MX2013000417A - Composicion acuosa que contiene bromhexina. - Google Patents
Composicion acuosa que contiene bromhexina.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición acuosa que contiene bromhexina, en donde la composición tiene una cantidad de azúcar-alcoholes inferior a 10 g referida a 100 ml de la composición, y a su empleo para la terapia secretórica en enfermedades broncopulmonares agudas y crónicas.
Description
COMPOSICIÓN ACUOSA QUE CONTIENE BROMHEXINA
Es sabido que la bromhexina es un derivado sintético de la sustancia activa vegetal vasicina. Actúa de manera secretolítica y secretomotora en la región del tracto bronquial. En estudios clínicos se ha puesto de manifiesto que alivia la tos y facilita la expectoración. Gracias a la disminución de la viscosidad y a la activación del epitelio vibrátil se favorece el transporte de evacuación de la mucosidad. En consecuencia, la bromhexina se emplea para la terapia secretórica en enfermedades broncopulmonares agudas y crónicas, que cursan con un trastorno de la formación y transporte de la mucosa.
Es sabido, además, que el hidrocloruro de bromhexina experimenta durante el almacenamiento un lento proceso de degradación. Los productos de degradación son en particular, según la monografía europea para el hidrocloruro de bromhexina (monografía Ph. Eur. 0706), (A) (2-amino-3,5-dibromofenil)metanol, (B) 2-amino-3,5-dibromo-benzaldehído, (C) N-(2-aminobencil)-N-metilciclohexanamina, (D) N-(2-am¡nó-5-bromobencil)-N-metilciclohexanamina y (E) (3RS)-6,8-dibromo-3-ciclohexil-3-metil-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-3-io.
Para estabilizar una composición que contenga bromhexina, el documento JP 10101581 enseña el empleo de agentes reductores y/o formadores de complejos de quelato.
Los documentos JP 200281562 y JP 200711^453 enseñan el empleo de azúcar-alcoholes para estabilizar una composición que contenga bromhexina. El documento JP 63313725 enseña el maltitol como estabilizante
especialmente adecuado. Los documentos JP 10036292 y JP10306038 enseñan como ventaja adicional del azúcar-alcohol el enmascaramiento del sabor amargo de la bromhexina.
Una composición acuosa especialmente estable que contiene bromhexina se comercializa con el nombre de zumo para la tos Bisolvon® Hustensaft (solución para ingerir). Esta composición contiene hidrocloruro de bromhexina (8 mg/5 mi), jarabe de maltitol, ácido benzoico, levomentol, sucralosa, sustancias aromatizantes y agua purificada.
Era misión de la presente invención la puesta a disposición de una disolución acuosa de bromhexina, que se caracterizase por una estabilidad especialmente elevada, es decir, por una velocidad de degradación de la bromhexina especialmente baja. Con ello se debería lograr, en particular, la idoneidad de la composición para el envasado en envases de láminas. Además, la composición de acuerdo con la invención debería caracterizarse en lo posible por un suficiente enmascaramiento del sabor amargo de la bromhexina. Además, la composición de acuerdo con la invención debería caracterizarse en lo posible también por una textura adecuada para la sensación en la bocal
De acuerdo con la invención, estos objetivos se alcanzan por medio de una composición acuosa que contiene bromhexina, en donde la composición tiene una cantidad de azúcar-alcoholes inferior a 10 g referida a 100 mi de la composición.
Las composiciones de acuerdo con la invención se caracterizan, sorprendentemente, y a pesar de la pequeña proporción de ¡ azúcar-alcoholes adecuadas para la estabilización, por una velocidad de dégradación de la bromhexina muy baja. En consecuencia, se puede renunciar a la adición, que se enseña en el estado de la técnica, de agentes reductores y/o formadores de complejos de quelato.
En virtud de la acción en sí conocida de la bromhexina, las composiciones de acuerdo con la invención son adecuadas de manera particular como zumo para la tos o jarabe para la tos.
Por consiguiente, un objeto adicional de la presente invención se refiere al empleo de una composición de acuerdo con la invención tal como se define en la presente memoria, para la terapia secretórica ¡en enfermedades broncopulmonares agudas y crónicas.
En el marco de la presente invención, el térrpino "bromhexina" significa hidrocloruro de N-(2-amino-3,5-dibromobencil)-N-metilciclohexanamina. Usualmente, las composiciones de acuerdo con la invención contienen bromhexina en una cantidad de 0.04 a 0.4 g referida a 100 mi de la composición.
La cantidad de bromhexina indicada se refiere en cada caso a la cantidad de la sal utilizada. Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la invención contienen bromhexina en una cantidad de 0.08 a 0.32 g, por ejemplo en una cantidad de 0.16 g, en cada caso referida a 100 mi de la composición.
Una forma de realización especial de la presente invención se refiere a composiciones de acuerdo con la invención que contienen bromhexina como única sustancia activa, es decir, los denominados monopreparados.
En el marco de la presente invención, el término "azúcar-alcohol" significa compuestos que se pueden obtener por reducción de un sacárido, en particular un mono- o disacárido. Son azúcar-alcohol usual como sustancias aditivas de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, la sorbita, xilita, maltita, isomalt, manita, treita, eritrita y arabita.
La cantidad de azúcar-alcoholes en las composiciones de acuerdo con la invención asciende a menos de 10 g referida a 100 mi de la composición. Preferiblemente, la cantidad de azúcar-alcoholes en las composiciones de acuerdo con la invención asciende a menos de 5 g y de manera especialmente preferible a menos de 1 g, en cada caso referida a 100 mi de la composición. Una forma de realización especial de la invención se refiere a composiciones que están exentas de azúcar-alcoholes.
En el marco de la presente invención, la expresión "composiciones acuosas" significa composiciones líquidas cuyo disolvente está constituido por agua en, como mínimo, 50% en peso. El disolvente restante está seleccionado en este caso, usualmente, de alcoholes tales como etanol, polietilenglicol (Macrogol), propilenglicol y glicerol. Sin embargo, la expresión "composiciones acuosas" designa preferiblemente composiciones cuyo disolvente está constituido por agua en, como mínimo, 80% en peso, y de manera especialmente preferible en, como mínimo, 90% en peso. Una forma de realización especial se refiere a una composición de acuerdo con la invención cuyo disolvente está constituido exclusivamente por agua. Tales composiciones están exentas de alcohol, y por tanto son adecuadas en principio para el uso en niños.
La proporción de disolvente en la composición de acuerdo con la invención asciende usualmente, como mínimo, a 50% en peso. Las composiciones de acuerdo con la invención se caracterizan preferiblemente por un contenido de disolvente de, como mínimo, 70% en peso, y de manera especialmente preferible como mínimo 80% en peso. Gracias á la renuncia a los azúcar-alcoholes para la estabilización, las composiciones de acuerdo con la invención permiten también un contenido de disolvente de, comó mínimo, 90% en peso o como mínimo 95% en peso.
Usualmente, las composiciones de acuerdo con la invención contienen un espesante adecuado. Con ello se pueden ajustar las composiciones de acuerdo con la invención, dependiendo de la forma de presentación deseada, a la viscosidad requerida. En consecuencia, las composiciones de acuerdo con la invención contienen el espesante en una cantidad que es adecuada para el ajuste de la viscosidad deseada. Usualmente, las composicionés de acuerdo con la invención contienen el espesante en una cantidad de 0.05 a 5 g referida a 100 mi de la composición de acuerdo con la invención.
Los espesantes adecuados están seleccionados, por ejemplo, de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC), y metiletilcelulosa (MEC). Preferiblemente, los espesantes están seleccionados de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC) e hidroxipropilcelulosa (HPC). En especial, el espesante utilizado de acuerdo con la invención es hidroxietilcelulosa.
Las composiciones de acuerdo con la invención se caracterizan usualmente por una viscosidad en el intervalo de 50 mPas a 30 Pas a una temperatura de 20°C.
Una forma de realización especial se refiere a una composición de acuerdo con la invención, en la cual la composición es un zumo para la tos o jarabe para la tos. Estas formas de presentación especiales tienen usualmente una viscosidad de, como mínimo, 100 mPas y en particular de, como mínimo, 120 mPas, en cada caso a una temperatura de 20°C. En este caso, la cantidad de espesante contenido se sitúa usualmente en el intervalo de 0.1 a 1 g, referida a 100 mi de la composición de acuerdo con la invención.
Usualmente, las composiciones de acuerdo pon la invención contienen un agente edulcorante adecuado. Preferiblemente, ele acuerdo con la invención se emplean agentes edulcorantes que son distintos de azúcar-alcoholes, es decir, en esta forma de realización las composiciones de acuerdo con la invención están exentas de azúcar-alcoholes.
Los agentes edulcorantes adecuados están spleccionados, por ejemplo, de sucralosa, acesulfamo, aspartamo, ciclamato, |sacarina, isomalt, maltita, xilita, lactita, eritrita, alitame, taumatina y neohesperidina-dihidrochalcona. Preferiblemente son adecuados sucralosa, acesulfamo, aspartamo, ciclamato, sacarina, alitame, taumatina y neohesperidina-dihidrochalcona.j Es especialmente preferido el agente edulcorante sucralosa.
Usualmente, las composiciones de acuerdo con la invención contienen el agente edulcorante en una cantidad de 0.01 g a 10 g, referida a 100
i
mi de la composición. Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la invención contienen el agente edulcorante en una cantidad de 0.1 a 1 g, y de manera especialmente preferible en una cantidad de 0.1 a 0.5 g, en cada caso referida a 100 mi de la composición de acuerdo con la invención.
Usualmente, las composiciones de acuerdo con la invención contienen un agente conservante adecuado. ¡
Por razones de claridad, la expresión "sustancia conservante", tal como se emplea en la presente memoria, no se refiere a azúcar-alcoholes, que como es sabido tienen asimismo una acción conservante.
Son sustancias conservantes adecuadas, por ejemplo, ácido benzoico, ácido sórbico, ácido sulfuroso o sus sales. En p'articular, el ácido
benzoico se ha acreditado como sustancia conservante adecuada para composiciones que contienen bromhexina.
Usualmente, las composiciones de acuerdo con la invención contienen el agente conservante en una cantidad de 0.005 a 0.5 g, referida a 100 mi de la composición. Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la invención contienen el agente conservante en una cantidad de 0.01 a 0.1 g, de manera especialmente preferible de 0.02 a 0.05 g, en cada caso referida a 100 mi de la composición.
Usualmente, las composiciones de acuerdo con la invención tienen un valor de pH en el intervalo de 2.0 a 6.0, preferiblemente ; de 2.5 a 4.5. De manera especialmente preferible, el valor de pH de las composiciones de acuerdo con la invención se sitúa en un intervalo de 3.0 a 4.0.
Son reguladores adecuados de la acidez, por ejemplo, el ácido mélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ortofosfórico, ácido metatartárico, ácido adípico o ácido succínicp.
Si se utiliza un ácido o su sal como agente conservante en las composiciones de acuerdo con la invención, usualmente se renuncia al empleo de un regulador de la acidez adicional. Por tanto, en esta forma especial de realización, la composición de acuerdo con la invención usualmente no contiene ningún regulador de la acidez.
En otra forma de realización preferida, la composición de acuerdo con la invención no contiene ningún agente reductor y/o formador de complejos de quelato, tales como ácido tartárico, EDTA o similares.
Composición según una de las reivindicaciones precedentes, consistente en: a) bromhexina en una cantidad de 0.04 g a 0.4 g,
b) agente espesante en una cantidad de 0.005 g a 5 g, c) agente edulcorante en una cantidad de 0.01 g a 10 g,
d) otras sustancias aditivas adecuadas, seleccionadas de sustancias conservantes, reguladores de la acidez, antiespumantes, sustancias aromatizantes y sustancias colorantes, en una cantidad de 0 a 10 g, y
e) agua hasta 100 mi.
En cuanto a las cantidades preferidas y naturaleza de los componentes de esta forma de realización especial, es válido lo anteriormente indicado.
Para el especialista en la técnica son conocidos antiespumantes adecuados, tales como por ejemplo simeticona.
Para el especialista en la técnica son conocidas sustancias aromatizantes y sustancias colorantes adecuadas.
La preparación de las composiciones de acuerdó con la invención se realiza mediante técnicas de formulación habituales. En este! caso no es crítico el que los componentes de la composición de acuerdo con la invención se mezclen entre sí simultánea o sucesivamente. Tampoco tiene importancia el orden de secuencia. Los componentes de la composición dé acuerdo con la invención pueden presentarse en forma pura, en forma de disoluciones, o en forma de composiciones parciales que contengan ya varios componentes de la composición de acuerdo con la invención.
En virtud de su elevada estabilidad, las composiciones de acuerdo con la invención son adecuadas para el envasado en todas las formas usuales de envasado. En particular, en virtud de su elevada estabilidad, las composiciones de acuerdo con la invención son adecuadas, además del envasado convencional
i
en recipientes de vidrio, para el envasado en envases de láminas, químicamente inertes. Se pueden conseguir en el comercio láminas adecuadas. Las láminas estratificadas, tales como las que se pueden conseguir en el comercio bajo los nombres comerciales Aclar® o Barex®, son especialmente adecuadas para el envase de láminas de las composiciones de la invención.
En lo que sigue se explicará más detalladamente la invención por medio de ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS
(A) Ejemplo de preparación:
Con agitación y a 20 - 25°C se añadió hidroxietilcelulosa a 60 mi de agua. Se agitó durante 30 minutos más la mezcla así obtenida y a continuación se calentó hasta aproximadamente 85°C, con agitación y a lo largo de un período de 60 minutos. A continuación se añadió ácido benzoico (25.4 mg) y se agitó durante otros 10 minutos. A continuación se añadieron 35 mi dé agua, y se enfrió la disolución hasta 60°C. Se añadió hidrocloruro de bromhexina (160 mg) y se agitó durante 20 minutos. Después de ello se enfrió la disolución hasta 50°C, se añadió sucralosa (225 mg), y se agitó durante 10 minutos. A continuación se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron sustancias aromatizantes (41 mg). Transcurridos otros 30 minutos con agitación, se completó hasta un volumen total de 100 mi mediante la adición de agua. Después se agitó durante 10 minutos la composición obtenida, se filtró, y se envasó en bolsitas en una máquina envasadora de bolsas de tubo (stick-pack) o bien en viales de vidrio ámbar.
La composición de acuerdo con la invención así obtenida tiene una viscosidad de 135 mPas. La viscosidad se determinó a una temperatura de 20°C por medio de un viscosímetro de caída de bola según el método de la Farmacopea Europea (European Pharmacopoeia, 6a edición, página 84, capítulo 2.2.49).
(B) Estudios de estabilidad
Para estudiar la estabilidad se envasó la composición obtenida en (A) y una composición análoga al zumo para la tos Bisolvon® Hustensaft (Ejemplo comparativo), en cada caso en un envase de láminas (fabricado con láminas Barex® de la razón social DanaPak) y en un vial de vidrio ámbar usual en el comercio. La estabilidad de la composición en condiciones de conservación controladas (30°C, humedad relativa 75%) se evaluó por medio del producto de degradación E descrito en la monografía europea ((3RS)-6,8-dibromo-3-ciclohexil-3-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3-io). Para ello se determinó mediante HPLC y detección UV el contenido de producto de degradación E en las muestras. ;
Los resultados de este estudio se resumen a continuación, a) Zumo para la tos Bisolvon® Hustensaft (Ejemplo comparativo)
Composición: hidrocloruro de bromhexina (0.16 g / 100 mi), majtitol líquido (50 g), ácido benzoico (0.13 g / 100 mi), sustancias saborizantes, agua.
i
Envase de láminas: 12 días 1 mes, 30°C/humedad relativa 75%
Producto de degradación E: 0.16% 0.21% !
i
Otros productos de no < 0.05% ,
degradación: detectable !
Vial de vidrio ámbar: 12 días 1 mes, 30°C/humedad relativa 75%
Producto de degradación E: 0.16% 0.21%
Otros productos de no < 0.05%
degradación: detectable
b) Composición de acuerdo con la invención
Composición: según el Ejemplo de preparación (A).
Envase de láminas: 0 días 1 mes, 30°C/humedad relativa 75%
Producto de degradación E: <0.05% 0.07%
Otros productos de no 0.07%
degradación: detectable
Vial de vidrio ámbar: 0 días 1 mes, 30°C/humedád relativa 75%
Producto de degradación E: < 0.05% < 0.05%
Otros productos de 0.08% no detectable
degradación:
Los resultados del estudio muestran que las composiciones de acuerdo con la invención se caracterizan por una velocidad de degradación de bromhexina especialmente baja en comparación con las composiciones que contienen bromhexina usuales en el comercio.
Claims (12)
1. - Composición acuosa que contiene bromhexina, en donde la composición tiene una cantidad de azúcar-alcoholes inferior a 10 g referida a 100 mi de la composición.
2. - Composición según la reivindicación 1 , que contiene un espesante adecuado.
3. - Composición según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición tiene una viscosidad en el intervalo de 50 mPas a 30 Pas a una temperatura de 20°C.
4. - Composición según una de las reivindicaciones precedentes, que contiene un agente edulcorante adecuado.
5. - Composición según la reivindicación 4, en donde el agente edulcorante está contenido en una cantidad de 0,05 g a 20 g referida a 100 mi de la composición.
6. - Composición según una de las reivindicaciones precedentes, que contiene un agente conservante adecuado.
7. - Composición según la reivindicación 6, en donde el agente conservante está contenido en una cantidad de 0,01 g a 0,5 g referida a 100 mi de la composición.
8. - Composición según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición tiene un valor de pH en el intervalo de 2,0 a 6,0.
9. - Composición según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición tiene un contenido de agua de, como mínimo, 70% en peso.
10. - Composición según una de las reivindicaciones precedentes, consistente en: a) bromhexina en una cantidad de 0.04 g a 0.4 g, b) agente espesante en una cantidad de 0.005 g a 5 g, c) agente edulcorante en una cantidad de 0.01 g a 10 g, d) otras sustancias aditivas adecuadas, seleccionadas de sustancias conservantes, reguladores de la acidez, antiespumantes, sustancias aromatizantes y sustancias colorantes, en una cantidad de 0 a 10 g, y e) agua hasta 100 mi.
11. - Composición según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición es un zumo para la tos o jarabe para la tos.
12. - Empleo de una composición según una de las reivindicaciones precedentes para la terapia secretórica en enfermedades broncopulmonares agudas y crónicas.
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