CN103108635B - 富马酸卢帕他定的液态制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提出富马酸卢帕他定的无环糊精含水液态制剂，其可用于治疗过敏性鼻炎及荨麻疹。所述制剂包含富马酸卢帕他定、一种或多种共溶剂及一种或多种pH调节剂，其中该组合物的pH介于4与6.5之间。

Description

富马酸卢帕他定的液态制剂
技术领域
本发明涉及富马酸卢帕他定的无环糊精含水液态制剂。
背景技术
卢帕他定(I)为经认可的抗组胺剂，且其游离碱的IUPAC（国际理论化学和应用化学联合会）名称为8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-亚六氢吡啶基]-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶，CAS（美国化学摘要服务社）编号158876-82-5，并具有以下化学式：
卢帕他定目前以富马酸卢帕他定(CAS 182349-12-8富马酸)的10mg(卢帕他定)的片剂贩售，用以治疗成人及青少年的过敏性鼻炎及荨麻疹。
卢帕他定游离碱最先公开于EP0577957。
西班牙专利申请ES2087818公开了卢帕他定的单富马酸(即，富马酸卢帕他定)及富马酸卢帕他定的含水液态药学组合物。更明确地说，该文件公开含有4g/L的富马酸卢帕他定、蔗糖、调味剂、甜味剂与水的糖浆；以及含有20g/L的富马酸卢帕他定、苯甲醇、丙二醇与水的注射用溶液。
EP0577957公开了某些卢帕他定游离碱的液态药学组合物；EP0577957中的化合物4为卢帕他定游离碱。其中所公开的制剂与ES2087818中所公开的相同，但使用卢帕他定游离碱而非富马酸卢帕他定。
尽管EP0577957及ES2087818中公开含水液态药学组合物，本发明人已发现富马酸卢帕他定于水中的溶解性为2.9g/L(见参考实例1)，因此现有技术制剂具有因卢帕他定游离碱或富马酸卢帕他定过饱和所致的稳定性问题，且不适于用作药物。
CN101669901及CN101669926公开了使用环糊精溶解卢帕他定的卢帕他定游离碱的液态制剂。
CN101669901为针对眼部给药的卢帕他定游离碱的液态制剂，该制剂包含卢帕他定、溶剂及环糊精。
CN10169926为针对鼻部给药的卢帕他定游离碱的液态制剂，该制剂包含卢帕他定、溶剂及环糊精。其中描述卢帕他定于水中的溶解性低(在CN10169926的表9中，于pH 3.0至7.0下为1.39mg/mL至0.82mg/mL)且其低溶解性问题使用环糊精解决(CN10169926的表10至12)以获得液态制剂。
由于上述缘故，需要提供富马酸卢帕他定的无环糊精含水液态制剂。
发明内容
本发明涉及无环糊精含水液态药学组合物，其包含：
-富马酸卢帕他定，
-一种或多种共溶剂，及
-一种或多种pH调节剂，
其中该组合物的pH介于4与6.5之间。
本发明另一具体实施方式为制备根据权利要求1的组合物的方法，其包含：
a)将富马酸卢帕他定溶解于所述一种或多种共溶剂中以产生第一溶液，及
b)将水及所述一种或多种pH调节剂加入该第一溶液。
本发明另一具体实施方式为当pH调节剂为缓冲剂时制备根据权利要求1的组合物的方法，其包含：
a)将富马酸卢帕他定溶解于所述一种或多种共溶剂中以产生第一溶液，
b)将所述一种或多种pH调节剂溶解于水中以产生第二溶液，及
c)混合步骤a)及b)中所获得的第一及第二溶液。
本发明另一具体实施方式为当pH调节剂为碱或酸时制备根据权利要求1的组合物的方法，其包含：
a)将富马酸卢帕他定溶解于所述一种或多种共溶剂，
b)将水加入该先前溶液，及
c)添加所述酸或所述碱。
本发明另一具体实施方式为无环糊精含水液态组合物，其包含：
-富马酸卢帕他定，
-一种或多种共溶剂，及
-一种或多种pH调节剂，
其中该组合物的pH介于4与6.5之间，其用于治疗过敏性疾病。
本发明另一具体实施方式为无环糊精含水液态组合物疾病的用途，该组合物包含：
-富马酸卢帕他定，
-一种或多种共溶剂，及
-一种或多种pH调节剂，
其中该组合物的pH介于4与6.5之间，其用于治疗过敏性疾病。
另一具体实施方式为治疗过敏性疾病的方法，其包括对需要此治疗的对象(优选为人类)给药无环糊精含水液态组合物，该无环糊精含水液态组合物包含：
-富马酸卢帕他定，
-一种或多种共溶剂，及
-一种或多种pH调节剂，
其中该组合物的pH介于4与6.5之间。
定义
如本文所使用，共溶剂为药学可接受有机溶剂，其可溶解于水中(其将至少一份该溶剂溶解于两份水中)并改善(即提高)溶质(本文中为富马酸卢帕他定)于水中的溶解性。共溶剂的实例包括一元醇(例如乙醇、异丙醇…)、多元醇(例如丙二醇、甘油…)、醚(例如聚乙二醇类(macrogols)，诸如聚乙二醇300(macrogol 300)或聚乙二醇400(macrogol 400)…)、经取代酰胺(例如二甲基乙酰胺、吡咯烷酮…)等。
如本文所使用，“共溶剂(类)”等同于“一种或多种共溶剂”。
如本文所使用，“pH调节剂(类)”等同于“一种或多种pH调节剂”。
如本文所使用，”缓冲剂(类)”等同于”一种或多种缓冲剂”。
如本文所使用，术语甜味剂指任何能为水溶液或分散液赋予甜味的天然或人工合成物质。
如本文所使用，糖为式(CH2O)n的碳水化合物，其中n包括介于5与12(即，单醣或双醣)。糖(诸如蔗糖、果糖、葡萄糖等)能为水溶液或分散液赋予甜味。
如本文所使用，pH调节剂为可改变(降低或提高)溶液的pH或使溶液的pH稳定在既定pH的物质，如酸、碱或缓冲剂。因此，pH调节剂可改变或稳定富马酸卢帕他定溶液的pH。
药学可接受有机溶剂是经管理机构认可用于药学制剂的有机溶剂。这些药学可接受溶剂为本领域技术人员所熟知；参考例如药学赋形剂手册，美国药学协会出版，2005年第5版，由雷蒙德C.罗，保罗J.谢斯吉，希安C.欧文编辑，国际标准图书编号-10：1582120587（Handbook ofpharmaceutical excipients，APhA Publications，2005年第5版，Raymond C.Rowe、Paul J.Sheskey、 C.Owen编，ISBN-10:1582120587）。
术语“药学上可接受的盐”指那些如下盐：根据医学判断适合用于与人和其它哺乳动物的组织接触使用，而没有过度毒性、刺激、过敏反应等等。药学上可接受的盐是本领域公知的。
酸为释放氢离子并降低溶液的pH的物质。强酸为当溶解于水中时完全离子化成氢离子与对应的阴离子的酸。弱酸为当溶解于水中时仅部分离子化成氢离子与阴离子的物质。强酸的实例包括：HCl、H2SO4、HNO3、对甲苯磺酸等。弱酸的实例包括CH3COOH、H3PO4、柠檬酸、草酸等。
碱为可接受氢离子并提高溶液的pH的物质。强碱为当溶解于水时可接受与所溶解的碱相同量(以摩尔计)的氢离子的碱。弱碱为当溶解于水时仅接受一部分所溶解的碱量(以摩尔计)的氢离子的碱。强碱的实例为：NaOH、KOH、LiOH等。弱碱的实例为NH3、吡啶、甲胺、三乙胺、NaHCO3等。
pKa为酸的强度的计量标准。pKa越低，则酸性越强。pKa越高，则酸越弱。pKb为相关测量标准，且为碱的强度的测量标准；pKb越低，则该碱越强，而pKb越高，则该碱越弱。
酸的共轭碱为当酸释放氢离子时的酸的阴离子，例如H3PO4的共轭碱为H2PO4 -。碱的共轭酸为当接受氢离子时所形成的阳离子，例如NH3的共轭酸为NH4 +。
在本发明中，术语缓冲剂为用以指示a)弱酸与其共轭碱的混合物，b)弱碱与其共轭酸的混合物，c)弱碱与不同碱的共轭酸的混合物，或d)弱酸与不同酸的共轭碱的混合物其中之一。术语缓冲剂溶液意指指示缓冲剂于水中的溶液。当少量酸或碱加入缓冲剂溶液时，pH维持几乎恒定。等摩尔量的酸及其共轭碱的缓冲剂溶液形成与该酸的pKa相等的pH。如本文所使用，缓冲剂表示为X/Y，其意指缓冲剂为组分X与Y的混合物；例如缓冲剂Na2HPO4/柠檬酸意指其为Na2HPO4与柠檬酸的混合物。
如本文所使用，表面活性剂为降低液体的表面张力、介于两种液体之间的界面张力或介于液体与固体之间的界面张力的两性化合物。
酸性溶液为具有酸pH的溶液，即，pH低于7。碱性溶液为具有碱性pH的溶液，即，pH高于7。
在本发明内容中，当提及卢帕他定时，用意在于将其视为游离碱，当提及富马酸卢帕他定时，其指代所述盐。本发明中，富马酸卢帕他定溶液的浓度参考卢帕他定游离碱(且表示为g(卢帕他定)/L的对应量来表示。如此，为将以g(卢帕他定)/L表示的富马酸卢帕他定的浓度转换为以g(富马酸卢帕他定)/L表示的浓度，该等值必须乘以1.28的因数。
如本文所使用，术语药学组合物、组合物及制剂可互换使用。
除非另外指示，否则本文所述的所有实验数据及程序均在室温及大气压力下获得或进行。
除非另外指示，指示为%的所有浓度对应于%w/v。如此，含有1%溶质的溶液意指其含有1g(溶质)/100mL。
如本文所使用，当给定范围时，意欲涵盖所有中间值以及端值。如此，例如当陈述“pH介于4.5与5.5之间”时，该pH可具有介于4.5与5.5之间的任何值，包括端值4.5与5.5。
具体实施方式
本发明人已发现在酸性溶液中的富马酸卢帕他定形成卢帕他定与富马酸的加成物(化合物II)。
有鉴于此，当调配用于给予富马酸卢帕他定的药物时，由于贮存时化合物II过量地产生形成杂质，故富马酸卢帕他定的含水酸性药学组合物不适合。另一方面，富马酸卢帕他定的溶解性是pH相依的，且溶解性在酸性pH下高，并于pH升高时降低(见参考实例1)；因此由于富马酸卢帕他定不会充分溶解，故碱性pH的包含高富马酸卢帕他定含量的含水药学组合物亦不可能。
根据本技术中所公开的卢帕他定及富马酸卢帕他定的液态药学组合物，这些问题对于本领域技术人员并不明显。
本发明人已发现当调配富马酸卢帕他定的无环糊精含水液态药学组合物时可解决上述问题，该富马酸卢帕他定的无环糊精含水液态药学组合物包含：
-富马酸卢帕他定，
-一种或多种共溶剂，及
-一种或多种pH调节剂，
其中该组合物的pH介于4与6.5之间。
在一种具体实施方式中，本发明的含水液态药学组合物为溶液。
在一种具体实施方式中，共溶剂(类)的总量为该制剂的5至50%。在另一具体实施方式中，共溶剂(类)的总量为该制剂的5至25%。
在一种具体实施方式中，所述组合物包含一种或多种选自由一元醇、多元醇、醚及经取代酰胺所组成的群组的共溶剂。
在另一具体实施方式中，所述一种或多种共溶剂选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、二甲基乙酰胺及吡咯烷酮所组成的群组。
在一种具体实施方式中，所述一种或多种共溶剂选自由乙醇、丙二醇、聚乙二醇300及聚乙二醇400所组成的群组。在另一具体实施方式中，该一种或多种共溶剂选自由丙二醇、聚乙二醇300及聚乙二醇400所组成的群组。
在另一具体实施方式中，该组合物只包含一种共溶剂。在另一具体实施方式中，该组合物只包含一种选自由乙醇、丙二醇、聚乙二醇300及聚乙二醇400所组成的群组的共溶剂。在另一具体实施方式中，该组合物只包含一种选自由丙二醇及聚乙二醇400所组成的群组的共溶剂。在另一具体实施方式中，该组合物只包含一种共溶剂，该共溶剂为丙二醇。在另一具体实施方式中，该组合物只包含一种共溶剂，该共溶剂为聚乙二醇(macrogol)，优选为聚乙二醇300或聚乙二醇400。在另一具体实施方式中，该组合物只包含一种共溶剂，该共溶剂为聚乙二醇300。在另一具体实施方式中，该组合物只包含一种共溶剂，该共溶剂为聚乙二醇400。
亦已发现当共溶剂并非表面活性剂时，特别是当并非聚山梨醇酯时，本发明的组合物特别稳定(在贮存时形成化合物II方面)。
在一具体实施方式中，该(类)共溶剂不包含表面活性剂。
在另一具体实施方式中，该(类)共溶剂不包含表面活性剂且共溶剂(类)的总量为制剂的5至50%。在另一具体实施方式中，该(类)共溶剂不包含表面活性剂且共溶剂(类)的总量为制剂的5至25%。
本发明的药学组合物中的该(类)pH调节剂可为缓冲剂、酸、碱或其混合物。
在一种具体实施方式中，所述一种或多种pH调节剂选自由缓冲剂及碱所组成的群组。
在另一具体实施方式中，所述一种或多种pH调节剂选自由缓冲剂所组成的群组。该(类)缓冲剂用以将组合物的pH调整为在4至6.5的范围，且为此效果，优选其pKa在4至6.5的范围内。在另一具体实施方式中，该(类)缓冲剂显示pKa在4至6的范围内。在另一具体实施方式中，该(类)缓冲剂显示pKa在5至6.5的范围内。在又另一具体实施方式中，该(类)缓冲剂显示pKa在5至6的范围内。在又另一具体实施方式中，该(类)缓冲剂显示pKa在4.5至5.5的范围内。在另一具体实施方式中，该(类)缓冲剂显示pKa在4.5至6的范围内。适用的缓冲剂实例为：磷酸盐缓冲剂(诸如K2HPO4/KH2PO4、Na2HPO4/NaH2PO4、Na2HPO4/KH2PO4等)、Na2HPO4/柠檬酸、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂（诸如乙酸/乙酸钠，乙酸/乙酸铵等）及乙酸铵/乙二胺四乙酸钠。这些缓冲剂及其他缓冲剂可参考欧洲药典（European Pharmacopoeia）(4.1.3)的缓冲剂溶液部分，该部分在此通过引用并入本文。在一种具体实施方式中，该组合物只包含一种缓冲剂。在一种具体实施方式中，该组合物只包含一种缓冲剂，该缓冲剂为Na2HPO4/柠檬酸、Na2HPO4/KH2PO4或Na2HPO4/NaH2PO4。在一种具体实施方式中，该组合物只包含一种缓冲剂，该缓冲剂为Na2HPO4/柠檬酸或Na2HPO4/KH2PO4。在另一具体实施方式中，该组合物只包含一种缓冲剂，该缓冲剂为Na2HPO4/NaH2PO4。在另一具体实施方式中，该组合物只包含一种缓冲剂，该缓冲剂为Na2HPO4/柠檬酸。在另一具体实施方式中，该组合物只包含一种缓冲剂，该缓冲剂为Na2HPO4/KH2PO4。
磷酸盐缓冲剂使用HPO4 2-及H2PO4 -的药学可接受盐所形成的缓冲剂。其实例包括K2HPO4/KH2PO4、Na2HPO4/NaH2PO4、Na2HPO4/KH2PO4等。所述缓冲剂可使用磷酸盐或任何磷酸盐物种（包括磷酸）的特定组合并以酸或碱调整pH来获得。
柠檬酸盐缓冲剂使用柠檬酸与柠檬酸的药学可接受盐所形成的缓冲剂。所述缓冲剂可通过添加特定柠檬酸盐物种或添加柠檬酸或柠檬酸盐并以酸或碱调整pH来获得。
乙酸盐缓冲剂使用诸如乙酸钠或乙酸铵等的乙酸和/或乙酸的药学可接受盐所形成的缓冲剂。所述缓冲剂可通过加入特定乙酸盐物种或加入乙酸或乙酸盐并加入酸或碱调整pH来获得。
在一种具体实施方式中，所述一种或多种pH调节剂选自由碱所组成的群组。适用的碱为：NaOH、KOH等。在一种具体实施方式中，该组合物只包含一种碱。在一种具体实施方式中，该组合物只包含一种碱，该碱为NaOH。
在另一具体实施方式中，所述一种或多种pH调节剂选自由磷酸盐缓冲剂、Na2HPO4/柠檬酸、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、乙酸铵/乙二胺四乙酸钠及NaOH所组成的群组。
在另一具体实施方式中，该pH调节剂为酸。适用的酸为：HCl、H3PO4等。
在一种具体实施方式中，该(类)pH调节剂的总量为1%至10%。在一种具体实施方式中，该(类)pH调节剂的总量为1%至5%。在另一具体实施方式中，该(类)pH调节剂的总量为1%至3%。
在一种具体实施方式中，制剂的pH介于4与6之间。在另一具体实施方式中，制剂的pH介于4.5与6之间。在另一具体实施方式中，制剂的pH介于5与6.5之间。在另一具体实施方式中，制剂的pH介于5与6之间。在另一具体实施方式中，制剂的pH介于4.5与5.5之间。
本发明的药学组合物可用于口服。
本发明的药学组合物可用于鼻部给药。
当本发明的药学组合物目的为用于鼻部给药时，其需要与鼻腔黏膜等渗压或略为高渗压。
本发明的药学组合物可另外包含一种或多种一般药学可接受赋形剂。所述赋形剂为本领域技术人员所熟知，且包含甜味剂、防腐剂、着色剂、调味剂、增稠剂等。
适用的赋形剂及其角色可参考药物赋形剂手册，美国药学协会出版，2005年第5版，由雷蒙德C.罗，保罗J.谢斯吉，希安C.欧文编辑，国际标准图书编号-10：1582120587（Handbook of pharmaceutical excipients，APhA Publications第5版，2005，Raymond C.Rowe、Paul J.Sheskey、C.Owen编，ISBN-10:1582120587）。特别适用于本发明组合物的赋形剂如下详述。
富马酸卢帕他定具有苦味，且如果本发明的液态药学组合物欲用于口服用途，则需要所述制剂另外包含甜味剂以遮蔽该苦味。
适用的甜味剂优选选自由糖(诸如蔗糖、果糖、葡萄糖等)及人工甜味剂(诸如糖精或其药学可接受盐(诸如糖精钠)、环己磺酸盐或其药学可接受盐(诸如环己磺酸钠)、阿斯巴甜、醋磺内酯或其药学可接受盐(诸如醋磺内酯钾)、蔗糖素、新橘皮苷二氢查尔酮、柚苷二氢查尔酮等)，或其混合物所组成的群组。
在一种具体实施方式中，该甜味剂为糖、人工甜味剂或其混合物。在一种具体实施方式中，该甜味剂为蔗糖、糖精或其药学可接受盐(诸如糖精钠)或其混合物。
亦已发现当甜味剂为糖或人工甜味剂时，特别是当该甜味剂为蔗糖、糖精或其药学可接受盐(诸如糖精钠)或其混合物时，包含甜味剂的本发明组合物特别稳定(在贮存时形成化合物II方面)。在一种具体实施方式中，该组合物包含选自糖、人工甜味剂或其混合物的甜味剂。在另一具体实施方式中，该组合物包含选自蔗糖、糖精或其药学可接受盐或其混合物的甜味剂。
在另一具体实施方式中，本发明的组合物不包含甜味剂。
在另一具体实施方式中，本发明涉及另外包含一或多种以下赋形剂的组合物：
-一种或多种着色剂。
-一种或多种调味剂。
-一种或多种防腐剂。
适用的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、对羟苯甲酸丙酯、2,4-二氯苯甲醇、氯化苯甲烷铵等。
适用的着色剂为红色着色剂E-123、焦糖色E-150、喹啉黄E-104等。
适用的调味剂为草莓调味品、樱桃调味品、香蕉调味品、薄荷调味品、柑橘、柠檬、香草、胡椒薄荷、葡萄等。
适用的增稠剂为黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等。
在一种具体实施方式中，本发明的富马酸卢帕他定的药学组合物包含浓度为0.5至1.5g(卢帕他定)/L的富马酸卢帕他定。在另一具体实施方式中，该富马酸卢帕他定的药学组合物包含浓度为1g(卢帕他定)/L的富马酸卢帕他定。
本发明另一具体实施方式为无环糊精含水液态药学组合物，其包含：
-富马酸卢帕他定，
-一种或多种共溶剂，及
-一种或多种pH调节剂，
其中，该组合物的pH介于4与6.5之间，且其中共溶剂(类)的总量为制剂的5至50%。
本发明另一具体实施方式为无环糊精含水液态药学组合物，其包含：
-富马酸卢帕他定，
-一种或多种共溶剂，及
-一种或多种pH调节剂，
其中该组合物的pH介于5与6之间。
本发明另一具体实施方式为无环糊精含水液态药学组合物，其包含：
-富马酸卢帕他定，
-一种或多种共溶剂，及
-一种或多种pH调节剂，
其中，该组合物的pH介于5与6之间，且其中共溶剂(类)的总量为制剂的5至50%。
本发明另一具体实施方式为无环糊精含水液态药学组合物，其包含：
-富马酸卢帕他定，
-一种或多种共溶剂，及
-一种或多种pH调节剂，
其中，该组合物的pH介于5与6之间，且其中该一种或多种共溶剂选自由丙二醇、聚乙二醇300及聚乙二醇400所组成的群组。
本发明的另一具体实施方式为使用本发明的无环糊精含水液态制剂治疗过敏性疾病。在一种具体实施方式中，该过敏性疾病为过敏性鼻炎或荨麻疹。在另一具体实施方式中，本发明的组合物用于治疗儿童群体的过敏性疾病。在另一具体实施方式中，儿童群体中所治疗的过敏性疾病为过敏性鼻炎或荨麻疹。
另一具体实施方式为治疗过敏性疾病的方法，其包括对于需要对象投给药上述的本发明无环糊精含水液态制剂。在另一具体实施方式中，该过敏性疾病为荨麻疹。在另一具体实施方式中，该过敏性疾病为过敏性鼻炎。
本发明的另一具体实施方式为化合物II作为富马酸卢帕他定组合物的纯度标记的用途
富马酸卢帕他定组合物中的化合物II的量可使用HPLC方法(诸如方法2中所述)测定。
本发明的另一具体实施方式为一种分析包含富马酸卢帕他定的组合物的纯度的方法，其中在HPLC方法中使用化合物II作为标准来测定该组合物中的化合物II的浓度。
方法
使用下列方法测定本文所述的制剂的pH、所存在的化合物II的%及澄清度。
方法1：测量pH的方法
pH根据欧洲药典（European Pharmacopoeia）2.2.3在室温(20至25℃)及大气压力下，使用通过pH 7.00与4.01缓冲剂溶液所校准的电位pH计(诸如Crison micropH 2001)设备来测量。
方法2：测量化合物II的%的方法
用以测定存在制剂中的化合物II的%的HPLC方法根据欧洲药典（European Pharmacopoeia）2.2.29并使用以下条件：
-室温及大气压力
-柱：C18 10μm(3.9mm×30cm)
-洗提液：甲醇-磷酸盐缓冲剂溶液pH 4.2(75:25)
-洗提液流量：1.3mL/min
-侦测：UV可见光分光光度计，于265nm下
-卢帕他定的滞留时间：约8.9min
-化合物II的相对滞留时间：约0.43
将卢帕他定及化合物II的参考标准溶液(其可如参考实例3所述般制备)用于该等组分的辨识。比较该试样与相当的安慰剂(相同制剂但无富马酸卢帕他定)以检查制剂中与其他赋形剂的重叠峰。
化合物II的%计算为100*(化合物II峰面积)/(卢帕他定的峰面积)。
方法3：测量溶液澄清度的方法
溶液的澄清度根据如下欧洲药典2.2.1并于室温与大气压力下测量。
根据欧洲药典2.2.1制备参考溶液I至IV(悬浮液I最透明而IV最不透明)。目视比较待测试的富马酸卢帕他定溶液与参考悬浮液的样本，并相对于参考悬浮液I至IV进行目视评价，即，澄清度<I意指其比最透明的参考物更透明。
方法4：加速稳定性
将制剂贮存在40℃/75%相对湿度(RH)的模拟气候箱中于封闭琥珀玻璃管瓶中3个月期间。在3个月期间结束时，分别根据方法2及方法3测量所存在的化合物II的%及溶液的澄清度。
加速稳定性研究使得能预测短期的组合物稳定性。通常认为组合物在上述条件下1个月后具有所希望的稳定性，且不具有使用方法2测定的多于0.45%的化合物II，优选在上述条件下1个月后不具有使用方法2测定的多于0.30%的化合物II。稳定组合物通常在上述条件下3个月之后不具有使用方法2测定的多于0.85%的化合物II。
该等溶液亦利用方法3测试以测定其澄清度，该澄清度为沉淀材料存在的指标。当使用方法3评估时，优选地，稳定溶液比最透明的参考物更透明。
参考实例
参考实例1：在不同pH下富马酸卢帕他定于水中的溶解性
富马酸卢帕他定的溶解性通过将25g/L富马酸卢帕他定添加于水中并在16至24小时期间搅拌所测定。过滤所形成的溶液，并使用方法2测定的卢帕他定的量。
使用上述步骤的富马酸卢帕他定于水中的溶解性为2.9g/L。
使用相同步骤，但使用已知pH的缓冲剂溶液代替水，测定不同pH下的富马酸卢帕他定的溶解性(该溶液的pH在添加富马酸卢帕他定前测量)。
参考实例2：化合物II于富马酸卢帕他定水溶液中的形成速率
已发现卢帕他定与富马酸在酸性条件下反应产生加成物(化合物II)：
将不同pH(3.41、4.38及5.00)的包含浓度为1g(富马酸卢帕他定)/L的富马酸卢帕他定的不同水溶液(将所需量的HCl(适量)或NaOH(适量)溶液添加至只含水与富马酸卢帕他定的溶液所获得)贮存在不同温度条件(室温且为40℃/75%HR)两个月，并在该期间开始、一个月时及期间结束时，使用方法2分析，如下表所示。
这些结果显示化合物II的形成速率为pH相依性的。pH越低，则化合物II形成速率越高。
参考实例3：制备化合物II
在1000mL烧瓶中，将35g(0.084mol)卢帕他定(I)溶解于260mL的乙醇。于该溶液中添加16.1g(0.087mol)的溴丁二酸，并使该混合物在室温下反应一夜。将该混合物浓缩至一半体积，并使其在室温下反应5天。
在真空中移除溶剂并以乙醇以及以乙醇：水：氨混合物清洗固体。然后，通过急骤层析法使用9：1：1的乙醇：氨：水混合物予以纯化。
最后，获得4.51g(0.0085mol，9.7%产率)的所希望产物(化合物II)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)：8.71(宽峰信号,2H),8.31(m,2H),7.63(d,J=7.31Hz,1H),7.18(m,4H),5.48(dd,J=3.29Hz,J=11.70Hz,1H),3.69(s,2H),3.41(m,3H),3.11(dd,J=11.7Hz,J=17.2Hz,1H),2.8(m,4H),2.54(s,3H),2.45(m,2H),2.26(m,4H)。
13C-NMR(75.43MHz,CD3OD)：176.35,172.20,158.73,147.00,144.65,143.31,143.26,141.15,140.03,139.69,139.47,138.65,138.62,135.85,134.06,133.72,131.91,130.33,127.01,124.08,75.81,59.36,55.47,55.42,42.30,32.75,32.03,31.81,31.77,18.38。
IR(KBr)：3412,1587,1474,1437,1379,1176,1086,992,874,829,663cm-1。
EA：所计算的(C30H30ClN3O4·NH3·H2O)：C 63.54；H 6.22；N 9.88
测得值：C 63.47；H 6.41；N 9.61
下列实施例说明本发明的范围，且不希望在任何方面限制本发明的范围。
实施例
实施例1：制备富马酸卢帕他定的鼻用液体制剂(1.00g(卢帕他定)/L)
该制剂的定量组成公开于下表。
富马酸卢帕他定溶解于聚乙二醇400。此为“活性溶液”。
将无水柠檬酸与无水磷酸二钠溶解于纯水并搅拌直到完全溶解为止。此为“载体溶液”。
将“活性溶液”与“载体溶液”混合并均质化。在最终溶液中添加防腐剂。最后，添加纯水至所得的混合物中达所希望体积。
实施例2至实施例7：使用NaOH作为pH调节剂制备富马酸卢帕他定 的口服液态制剂(1.00g(卢帕他定)/L)
富马酸卢帕他定的液态制剂(如表1详列)是使用以下制备方法所制备：
将富马酸卢帕他定溶解于共溶剂，并将防腐剂(若存在)添加于该溶液。此为“活性溶液”。
将pH调节剂(NaOH 0.1N)与甜味剂(若存在)溶解于纯水中并搅拌直到完全溶解。此为“载体溶液”。
将“活性溶液”与“载体溶液”混合并均质化。所其余赋形剂(着色剂、调味剂等)(若存在)添加于先前混合物。然后，于需要时通过添加0.1N的NaOH来将pH调整至所希望pH。最后，添加纯水至所得的混合物中达所希望体积。
表1
NA：不存在。在3.5个月。
不同甜味剂，着色剂，调味剂和/或防腐剂可以加入前述成分中。
实施例8至实施例19：使用缓冲剂作为pH调节剂制备富马酸卢帕他定 的口服液态制剂(1.00g(卢帕他定)/L)
富马酸卢帕他定的液态制剂(如表2及表3详列)是使用以下制备方法所制备：
将富马酸卢帕他定溶解于共溶剂，并将防腐剂(若存在)添加于该溶液。此为“活性溶液”。
将pH调节剂(缓冲剂)与甜味剂(若存在)溶解于纯水中并搅拌直到完全溶解。此为“载体溶液”。
将“活性溶液”与“载体溶液”混合并均质化。所其余赋形剂(着色剂、调味剂等)(若存在)添加于先前混合物。最后，添加纯水至所得的混合物中达所希望体积。
表2
NA：不存在。在3.5个月。
不同甜味剂，着色剂，调味剂和/或防腐剂可以加入前述成分中。
表3
NA：不存在。在3.5个月。
不同甜味剂，着色剂，调味剂和/或防腐剂可以加入前述成分中。
实施例20：制剂的稳定性
如先前表格所示，实施例1至实施例9以及实施例12至实施例19在方法4中所述的加速稳定性研究中显示良好稳定性。

Claims (26)

1.一种无环糊精含水液态药学组合物，其包含：
-富马酸卢帕他定，其浓度为0.5至1.5g(卢帕他定)/L的富马酸卢帕他定；
-一种或多种共溶剂，所述共溶剂为包含一种或多种选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、二甲基乙酰胺及吡咯烷酮所组成的群组的共溶剂；所述共溶剂的总量为该制剂的5至50％；及
-一种或多种选自由缓冲剂及碱所组成的群组的pH调节剂，
其中该组合物的pH介于4与6.5之间，并且
其中该组合物为溶液。
2.如权利要求1所述的药学组合物，其中所述共溶剂不包含表面活性剂。
3.如权利要求1所述的药学组合物，其中该组合物包含一种或多种选自由乙醇、丙二醇、聚乙二醇300及聚乙二醇400所组成的群组的共溶剂。
4.如权利要求3所述的药学组合物，其中该组合物只包含一种共溶剂。
5.如权利要求4所述的药学组合物，其中所述共溶剂选自由丙二醇及聚乙二醇400所组成的群组。
6.如权利要求1所述的药学组合物，其中所述一种或多种pH调节剂选自由缓冲剂类所组成的群组。
7.如权利要求6所述的药学组合物，其中所述一种或多种pH调节剂选自由磷酸盐缓冲剂、Na2HPO4/柠檬酸、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂，及乙酸铵/乙二胺四乙酸钠所组成的群组。
8.如权利要求7所述的药学组合物，其中该组合物只包含一种选自由Na2HPO4/柠檬酸及Na2HPO4/KH2PO4所组成的群组的缓冲剂。
9.如权利要求1所述的药学组合物，其中所述一种或多种pH调节剂选自由碱类所组成的群组。
10.如权利要求9所述的药学组合物，其中该组合物只包含一种pH调节剂，该pH调节剂为NaOH。
11.如权利要求1所述的药学组合物，其中所述pH介于4.5与6之间。
12.如权利要求11所述的药学组合物，其中所述pH介于5与6之间。
13.如权利要求11所述的药学组合物，其中所述pH介于4.5与5.5之间。
14.如权利要求1所述的药学组合物，其包含选自糖、人工甜味剂及其混合物的甜味剂。
15.如权利要求14所述的药学组合物，其中所述甜味剂选自蔗糖、糖精或其药学可接受盐、及其混合物。
16.如权利要求1所述的药学组合物，其不包含甜味剂。
17.如权利要求1所述的药学组合物，其包含浓度为1g(卢帕他定)/L的富马酸卢帕他定。
18.如权利要求1的药学组合物，其另外包含一种或多种以下赋形剂：
-一种或多种着色剂，
-一种或多种调味剂，
-一种或多种防腐剂。
19.一种制备如权利要求1至18中任一项所述的药学组合物的方法，其包括
a)将富马酸卢帕他定溶解于所述一种或多种共溶剂中以产生第一溶液，
b)将水及所述一种或多种选自由缓冲剂及碱所组成的群组的pH调节剂加入该第一溶液。
20.一种如权利要求19中所述的方法，其中步骤b)包括：
b1)将该一种或多种pH调节剂溶解于水中以产生第二溶液，及
b2)混合步骤a)及b1)中所获得的第一及第二溶液；
其中所述pH调节剂为缓冲剂。
21.一种如权利要求19中所述的方法，其中步骤b)包括：
b1)将水加入该先前溶液，及
b2)添加所述酸或所述碱；
其中所述pH调节剂为碱。
22.权利要求1至18中任一项所述的药学组合物在制备用于治疗过敏性疾病药物中的应用。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述过敏性疾病为过敏性鼻炎或荨麻疹。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述过敏性疾病为过敏性鼻炎。
25.如权利要求23所述的用途，其中所述过敏性疾病为荨麻疹。
26.如前述权利要求22至25所述的用途，用于治疗儿童群体。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109692153B (zh) * 2017-10-24 2021-01-22 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种富马酸卢帕他定的水溶液制剂
CN108904557A (zh) * 2018-09-04 2018-11-30 广州君博医药科技有限公司 一种含富马酸卢帕他定的眼膏及其制备方法
CN109535127B (zh) * 2018-12-05 2020-10-16 杭州仟源保灵药业有限公司 富马酸卢帕他定衍生物、其制备方法及中间体和用途
CN110123756A (zh) * 2019-05-14 2019-08-16 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 一种富马酸卢帕他定喷鼻剂及其制备方法
CN110123739A (zh) * 2019-05-14 2019-08-16 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 一种富马酸卢帕他定前非离子体凝胶制剂及其制备方法
CN111426771A (zh) * 2020-04-21 2020-07-17 深圳市深大检测有限公司 一种食品甜蜜素的检测前处理方法
CN112426404B (zh) * 2020-10-29 2023-02-28 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 用于制备富马酸卢帕他定口服液的方法
CN112315903A (zh) * 2020-11-20 2021-02-05 北京华氏开元医药科技有限公司 一种富马酸卢帕他定口服溶液及其制备方法
CN112494429B (zh) * 2020-12-29 2022-07-26 北京华氏开元医药科技有限公司 一种富马酸卢帕他定纳米乳液及其制备方法与应用
CN116983309A (zh) * 2022-04-25 2023-11-03 北京阳光德美医药科技有限公司 一种难溶性的抗过敏类药物制剂及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2042421B1 (es) 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
ES2087818B1 (es) * 1993-11-24 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J 8-cloro-11-(1-((5-metil-3-piridil)metil)-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5h-benzo-(5,6)cicloheptal(1,2-b)piridina, fumarato.
JP5846711B2 (ja) * 2005-06-09 2016-01-20 メダ アーベー 炎症性疾患の治療のための方法及び組成物
CN101669901B (zh) 2008-09-11 2012-04-04 广州达信生物技术有限公司 用于眼部给药的液体制剂及其制备方法
CN101669926B (zh) 2008-09-11 2011-07-06 广州达信生物技术有限公司 用于鼻腔给药的液体制剂及其制备方法
CN101926762B (zh) * 2010-08-27 2012-07-18 海昌隐形眼镜有限公司 富马酸卢帕他定滴眼液及其制备方法

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