KR101943812B1 - 브롬헥신을 포함하는 수성 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 조성물 100㎖를 기준으로 하여, 10g 미만의 당 알코올의 양을 포함하는, 브롬헥신을 함유하는 수성 조성물, 및 급성 및 만성 기관지폐 장애에서 점액 용해 치료법을 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

브롬헥신을 포함하는 수성 조성물{AQUEOUS COMPOSITION COMPRISING BROMHEXINE}
브롬헥신은 식물성 활성 성분 바시신(vasicine)의 합성 유도체로 알려져 있다. 이는 기관지의 영역에서 점액 용해(secretolytic) 및 분비촉진 효과를 갖는다. 임상 실험은 이것이 기침을 완화시키고 객담을 돕는 것을 보여주었다. 이는 점도를 감소시키고 섬모 상피를 활성화함으로써 점액 제거를 촉진한다. 결과적으로, 브롬헥신은 점막 형성 및 이동 장애와 관련된 급성 및 만성 기관지폐 질환에서 점액 용해 치료법에 사용된다.
브롬헥신 하이드로클로라이드는 저장 동안 느린 분해 과정을 겪는 것이 또한 알려져 있다. 브롬헥신 하이드로클로라이드에 대한 유럽 논문[참조: Ph Eur monograph 0706]에 따르면, 분해 생성물은 특히 (A) (2-아미노-3,5-디브로모페닐)메탄올, (B) 2-아미노-3,5-디브로모-벤즈알데히드, (C) N-(2-아미노벤질)-N-메틸사이클로헥산아민, (D) N-(2-아미노-5-브로모벤질)-N-메틸사이클로헥산아민 및 (E) (3RS)-6,8-디브로모-3-사이클로헥실-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3-이움이다.
브롬헥신을 함유하는 조성물을 안정화시키기 위하여, JP 제10101581호에는 환원제 및/또는 킬레이트 착화제의 사용이 교시되어 있다.
JP 제200281562호 및 JP 제2007119453호에는 브롬헥신을 함유하는 조성물을 안정화시키기 위한 당 알코올의 사용이 교시되어 있다. JP 제63313725호에는 특히 적합한 안정화제로서 말티톨이 교시되어 있다. JP 제10036292호 및 JP 제10306038호에는 당 알코올의 추가의 이점으로서 브롬헥신의 고유한 쓴맛을 차폐하는 사실이 교시되어 있다.
브롬헥신을 함유하는 특히 안정한 수성 조성물은, 상표명 Bisolvon® 기침 시럽(복용되는 용액)하에 판매된다. 당해 조성물은 브롬헥신 하이드로클로라이드(8mg/5㎖), 말티톨 시럽, 벤조산, 레보멘톨, 수크랄로스, 향미제 및 정제수를 함유한다.
본 발명의 과제는, 특히 높은 안정성, 즉 브롬헥신의 특히 낮은 분해 속도를 특징으로 하는 브롬헥신의 수용액을 제공하는 것이었다. 이는 특히 포일 패키지에 포장하기에 적합한 조성물을 제조하도록 의도된다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은, 가능하다면, 브롬헥신의 쓴맛을 충분히 차폐함을 특징으로 하여야 한다. 추가로, 본 발명에 따른 조성물은, 가능하다면, 또한 적합한 구강 촉감을 제공하는 질감을 특징으로 해야 한다.
본 발명에 따라 이러한 과제들은 브롬헥신을 함유하는 수성 조성물에 의해 해결되고, 상기 조성물은, 조성물 100㎖를 기준으로 하여, 이에 용해된 당 알코올의 양을 10g 미만으로 함유한다.
본 발명에 따른 조성물은 놀랍게도, 안정화에 적합한 당 알코올이 소량임에도 불구하고, 브롬헥신의 매우 느린 분해 속도를 특징으로 한다. 그 결과, 선행 기술에 교시된 환원제 및/또는 킬레이트 착화제의 첨가를 필요로 하지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 브롬헥신의 공지된 효과 때문에 기침 엘릭서제 또는 기침 시럽으로서 특히 적합하다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 급성 및 만성 기관지폐 질환에서 점액 용해 치료법을 위한 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서 용어 "브롬헥신"은 N-(2-아미노-3,5-디브로모벤질)-N-메틸사이클로헥산아민 하이드로클로라이드를 의미한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은, 조성물 100㎖를 기준으로 하여, 브롬헥신을 0.04 내지 0.4g의 양으로 함유한다. 각각의 경우에 특정된 브롬헥신의 양은 사용된 염의 양을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은, 각각의 경우에 조성물 100㎖를 기준으로 하여, 브롬헥신을 0.08 내지 0.32g의 양, 예를 들면, 0.16g의 양으로 함유한다.
본 발명의 특정한 양태는 브롬헥신을 단독 활성 성분으로 함유하는, 즉, 소위 단일제제라고 불리는 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서 용어 "당 알코올"은 다당류, 특히 단당류 또는 이당류의 환원에 의해 수득될 수 있는 화합물을 의미한다. 약제학적 조성물에서 첨가제로서 통상적으로 사용되는 당 알코올의 예는 소르비톨, 크실리톨, 말티톨, 이소말트, 만니톨, 트레이톨, 에리트리톨 및 아라비톨을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물 중의 당 알코올의 양은, 조성물 100㎖를 기준으로 하여, 10g 미만이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물 중의 당 알코올의 양은, 각각의 경우 조성물 100㎖를 기준으로 하여, 5g 미만, 가장 바람직하게는 1g 미만이다. 본 발명의 하나의 특정 양태는 당 알코올을 함유하지 않는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서 용어 "수성 조성물"은 용매가 적어도 50중량%의 물로 이루어진 액체 조성물을 의미한다. 용매의 나머지는 통상적으로 에탄올, 폴리에틸렌글리콜(마크로골), 프로필렌글리콜 및 글리세롤과 같은 알코올 중에서 선택된다. 그러나, 용어 "수성 조성물"은 용매가 바람직하게는 적어도 80중량%의 물, 보다 바람직하게는 적어도 90중량%의 물로 이루어진 조성물을 의미한다. 하나의 특정한 양태는 용매가 오로지 물로만 이루어진 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 알코올을 함유하지 않고, 따라서 기본적으로 소아용으로 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따른 조성물 중의 용매의 비율은 일반적으로 적어도 50중량%이다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 적어도 70중량%, 가장 바람직하게는 적어도 80중량%의 용매 함량을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 조성물은 또한, 이들이 안정화를 위한 당 알코올을 함유하지 않기 때문에, 적어도 90중량% 또는 적어도 95중량%의 용매 함량을 허용한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은 적합한 증점제를 함유한다. 이러한 방식으로 본 발명에 따른 조성물은 목적하는 제조 형태에 따라 필요한 점도를 조절할 수 있다. 그 결과, 본 발명에 따른 조성물은 목적하는 점도에 도달하기에 적합한 양의 증점제를 함유한다. 일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은, 본 발명에 따른 조성물 100㎖를 기준으로 하여, 증점제를 0.05 내지 5g의 양으로 함유한다. 적합한 증점제는, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 메틸셀룰로스(MC), 카복시메틸셀룰로스(CMC) 및 메틸에틸셀룰로스(MEC) 중에서 선택된다. 바람직하게는, 증점제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC) 및 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 중에서 선택된다. 특히, 본 발명에 따라 사용되는 증점제는 하이드록시에틸셀룰로스이다.
본 발명에 따른 조성물은 일반적으로 20℃의 온도에서 50mPas 내지 30Pas 범위의 점도를 특징으로 한다.
하나의 특정한 양태는 조성물이 기침 엘릭서제 또는 기침 시럽인, 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다. 이들 특이적인 제형은 일반적으로 각각의 경우 20℃의 온도에서 적어도 100mPas, 특히 적어도 120mPas의 점도를 갖는다. 존재하는 증점제의 양은 일반적으로, 본 발명에 따른 조성물 100㎖를 기준으로 하여, 0.1 내지 1g의 범위이다.
일반적으로 본 발명에 따른 조성물은 적합한 감미료를 함유한다. 바람직하게는, 본 발명에 따라, 감미료는 당 알코올과 상이한 것이 사용되고, 즉 당해 양태에서 본 발명에 따른 조성물은 당 알코올을 함유하지 않는다.
적합한 감미료는, 예를 들면, 슈크랄로스, 아세설팜, 아스파르탐, 사이클라메이트, 사카린, 이소말트, 말티톨, 크실리톨, 락티톨, 에리트리톨, 알리탐, 타우마틴 및 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘 중에서 선택된다. 바람직하게는, 슈크랄로스, 아세설팜, 아스파르탐, 사이클라메이트, 사카린, 알리탐, 타우마틴 및 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘이 사용된다. 감미료 슈크랄로스가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 일반적으로, 조성물 100㎖를 기준으로 하여, 감미료를 0.01g 내지 10g의 양으로 함유한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은, 각각의 경우 본 발명에 따른 조성물 100㎖를 기준으로 하여, 감미료를 0.1 내지 1g의 양, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.5g의 양으로 함유한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은 적합한 보존제를 함유한다.
분명하게 하기 위하여 본원에서 사용되는 용어 "보존제"는 보존 효과를 갖는 것으로도 알려진 당 알코올을 의미하지 않는다.
적합한 보존제의 예는 벤조산, 소르브산, 황산 또는 이들의 염을 포함한다. 특히 벤조산은 브롬헥신을 함유하는 조성물을 위한 적합한 보존제로 입증되었다.
본 발명에 따른 조성물은 일반적으로, 조성물 100㎖를 기준으로 하여, 보존제를 0.005 내지 0.5g의 양으로 함유한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은, 각각의 경우 조성물 100㎖를 기준으로 하여, 보존제를 0.01 내지 0.1g의 양, 특히 바람직하게는 0.02 내지 0.05g의 양으로 함유한다.
일반적으로 본 발명에 따른 조성물은 2.0 내지 6.0, 바람직하게는 2.5 내지 4.5 범위의 pH를 갖는다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물의 pH는 3.0 내지 4.0 범위이다.
적합한 산 조절제는, 예를 들면, 말산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 오르토인산, 메타타르타르산, 아디프산 또는 석신산이다.
본 발명에 따른 조성물에서 산 또는 이의 염이 보존제로서 사용되는 경우, 일반적으로 추가의 산 조절제의 사용이 필요하지 않다. 이러한 특정한 양태에서, 따라서 본 발명에 따른 조성물은 일반적으로 산 조절제를 함유하지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서 본 발명에 따른 조성물은 임의의 환원제 및/또는 킬레이트 착화제, 예를 들면, 타르타르산, EDTA 등을 함유하지 않는다.
하기로 이루어진, 상기 청구항 중 어느 한 항에 따른 조성물:
a) 0.04g 내지 0.4g 양의 브롬헥신,
b) 0.005g 내지 5g 양의 증점제,
c) 0.01g 내지 10g 양의 감미료,
d) 0 내지 10g 양의 보존제, 산 조절제, 소포제, 향미제 및 착색제 중에서 선택되는 기타 적합한 첨가제 및
e) 총량이 100㎖로 되게 하는 양의 물.
당해 특정 양태의 성분의 바람직한 양과 성질에 관하여, 이전에 기재된 것들이 적용된다.
시메티콘과 같은 적합한 소포제는, 예를 들면, 숙련가에게 알려져 있다.
적합한 향미제 및 착색제는 숙련가에게 알려져 있다.
본 발명에 따른 조성물은 통상적인 제형 기술에 의해 제조된다. 본 발명에 따른 조성물의 성분이 동시에 또는 연속적으로 함께 혼합되는지 여부는 중요하지 않다. 마찬가지로, 이것이 수행되는 순서도 중요하지 않다. 본 발명에 따른 조성물의 성분은 순수한 형태, 용액 형태 또는 본 발명에 따른 조성물의 몇몇 성분을 이미 함유하는 부분적인 조성물 형태로 제조될 수 있다.
이의 높은 안정성 때문에 본 발명에 따른 조성물은 모든 통상적인 포장 형태로 이송되는데 적합하다. 특히, 이의 높은 안정성에 때문에, 본 발명에 따른 조성물은 또한, 통상적인 유리 용기 중의 보틀링(bottling) 이외에, 화학적으로 비활성인 포일 팩으로 이송에 적합하다. 적합한 포일은 통상적으로 수득할 수 있다. 특히 상표명 Aclar® 또는 Barex® 하에 상업적으로 구입할 수 있는 것들과 같은 적층된 포일이 본 발명에 따른 조성물의 포일 포장에 적합하다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예들에 의하여 보다 상세히 설명된다.
실시예
(A) 제조 실시예:
하이드록시에틸셀룰로스를 20 내지 25℃에서 교반하에 물 60㎖에 가하였다. 이로써 수득된 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 다음, 60분의 기간에 걸쳐 교반하에 약 85℃로 가열하였다. 그 다음, 벤조산(25.4mg)을 가하고, 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 물 35㎖를 가하고, 용액을 60℃로 냉각시켰다. 브롬헥신 하이드로클로라이드(160mg)를 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 50℃로 냉각하고, 슈크랄로스(225mg)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 향미제(41mg)를 가하였다. 추가 30분 후, 교반하에 총 용적이 100㎖가 될 때까지 물을 가하여 혼합물을 가득 채웠다. 그 다음, 수득된 조성물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 포장 기계에서 사셰로 포장하거나 갈색 유리병에 보틀링하였다.
이와 같이 수득된 본 발명에 따른 조성물은 135mPas의 점도를 갖는다. 점성은 20℃의 온도에서 유럽 약전[참조:European Pharmacopoeia, 6th edition, page 84, chapter 2.2.49]에 기재된 방법에 따라 낙구 점도계(falling ball viscometer)를 사용하여 측정하였다.
(B) 안정성 조사
안정성을 조사하기 위하여 (A)에서 수득된 조성물 및 Bisolvon® 기침 시럽에 상응하는 조성물(비교 실시예)을 각각 포일 팩(다나팍(DanaPak)에 의해 제조된 Barex® 포일로부터 제조됨) 및 표준 시판 갈색 유리병에 포장하였다. 조절된 저장 조건(30℃, 75% r.h.) 하에 조성물의 안정성을 유럽 논문에 기재된 분해 생성물 E((3RS)-6,8-디브로모-3-사이클로헥실-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3-이움)를 사용하여 평가하였다. 이를 수행하기 위하여, 샘플 중의 분해 생성물 E의 함량을 HPLC 및 UV 검출로 측정하였다.
당해 조사 결과는 하기 작성된다.
a) Bisolvon® 기침 시럽(비교 실시예)
조성물: 브롬헥신 하이드로클로라이드(0.16g/100㎖), 말티톨 액체(50g), 벤조산(0.13g/ 100㎖), 향미제, 물
포일 포장: 12일 1개월, 30℃/75% r.h.
분해 생성물 E: 0.16% 0.21%
기타 분해 생성물: 검출되지 않음 < 0.05%
갈색 유리병: 12일 1개월, 30℃/75% r.h.
분해 생성물 E: 0.16% 0.21%
기타 분해 생성물: 검출되지 않음 < 0.05%
b) 본 발명에 따른 조성물
조성물: 제조 실시예(A)에 따름.
포일 포장: 0일 1개월 30℃/75% r.h.
분해 생성물 E: < 0.05% 0.07%
기타 분해 생성물: 검출되지 않음 0.07%
갈색 유리병: 0일 1개월 30℃/75% r.h.
분해 생성물 E: < 0.05% < 0.05%
기타 분해 생성물: 0.08% 검출되지 않음
시험 결과는 본 발명에 따른 조성물이 브롬헥신의 특히 느린 분해 속도에 의해, 브롬헥신을 함유하는 표준 시판 조성물과 구별됨을 보여준다.

Claims (12)

  1. a) 0.04g 내지 0.4g 양의 브롬헥신,
    b) 0.005g 내지 5g 양의 증점제,
    c) 0.01g 내지 10g 양의 감미료,
    d) 0 내지 10g 양의, 보존제, 산 조절제, 소포제, 향미제 및 착색제 중에서 선택되는 기타 첨가제 및
    e) 총량이 100㎖로 되게 하는 양의 물
    로 이루어진 수성 조성물로서,
    상기 조성물은 조성물 100㎖를 기준으로 하여 당 알코올을 10g 미만의 양으로 함유하는, 수성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 20℃의 온도에서 50mPas 내지 30Pas 범위의 점도를 갖는, 수성 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 보존제를 함유하는, 수성 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 보존제가, 조성물 100㎖를 기준으로 하여 0.01g 내지 0.5g의 양으로 존재하는, 수성 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 2.0 내지 6.0 범위의 pH를 갖는, 수성 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 70중량%의 물 함량을 갖는, 수성 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 기침 엘릭서제 또는 기침 시럽인, 수성 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 급성 및 만성 기관지폐 질환에서 점액 용해 치료법(secretolytic therapy)에 사용하기 위한, 수성 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
KR1020137000722A 2010-07-12 2011-07-07 브롬헥신을 포함하는 수성 조성물 KR101943812B1 (ko)

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EP10169236.6 2010-07-12
EP10169236 2010-07-12
PCT/EP2011/061527 WO2012007352A1 (de) 2010-07-12 2011-07-07 Wässrige zusammensetzung enthaltend bromhexin

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