能解釋為對本發明範圍的限制。所有以下描述的特定的組合物、材料及方法，全部或部分，都屬於本發明的範圍。所有特定的組合物、材料及方法都不對本發明的範圍作任何限制，而僅用以說明本發明範圍內之特定實施例。本領域中具通常知識者在無需運用進步性的能力且不偏離本發明範圍的情況下，可開發出等同的組合物、材料和方法。將得以領會者為，根據此處所描述的程序可做出許多變化而上述變化仍然保持在本發明的範圍之內。將這些變化包括在本發明的範圍以內是本發明的發明人的意願。此外，如此處所全面闡述，此處所引用之所有參考文件均以引用之方式全文併入到本文。
實施例1. 從母藥製備高穿透力前藥
在某些實施例中，具有以下結構式F-C所表示的結構的母化合 物：
被轉變成具有結構式L-1所表示之結構的高穿透力前藥：
包括其立體異構體和其藥學上可接受的鹽類，其中：F、L1、L2及L4如前定義；T為高穿透力前藥的輸送單元。例如，T選自如前所定義的W和R6所組成之群組。
在本發明的某些實施例中，具有結構式L-1所表示之結構的高穿透力前藥係根據有機合成藉由使具有結構式D所表示之結構的母化合物或母化合物的衍生物(如母化合物的酸性鹵化物、混合酸酐等)：
與結構式E的化合物反應製得(圖解1)：T-L2-H結構式E
其中WC選自下列所組成之群組：OH、鹵素、烷氧基羰基及經取代和未經取代的芳氧基羰氧基；以及F、L1、L2、L4和T係如前所定義。
在某些實施例中，具有結構式L-1所表示的結構之高穿透力前藥係依照上述圖解1製備，其中L4為C=O。
在某些實施例中，具有以下結構式F-N所表示之結構的母化合物： 結構式F-N
與具有以下結構式G所表示之結構的化合物反應：
得到結構式L-1所表示的高穿透力前藥：
包括其立體異構體和其藥學上可接受的鹽類，其中：F、L1、L2及L4係如前所定義；T為高穿透力前藥的輸送單元。例如，T選自下列所組成之群組：如上定義的W和R6；及M選自下列所組成之群組：Na、K或其他金屬。WN選自下列所組成之群組：OH、鹵素、烷氧基羰基及經取代和未經取代的芳氧基羰氧基。(圖解2)
在某些實施例中，具有結構式L-1所表示之結構的高穿透力前藥係透過有機合成製備，其中根據如上所述之其中一個合成路徑將輸送單元與功能單元鏈結之前，不希望發生反應的部位如-C(=O)OH、-NH2、-OH或-SH係被保護起來。在某些實施例中，所得到之被保護高穿透力前藥可進一步部分或完全去保護以得到一部分保護的高穿透力前藥或一未保護的高穿透力前藥。
實施例2.哮喘及/或其他肺部疾病的治療。
將0.5毫升水中的30毫克6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、50毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、30毫克(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(齊留通的高穿透力前藥之一實例)、3毫克(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(或奧西那林三乙酯鹽酸鹽，奧西那林的高穿透力前藥之一實例)以及30毫克(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(非索非那定的高穿透力前藥之一實例)，於每天早上和晚上分 別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚，直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的50毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例3.哮喘及/或其他肺部疾病的治療
將0.5毫升水中的30毫克6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、3毫克[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(孟魯司特的高穿透力前藥)、3毫克(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(或奧西那林三乙酯鹽酸鹽，奧西那林的高穿透力前藥之一實例)以及30毫克(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(非索非那定的高穿透力前藥之一實例)，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚，直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上(每日兩次)分別施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例4. 哮喘及/或其他肺部疾病的治療
將0.5毫升水中的6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、3毫克[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(孟魯司特的高穿透力前藥之一實例)、3毫克(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(或奧西那林三乙酯鹽酸鹽，奧西那林的高穿透力前藥之一實例)以及30毫克(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(非索非那定的高穿透力前藥之一實例)，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚，直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽和3毫克氯馬斯汀[(2R)-2-{2-[(1-R)-1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷]，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例5. 哮喘及/或其他肺部疾病的治療
將0.5毫升水中的30毫克3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮 -7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(頭孢西丁的高穿透力前藥)、15毫克二乙胺基乙基2-(ρ-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、3毫克[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(孟魯司特的高穿透力前藥之一實例)、2毫克(RS)-5-[2-(叔丁胺基)-1-乙醯氧基乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(特布他林的高穿透力前藥)以及5毫克(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚，直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽和3毫克[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例6. 過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、搔癢及流鼻涕的治療。
將0.5毫升水中的10毫克2[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、3毫克[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、0.5毫克(RS)-6-[2-(叔丁胺基)-1-乙醯氧基乙基-2-乙醯氧基甲基-3-乙醯氧基吡啶鹽酸鹽(或吡布特羅三乙酯鹽酸鹽，吡布特羅的高穿透力前藥)以及10毫克苯海拉明[2-(二苯基甲氧基)-N,N-二甲基乙胺]，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚，直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽和3毫克[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例7. 治療過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、搔癢和流鼻涕。
將0.5毫升水中的20毫克5-(2,4-二氟苯基)水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、3毫克[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽以及5毫克(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚，直至疾病狀態減 輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例8. 下呼吸道感染的治療
將0.5毫升水中的30毫克D-α-[(咪唑啉-2-酮-1-基)羰胺基]苯基青黴烷酸2-吡咯烷甲酯鹽酸鹽(阿洛西林的高穿透力前藥)、30毫克5-(2,4-二氟苯基)水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、3毫克[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽以及5毫克(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚2星期或直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例9 上呼吸道感染的治療
將0.5毫升的25%乙醇中的30毫克6-D(-)-α-(4-乙基-2,3-二酮-1-呱嗪基羰醯胺基)-α-苯基乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(呱拉西林的高穿透力前藥)、10毫克2[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、30毫克(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽、3毫克(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽以及5毫克(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚2星期或直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例10. 哮喘及/或其他肺部疾病的治療
將0.5毫升的25%乙醇中的30毫克6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二甲胺基乙酯鹽酸鹽、30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、30毫克(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(齊留通的高穿透力前藥之一實例)、15毫克西地那非檸檬酸鹽(具有結構式PDE5-I-1所表示之結構的化合物的一實例，其中HA為檸檬酸)以及30毫克(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(非索非 那定的高穿透力前藥之一實例)，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚，直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例11. 哮喘及/或其他肺部疾病的治療
將0.5毫升的25%乙醇中的30毫克6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、30毫克(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽、5毫克伐地那非鹽酸鹽(具有結構式PDE5-I-2所表示之結構的化合物的一實例，其中HA為鹽酸)以及30毫克(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚，直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例12. 哮喘及/或其他肺部疾病的治療
將0.5毫升的25%乙醇中的30毫克3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、3毫克[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(孟魯司特的高穿透力前藥之一實例)、5毫克他達拉非鹽酸鹽(具有結構式PDE5-I-3所表示之結構的化合物的一實例，其中HA為鹽酸)以及5毫克(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚，直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例13. 哮喘及/或其他肺部疾病的治療
將1毫升水中的30毫克3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、15毫克2-(ρ-異丁苯基)丙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、3毫克 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、10毫克烏地那非鹽酸鹽(具有結構式PDE5-I-8所表示之結構的化合物的一實例，其中HA為鹽酸)以及3毫克氯馬斯汀，於每天早上和晚上(每日兩次)分別施於對象的胸部的皮膚，持續1-2個月；然後用0.5毫升的25%乙醇中的30毫克2-(ρ-異丁苯基)丙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、3毫克[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯以及5毫克(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚，直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上(每日兩次)分別施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例14. 哮喘及/或其他肺部疾病的治療
將0.5毫升的25%乙醇中的30毫克6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二甲胺基乙酯鹽酸鹽、15毫克2-(p-異丁苯基)丙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、30毫克(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(齊留通的高穿透力前藥之一實例)、10毫克西地那非檸檬酸鹽(具有結構式PDE5-I-1所表示之結構的化合物的一實例，其中HA為檸檬酸)以及30毫克(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(非索非那定的高穿透力前藥之一實例)，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚，直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例15. 哮喘及/或其他肺部疾病的治療
將0.5毫升的25%乙醇中的30毫克6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽、15毫克2-(p-異丁苯基)丙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽、30毫克(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽、10毫克伐地那非鹽酸鹽(具有結構式PDE5-I-2所表示之結構的化合物的一實例，其中HA為鹽酸)以及30毫克(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚，直至疾病狀態減輕。然後將0.5毫升水中的30毫克乙醯水楊 酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽，於每天早上和晚上分別(每日兩次)施於對象的胸部的皮膚以預防病症復發。
實施例16. 本文揭露的藥物組合物的動物試驗
48隻雌性，4-6周齡的BALB/c小鼠於第1天及第八天透過腹膜內注射0.4毫升含50微克卵蛋白和2.0毫克氫氧化鋁的磷酸緩衝鹽溶液。於第15天及第22天已免疫的小鼠每天30分鐘暴露於含2.5%的卵蛋白的磷酸緩衝鹽溶液之噴霧劑中。12隻小鼠被假免疫並受到磷酸緩衝鹽溶液的刺激，被指定為對照組(第1組)。
48隻受刺激的小鼠被隨機分成5組：假對照組(第1組，n=6)、負對照組(第2組，n=6)、低劑量組(第3組，n=12)、甲等劑量組(第4組，n=12)以及高劑量組(第5組，n=12)。第1組(假對照組)和第2組(負對照組)中的小鼠從第15天至第22天用載體(25%的乙醇/水，其施用的容量與高劑量組所用藥物容量相同)每天治療一次。
在第3組中(低劑量組)，從第14天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸3-呱啶基甲酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液，青黴素V的高穿透力前藥)、乙醯水楊酸二丁胺基乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液，阿斯匹林的高穿透力前藥)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(齊留通的高穿透力前藥，結構式AS-2)(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(或奧西那林三乙酯鹽酸鹽，奧西那林的高穿透力前藥，結構式AS-4)(1毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.3%溶液)、(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(非索非那定的高穿透力前藥，結構式AS-3)(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)的組合物施用於頸部上被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中(中等劑量組)，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸3-呱啶基甲酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的4%溶液)、乙醯水楊酸二丁胺基乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的4%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽)(2毫克/公斤，25%的乙醇/ 水中的0.6%溶液)以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的4%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中(高劑量組)，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸3-呱啶基甲酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，25%的乙醇/水中的6%溶液)、乙醯水楊酸二丁胺基乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，25%的乙醇/水中的6%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(30毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(3毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.9%溶液)以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，25%的乙醇/水中的6%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種高穿透力前藥及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者上述藥物中的一種或多種可被同時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施上述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。上述藥物可以任何可能的順序施用。
在第21天，在用測試樣品和載體進行最後一次治療(在最終刺激後開始之治療)3小時後，測定小鼠中對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性(跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn))。將動物用氯胺酮-甲苯噻嗪進行麻醉、切開氣管並在體積描計器室內機械地進行人工呼吸。為響應用鹽水刺激，測量起因於胸廓擴張和氣管壓力變化的體積變化，之後增大β-乙醯甲膽鹼濃度(6.25、12.5、25和50毫克/毫升)。峰值被視為對被測乙醯甲膽鹼濃度的最大回應值，並由相對於鹽控制的百分比變化所表達。結果在表1.1中顯示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
在第22天，用戊巴比妥鈉對小鼠實施安樂死。小心地打開每隻動物的胸腔，其後暴露出氣管並插入導管。導管被固定，灌注總體積為1毫升的含0.5%檸檬酸鈉的磷酸鹽緩衝液(PBS)3次(每次分別為0.3、0.3和0.4豪升)。獲得支氣管肺泡灌洗液(BALF)並置於冰上。立即在Neubauer室中進行總細胞計數。分類計數透過Rosenfeld染色的細胞抹片離心機製備獲得。離心後(405×g、5分鐘、4℃)，收集BALF上澄液，並在-70℃保存，以用於後面的細胞激素測定。其結果顯示在表1.2中。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異。
小鼠的肺部被取出、稱重並在1.0毫升PBS中均質化、離心(405×g、5分鐘、4℃)。收集上澄液並在-70℃保存，以用於後面的細胞激素測定。測定每毫克組織的細胞激素水準。商業用酶聯免疫吸附試驗抗體被用於測量肺部均質液中的介白素5。靈敏度大於10皮克/毫升。其結果在表1.3中顯示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異。
研究結果顯示所測藥物組合物有強消炎性和抗哮喘活性。
實施例17.在此揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述之那些相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性，4-6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。如在表2中所總結的劑 量，施用相同母藥的劑量及高穿透力前藥但選擇性地不同之輸送單元。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種HPP及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
更特定而言，在第3組中，從第14天到第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基-1-甲基乙基酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、乙醯水楊酸1-呱啶乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(1毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.3%溶液)，以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(非索非那定的高穿透力前藥，結構式AS-3)(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中(中等劑量組)，從第15天到第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的4%溶液)、乙醯水楊酸1-呱啶基乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的4%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽)(2毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.6%溶液)，以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的4%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中(高劑量組)，從第15天到第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，25%的乙醇/水中的6%溶液)、乙醯水楊酸1-呱啶基乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，25%的乙醇/水中的6%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(30毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽)(3毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.9%溶液)，以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，25%的乙醇/水中的6%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性(跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn))。其結果如表2.1中所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定在BALF中嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數以及單核細胞數。其結果如表2.2中所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。其結果如表2.3所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
研究結果顯示所測藥物組合物有強抗炎性和抗哮喘活性。
實施例18. 此處揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性、4-6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。與實施例16中所述相同地對第1組和第2組進行處理。
在第3組中，從第14天到第22天，每天一次對每隻小鼠將3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸4-呱啶甲基酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、乙醯水楊酸3-呱啶甲酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶 液)、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(1毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-5-[2-(叔丁胺)-1-乙醯氧基乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(0.6毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.2%溶液)，以及氯馬斯汀[(2R)-2-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷(1毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.3%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天到第22天，每天一次對每隻小鼠將3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸4-呱啶甲基酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的4%溶液)、乙醯水楊酸3-呱啶甲酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的4%溶液)、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(2毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-5-[2-(叔丁胺)-1-乙醯氧基乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(1.2毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.4%溶液)，以及氯馬斯汀[(2R)-2-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷(2毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.6%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天到第22天，每天一次對每隻小鼠將3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸4-呱啶甲基酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，25%的乙醇/水中的6%溶液)、乙醯水楊酸3-呱啶甲酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，25%的乙醇/水中的6%溶液)、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(3毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-5-[2-(叔丁胺)-1-乙醯氧基乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(1.8毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.6%溶液)，以及氯馬斯汀[(2R)-2-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷(3毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.9%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
表3中總結了施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥和藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種HPP及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同 時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性(跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn))。其結果如表3.1中所示。
表3.1 氣道高反應性
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。其結果如表3.2中所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。其結果如表3.3所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
研究結果顯示所測的藥物組合物有強抗炎性和抗哮喘活性。
實施例19. 在此揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性、4-6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。如實施例16中所述對第1組和第2組進行處理。
在第3組中，從第14天到第22天，每天一次對每隻小鼠將3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸4-呱啶甲基酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸3-呱啶甲酯鹽酸鹽(5毫克/公斤，25%的乙醇/水中的1%溶液)、2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉基-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]丙基]硫甲基]環丙基]乙酸2-吡咯烷甲酯鹽酸鹽(1毫克/公斤，25%的 乙醇/水中的0.3%溶液)、(RS)-5-[2-(叔丁胺)-1-乙醯氧基乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(0.6毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.2%溶液)，以及氯馬斯汀(1毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.3%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天到第22天，每天一次對每隻小鼠將3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸4-呱啶甲基酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的4%溶液)、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸3-呱啶甲酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉基-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]丙基]硫甲基]環丙基]乙酸2-吡咯烷甲酯鹽酸鹽(2毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.6%溶液)、(RS)-5-[2-(叔丁胺)-1-乙醯氧基乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(1.2毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.4%溶液)，以及氯馬斯汀(2毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.6%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天到第22天，每天一次對每隻小鼠將3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸4-呱啶甲基酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，25%的乙醇/水中的6%溶液)、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸3-呱啶甲酯鹽酸鹽(15毫克/公斤，25%的乙醇/水中的3%溶液)、2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉基-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]丙基]硫甲基]環丙基]乙酸2-吡咯烷甲酯鹽酸鹽(3毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.9%溶液)、(RS)-5-[2-(叔丁胺)-1-乙醯氧基乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(1.8毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.6%溶液)，以及氯馬斯汀(3毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.9%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
表4中總結了施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥和藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種HPP及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或 者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性[跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)]。其結果如表4.1中所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。其結果如表4.2中所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。其結果如表4.3所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
研究結果顯示所測的藥物組合物有強抗炎性和抗哮喘活性。
實施例20. 在此揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述， 準備48隻雌性、4-6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。與實施例16中所述相同地對第1組和第2組進行處理。
在第3組中，從第14天到第22天，每天一次對每隻小鼠將2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸2-吡咯烷甲基酯鹽酸鹽(3毫克/公斤，25%的乙醇/水中的1%溶液)、2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉基-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]丙基]硫甲基]環丙基]乙酸二乙胺基乙酯(孟魯司特的高穿透力前藥，1毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.3%溶液)、(R,S)α6-{[(1,1-二甲基乙基)胺基]甲基}-3-乙醯氧基-2,6-吡啶二甲醇二乙酸酯鹽酸鹽(0.2毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.1%溶液)和苯海拉明(3毫克/公斤，25%的乙醇/水中的1%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天到第22天，每天一次對每隻小鼠將2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸2-吡咯烷甲基酯鹽酸鹽(6毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉基-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]丙基]硫甲基]環丙基]乙酸二乙胺基乙酯(2毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.6%溶液)、(R,S)α6-{[(1,1-二甲基乙基)胺基]甲基}-3-乙醯氧基-2,6-吡啶二甲醇二乙酸酯鹽酸鹽(0.4毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.2%溶液)以及苯海拉明(6毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天到第22天，每天一次對每隻小鼠將2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸2-吡咯烷甲基酯鹽酸鹽(9毫克/公斤，25%的乙醇/水中的3%溶液)、2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉基-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]丙基]硫甲基]環丙基]乙酸二乙胺基乙酯(3毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.9%溶液)、(R,S)α6-{[(1,1-二甲基乙基)胺基]甲基}-3-乙醯氧基-2,6-吡啶二甲醇二乙酸酯鹽酸鹽(0.5毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.3%溶液)以及苯海拉明(9毫克/公斤，25%的乙醇/水中的3%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
表5中總結了施用於第3組、第4組及第5組的高穿透力前藥和藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種HPP及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同 時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性[跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)]。其結果如表5.1中所示。
表5.1 氣道高反應性
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。其結果如表5.2中所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。其結果如表5.3所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
研究結果顯示所測的藥物組合物有強抗炎性和抗哮喘活性。
實施例21. 在此揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性、4-6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。與實施例16中所述相同地對第1組和第2組相同地進行處理。
在第3組中，從第14天到第22天，每天一次對每隻小鼠將5-(2,4-二氟苯基)水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(7毫克/公斤，25%的乙醇/水中的1.5%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(10毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)、(±)-α-[(叔丁胺基)甲基]-3,5-二乙醯氧基苄基醇乙酸酯鹽酸鹽(0.07毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.05%溶液)，以及多西拉敏[(RS)-N,N-二甲基-2-(1-苯基-1-吡啶-2-基-乙氧基)-乙胺](3毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.6%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將5-(2,4-二氟苯基)水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(14毫克/公斤，25%的乙醇/水中的3%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的4%溶液)、(±)-α-[(叔丁胺基)甲基]-3,5-二乙醯氧基苄基醇乙酸酯鹽酸鹽(0.14毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.1%溶液)以及多西拉敏(6毫克/公斤，25%的乙醇/水中的1.2%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將5-(2,4-二氟苯基)水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，25%的乙醇/水中的4.5%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(30毫克/公斤，25%的乙醇/水中的6%溶液)、(±)-α-[(叔丁胺基)甲基]-3,5-二乙醯氧基苄基醇乙酸酯鹽酸鹽(0.2毫克/公斤，25%的乙醇/水中的0.15%溶液)以及多西拉敏(9毫克/公斤，25%的乙醇/水中的2%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
表6中總結了施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥和藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種HPP及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同 時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性[跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)]。其結果如表6.1中所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。其結果如表6.2中所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。其結果如表6.3所示。
*P<0.001，與用載體處理的動物相比有顯著的差異
研究結果顯示所測的藥物組合物有強抗炎性和抗哮喘活性。
實施例22. 在此揭露的藥物組合的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性、4-6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。與實施例16中所述相同地對第1組和第2組進行處理。
在第3組中，從第14天至第22天，每天一次對每隻小鼠將D-α-[(咪唑烷-2-酮-1-基)羰基胺基]苄青黴素2-吡咯烷甲酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、5-(2,4-二氟苯基)水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(1毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.3%溶液)以及麻黃鹼(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將D-α-[(咪唑烷-2-酮-1-基)羰基胺基]苄青黴素2-吡咯烷甲酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、5-(2,4-二氟苯基)水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(2毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.6%溶液)以及麻黃鹼(6毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)的組合物施用於頸部上的被 剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將D-α-[(咪唑烷-2-酮-1-基)羰基胺基]苄青黴素2-吡咯烷甲酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、5-(2,4-二氟苯基)水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.9%溶液)以及麻黃鹼(9毫克/公斤，在25%乙醇/水中的3%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在表7中總結了施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥和藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種高穿透力前藥及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性[跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)]。結果如表71所示。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。結果如表7.2所示。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。結果示於表7.3中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異。
研究結果表明所測試的藥物組合物具有強抗炎性和抗哮喘活性。
實施例23. 在此揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性、4-6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。與實施例16中所述相同地對第1組和第2組進行處理。
在第3組中，從第14天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-D(-)-α-(4-乙基-2,3-二酮-1-呱嗪基羰基胺基)-α-苯基乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、2[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.6%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(齊留通的高穿透力前藥，10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙基胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(1毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.2%溶液)以及左甲苯丙胺(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.6%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-D(-)-α-(4-乙基-2,3-二酮-1-呱嗪基羰基胺基)-α-苯基乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、2[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(6毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1.2%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙基胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(2毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.4%溶液)以及左甲苯丙胺(6毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1.2%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-D(-)-α-(4-乙基-2,3-二酮-1-呱嗪基羰基胺基)-α-苯基乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、2[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(9毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙基胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.6%溶液)以及左甲苯丙 胺(9毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1.8%溶液)(6毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在表8中總結了施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥和藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種高穿透力前藥及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性[跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)]。結果示於表8.1中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。結果示於表8.2中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。結果示於表8.3中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異。
研究結果表明所測試的藥物組合物具有強抗炎性和抗哮喘活性。
實施例23. 在此揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性、4至6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。與實施例16中所述相同地對第1組和第2組進行處理。
在第3組中，從第14天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-D(-)-α-(4-乙基-2,3-二酮-1-呱嗪基羰基胺基)-α-苯基乙醯胺基青黴烷酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(齊留通的高穿透力前藥，10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙基胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(1毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.2%溶液)以及((E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯)(1.5毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.1%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-D(-)-α-(4-乙基-2,3-二酮-1-呱嗪基羰基胺基)-α-苯基乙醯胺基青黴烷酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙基胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(2毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.4%溶液)以及((E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯)(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.2%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-D(-)-α-(4-乙基-2,3-二酮-1-呱嗪基羰基胺基)-α-苯基乙醯胺基青黴烷酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、乙醯水楊酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、(RS)-5-[1-乙醯氧基-2-(異丙基胺基)乙基]苯-1,3-二酚二乙酸酯鹽酸鹽(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.6%溶液)以及((E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯)(4.5毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.3%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在表9中總結了施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥和藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種高穿透力前藥及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性[跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)]。結果示於表9.1中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。結果示於表9.2中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異。
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。結果示於表9.3中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異。
研究結果表明所測試的藥物組合物具有強抗炎性和抗哮喘活性。
實施例25. 在此揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性、4至6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。與實施例16中所述相同地對第1組和第2組進行處理。
在第3組中，從第14天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、乙醯水楊酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧 基)脲鹽酸鹽(齊留通的高穿透力前藥，10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、西地那非檸檬酸鹽(5毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%)以及((±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、乙醯水楊酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、西地那非檸檬酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中4%)以及((±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、乙醯水楊酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、西地那非檸檬酸鹽(15毫克/公斤，在25%乙醇/水中6%)以及((±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在表10中總結了施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥和藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種高穿透力前藥及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
表10. 施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥/藥物的劑量
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性[跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)]。結果示於表10.1中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異。
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。結果示於表10.2中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異。
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。結果示於表10.3中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異。
研究結果表明測試的藥物組合具有強抗炎和抗哮喘活性。
實施例26. 在此揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性、4至6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。與實施例16中所述相同地對第1組和第2組進行處理。
在第3組中，從第14天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、乙醯水楊酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、伐地那非鹽酸鹽(1.5毫克/公斤，在25%乙醇/水中0.5%)以及((±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、乙醯水楊酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、伐地那非鹽酸鹽(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中1%)以及((±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、乙醯水楊酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、伐地那非鹽酸鹽(4.5毫克/公斤，在25%乙醇/水中1.5%)以及((±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在表11中總結了施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥和藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種高穿透力前藥及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性[跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)]。結果示於表11.1中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。結果示於表11.2中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。結果示於表11.3中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異。
研究結果表明所測試的藥物組合物具有強抗炎性和抗哮喘活性。
實施例27. 在此揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性、4至6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。與實施例16中所述相同地對第1組和第2組進行處理。
在第3組中，從第14天至第22天，每天一次對每隻小鼠將3-[[(胺基羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、乙醯水楊酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、他達拉非鹽酸鹽(1.5毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.5%溶液)、2-[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(1.5毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.5%溶液)以及((E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯)(1.5毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.3%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將3-[[(胺基羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、乙醯水楊酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、他達拉非鹽酸鹽(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1%溶液)、2-[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1%溶液)以及((E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯)(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.6%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將3-[[(胺基羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、乙醯水楊酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、他達拉非鹽酸鹽(145毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1.5%溶液)、2-[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(4.5毫克/公斤，在25% 乙醇/水中的1.5%溶液)以及((E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯)(4.5毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.9%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在表12中總結了施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥和藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種高穿透力前藥及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性[跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)]。結果示於表12.1中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。結果示於表12.2中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。結果示於表12.3中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異。
研究結果表明所測試的藥物組合物具有強抗炎性和抗哮喘活性。
實施例28. 在此揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性、4至6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。與實施例16中所述相同地對第1組和第2組進行處理。
在第3組中，從第14天至第22天，每天一次對每隻小鼠將3-[[(胺基羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(5毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1%溶液)、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(1毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.3%溶液)、優地那非鹽酸鹽(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1%溶液)以及((E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯)(1.5毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.3%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將3-[[(胺基羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(2毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.6%溶液)、優地那非鹽酸鹽(6毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)以及((E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯)(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.6%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將3-[[(胺基羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(15毫克/公斤，在25%乙醇/水中的3%溶液)、[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸二乙胺基乙酯鹽酸鹽(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.9%溶液)、優地那非鹽酸鹽(9毫克/公斤，在25%乙醇/水中的3%溶液)以及((E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸異丙酯)(4.5毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.9%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在表13中總結了施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥/藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種高穿透力前藥及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性[跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)]。結果示於表13.1中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。結果示於表13.2中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。結果示於表13.3中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
研究結果顯示所測的藥物組合物有強抗炎性和抗哮喘活性。
實施例29. 在此揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性、4至6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。與實施例16中所述相同地對第1組和第2組進行處理。
在第3組中，從第14天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(5毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、西地那非檸檬酸鹽(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.6%溶液)以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基一苯基甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、西地那非檸檬酸鹽(6毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1.2%溶液)以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(15毫克/公斤，在25%乙醇/水中的3%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、西地那非檸檬酸鹽(9毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1.8%溶液)以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
表14中總結了施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥和藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種高穿透力前藥及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性[跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)]。結果示於表14.1中。
表14.1. 氣道高反應性
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異。
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。結果示於表14.2中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。結果示於表14.3中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異。
研究結果顯示所測的藥物組合物有強抗炎性和抗哮喘活性。
實施例30. 在此揭露的藥物組合物的動物試驗
與實施例16中所述者相似地進行試驗。如實施例16所述，準備48隻雌性、4至6周齡的BALB/c小鼠並進行分組。與實施例16中所述相同地對第1組和第2組進行處理。
在第3組中，從第14天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(5毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、伐地那非鹽酸鹽(3毫克/公斤，在25%乙醇/水中的0.6%溶液)以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基 二苯基甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第4組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(10毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)、伐地那非鹽酸鹽(6毫克/公斤，在25%乙醇/水中的1.2%溶液)以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(20毫克/公斤，在25%乙醇/水中的4%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
在第5組中，從第15天至第22天，每天一次對每隻小鼠將6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、2-(ρ-異丁基苯基)丙酸2-(二乙胺基)乙酯鹽酸鹽(15毫克/公斤，在25%乙醇/水中的3%溶液)、(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-(2-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)、伐地那非鹽酸鹽(9毫克/公斤，在25%乙醇/水中的2%溶液)以及(±)-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-呱啶基]-丁基]-α,α-二甲基苯乙酸異丙酯鹽酸鹽(30毫克/公斤，在25%乙醇/水中的6%溶液)的組合物施用於頸部上的被剃光毛髮的皮膚。
表15中總結了施用於第3組、第4組和第5組的高穿透力前藥和藥物的劑量。
當向對象施用複數種藥物(例如一種或多種高穿透力前藥及/或其他藥物)的組合物時，每種藥物可被分開地施用，或者所述藥物中的一種或多種可被同時作為獨立的藥物施用(例如在噴施前不混合兩種或多種藥物的情況下大體上同時地噴施所述藥物)，或者可在施用於對象之前將一種或多種藥物一起混合，或者以上施用方法的任何組合。所述藥物可以任何可能的順序被施用。
按照與實施例16中所述相同的規則測定對吸入的β-乙醯甲膽鹼的氣道反應性[跨肺阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)]。結果示於表15.1中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異
按照與實施例16中所述相同的規則測定BALF中的嗜酸性粒細胞數、嗜中性粒細胞數和單核細胞數。結果示於表15.2中。
*P<0.001，與經載體處理的動物相比有顯著的差異。
按照與實施例16中所述相同的規則測定動物的肺部均質液中的IL-5。結果示於表15.3中。
*P<0.001，與經載體處裡的動物相比有顯著的差異。
研究結果顯示所測的藥物組合物有強抗炎性和抗哮喘活性。

Claims (50)

  1. 一種治療肺部疾病的高穿透力前藥包括：a)一功能單元；b)一鏈結單元；及c)一輸送單元；其中該功能單元透過該鏈結單元共價鏈結到該輸送單元上；該功能單元包含一第一母藥或該第一母藥之一相關化合物的一部分，該第一母藥選自下列所組成之群組：抗組織胺類藥、β2-腎上腺素能受體激動劑、5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、鎮咳藥物以及解充血藥物；該輸送單元包含一可質子化的胺基；及該鏈結單元包含一化學鍵，該化學鍵在該高穿透力前藥穿過一生物屏障後可裂解。
  2. 如請求項1所述之高穿透力前藥，其中該化學鍵選自下列所組成之群組：共價化學鍵、醚鍵、硫醚鍵、酯鍵、硫酯鍵、碳酸酯鍵、胺基甲酸酯鍵、磷酸酯鍵及肟鍵。
  3. 如請求項1所述之高穿透力前藥，其中該功能單元更包含該第一母藥或該第一母藥之該相關化合物的一部分的親脂性衍生物。
  4. 如請求項3所述之高穿透力前藥，其中該親脂性衍生物選自下列所組成之群組：碳酸酯、酯、醯胺、胺基甲酸酯、N-曼尼希鹼、醚、硫醚、硫酯、磷酸酯、肟和亞胺。
  5. 如請求項1所述之高穿透力前藥，其中該抗組織胺類藥選自下列所組成之群組：非索非那定((RS)-2-[4-[1-羥基-4-[4-(羥基-二苯基-甲基)-1-呱啶基]丁基]苯基]-2-甲基-丙酸、氯馬斯汀((2R)-2-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基] 乙基}-1-甲基吡咯烷)、苯海拉明[2-(二苯基甲氧基)-N,N-二甲基乙胺]、多西拉敏[(RS)-N,N-二甲基-2-(1-苯基-1-吡啶-2-基-乙氧基)-乙胺]、地氯雷他定[8-氯-6,11-二氫-11-(4-呱啶烯基)-5H-苯並[5,6]環庚基[1,2-b]吡啶]、溴苯那敏(3-(4-溴苯基)-N,N-二甲基-3-吡啶-2-基-丙-1-胺)、氯苯那敏[3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-吡啶-2-基-丙-1-胺]、非尼拉敏、氟苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏(普敏靈，Polaramin)、去氯苯那敏、二苯那敏、碘苯那敏、色甘酸(5,5'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(氧雜)雙(4-酮-4H-苯並吡喃-2-羧酸)、氯雷他定[4-(8-氯-5,6-二氫-11H-苯並[5,6]環庚基[1,2-b]吡啶-11-亞基)-1-呱啶羧酸乙酯]、阿伐斯汀[(E)-3-{6-[(E)-1-(4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基}丙-2-烯酸]、依巴斯汀[4-(4-二苯甲氧基-1-呱啶基)-1-(4-叔丁基苯基)丁-1-酮]、卡瑞斯汀、普魯米近[(RS)-N,N-二甲基-1-(10H-吩噻嗪-10-基)丙-2-胺]以及奧洛他定[{(11Z)-11-[3-(二甲胺基)-亞丙基]-6,11-二氫二苯並[b,e]氧雜環庚三烯-2-基}乙酸]。
  6. 如請求項1所述之高穿透力前藥，其中該β2-腎上腺素能受體激動劑選自下列所組成之群組：沙丁胺醇[(RS)-4-[2-(叔丁胺)-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚]、左旋沙丁胺醇[4-[(1R)-2-(叔丁胺)-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚]、特布他林[(RS)-5-[2-(叔丁胺)-1-羥乙基]苯-1,3-二酚]、吡布特羅[(RS)-6-[2-(叔丁胺)-1-羥乙基]-2-(羥甲基)吡啶-3-酚]、丙卡特羅[(±)-(1R,2S)-rel-8-羥基-5-[1-羥基-2-(異丙胺)丁基]-喹啉-2(1H)-酮]、奧西那林[(RS)-5-[1-羥基-2-(異丙胺)乙基]苯-1,3-二酚]、非諾特羅[(RR,SS)-5-(1-羥基-2-{[2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]胺基}乙基)苯-1,3-二酚]、雙甲苯喘定甲磺酸鹽[(RS)-[4-(1-羥基-2-叔丁胺基-乙基)-2-(4-甲基苯甲醯)氧基-苯基]4-甲基苯甲酸酯]、利托君[4-((1R,2S)-1-羥基-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]胺基}丙基)苯酚]、沙美特羅[(RS)-2-(羥基甲基)-4-{1-羥基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基胺基]乙基}苯酚]、福莫特羅 [(RS,SR)-N-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基-胺基]乙基]苯基]甲醯胺]、班布特羅[(RS)-5-[2-(叔丁胺基)-1-羥乙基]苯-1,3-二基雙(二甲胺基甲酸酯)]、克倫特羅[(RS)-1-(4-胺基-3,5-二氯苯基)-2-(叔丁胺基)乙醇]以及茚達特羅[(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基]-1-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮]。
  7. 如請求項1所述之高穿透力前藥，其中該5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑選自下列所組成之群組：MK-886[3-(1-(4-氯苄基)-3-叔丁硫基-5-異丙基吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸]、MK-0591[3-(1-(4-氯苄基-3-叔丁硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基))-2,2-二甲基丙酸]、2-環戊基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙酸以及3-[[1-(4-氯苄基)-4-甲基-6-(5-苯基吡啶-2-基)甲氧基]-4,5-二氫-1H-硫代吡喃並[2,3,4-c,d]吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸。
  8. 如請求項1所述之高穿透力前藥，其中該5-脂氧合酶抑制劑選自下列所組成之群組：齊留通[(RS)-N-[1-(1-苯並噻吩-2-基)乙基]-N-羥基脲]、茶鹼(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)、2,6-二甲基-4-[2-(4-氟苯基)乙烯基]苯酚、2,6-二甲基-4-[2-(3-吡啶基)乙烯基]苯酚以及2,6-二甲基-4-[2-(2-噻吩基)乙烯基]苯酚。
  9. 如請求項1所述之高穿透力前藥，其中該白三烯受體拮抗劑選自下列所組成之群組：孟魯司特{R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸}、7-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)-2-羥基丙氧基]-4-酮-8-丙基-4H-1-苯並吡喃-2-羧酸、(E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基][[3-二甲胺基]-3-酮丙基]硫代]甲基]硫代]丙酸鈉鹽、2(S)-羥基-3(R)-羧乙硫)-3-[2-(8-苯辛基)苯基]丙酸、4-[4-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺醯基]苯基]-4-酮-丁酸以及3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)((3-二甲胺基-3-酮丙基)硫代)甲基)硫代丙酸。
  10. 如請求項1所述之高穿透力前藥，其中該鎮咳藥物選自下列所組成之群組：右美沙芬[(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-嗎啡喃]、替培定[3-(二-2-噻吩基亞甲基)-1-甲基呱啶]、氯呱斯汀(1-[2-[(4-氯苯基)-苯基-甲氧基]乙基]呱啶)、苯丙呱林[1-[2-(2-苄基苯氧基)-1-甲基乙基]呱啶]、二氧丙嗪(9,9-二酮丙嗪)、普羅嗎酯(2-嗎啉乙基-2苯氧基-2甲基丙酸酯)、福米諾苯(N-2-氯-6-苯甲醯基-胺苄基-甲胺基乙醯基-嗎啉)以及噴托維林(1-苯基環戊烷羧酸2-[2-(二乙胺基)乙氧基]乙酯)。
  11. 如請求項1所述之高穿透力前藥，其中該解充血藥物選自下列所組成之群組：麻黃素[(R,S)-2-(甲基胺基)-1-苯基丙-1-醇]、左甲苯丙胺[(R)-N-甲基-1-苯基-丙-2-胺]、苯腎上腺素[(R)-3-[-1-羥基-2-(甲胺基)乙基]苯酚]、六氫去氧麻黃鹼[(RS)-N,α-二甲基-環己基乙胺]、假麻黃鹼[(R*,R*)-2-甲胺基-1-苯基丙-1-醇]、辛弗林[4-[1-羥基-2-(甲胺基)乙基]苯酚]以及四氫唑啉[(RS)-2-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑]。
  12. 如請求項1所述之高穿透力前藥，更包含具有選自下列所組成之群組的結構的高穿透力前藥：結構式FLAP-1、結構式FLAP-2、結構式FLAP-3、結構式FLAP-4、結構式FLAP-5、結構式FLAP-6、結構式5-LI-1-、結構式5-LI-2、結構式5-LI-3、結構式5-LI-4、結構式5-LI-5、結構式5-LI-6、結構式5-LI-7、結構式5-LI-8、結構式LRA-1、結構式LRA-2、結構式LRA-3、結構式LRA-4、結構式LRA-5、結構式LRA-6、結構式ARA-1、結構式ARA-2、結構式ARA-3、結構式ARA-4、結構式ARA-5、結構式ARA-6、結構式ARA-7、結構式ARA-8、結構式ARA-9、結構式ARA-10、結構式ARA-11、結構式ARA-12、結構式ARA-13、結構式ARA-14以及其立體異構體和藥學上可接受的鹽類。
  13. 如請求項1所述之高穿透力前藥，其中該可質子化的胺基選自下列所組成之 群組：經取代和未經取代的一級胺基、經取代和未經取代的二級胺基以及經取代和未經取代的三級胺基。
  14. 如請求項13所述之高穿透力前藥，其中該可質子化的胺基選自下列所組成之群組：結構式W-1、結構式W-2、結構式W-3、結構式W-4、結構式W-5、結構式W-6、結構式W-7、結構式W-8、結構式W-9、結構式W-10、結構式W-11、結構式W-12、結構式W-13、結構式W-14、結構式W-15、結構式W-16、結構式W-17和結構式W-18以及其立體異構體和藥學上可接受的鹽類。
  15. 一種用於治療肺病的醫藥組合物，包含一第一組高穿透力前藥及一藥學上可接受的載體，其中該第一組高穿透力前藥中的一種或多種高穿透力前藥係為如請求項1所述之化合物。
  16. 一種醫藥組合物，包含一第二組高穿透力前藥及一藥學上可接受的載體，其中該第二組高穿透力前藥包含選自下列所組成之群組的一種或多種高穿透力前藥：結構式NSAID-1~NSAID-13以及結構式AB-1。
  17. 如請求項15所述之醫藥組合物，更包含一第二組高穿透力前藥和一藥學上可接受的載體，其中該第二組高穿透力前藥包含選自下列所組成之群組的一種或多種高穿透力前藥：結構式NSAID-1~NSAID-13以及結構式AB-1。
  18. 如請求項15所述之醫藥組合物，其中該藥學上可接受的載體選自下列所組成之群組：醇、丙酮、酯、水以及水溶液。
  19. 一種醫藥組合物，包含一藥學上可接受的載體以及一種以上的治療肺部疾病的高穿透力前藥，其中該高穿透力前藥包含透過一鏈結單元共價鏈結到一輸送單元的一功能單元；該功能單元包含一母藥或該母藥的相關化合物的一部分；該母藥選自下列所組成之群組：抗組織胺劑、β2-腎上腺素能受體激動劑、5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮 抗劑、鎮咳藥物、抗生素、消炎藥以及解充血藥物；該輸送單元包含一可質子化的胺基；以及該鏈結單元包含一化學鍵，該化學鍵在該高穿透力前藥穿過一生物屏障後可被裂解。
  20. 如請求項19所述之醫藥組合物，其中該一種以上的高穿透力前藥包含第一母藥和第二母藥的功能單元，且該第一母藥和該第二母藥可為相同或不同。
  21. 如請求項19所述之醫藥組合物，其中該消炎藥選自下列所組成之群組：非甾體消炎藥、阿司匹林、布洛芬、二氟尼柳、雙氯芬酸、白三烯拮抗劑、孟魯司特以及齊留通。
  22. 如請求項19所述之醫藥組合物，其中該抗生素選自下列所組成之群組：β-內醯胺類抗生素、磺胺類藥以及喹諾酮類藥。
  23. 如請求項22所述之醫藥組合物，其中該β-內醯胺類抗生素選自下列所組成之群組：青黴素衍生物、頭孢菌素類、青黴烯類、單環內醯胺類、碳青黴烯類、β-內醯胺酶抑制劑、胺基青黴素、胺羥苄青黴素、胺苄青黴素、依匹西林、羧基青黴素、羧苄青黴素、替凱西林、替莫西林、脲基青黴素、阿洛西林、呱拉西林、美洛西林、甲亞胺青黴素、磺苄西林、苄星青黴素、青黴素G、青黴素V、青黴素O、普魯卡因青黴素、苯唑西林、甲氧苯青黴素、萘夫西林、氯灑西林、雙氯青黴素、氟氯西林、匹胺青黴素、海他西林、巴凱西林、甲烯胺苄青黴素、酞胺西林、奧先片、呱拉西林、頭孢胺苄、頭孢菌素、頭孢唑啉、頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢雷特、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢泊肟酯、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢呱酮、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢匹羅、法羅培南、單醯胺菌素、替吉莫南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、他佐巴坦、舒巴克坦、克拉維酸、[(N-苄氧基羰基胺基)甲基]-膦酸單-(4-硝基苯)酯鈉鹽、[(N-苄氧基羰基胺基)甲基]-膦酸單-(3-吡啶)酯鈉鹽、磺胺(4-胺基苯磺 醯胺)、柳氮磺胺吡啶(6-酮-3-(2-[4-(N-吡啶-2-基-胺磺醯)苯基]亞聯胺基)環己基-1,4-二烯羧酸)、1-環丙基-6-氟-4-酮-7-呱嗪-1-基-喹啉-3-羧酸以及萘啶酸(1-乙基-7-甲基-4-酮-[1,8]二氮雜萘-3-羧酸)。
  24. 如請求項22所述之醫藥組合物，其中該磺胺類藥選自下列所組成之群組：磺胺二甲基異嘧啶、磺胺、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲氧化吡嗪、磺胺醋醯、磺胺多辛、乙醯唑胺、布美他尼、氯噻酮、氯呱醯胺、利尿磺胺、氫氯噻嗪、吲達胺、美夫西特、甲苯喹唑酮、希帕胺、二氯磺胺、多佐胺、乙醯唑胺、乙氧唑磺胺、舒噻嗪、唑尼沙胺、磺胺米隆、塞來考昔、地瑞拉韋、丙磺舒、柳氮磺胺吡啶以及舒馬曲坦。
  25. 如請求項22所述之醫藥組合物，其中該喹諾酮類藥選自下列所組成之群組：西諾沙星、氟甲喹、萘啶酸、奧索利酸、吡咯嘧啶酸、吡呱酸、羅索沙星、環丙沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛米沙星、那氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、蘆氟沙星、巴羅沙星、加替沙星、格雷沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、帕珠沙星、施怕沙星、替馬氟沙星、妥舒沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星、曲伐沙星、普盧利沙星、加雷沙星、恩諾沙星、德拉沙星以及萘啶酸。
  26. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該母藥包含青黴素V、阿司匹林、齊留通、奧西那林以及非索非那定。
  27. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該母藥包含阿司匹林以及齊留通。
  28. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該母藥包含頭孢西丁、阿司匹林、齊留通、沙丁胺醇以及氯馬斯汀。
  29. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該母藥包含頭孢西丁、阿司匹林、孟魯司特、沙丁胺醇以及阿伐斯汀。
  30. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該母藥包含頭孢西丁、布洛芬、孟魯 司特、沙丁胺醇以及氯馬斯汀。
  31. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該第二母藥為阿伐斯汀，且該第一母藥包含頭孢西丁、布洛芬、孟魯司特以及沙丁胺醇。
  32. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該第一母藥包含布洛芬、孟魯司特以及阿伐斯汀。
  33. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該第二母藥選自下列所組成之群組：右美沙芬噴托維林、阿伐斯汀、苯海拉明、多西拉敏、地氯雷他定、氯苯那敏、麻黃鹼以及左甲苯丙胺。
  34. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該第二母藥為阿伐斯汀，且該第一母藥包含頭孢西丁、布洛芬以及孟魯司特。
  35. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該第一母藥包含雙氯芬酸、孟魯司特、吡布特羅以及阿伐斯汀。
  36. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該第二母藥為阿伐斯汀，且該第一母藥包含雙氯芬酸、孟魯司特和吡布特羅。
  37. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該第一母藥包含二氟尼柳、齊留通、特布他林以及阿伐斯丁。
  38. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該第二母藥為阿伐斯丁，且該第一母藥包含二氟尼柳、齊留通以及特布他林。
  39. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該第一母藥包含阿洛西林、二氟尼柳、孟魯司特以及阿伐斯丁。
  40. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該第二母藥為阿伐斯丁，且該第一母藥包含阿洛西林、二氟尼柳以及孟魯司特。
  41. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該第一母藥包含呱拉西林、雙氯芬酸、齊留通、奧西那林以及阿伐斯汀。
  42. 如請求項20所述之醫藥組合物，其中該第二母藥為阿伐斯丁，且該第一母藥包含呱拉西林、阿司匹林、齊留通以及奧西那林。
  43. 一種用於治療肺部疾病的醫藥組合物，包含一藥學上可接受的載體、至少一種高穿透力前藥以及至少一種選自下列所組成之群組的第二化合物：西地那非、伐地那非、他達拉非、紅地那非、阿伐那非、羅地那非、米羅那非、氯馬斯汀、奧西那林、烏地那非及其鹽類；該高穿透力前藥包含透過一鏈結單元共價鍵鏈結到一輸送單元的一功能單元；該功能單元包含一母藥或該母藥的相關化合物的一部分；該母藥選自下列所組成之群組：抗組織胺類藥、β2-腎上腺素能受體激動劑、5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、鎮咳藥物、抗生素、消炎藥以及解充血藥物；該輸送單元包含一可質子化的胺基；以及該鏈結單元包含一化學鍵，該化學鍵在該高穿透力前藥穿過一生物屏障後可被裂解。
  44. 如請求項43所述之醫藥組合物，其中該第二化合物為西地那非及奧西那林，且該母藥為6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸、阿司匹林、齊留通以及非索非那定。
  45. 如請求項43所述之醫藥組合物，其中該第二化合物為伐地那非及奧西那林，且該母藥為6-苯氧基乙醯乙醯胺基青黴烷酸、阿司匹林、齊留通及非索非那定。
  46. 如請求項43所述之醫藥組合物，其中該第二化合物為他達拉非及氯馬斯汀，且該母藥為3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、阿司匹林及孟魯司特。
  47. 如請求項43所述之醫藥組合物，其中該第二化合物為烏地那非及氯馬斯汀，且該母藥為3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、布洛芬及孟魯司特。
  48. 如請求項43所述之醫藥組合物，其中該第二化合物為烏地那非及氯馬斯汀，且該母藥為3-[[(胺羰基)氧基]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙醯基)胺基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、布洛芬及齊留通。
  49. 一種治療生物對象中的肺部疾病的方法，包括給予該生物對象如請求項1所述之高穿透力藥或者如請求項15、19或43所述之醫藥組合物。
  50. 如請求項49所述之方法，其中該肺部疾病選自下列所組成之群組：哮喘、下和上呼吸道感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、囊性纖維化、肺炎、肉狀瘤病、肺纖維化、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、搔癢以及流鼻涕。
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