CN100500149C - 白三烯素拮抗剂口服液组成 - Google Patents

Abstract

一种白三烯素拮抗剂口服液组成，可作为抗过敏、抗发炎、抗气喘及细胞保护剂，至少包括一缓冲溶液以及溶解于该缓冲溶液之中的孟鲁斯特(Montelukast)及其药学上可接受的盐类。缓冲溶液酸碱值约介于pH 7-11之间，缓冲溶液至少包括水、药学上可接受的醇类、缓冲剂以及药学上可接受的添加剂。

Description

白三烯素拮抗剂口服液组成

技术领域

本发明是有关一种抗过敏口服液组成，特别是一种白三烯素拮抗剂和抑制剂的口服液组成。

背景技术

近年来患有过敏性疾病患者显著增加，如花粉症、过敏性鼻炎、荨麻疹及气喘等，过敏性疾病的种类、症状、轻重程度不一，其范围相当广泛。以气喘为例，目前全球约有一亿五千万五百万的气喘患者，每年因气喘而死亡的人数约20万人，而且全球的气喘患者正以每十年20～50％的成长率增加，这类慢性疾病所花的医疗费用支出是相当的庞大，每年美国约支出60亿美元的气喘医疗费，德国为30亿美元，英国为16亿美元，而在本国约为20亿新台币，其中每年气喘一药品市场为55亿美元。因此，气喘对人类健康的危害远大于爱滋病或癌症。

白三烯素(Leukotriene)是一种由人体制造的化学物质，在发炎反应中扮演重要的角色；也是气喘发作时，呼吸道受到刺激所释放的重要发炎反应物质之一。白三烯素借助白三烯素受体与呼吸道细胞结合，因而导致呼吸道狭窄、水肿及黏液分泌增加，引发气喘症状。

气喘病的药物，主要可分为二大类：抗发炎药物与支气管舒张剂。抗发炎药物除了可改变或中止气喘病的气道发炎反应，及降低气管的高度敏感外，尚可用于预防或防止支气管发炎反应的发生。而支气管舒张剂的使用，则主要在于放松伴随气道发炎反应所产生的收缩中的气管平滑肌，对于改善气道的发炎反应及敏感度则毫无作用。

以上二种药物分类的主要原因，在于气喘并不是只有气管收缩，更重要的它是一种呼吸道的慢性发炎反应。所以支气管舒张剂通常用于症状期间，做为减轻症状的药物；而真正要解决支气管的基本病因，也就是因为接触过敏原或非过敏刺激之后引起的种种变化，则要靠抗发炎性药物，才能够有效的控制。

而平常所谓的保养性药物，是指这些抗发炎性药物。目前使用的抗发炎药物，主要有类固醇等，但最热门的还是新发现的热门药物-白三烯素受体拮抗剂(Leukotriene Receptor Antagonists)。

美国专利USP5,565,473揭示了一种如化学式I的白三烯素受体拮抗剂。化学式I中各个取代基及相关代表符号所表示的结构可直接参见USP5,565,473的说明书全文，USP5,565,473中所揭示的所有相关化合物，均可被引用在本发明之中。

美商默沙东药厂(Merck Sharp & Dohme)以此专利为基础向美国食品及药物管理局申请了一种白三烯素受体拮抗剂，如化学式II，孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类的锭剂。这一锭剂在持续两周的投药后可以有效控制气喘而使其不再发

作。但是，锭剂的使用对于气喘病童，尤其是6岁以下的小儿气喘病童或是高龄的气喘病患非常的不方便，由于幼童不会吞咽药锭，高龄的气喘病患对药锭的吞咽也有困难，所以必须以磨粉的方式给药。磨粉常有污染的问题发生，且用量并不精准，因此，液剂的发展对于气喘病患，特别是气喘病童及高龄的气喘病患在药物上的使用会更加的便利。

发明内容

由于如化学式I的白三烯素受体拮抗剂对水的溶解度均不佳，特别是如化学式II，孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类，如比较例一的结果所示，对水的溶解度不佳。一般而言，对于低水溶性的化合物会以添加有机溶剂或乳化剂的方式来增加化合物的水溶性，但是在研究中发现孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类在乙醇或丙二醇(Propylene Glycol)水溶液中虽能溶解但是却相当的不稳定，借助酸碱值的调整虽然可以增加水中溶解度，在形成水溶液后30天内，孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类却无法由液相层析仪中检测出来。

有鉴于此，本发明的目的是提供一种如化学式II，孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类的口服液剂配方以方便气喘病患者。

本发明的目的是提供一种如化学式II，孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类的口服液剂配方，具有相当的安定性，以达成作为白三烯素受体拮抗剂的疗效。

为实现上述目的，本发明所提供一种如化学式II，孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类的口服液剂配方，此一口服液剂包括孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类、药学上可接受的醇类、缓冲剂水溶液及可选择性添加的添加剂，其中口服液剂的酸碱值介于7～11之间，较佳的酸碱值是介于8～10之间，更佳的酸碱值是介于8.5～9.5之间。口服液剂中孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类的含量约介于0.01～20％w/v之间。药学上可接受的醇类可以为乙醇或丙二醇，药学上可接受的醇类的含量约占口服液剂的1～40％(体积比)。缓冲剂水溶液包括药学上可形成酸碱值介于7～11缓冲水溶液的缓冲剂，较佳可以为磷酸与氢氧化物、磷酸盐与氢氧化物、硼酸/氯化钾与氢氧化物、四硼酸盐(Tetraborate)和无机酸、四硼酸盐(Tetraborate)和氢氧化物以及碳酸盐和碳酸氢盐等等。缓冲剂的含量介于0.1～20％w/v之间。

至于添加剂可以选择性包括乳化剂、甜料剂、防腐剂、湿润剂、可食用色素及可食用香料。其中，乳化剂可以为在药学上可添加的乳化剂，例如各种天然乳化剂、阴离子型合成乳化剂，例如，十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠等、非离子型合成乳化剂，例如，去水山梨醇酯类、聚氧乙烯去水山梨醇类等等。其中，聚氧乙烯去水山梨醇类可以为例如吐温80(Tween 80)，而乳化剂的用量约为0.05～5.0％w/v之间，乳化剂可用来增加口服液中孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类的溶离度。在药学上可接受的甜料剂、防腐剂、湿润剂、可食用色素以及可食用香料均可使用于本发明所揭示的口服液剂配方，例如，甜料剂可选用蔗糖或代糖，代糖可以使用糖精(Saccharin)、糖精钠盐(Saccharin Sodium)、天冬甜素(Aspartame)、山梨醇(Sobitol)、甘露糖醇(Manntitol)、木糖醇(Xylitol)和丁磺氨钾(Acesulfame potassium)等等，添加的量约为0.02～10％w/v，防腐剂可选用例如羟苯甲酸甲酯(Methylparaben)或苯甲酸及其盐等等，添加的量小于0.5％w/v，较佳是小于0.2％w/v；湿润剂可使用例如甘油(Glycerine)，可食用色素可选用例如食用黄色4号(Tartrazine)、食用黄色5号(Sunset Yellow FCF)、食用红色六号(CochinealRed A，New Coccin)，可食用香料可选用例如柠檬香精或优酪香精等等。

另根据上述说明可知，本发明所揭示利用水溶液酸碱度的调整，并辅以适当的缓冲剂，当可将化合物I有效的溶解于水溶液中以形成口服液剂，并能有效的维持化合物I在水溶液中的安定性。

具体实施方式

本发明揭示的是一种如化学式II，孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类的口服液剂配方，为了更清楚显示本发明技术内容所能达成的功效，特列举数个实施例及比较例于后。

比较例和实施例所揭示的口服液剂的制造方法是将添加剂(或缓冲剂)溶解于水中，并以酸或碱将水溶液的酸碱值调整到所需的范围，例如pH7～11；将适量的孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类溶解于乙醇或丙二醇中，接着将有机相和水相均匀混合后，再以酸或碱将水溶液的酸碱值调整到所需的范围，例如pH7～11，或较佳的酸碱值pH8～10之间，或更佳的酸碱值是介于pH8.5～9.5之间。最后，可选择性的添加香料。

在本发明中用来测定孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度的方法是采用HPLC法。使用的流动相为0.05M醋酸铵水溶液与甲醇的混合溶液，两者的比为3：17。所使用的流速为每分钟1.5毫升(ml)，每次注射体积20微升(μl)，并以波长254nm的紫外光进行检测。而标准及样品的前处理是以甲醇与水3：7的稀释液将其稀释上机。

比较例1

以形成孟鲁斯特(Montelukast)钠盐浓度为0.2％w/v的水溶液为目标进行配置，将孟鲁斯特(Montelukast)钠盐溶解于热丙二醇中，但当水加入后产生白色沉淀。由比较例1的结果可看出，孟鲁斯特钠盐对水的溶解度不好。

比较例2

将孟鲁斯特(Montelukast)钠盐溶解于乙醇中，将糖精钠盐、苯甲酸钠、甘油、食用色素及香料溶于水中，以1N的氢氧化钠(aq)调整水溶液的酸碱值至pH9～10。混合水相和有机相后再将溶液的酸碱值调整到pH9～10，孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度为0.2％w/v，完全溶解。在40℃下储存25天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度无法由液相层析仪中检测出来。

比较例3

将孟鲁斯特(Montelukast)钠盐溶解于丙二醇中，将蔗糖、苯甲酸钠、甘油、食用色素及香料溶于水中，以1N的氢氧化钠水溶液调整水溶液的酸碱值至pH9～10。混合水相和有机相后再将溶液的酸碱值调整到pH9～10，孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度为0.2％w/v，完全溶解。在40℃下储存25天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度无法由液相层析仪中检测出来。由比较例2及3的结果可看出，碱性条件虽有助于孟鲁斯特钠盐对水的溶解度，但是孟鲁斯特钠盐在碱性水溶液中的安定性显然不佳。

比较例4

同比较例2，但加入纤维素改成悬浮液，加入的纤维素为羟基丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)，孟鲁斯特(Montelukast)钠盐均匀混合其中，在40℃下储存6天后，悬浮液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度降为66％。

由上述三个比较例中可知，将水溶液改成碱性环境确实可以将孟鲁斯特(Montelukast)钠盐溶解于溶液中，但是孟鲁斯特(Montelukast)钠盐在水溶液中明显无法表现出稳定的结果。即使是使用悬浮液的方式，仍无法稳定的让孟鲁斯特钠盐存在于水溶液之中。

实施例1

将孟鲁斯特(Montelukast)钠盐溶解于丙二醇中，将磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、糖精钠盐、苯甲酸钠、食用色素及香料溶于水中，以1N氢氧化钠水溶液调整水溶液的酸碱值至pH9～10。混合水相和有机相后再将溶液的酸碱值以1N氢氧化钠水溶液调整到pH9～10，孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度为0.2％w/v，完全溶解。分别在40℃下及60℃下进行安定性测试。在40℃下储存150天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度不变；在60℃下储存120天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度也不变。

在水溶液中含磷酸根成分的浓度约为0.5～7％w/v。在本实施例中含磷酸根成分的浓度约为1～2％w/v。

实施例2

将孟鲁斯特(Montelukast)钠盐溶解于丙二醇中，将磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、糖精钠盐、苯甲酸钠、吐温80、食用色素及香料溶于水中，以1N氢氧化钠水溶液调整水溶液的酸碱值至pH9～10。混合水相和有机相后再将溶液的酸碱值以1N氢氧化钠水溶液调整到pH9～10，孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度为0.2％w/v，完全溶解。分别在40℃下及60℃下进行安定性测试。在40℃下储存150天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度不变；在60℃下储存120天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度也不变。

在水溶液中含磷酸根成分的浓度约为0.5～7％w/v。在本实施例中含磷酸根成分的浓度约为1～2％w/v，土温乳化剂80的含量为0.075％w/v。

实施例3

将孟鲁斯特(Montelukast)钠盐溶解于丙二醇中，将硼酸、氯化钾、糖精钠盐、苯甲酸钠、食用色素及香料溶于水中，以1N氢氧化钠溶液调整水溶液的酸碱值至pH9～10。混合水相和有机相后再将溶液的酸碱值以1N氢氧化钠水溶液调整到pH9～10，孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度为0.1％w/v，完全溶解。分别在40℃下及60℃下进行安定性测试。在40℃下储存45天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度不变；在60℃下储存45天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度也不变。

在水溶液中含硼酸根成分的浓度约为0.1～3％w/v。在本实施例中含硼酸根成分的浓度约为0.31％w/v。而本实施例中氯化钾的用量为0.37％w/v。

实施例4

将孟鲁斯特(Montelukast)钠盐溶解于丙二醇中。将磷酸氢二钾、糖精钠盐、苯甲酸钠、食用色素及香料溶于水中，以1N氢氧化钠水溶液调整水溶液的酸碱值至pH9～10。混合水相和有机相后再将溶液的酸碱值以1N氢氧化钠水溶液调整到pH9～10，孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度为0.1％w/v，完全溶解。在40℃下进行安定性测试。在40℃下储存210天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度不变；溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度也不变。

在水溶液中含磷酸根成分的浓度约为0.1～3％w/v。在本实施例中磷酸氢二钾的浓度约为1.5％w/v。

实施例5

将孟鲁斯特(Montelukast)钠盐溶解于丙二醇中。将磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、糖精钠盐、苯甲酸钠、食用色素及香料溶于水中，以1N氢氧化钠水溶液调整水溶液的酸碱值至pH9～10。混合水相和有机相后再将溶液的酸碱值以1N氢氧化钠水溶液调整到pH9～10，孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度为0.1％w/v，完全溶解。分别在40℃下及60℃下进行安定性测试。在40℃下储存45天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度不变；在60℃下储存45天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度也不变。

在水溶液中含磷酸根成分的浓度约为0.1～3％w/v。在本实施例中磷酸根成分的浓度约为1.05％w/v。

实施例6

将孟鲁斯特(Montelukast)钠盐溶解于丙二醇中，将四硼酸钠、糖精钠盐、苯甲酸钠、甘油、食用色素及香料溶于水中，以1N盐酸水溶液调整水溶液的酸碱值至pH9～10。混合水相和有机相后再将溶液的酸碱值以1N盐酸水溶液调整到pH9～10，孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度为0.1％w/v，完全溶解。分别在40℃下及60℃下进行安定性测试。在40℃下储存45天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度不变；在60℃下储存45天后，溶液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的浓度也不变。

在水溶液中含四硼酸根成分的浓度约为0.1～3％w/v。在本实施例中四硼酸钠的浓度约为0.38％w/v。

实施例7

将实施例1及实施例2所提供的口服液在不同酸碱值下，例如pH1.6、4.8及7.6，进行溶离试验(Dissolution Test)，结果发现在经过120分钟至180分钟后，实施例1所提供的口服液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的溶离曲线均约介于35~40％之间而实施例2所提供的口服液中孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的溶离曲线则在约介于70~90％之间。

由以上的实施例和比较例所显示的结果可知，将水溶液改成碱性环境确实可以将孟鲁斯特(Montelukast)钠盐溶解于溶液中，但是孟鲁斯特(Montelukast)钠盐在碱性水溶液中明显无法表现出稳定的结果。但是，当相同酸碱值但具酸碱缓冲性的水溶液，却能确保孟鲁斯特(Montelukast)钠盐能稳定的存在碱性水溶液中。而乳化剂确实可增加口服液中孟鲁斯特(Montelukast)及其盐类在不同酸碱值环境中的溶离度。

利用本发明所揭示的pH7～11缓冲水溶液配合醇类有效的形成具有0.01～2％w/v的孟鲁斯特(Montelukast)钠盐的水溶液，孟鲁斯特(Montelukast)钠盐在水溶液中相当的安定，再加上适当的香料和甜料剂，可以制成香甜可口的口服液剂，非常适合不善吞食锭剂的儿童和老人服用，而且利用口服液剂可以相当精确的控制孟鲁斯特(Montelukast)钠盐送入人体的量，也避免了锭剂磨粉所造成污染或定量不精准的问题，也能比锭剂更易溶离以致增加人体吸收。

虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然而其并非用以限定本发明，任何熟悉本技术的人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的等效的改变或替换，因此本发明的保护范围当视后附的本申请权利要求范围所界定的为准。

Claims (18)

1.一种抗过敏口服液组合物，包括：

一缓冲溶液，

药学上可接受的添加剂；以及

孟鲁斯特或其药学上可接受的盐类溶解于该缓冲溶液之中；

所述的缓冲溶液酸碱值介于pH7-11之间，所述的缓冲溶液至少包括：

水；

药学上可接受的醇类；

缓冲剂。

2.如权利要求1所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该酸碱值是介于pH8-10之间。

3.如权利要求1所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该酸碱值是介于pH8.5-9.5之间。

4.如权利要求1所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该缓冲剂为磷酸/氢氧化物、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾/氢氧化物、硼酸/氯化钾/氢氧化物、四硼酸盐/无机酸、四硼酸盐/氢氧化物或碳酸盐/碳酸氢盐，且该缓冲剂的含量为0.1～20％w/v。

5.如权利要求4所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该缓冲剂是磷酸/氢氧化物或磷酸氢二钾和磷酸二氢钾/氢氧化物。

6.如权利要求5所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于含有磷酸或磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的浓度为0.5～7％w/v。

7.如权利要求6所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于含有磷酸或磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的浓度为1～2％w/v。

8.如权利要求4所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于含硼酸、或四硼酸盐的浓度为0.1～3％w/v。

9.如权利要求1所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该药学上可接受的醇类为乙醇或丙二醇。

10.如权利要求1所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该药学上可接受的添加剂为乳化剂、甜料剂、防腐剂、湿润剂、可食用色素或是可食用香料。

11.如权利要求10所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该甜料剂为蔗糖或代糖，且该甜料剂的添加量为0.02～10％w/v。

12.如权利要求11所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该代糖用糖精、糖精钠盐、天冬甜素、山梨醇(Sobitol)、甘露糖醇、木糖醇和丁磺氨钾。

13.如权利要求10所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该防腐剂为羟苯甲酸甲酯或是苯甲酸及其盐。

14.如权利要求10所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该湿润剂为甘油。

15.如权利要求10所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该可食用色素选用食用黄色4号、食用黄色5号或是食用红色六号。

16.如权利要求10所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该可食用香料选用柠檬香精或优酪香精。

17.如权利要求10所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该乳化剂为天然乳化剂、阴离子型合成乳化剂或非离子型合成乳化剂。

18.如权利要求17所述的抗过敏口服液组合物，其特征在于该阴离子型合成乳化剂为十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠，该非离子型合成乳化剂为去水山梨醇酯类、聚氧乙烯去水山梨醇。