CN103052384A - 包含溴己新的含水组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含溴己新的含水组合物，每100ml所述组合物包含少于10g的糖醇，且涉及其在急性和慢性支气管肺障碍的化解分泌物治疗中的用途。

Description

包含溴己新的含水组合物
已知溴己新(bromhexine)为植物来源活性物质鸭嘴花碱(vasicine)的一种合成衍生物。其在支气管道内具有化解分泌物(secretolytic)和刺激分泌(secretomotor)的效果。临床实验已经表明，其能减轻咳嗽并辅助咳出痰。通过降低粘度和激活纤毛上皮，其能促进粘液排出。因此，溴己新用于在伴有粘膜生成和运输障碍的急性和慢性支气管肺疾病的化解分泌物治疗。
也已知盐酸溴己新在贮藏时会发生缓慢的降解。根据有关盐酸溴己新的欧洲专论(Ph Eur monograph 0706)，其降解产物尤其为：(A)(2-氨基-3,5-二溴苯基)甲醇、(B)2-氨基-3,5-二溴-苯甲醛、(C)N-(2-氨基苄基)-N-甲基环己胺、(D)N-(2-氨基-5-溴苄基)-N-甲基环己胺和(E)(3RS)-6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-
Figure BDA00002713118600011
为了稳定包含溴己新的组合物，JP10101581教导可使用还原剂和/或螯合络合剂。
JP200281562和JP2007119453教导可使用糖醇来稳定包含溴己新的组合物。JP63313725教导麦芽糖醇可作为一种尤其合适的稳定剂。JP10036292和JP10306038教导，所述糖醇的另一个优点是能掩盖溴己新的固有苦味。
一种尤其稳定的包含溴己新的含水组合物已经上市，其名称为
Figure BDA00002713118600012
止咳糖浆(内服溶液)。该组合物包含盐酸溴己新(8mg/5ml)、麦芽糖醇糖浆、苯甲酸、左薄荷脑、三氯蔗糖、矫味剂和纯净水。
本发明待解决的问题在于提供一种溴己新的水溶液，其特征在于尤其高的稳定性，即尤其低的溴己新降解率。尤其希望制备一种适合用箔片包装的组合物。此外，如果可能，则本发明所述的组合物特征应在于可充分掩盖溴己新的苦味。此外，如果可能，则本发明所述的组合物特征还应在于其质地可提供适宜的口感。
根据本发明，通过包含溴己新的含水组合物解决了上述问题。每100ml组合物包含少于10g的糖醇溶解于其中。
本发明所述的组合物，其令人惊讶的特征尤其在于非常低的溴己新降解率，尽管用于稳定其的糖醇用量小。因此，无需像现有技术中教导的那样加入还原剂和/或螯合络合剂。
基于溴己新的已知效果，本发明所述的组合物尤其适合用作止咳酏剂或止咳糖浆。
因此，另一方面，本发明涉及本发明所述的组合物在急性和慢性支气管肺疾病的化解分泌物治疗中的用途。
本发明范围内，术语“溴己新”是指N-(2-氨基-3,5-二溴苄基)-N-甲基环己胺盐酸盐。
通常，每100ml本发明所述的组合物包含0.04至0.4g溴己新。在不同情况下，溴己新的量是指所用盐的量。优选地，在各种情况下，每100ml本发明所述的组合物包含0.08至0.32g溴己新，例如0.16g。
本发明的一个具体实施方案涉及本发明中所述组合物，其包含溴己新作为唯一的活性成分，即所谓的单方制剂。
本发明范围内，术语“糖醇”是指将糖(尤其是单糖或二糖)还原后可以得到的化合物。通常在药物组合物中用作添加剂的糖醇，包括山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、甘露醇、苏糖醇、赤藓醇和阿拉伯糖醇。
每100ml本发明所述的组合物中糖醇的量少于10g。优选地，在各种情况下，每100ml本发明所述的组合物中糖醇的量少于5g，最优选少于1g。本发明的一个具体实施方案涉及不含糖醇的组合物。
本发明范围内，术语“含水组合物”是指液体组合物，其溶剂含有至少50重量%的水。该溶剂的其余部分通常选自醇类，例如乙醇、聚乙烯二醇(聚乙二醇)、丙二醇和甘油。但是，术语“含水组合物”优选是指组合物中溶剂含有至少80重量%的水，更优选含有至少90重量%的水。一个具体实施方案涉及溶剂仅由水组成的本发明组合物。该组合物不含醇，因此本质上适合儿童使用。
在本发明所述的组合物中，其溶剂的比例通常为至少50重量%。本发明所述的组合物优选特征在于溶剂含量为至少70重量%，最优选为至少80重量%。本发明所述的组合物也可允许溶剂含量为至少90重量%或至少95重量%，因为其不包含糖醇用于稳定。
通常，本发明所述的组合物包含合适的增稠剂。其可根据剂型的需要，将本发明所述的组合物调整为所需粘度。因此，为达到所需粘度，本发明所述的组合物包含适量的增稠剂。通常，每100ml本发明所述的组合物包含0.05至5g增稠剂。合适的增稠剂选自：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)和甲基乙基纤维素(MEC)。优选地，增稠剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素(HEC)和羟丙基纤维素(HPC)。本发明中使用的增稠剂尤其为羟乙基纤维素。
本发明所述的组合物特征通常在于在20°C的温度具有范围为50mPas至30Pas的粘度。
一个具体实施方案涉及本发明所述的组合物，其中该组合物为一种止咳酏剂或止咳糖浆。在不同情况下，该特殊剂型在20°C的温度的粘度通常为至少100mPas，尤其至少120mPas。每100ml本发明所述的组合物中存在含量范围通常为0.1至1g的增稠剂。
通常，本发明所述的组合物包含合适的甜味剂。优选地，本发明中所用的甜味剂与糖醇不同，即在本实施方案中，本发明所述的组合物不含糖醇。
合适的甜味剂选自：三氯蔗糖、乙酰舒泛、阿司帕坦、环己氨磺酸盐、糖精、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、拉克替醇、赤藓醇、阿力甜、索马甜和新橙皮苷二氢查耳酮。优选使用三氯蔗糖、乙酰舒泛、阿司帕坦、环己氨磺酸盐、糖精、阿力甜、索马甜和新橙皮苷二氢查耳酮。甜味剂尤其优选三氯蔗糖。
每100ml本发明所述的组合物中通常包含0.01g至10g的甜味剂。优选地，在各种情况下，每100ml本发明所述的组合物中优选包含0.1至1g，尤其优选0.1至0.5g的甜味剂。
通常，本发明所述的组合物包含合适的防腐剂。
为了明确，这里使用的术语“防腐剂”不涉及糖醇，尽管已知糖醇也具有防腐剂的效果。
合适的防腐剂包括例如苯甲酸、山梨酸、硫酸或其盐。尤其是苯甲酸已被证实为适合用作包含溴己新的组合物的防腐剂。
每100ml本发明所述的组合物中通常包含0.005至0.5g的防腐剂。每100ml本发明所述的组合物中在不同情况下优选包含0.01至0.1g，尤其优选0.02至0.05g的防腐剂。
通常，本发明所述的组合物具有范围为2.0至6.0，优选为2.5至4.5的pH值。尤其优选地，本发明所述的组合物的pH范围为3.0至4.0。
合适的酸度调节剂为例如苹果酸、富马酸、乳酸，柠檬酸、酒石酸、正磷酸、偏酒石酸、己二酸或琥珀酸。
如果在本发明所述的组合物中将酸或其盐用作防腐剂，则通常无需另外使用酸度调节剂。因此，在这一具体实施方案中，本发明所述的组合物通常不包含酸度调节剂。
在另一个优选实施方案中，本发明所述的组合物不包含任何还原剂和/或螯合络合剂，例如酒石酸、EDTA等。
前文所述的一种组合物由以下组成：
a)溴己新0.04g至0.4g，
b)增稠剂0.005g至5g，
c)甜味剂0.01g至10g，
d)其他合适的添加剂，其选自：防腐剂、酸度调节剂、消泡剂、矫味剂和着色剂，其含量为0至10g，且
e)加水至100ml。
对于所述具体实施方案的成分的优选量和特性，适用之前的解释。
本领域技术人员已知合适的消泡剂，例如二甲基硅油。
本领域技术人员已知合适的矫味剂和着色剂。
本发明所述的组合物由常规制剂技术制备。本发明中所述组合物的成分无论同时混合还是依次混合，都不是关键的。同样地，其混合顺序也不重要。本发明中所述组合物的成分可以以纯化合物形式、溶液形式、或部分组合物形式(其已包含本发明中所述组合物的几种成分)制备。
由于本发明所述的组合物具有高稳定性，其适合于转移入所有的常规包装形式中。尤其是，由于其高稳定性，除了常规地装入玻璃容器之外，本发明所述的组合物也适合于转移入化学惰性的箔片包装。合适的箔片可市售购得。尤其是，层压箔片(laminated foils)，例如可市售购得的
Figure BDA00002713118600041
或产品，适合于本发明中所述组合物的箔片包装。
本发明将在下文以更详细的非限制性实施例加以阐明。
实施例：
(A)制备例：
在20-25°C，伴随搅拌将羟乙基纤维素加入60ml水中。将由此获得的混合物继续搅拌30分钟。然后加热至85°C左右，并搅拌60分钟。再将苯甲酸(25.4mg)加入，混合物继续搅拌10分钟。下一步，加入35ml水并冷却溶液至60°C。将盐酸溴己新(160mg)加入，混合物继续搅拌20分钟。再将溶液冷却至50°C，加入三氯蔗糖(225mg)，混合物继续搅拌10分钟。待混合物冷却至常温后，加入矫味剂(41mg)。30分钟后，在搅拌下向混合物中加入水至总体积100ml。将由此获得的组合物继续搅拌10分钟，过滤并使用包装机装入小囊或棕色玻璃瓶中。
由此法获得的本发明中所述组合物，其粘度为135mPas。粘度定义为20°C时根据欧洲药典所述方法，使用落球式粘度计测定所得(EuropeanPharmacopoeia，6th edition，page84，chapter2.2.49)。
(B)稳定性研究
为了研究稳定性，将(A)中获得的组合物和
Figure BDA00002713118600051
止咳糖浆的相应组合物(比较例)分别装入箔片包装(该包装由DanaPak生产的箔片制备)和标准商品棕色玻璃瓶中。组合物在受控的存储条件下(30°C，相对湿度75%)的稳定性，通过测定欧洲专论所述的降解产物E((3RS)-6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-
Figure BDA00002713118600053
)来评价。为此，样品中降解产物E的含量由HPLC或UV检测测得。
研究结果如下。
a)
Figure BDA00002713118600054
止咳糖浆(比较例)
组成：盐酸溴己新(0.16g/100ml)、麦芽糖醇液体(50g)、苯甲酸(0.13g/100ml)、矫味剂、水。
箔片包装：      12天        1个月，30°C/相对湿度75%
降解产物E：     0.16%       0.21%
其他降解产物：  未检测到    <0.05%
棕色玻璃瓶：    12天        1个月，30°C/相对湿度75%
降解产物E：     0.16%       0.21%
其他降解产物：  未检测到    <0.05%
b)本发明所述的组合物
组成：根据制备例(A)中所述
箔片包装：      0天          1个月30°C/相对湿度75%
降解产物E：     <0.05%       0.07%
其他降解产物：  未检测到     0.07%
棕色玻璃瓶：    0天          1个月30°C/相对湿度75%
降解产物E：     <0.05%       <0.05%
其他降解产物：  0.08%        未检测到
实验结果表明，本发明所述的组合物与包含溴己新的标准商品的组合物的区别在于：尤其低的溴己新降解率。

Claims (12)

1.包含溴己新的含水组合物，每100ml所述组合物包含少于10g的糖醇。
2.如权利要求1所述的组合物，其包含合适的增稠剂。
3.如以上任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物在20°C的温度具有范围为50mPas至30Pas的粘度。
4.如以上任一权利要求所述的组合物，其包含合适的甜味剂。
5.如权利要求4所述的组合物，其中每100ml所述组合物存在含量为0.05g至20g的所述甜味剂。
6.如以上任一权利要求所述的组合物，其包含合适的防腐剂。
7.如权利要求6所述的组合物，其中每100ml所述组合物存在含量为0.01g至0.5g的所述防腐剂。
8.如以上任一权利要求所述的组合物，其中该组合物具有范围为2.0至6.0的pH值。
9.如以上任一权利要求所述的组合物，其中该组合物的含水量至少为70重量%。
10.如以上任一权利要求所述的组合物，其由以下组成：
a)溴己新0.04g至0.4g，
b)增稠剂0.005g至5g，
c)甜味剂0.01g至10g，
d)其他合适的添加剂，其选自：防腐剂、酸度调节剂、消泡剂、矫味剂和着色剂，其含量为0至10g，且
e)加水至100ml。
11.如以上任一权利要求所述的组合物，其中该组合物为止咳酏剂或止咳糖浆。
12.如以上任一权利要求所述的组合物在急性和慢性支气管肺疾病的化解分泌物治疗中的用途。
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