CN101669901B - 用于眼部给药的液体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于眼部给药的液体制剂。所述液体制剂含有0.1～25g/100mL的卢帕他定，以及0.5～30g/100mL的环糊精类化合物；本发明还涉及所述液体制剂的制备方法。本发明的液体制剂具有吸收迅速、使用方便、疗效确切、稳定的特点，对于治疗结膜炎，尤其是过敏性结膜炎具有良好的疗效。

Description

用于眼部给药的液体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地说，本发明涉及用于眼部给药的含有卢帕他定的液体制剂及其制备方法。

背景技术

结膜炎是较为常见的眼部疾病，根据病因主要分为感染性和非感染性两大类：感染性结膜炎主要由细菌、病毒、沙眼衣原体等引起，可经空气、灰尘、水或者污染的手、毛巾等途径传染，也可由邻近组织病变波及，如眼睑、泪器等炎症；非感染性结膜炎由机械性、物理性(热、辐射)、化学性(酸碱)等物质刺激而来，过敏反应引起的结膜炎也很常见，例如春季结膜炎、药物性结膜炎等。结膜充血和分泌物增多是各类结膜炎所共有的基本特征，常见的自觉症状有异物感、烧灼感、痒感、怕光、流泪等。

卢帕他定是由西班牙Uriach制药公司研制的新型、强效抗过敏药，于2003年3月首次在西班牙上市，用于季节性和常年性过敏性鼻炎，剂量为10mg。卢帕他定化学结构如下所示：

英文化学名称：

8-Chloro-6，11-dihydro-11-{1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]-4-piperidylidene}-5H-benzo[5，6]cyclohepta[1，2-b]pyridine

分子式：C₂₆H₂₆ClN₃。

物理化学性质：卢帕他定为白色或类白色粉末，在甲醇中略溶，在水中的溶解度较低，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶。熔点：196℃～200℃，熔融时同时分解。

卢帕他定兼具抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)双重作用。研究表明，过敏和炎症性疾病是由多种不同介质的生成和释放产生的多因素复杂过程。组胺即是在变态反应早期和这类疾病症状出现时含有的最多炎性介质。研究资料还表明：卢帕他定能抑制豚鼠由组胺或PAF导致的结膜炎，氯雷他定则不能抑制PAF所致的结膜炎。

眼部给药由于其直接作用于炎症部位，因此可以直接、快速地发挥疗效，是治疗眼部疾病的一种常见的给药方式。目前未见有关眼用卢帕他定组合物的报道。因此，有必要寻找一种能够有效地治疗结膜炎，同时对眼部刺激性小、给药方便、作用迅速的眼用卢帕他定组合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够有效地治疗结膜炎，同时对眼部刺激性小、给药方便、作用迅速的用于眼部给药的含有卢帕他定的液体制剂。

本发明的目的还在于提供该含有卢帕他定的液体制剂的制备方法。

为了实现本发明的目的，本发明的第一方面提供一种用于眼部给药的液体制剂，其含有卢帕他定、环糊精类化合物、以及溶剂，其特征在于所述环糊精类化合物的含量为0.5～30g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.1～25g/100mL。

在本发明的液体制剂中，优选的是，所述环糊精类化合物的含量为0.5～15g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.2～15g/100mL。更有选的是，所述环糊精类化合物的含量为0.5～10g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.2～10g/100mL。进一步优选的是，所述环糊精类化合物的含量为0.5～5g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.2～2.5g/100mL。最优选的是，所述环糊精类化合物的含量为0.5～2.5g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.2～1.25g/100mL。

在本发明的液体制剂中，所述环糊精类化合物优选是选自β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和麦芽糖基-β-环糊精中的至少一种，特别优选所述环糊精类化合物为磺丁基醚-β-环糊精。

优选将本发明的液体制剂制成滴眼液或凝胶剂的形式。在这种情况下，本发明的液体制剂的pH优选为4.5～7.5。

本发明的第二方面提供一种制备本发明液体制剂的方法，该方法包括：将0.1～25g/100mL的卢帕他定与0.5～30g/100mL的环糊精类化合物溶于溶剂，灭菌，然后装入眼部给药装置中。其中，所述环糊精类化合物优选为磺丁基醚-β-环糊精。

以下将参照具体的例子对本发明进行详细地说明。

由于卢帕他定是难溶性药物，因此在制备用于眼部给药的液体制剂的过程中，一个较难解决的问题是如何平衡难溶性药物的溶解度和吸收程度之间的关系。众所周知，难溶性药物在溶剂(例如水)中溶解度低，因此在液体制剂中的含量很难提高。另一方面，如果仅仅采用常规的增溶剂对其增溶，则增溶后的药物以离子或水合离子的形式存在于溶剂中，很难透过脂溶性的眼部细胞膜，因此，无法保证良好的吸收程度。

在本发明中，通过使用环糊精类化合物很好地解决了上述问题，其可以起到增加溶解度和促进吸收的双重作用。在应用环糊精类化合物时，针对每种具体药物，其用量的选择往往是困难的，其原因就在于人们尚未完全了解环糊精类化合物的详细的作用原理。例如，在不同条件下，难溶性药物的溶解度和环糊精类化合物的浓度之间的关系就比较复杂(参见参考文献《药物新剂型和新技术》第2版，陆彬主编，第31～32页中就指出，对于难溶性药物包合物来说，当难溶性药物分子和环糊精的包合比(约相当于两种分子的数量比)为1:1时，则难溶性药物的溶解度随着环糊精的浓度地增加而线性增加，当以1:2的比例包合时，它们之间的关系不成线性)。

本发明人经过深入地研究，发现在配制适用于眼部给药的含有卢帕他定的液体制剂时，将0.1～25g/100mL的卢帕他定配合0.5～30g/100mL的环糊精类化合物可取得意想不到的效果。本发明液体制剂中，环糊精类化合物的含量为0.5～30g/100mL，并且优选为0.5～15g/100mL。当环糊精类化合物的含量低于0.5g/100mL，增溶效果较差；当环糊精类化合物的含量为15g/100mL，可达到的较高的增溶效果。在环糊精类化合物的含量大于15g/100mL时，尽管仍可能达到较高的增溶效果，但此时环糊精类化合物溶液的浓度太大，溶液达到溶解平衡所需的时间太长，并且溶液的渗透压和粘度都比较大。在本发明中，在使用环糊精类化合物时，可直接将所述含量范围内的环糊精类化合物与卢帕他定和/或其它可药用辅料溶于溶剂中，这样就大大简化了生产工艺，更加适用于实际应用。在本申请中，除非另有说明，所用的单位“g/100mL”是基于整个液体制剂而言的。

在本发明的液体制剂中，优选的是，所述环糊精类化合物的含量为0.5～15g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.2～15g/100mL。更有选的是，所述环糊精类化合物的含量为0.5～10g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.2～10g/100mL。进一步优选的是，所述环糊精类化合物的含量为0.5～5g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.2～2.5g/100mL。最优选的是，所述环糊精类化合物的含量为0.5～2.5g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.2～1.25g/100mL。本发明人经过深入地研究发现，在卢帕他定的含量大于2.5g/100mL，开始觉察到液体制剂有些发粘，渗透压增强。随着卢帕他定的含量的增加，需要进一步加入环糊精类化合物来达到增溶的效果，从而液体制剂的粘度进一步增大。在卢帕他定的含量大于10g/100mL时，液体制剂的粘度变得更大。考虑液体制剂的粘度情况，可以采用合适的方式进行给药。例如在液体制剂粘度较低的情况下，可以通过滴眼液的方式进行给药；在液体制剂粘度较高的情况下(例如凝胶剂)，可以采用将药剂挤入眼内，然后紧密双眼，通过眼球的转动使药物分散于眼内。

根据本发明，优选的是，所述环糊精类化合物选自β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和麦芽糖基-β-环糊精，更优选为磺丁基醚-β-环糊精。此处仅仅是为了示例性地对本发明进行说明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员所知的任何合适的环糊精类化合物均适用于本发明。

在本文中，术语“卢帕他定”是指卢帕他定及其可药用的盐。所述卢帕他定可药用的盐可举例有与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸之类的无机酸形成的盐，或者与诸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、柠檬酸、水杨酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸、氨基酸、甘氨胆酸之类的有机酸形成的盐。此处仅仅是为了示例性地对卢帕他定进行说明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员所知的任何合适的卢帕他定可药用的盐均适用于本发明。

根据本发明，用于眼部给药的液体制剂优选为滴眼液或凝胶剂。所述液体制剂的pH优选为4.5～7.5。当pH低于4.5或者高于7.5时，所述液体制剂对眼部的刺激过大，导致药物的流失增多，进而使药效降低。

根据本发明，在本发明的液体药剂中，除了上述的卢帕他定、环糊精类化合物、以及溶剂之外，还可进一步包含一种或多种选自缓冲盐、等渗试剂、防腐剂、增稠剂、pH调节剂、增溶剂、金属螯合剂、清凉剂或增效剂中的药用辅料。

根据本发明，优选的是，所述缓冲盐选自磷酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和氨基酸盐中的一种或多种，其用量通常为0.2～5.0g/100mL。此处仅仅是为了示例性地对缓冲盐进行说明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员所知的任何合适的缓冲盐均适用于本发明。

根据本发明，优选的是，所述等渗试剂优选自葡萄糖、甘露醇、甘油、丙二醇和氯化钠中的一种或多种，其用量通常为0.5～15.0g/100mL。此处仅仅是为了示例性地对等渗试剂进行说明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员所知的任何合适的等渗试剂均适用于本发明。

根据本发明，优选的是，所述防腐剂选自季铵盐(如氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、氯化十六烷基吡啶等)、对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等)、苄醇、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠和三氯叔丁醇中的一种或几种，其用量通常为0.05～10.0g/100mL。此处仅仅是为了示例性地对防腐剂进行说明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员所知的任何合适的防腐剂均适用于本发明。

根据本发明，优选的是，所述增稠剂选自水溶性聚合物(例如聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇等)或水溶性纤维素(例如羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等)，其用量通常为0.01～2.0g/100mL。此处仅仅是为了示例性地对增稠剂进行说明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员所知的任何合适的增稠剂均适用于本发明。

根据本发明，优选的是，所述增溶剂选自离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、吐温80、司盘20等，用量通常为0.01～20.0g/100mL。此处仅仅是为了示例性地对增溶剂进行说明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员所知的任何合适的增溶剂均适用于本发明。

根据本发明，优选的是，所述pH调节剂选自氢氧化钠或氢氧化钾。此处仅仅是为了示例性地对pH调节剂进行说明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员所知的任何合适的pH调节剂均适用于本发明。

根据本发明，优选的是，所述金属螯合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸钙钠中的一种或多种，其用量通常为0.005～5.0g/100mL。此处仅仅是为了示例性地对金属螯合剂进行说明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员所知的任何合适的金属螯合剂均适用于本发明。

根据本发明，优选的是，所述清凉剂选自薄荷脑、冰片、樟脑和桉树油中的一种或多种，其用量通常为0.005～5.0g/100mL。此处仅仅是为了示例性地对清凉剂进行说明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员所知的任何合适的清凉剂均适用于本发明。

根据本发明，优选的是，所述增效剂选自维生素B₁₂、维生素B₆、天冬氨酸和氨基乙磺酸中的一种或多种，其用量通常为0.005～5.0g/100mL。此处仅仅是为了示例性地对增效剂进行说明，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员所知的任何合适的增效剂均适用于本发明。

在本发明的用于眼部给药的液体制剂中，可以根据需要选择适当的溶剂。出于价格、环保、安全、方便等方面的考虑，最合适的溶剂是水。其用量可以根据所加入的卢帕他定和药用辅料来调节。

本文中所述的凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成的均匀的稠厚液体。在使用的溶剂是水的情况下，本发明所述的凝胶剂为水凝胶。使用时，其可以直接挤入眼内来进行给药。

根据本发明，还提供一种制备本发明所述的液体制剂的方法，包括：将0.1～25g/100mL的卢帕他定与0.5～30g/100mL的环糊精类化合物溶于溶剂，灭菌，然后装入眼部给药装置中。其中，所述环糊精类化合物优选为磺丁基醚-β-环糊精。

本发明所述的用于眼部给药的含有卢帕他定的液体制剂有吸收迅速，使用方便，疗效确切、稳定的特点，对于治疗结膜炎，尤其是过敏性结膜炎具有良好的疗效。在使用卢帕他定滴眼液的情况下，药物浓度通常为0.2～1.25g/100mL，每次给药100μL，每天给药1～5次。

附图说明

图1为示出不同的环糊精类化合物对卢帕他定的增溶效果的图。

具体实施方式

以下通过具体实施方式和附图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

卢帕他定：购自本公司自制，纯度：99.8％；

甘露醇：购自上海昌为医药辅料技术有限公司；

尼泊金乙酯：购自上海元越化工有限公司；

羟丙基-β-环糊精：购自山东新大精细化工有限公司；

二甲基-β-环糊精：购自广州伯凯生物技术有限公司；

甲基-β-环糊精：购自山东新大精细化工有限公司；

三氯叔丁醇：购自徐州摩尔医药试剂厂；

苯酚：购自上海诺泰化工有限公司；

磺丁基醚-β-环糊精：购自山东新大精细化工有限公司；

硼砂、硼酸：购自广州市榕兴化工有限公司；

卡波普940，购自Goodrich Chemical Ltd公司产品。

实施例1卢帕他定滴眼液的制备

主药及辅料名称                  用量

卢帕他定                        0.625g

硼砂                            0.14g

硼酸                            0.10g

尼泊金乙酯                      0.03g

磺丁基醚-β-环糊精               1.50g

蒸馏水                          至100mL

制法：将硼砂、硼酸、磺丁基醚-β-环糊精和尼泊金乙酯溶解于90mL蒸馏水中，在将卢帕他定粉碎过80目筛后加入上述溶液中，补加蒸馏水至100mL，充分振摇使卢帕他定溶解，pH在4.5～5.0之间，经0.45μm的微孔滤膜过滤后得到卢帕他定滴眼液。流通蒸汽灭菌，分装在多剂量给药装置中。

实施例2卢帕他定眼用凝胶剂的制备

主药及辅料名称                  用量

卢帕他定                        10.0g

磺丁基醚-β-环糊精               10.0g

尼泊金乙酯                      0.03g

硼酸                            0.18g

硼砂                            0.12g

卡波普                          9400.01g

蒸馏水                          至100mL

制法：将卡波普940分次撒入10mL蒸馏水中，使其缓慢溶胀得卡波普940水分散体。将卢帕他定粉碎过80目筛后，与尼泊金乙酯、硼砂、硼酸和磺丁基醚-β-环糊精一起加入80mL水中，充分振摇使完全溶解，其pH为5.0～5.5，然后加入到卡波普940水分散体中，补加蒸馏水至100mL，搅拌均匀，得卢帕他定眼用凝胶剂。流通蒸汽灭菌，分装在多剂量给药装置中。

实施例3.卢帕他定滴眼液的制备

主药及辅料名称                    用量

卢帕他定                          0.20g

羟丙基-β-环糊精                   2.00g

三氯叔丁醇                        0.05g

硼酸                              0.10g

硼砂                              0.08g

蒸馏水                            至100mL

制法：将三氯叔丁醇、硼砂、硼酸和羟丙基-β-环糊精溶解于90mL蒸馏水中，在将卢帕他定粉碎过80目筛后加入上述溶液中，补加蒸馏水至100mL，充分振摇使卢帕他定溶解，pH在4.5～5.0之间，经0.45μm的微孔滤膜过滤后得到卢帕他定滴眼液。流通蒸汽灭菌，分装在多剂量给药装置中。

实施例4卢帕他定眼用凝胶剂的制备

卢帕他定                       20.0g

磺丁基醚-β-环糊精              25.0g

尼泊金乙酯                     0.05g

硼酸                           0.15g

硼砂                           0.13g

卡波普940                      0.01g

蒸馏水                         至100mL

制法：将卡波普940分次撒入10mL蒸馏水中，使其缓慢溶胀得卡波普940水分散体。将卢帕他定粉碎过80目筛后，与尼泊金乙酯、硼砂、硼酸和磺丁基醚-β-环糊精一起加入80mL水中，充分振摇使完全溶解，其pH为5.0～5.5，然后加入到卡波普940水分散体中，补加蒸馏水至100mL，搅拌均匀，得卢帕他定眼用凝胶剂。流通蒸汽灭菌，分装在多剂量给药装置中。

实施例5卢帕他定滴眼液的制备

主药及辅料名称                 用量

卢帕他定                       2.50g

甲基-β-环糊精                  5.00g

尼泊金乙酯                     0.02g

硼酸                           0.11g

硼砂                           0.07g

蒸馏水                         至100mL

制法：取硼酸、硼砂、尼泊金乙酯溶于约20mL注射用水中，使全部溶解后，再加入卢帕他定、甲基-β-环糊精，蒸馏水加至95mL，超声使卢帕他定、甲基-β-环糊精溶解，最后补加注射用水至100mL，其pH为6.5～7.0，于流通蒸气30分钟灭菌，无菌条件下分装于眼药瓶中，即得。

实施例6卢帕他定滴眼液的制备

主药及辅料名称                   用量

卢帕他定                         0.10g

硼砂                             0.10g

硼酸                             0.07g

尼泊金乙酯                       0.02g

二甲基-β-环糊精                  1.50g

蒸馏水                           至100mL

制法：将硼砂、硼酸、二甲基-β-环糊精和尼泊金乙酯溶解于90mL蒸馏水中，在将卢帕他定粉碎过80目筛后加入上述溶液中，补加蒸馏水至100mL，充分振摇使卢帕他定溶解，pH在4.5～5.0之间，经0.45μm的微孔滤膜过滤后得到卢帕他定滴眼液。流通蒸汽灭菌，分装在多剂量给药装置中。

实验例1卢帕他定滴眼液稳定性试验

按实施例1所述的方法制备卢帕他定滴眼液，并将其用于稳定性考察试验。

1.影响因素试验

将卢帕他定滴眼液分别在60℃、4500Lx(勒克司)的条件下放置，于第5、10天取样，检定卢帕他定滴眼液的外观性状、pH值、含量和有关物质，结果如表1、2所示。试验结果表明，卢帕他定滴眼液稳定性较好。

表1样品高温试验结果

表2样品光照试验结果

2.低温冻融试验

将卢帕他定滴眼液在-10℃至-20℃的条件下放置2天，取出后置于40℃条件下放置2天，即完成一个循环，共进行三个这样的循环。于第一循环结束(4天)及第三循环结束(12天)时取样，检定卢帕他定滴眼液的外观性状、含量和有关物质，与0天的数据比较，结果如表3所示。试验结果表明：与0天相比，经三个循环后各项指标均没有明显改变。

表3低温冻融试验结果

3.加速试验

将卢帕他定滴眼液在40℃的恒温箱中放置6个月，于1、2、3、6个月末取样，检定卢帕他定滴眼液的外观性状、含量和有关物质，结果如表4所示。结果表明：本品在市售包装条件下，于40℃的条件下保存6个月，样品的质量与0月相比无明显变化。

4.长期试验

将卢帕他定滴眼液置于留样室(温度25℃±2℃)中，于0、6、12月末取样，检定卢帕他定滴眼液的外观性状、含量和有关物质，结果如表4所示。长期试验结果表明：本品在室温条件下保存12个月，样品的质量与0月相比无明显变化。

表4加速试验和长期试验结果

实验例2.卢帕他定的增溶试验

试验方法：

分别配制pH3.0、4.0、5.0、6.0、7.0的磷酸缓冲液，将过量的卢帕他定加至上述溶液中，于室温(25℃)浴恒温振荡72小时，使溶解度达到平衡，上清液用0.45μm微孔滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定其中卢帕他定的含量。结果如表5所示。

表5卢帕他定在不同pH下的溶解度

分别选用羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精作为增溶剂。用蒸馏水配制一系列不同浓度的增溶剂溶液(0～30g/100mL)，将过量的卢帕他定加至上述增溶剂溶液中，于室温(25℃)浴恒温振荡72小时，使溶解度达到平衡，上清液用0.45μm的微孔滤膜过滤，测定其中卢帕他定的含量。结果见图1。

由图1可见，相对于卢帕他定在各pH下的溶解度，加入羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精后均可显著地增加其溶解度。随着羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精的浓度的增加，卢帕他定的溶解度也增加，并且磺丁基醚-β-环糊精的增溶效果是最好的。在试验中发现，在羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精的浓度大于15g/100mL的情况下，溶液达到溶解平衡所需的时间太长，并且溶液的渗透压和粘度都比较大。

实验例3.卢帕他定滴眼液药效学考察

原理：组胺为过敏介质，是引起变应性结膜炎的主要成分，组胺结膜下注射后可直接引起结膜血管通透眼部刺激性试验，所以用组胺引起的变应性结膜炎为动物模型，考察卢帕他定滴眼液的药效学。

按实施例1所述的方法制备卢帕他定的滴眼液，在该试验中，动物模型为采用组胺引起的变应性结膜炎动物模型。

试验方法

取试验用豚鼠，试验前先检查动物两眼睑结膜和球结膜是否正常，将正常试验豚鼠15分只为3组，每组5只豚鼠，分别标为卢帕他定滴眼液组、色甘酸钠滴眼液(购自广州市正青汉普医药贸易有限公司)和空白对照组(正常动物组)。试验前先分别对豚鼠眼部局部滴加20μL的卢帕他定滴眼液和色甘酸钠滴眼液，用药30分钟后，麻醉豚鼠，用组胺溶液25μL(8.5μg/mL)滴眼，记录动物模型的反应。

观察指标

1.试验症状观察：局部抗原攻击30分钟后，裂隙灯下判断组织反应。通过下列记分法来记录动物模型的反应。(每眼最多10分)：

表6充血(睑结膜和球结膜)评分标准

表7水肿评分标准

表8分泌物评分标准

评价结果见表9。

由此可见，本发明所述的卢帕他定滴眼液具有抗组胺活性，但是效果略低于色甘酸钠滴眼液的效果。

实验例4.眼部刺激性试验

按照实施例1所述的方法制备卢帕他定滴眼液，并将其用于眼部刺激性试验。

动物分组及给药方法：

试验动物：家兔10只(购自中山大学试验动物中心)

将家兔分为2组，每组5只家兔，分别标为卢帕他定滴眼液组和空白对照组(正常动物)。卢帕他定滴眼液组为使用卢帕他定滴眼液滴家兔左右眼，5次/天，1～2滴/次，连续7天；空白对照组滴加生理盐水。

观察方法：观察并记录动物有无躁动不安、食欲不振、抓鼻现象；于末次给药24小时后用眼科反光镜检查大白兔眼结膜、角膜、眼睑，观察有无充血、水肿现象。

结果：2组均未见试验家兔的眼结膜、角膜、眼睑有明显充血、水肿等现象，表明本发明所述的卢帕他定滴眼液经多次给药未见对动物有眼部刺激性反应。

Claims (7)

1.一种用于眼部给药的液体制剂，其含有卢帕他定、环糊精类化合物、以及溶剂，其特征在于所述环糊精类化合物为磺丁基醚-β-环糊精，其含量为0.5～30g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.1～25g/100mL。

2.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于所述磺丁基醚-β-环糊精的含量为0.5～15g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.2～15g/100mL。

3.根据权利要求2所述的液体制剂，其特征在于所述磺丁基醚-β-环糊精的含量为0.5～10g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.2～10g/100mL。

4.根据权利要求3所述的液体制剂，其特征在于所述磺丁基醚-β-环糊精的含量为0.5～5g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.2～2.5g/100mL。

5.根据权利要求4所述的液体制剂，其特征在于所述磺丁基醚-β-环糊精的含量为0.5～2.5g/100mL，所述卢帕他定的含量为0.2～1.25g/100mL。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的液体制剂，其特征在于所述液体制剂为滴眼液或凝胶剂，其中所述凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成的均匀的稠厚液体。

7.一种制备权利要求1-6中任意一项所述的液体制剂的方法，包括：将0.1～25g/100mL的卢帕他定与0.5～30g/100mL的作为环糊精类化合物的磺丁基醚-β-环糊精溶于溶剂，灭菌，然后装入眼部给药装置中。

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