BR112020014265A2

BR112020014265A2 - Composições oftálmicas de uma vez ao dia de compostos de benzimidazol

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Publication number: BR112020014265A2
Application number: BR112020014265-4A
Authority: BR
Inventors: Gonzalo Hernández Herrero; Victoria Díaz Tomé; Ana Gonzalo Gorostiza; Pablo Morán Poladura; Arturo Zazpe Arce; Nieves Fernández Hernando; Tania González García; Paloma Tato Cerdeiras; Francisco Javier Otero Espinar; Anxo Fernández Ferreiro
Original assignee: Faes Farma, S.A.
Priority date: 2018-01-18
Filing date: 2019-01-09
Publication date: 2020-12-08
Also published as: CY1124270T1; CA3088740A1; PT3740191T; ES2878107T3; HRP20211037T1; LT3740191T; EP3740191B1; EP3915539A1; SA520412443B1; TWI833727B; MX2020007692A; UY38055A; HUE054594T2; TW201932110A; CN111727035B; WO2019141563A1; PL3740191T3; KR20200111727A; MA51612B1; EA202091725A1

Abstract

a invenção se refere a uma composição farmacêutica oftálmica aquosa compreendendo: a) pelo menos 0.4 % p / v de bilastina, de fórmula ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a bilastina ou sal ou solvato da mesma está completamente dissolvida na composição farmacêutica; b) pelo menos uma ß-ciclodextrina; e c) pelo menos um agente gelificante solúvel em água farmaceuticamente aceitável; e em que o ph está compreendido entre 4 e 9; e seu uso no tratamento e / ou na prevenção de condições mediadas pelo receptor h1 da histamina, tais como disfunções ou doenças alérgicas. a invenção se refere ao tratamento e / ou na prevenção de conjuntivite alérgica.

Description

COMPOSIÇÕES OFTÁLMICAS DE UMA VEZ AO DIA DE COMPOSTOS DE BENZIMIDAZOL CAMPO DA INVENÇÃO

[1] A presente invenção se refere a composições farmacêuticas aquosas contendo uma alta concentração de bilastina adequada para a administração uma vez ao dia e seu uso como composições farmacêuticas oftálmicas anti- histamínicas e antialérgicas.

ANTECEDENTES

[2] É sabido há muito tempo que a histamina desempenha um papel muito importante em doenças do tipo alérgico, tais como rinite alérgica, conjuntivite, rinoconjuntivite, dermatite, urticária e asma. Os compostos anti-histamínicos os quais atuam no nível do receptor H1l da histamina são úteis no tratamento das referidas condições.

[3] Se os sintomas alérgicos são principalmente oculares, então, os tratamentos tópicos parecem ser preferidos ao tratamento sistêmico. Os agentes tópicos são superiores, com início de ação mais rápido (em poucos minutos) do que os agentes sistêmicos e, portanto, são prontamente capazes de retardar a resposta alérgica. Em comparações frente a frente, diversos estudos utilizando o modelo de desafio com antígeno conjuntival demonstraram a superioridade dos agentes tópicos sobre anti-histamínicos sistêmicos no tratamento da conjuntivite alérgica. Os anti- histamínicos orais podem oferecer alívio de outros sintomas alérgicos além da ocular, porém, apresentam um início de ação tardio quando comparados aos agentes oculares tópicos. Os agentes anti-histamínicos tópicos também apresentam menos efeitos adversos do que os anti-histamínicos sistêmicos, devido às doses mais baixas necessárias para penetrar nas conjuntivas e aos níveis séricos desprezíveis do uso tópico.

[4] Apesar da eficácia dos produtos tópicos atuais disponíveis para o tratamento da conjuntivite alérgica, os pacientes que experimentam alívio incompleto dos sintomas provavelmente se beneficiarão do uso de um produto que proporcione alívio dos sintomas ao longo de um dia inteiro, com a conveniência de uma dosagem uma vez ao dia. Evitar uma dosagem mais frequente é mais conveniente para os pacientes, uma vez que a dosagem uma vez ao dia é econômica, ajuda a garantir uma melhor adesão ao paciente e, mais importante, representa uma melhora em sua qualidade de vida.

[5] Os documentos EP 0818454 Al e EP 0580541 Al descrevem compostos de benzimidazol com atividade anti- histamínica H1l seletiva e desprovida de efeitos arritmogênicos. O pedido de patente EP 3040334 Al também descreve compostos de benzimidazol apresentando uma potente atividade anti-histamínica Hl seletiva, com ausência de atividade no sistema nervoso central e no sistema cardiovascular.

[6] Um composto particular com as propriedades acima é o ácido 2-[4- (2-(4-[1- (2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-il] -l-piperidinil) etil) fenil]-2-metil propanoico, também conhecido como bilastina, apresentando a fórmula:

CR O

N ACE ( CcooH (

e desenvolvido por Faes Farma, Espanha. A bilastina é um composto benzimidazol antagonista Hl com nenhum efeito colateral sedativo, nenhum efeito cardiotóxico e nenhum metabolismo hepático. Em adição, a bilastina mostrou-se eficaz para o tratamento sintomático da rinoconjuntivite alérgica e urticária.

[7] A bilastina foi primeiro divulgada em Janeiro de 1999 e, desde então, muitas soluções oftálmicas compreendendo agentes anti-histamínicos foram divulgados e estão comercialmente disponíveis, por exemplo, EP 2709610 Bl divulga uma solução oftálmica tópica contendo uma alta concentração de olopatadina e a Administração de Alimentos e Fármacos (em inglês, Food e Drug Administration - FDA aprovou recentemente uma nova formulação de 0.77 % de solução oftálmica de hidrocloreto de olopatadina. No entanto, não existe uma única divulgação no estado da técnica que permita fornecer uma composição farmacêutica oftálmica contendo uma alta concentração de bilastina adequada para a administração uma vez ao dia.

[8] O pedido de patente WO 9413299 Al divulga soluções oftálmicas de 1-(2-etoxietil)-2-(4-metil-l-homo piperazinil)-benzimidazol, conhecido de outra forma como emedastina. Apesar de estruturalmente similar à bilastina - emedastina é um derivado de benzimidazol compreendendo uma cadeia de etoxietil ligada ao átomo de nitrogênio do anel imidazol -, a solubilidade aquosa da emedastina é muito maior do que aquela da bilastina a qual permite a provisão de soluções oftálmicas compreendendo emedastina (em concentrações em torno de 8 mg / mL) e com excipientes comuns conhecidos por um técnico no assunto tais como EDTA,

NaCl, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e reguladores do pH NaOH / HCl e tris(hidroximetil) aminometano.

[9] As únicas divulgações no estado da técnica as quais dirigem ao tratamento de sintomas alérgicos nos olhos pela administração da bilastina se referem, todos, à bilastina oralmente administrada, enfatizando a dificuldade em fornecer soluções oftálmicas desta molécula. Por exemplo, Horak F, et al., Inflammation Research, 2010, (59) 391 - 398 ou J Bartra et al., J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2011, Volume 21, Suplemento 3: 24 - 33, apenas divulgam comprimidos de bilastina.

[10] US 2007265247 divulga uma formulação tópica compreendendo bilastina.

[11] O WO 03089425 Al divulga que a bilastina pode ser usada em soluções oftálmicas, porém falha em fornecer quaisquer detalhes técnicos em como preparar de forma bem sucedida as referidas soluções. O WO 2007047253 A2 divulga métodos para o aumento da solubilidade aquosa de um azol antifúngico usando uma hidroxibutenil ciclodextrina. O WO 2009003199 Al divulga formulações de solução aquosa compreendendo um corticosteroide, um anti-histamínico e derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina para os tecidos nasal e oftálmico.

[12] Esse problema torna-se evidente quando se considera que, não apenas não existe uma única divulgação do estado da técnica que permita fornecer uma composição farmacêutica oftálmica de alta concentração de bilastina, porém também o estado da técnica aponta claramente para o uso da olopatadina versus bilastina para o alívio diário dos sinais e sintomas alérgicos. Beauregard C. et al.,

Resumo da Reunião Anual ARVO, maio de 2008, ensina até mesmo que a bilastina não iguala a potência anti- histamínica ou a duração da ação da olopatadina in vivo.

[13] Sendo assim, existe uma necessidade na técnica para fornecer uma solução oftálmica adequada para a administração uma vez ao dia que inclui altas concentrações dos referidos compostos de benzimidazol.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[14] Os inventores da presente invenção descobriram de forma surpreendente que as formulações oftálmicas da invenção, as quais compreendem bilastina resultam no aumento inesperado em duração da eficácia ocular do composto. Essas descobertas são particularmente surpreendentes quando é considerado que o referido aumento na eficácia não é observado em estudos pré clínicos envolvendo bilastina e os compostos comparativos anti- histamínicos de olopatadina e azelastina. A presente invenção então fornece pela primeira vez uma formulação oftálmica de uma vez ao dia compreendendo bilastina.

[15] Consequentemente, em um primeiro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica oftálmica compreendendo: a. pelo menos 0.4 % p / v de bilastina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a bilastina ou sal ou solvato da mesma está completamente dissolvida na composição farmacêutica oftálmica aquosa; b. pelo menos uma B-ciclodextrina, selecionada a partir do grupo que consiste em alquil-fB-ciclodextrina, hidroxialquil B-ciclodextrina, carboxialquil-g- ciclodextrina, carbonil-B-ciclodextrina, sulfoalquiléter B-

ciclodextrina e misturas das mesmas; e Cc. pelo menos um agente gelificante solúvel em água farmaceuticamente aceitável ou um sal aceitável do mesmo, selecionada a partir do grupo que consiste em ácido hialurônico, goma gelana, goma guar, goma de alfarroba, ácido algínico, povidona, kappa carragena, goma alginato, dextrano, sulfato de dextrano, quitosana e misturas das mesmas; e em que o valor de pH da composição está compreendido entre 4 e 9, ambos os limites superior e inferior da faixa incluídos.

[16] Em um segundo aspecto, esta invenção se refere à composição farmacêutica oftálmica aquosa mencionada acima para uso como um medicamento.

[17] Em um terceiro aspecto, esta invenção se refere à composição farmacêutica oftálmica aquosa mencionada acima para uso no tratamento e / ou na prevenção de uma disfunção ou doença suscetível à melhora pelo antagonismo do receptor H1l da histamina.

[18] Outro aspecto desta invenção se refere à composição farmacêutica oftálmica aquosa mencionada acima e outro carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[19] Outro aspecto desta invenção se refere ao uso da composição farmacêutica oftálmica aquosa mencionada acima na fabricação de um medicamento para o tratamento e / ou na prevenção de uma disfunção ou doença suscetível à melhora pelo antagonismo do receptor Hl da histamina.

[20] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para o tratamento e / ou na prevenção de uma disfunção ou doença suscetível à melhora pelo antagonismo do receptor Hl da histamina, o método compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do referido tratamento e / ou na prevenção de uma quantidade terapeuticamente eficaz de bilastina em uma composição farmacêutica oftálmica aquosa tal como definido acima.

[21] Esses aspectos e modalidades preferidas dos mesmos são também adicionalmente ainda descritos abaixo na descrição e definidos nas reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[22] A Figura 1 mostra a estabilidade das soluções de bilastina em uma concentração acima de 6.5 mg / mL na presença de 9 % p / v de cinco B-ciclodextrinas em meios com diferentes pHs em to.

[23] A Figura 2 mostra a estabilidade das soluções de bilastina em uma concentração acima de 6.5 mg / mL na presença de 9 % p / v de cinco B-ciclodextrinas em meios com diferentes pHs em t.1.

[24] A Figura 3 mostra os Tempos de Retenção Ocular Média (ART) para composições da invenção compreendendo Bilastina a 0.4 % p / ve HPB 9 % p / v. AH é hialuronato de sódio, GG é goma gelana e MC é metilcelulose.

[25] A Figura 4 mostra o efeito das formulações oftálmicas da invenção em conjuntivite induzida por histamina em cobaias.

[26] A Figura 5 mostra as diferenças de tratamento representadas por pontuação média de prurido ocular calculada com Ativo - Veículo usando médias do mínimo quadrado (LSMeans), medido para três concentrações de bilastina (bilastina a 0.2 % p / v, bilastina a 0.4 %& p / v e bilastina a 0.6 % p / v) em diferentes tempos (minutos) após o Desafio com antígeno conjuntival (CACO): na linha de base, 16 horas, 8 horas, e 15 minutos.

[27] A Figura 6 mostra as pontuações média de prurido ocular (escala O - 4) medida em diferentes tempos (minutos após o CACO: na linha de base, 16 horas, 8 horas e 15 minutos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[28] Os inventores descobriram de forma surpreendente que a combinação de bilastina com pelo menos uma Bb- ciclodextrina e pelo menos um agente gelificante solúvel em água farmaceuticamente aceitável ou um sal aceitável do mesmo, é ótima para aplicações oftálmicas, mostrando excelente ação prolongada no olho a qual permite a provisão de uma formulação oftálmica uma vez ao dia compreendendo bilastina. De forma surpreendente, estes resultados não foram observáveis em ensaios Dpré-clínicos, tal como mostrado nos Exemplos que se referem aos estudos pré clínicos e clínicos.

[29] Consequentemente, em um primeiro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica oftálmica compreendendo: a. pelo menos 0.4 % p / v de bilastina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a bilastina ou sal ou solvato da mesma está completamente dissolvida na composição farmacêutica oftálmica aquosa; b. pelo menos uma B-ciclodextrina, selecionada a partir do grupo que consiste em alquil-fB-ciclodextrina, hidroxialquil B-ciclodextrina, carboxialquil-g- ciclodextrina, carbonil-B-ciclodextrina, sulfoalquiléter B-

ciclodextrina e misturas das mesmas; e Cc. pelo menos um agente gelificante solúvel em água farmaceuticamente aceitável ou um sal aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em ácido hialurônico, goma gelana, goma guar, goma de alfarroba, ácido algínico, povidona, kappa carragena, goma alginato, dextrano, sulfato de dextrano, quitosana e misturas dos mesmos; e em que o valor de pH da composição está compreendido entre 4 e 9, ambos os limites superior e inferior da faixa incluídos.

Bilastina

[30] A composição farmacêutica oftálmica aquosa da invenção compreende bilastina, de fórmula,

ROS N COOH

G ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Este composto é o ácido 2-[4-(2-(4-[1-(2-etoxietil)- lH-benzimidazol-2-il]-l-piperidinilJ)etil)fenil]-2-metil propanoico, também conhecido como bilastina. A síntese de bilastina foi descrita nos documentos EP 0818454 Al, EP 0580541 Al e EP 3040334 Al.

[31] A bilastina pode estar na forma de um sal ou solvato, preferencialmente sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[32] A invenção também fornece “sais” dos compostos aqui descritos. Para fins de ilustração, os referidos sais podem ser sais de adição de ácido, sais de adição de base ou sais metálicos, e podem ser sintetizados a partir dos compostos pai contendo uma porção básica ou ácida por meio de processos químicos convencionais conhecidos por um técnico no assunto. Os referidos sais são, geralmente, preparados, por exemplo, pela reação das formas de ácido ou base livres dos referidos compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido adequados em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Meios não aquosos tais como éter, etil acetato, etanol, acetona, isopropanol ou acetonitrila são, geralmente, preferidos. Exemplos ilustrativos de sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido inorgânico tais como, por exemplo, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, nitrato, fosfato, etc., sais de adição de ácido orgânico tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, canfossulfonato, etc. Exemplos ilustrativos de sais de adição de base incluem sais de base inorgânicos tais como, por exemplo, sais de amônio e sais de base orgânicos, tais como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquileno etanolamina, trietanolamina, glutamina, sais básicos de aminoácidos, etc. Exemplos ilustrativos de sais metálicos incluem, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e lítio.

[33] O termo “solvato” de acordo com esta invenção é para ser entendido como significando qualquer forma do composto ativo de acordo com a invenção a qual apresenta outra molécula (mais provavelmente um solvente polar ligado a mesma por meio de uma ligação não covalente. Exemplos de solvatos incluem hidratos e alcoolatos. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos no estado da técnica.

[34] Os compostos da invenção também devem incluir compostos os quais diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos apresentando as presentes estruturas exceto pela substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido em carbono 13C ou 14C ou um nitrogênio enriquecido em nitrogênio 15N estão dentro do escopo desta invenção.

[35] Uma concentração de pelo menos 0.4 % p / v significa que existem mais do que 4 mg de bilastina completamente dissolvida, isto é, sem qualquer sinal significativo de precipitação, em apenas 1 mL de água. Na presente invenção, todas as porcentagens estão em unidade de p / v a menos que seja indicado de outra forma. Em outra modalidade, a bilastina está completamente dissolvida na composição farmacêutica da invenção em uma concentração de pelo menos 0.6 % p / v, preferencialmente pelo menos 0.7 % p / v. Em outra modalidade, a bilastina está completamente dissolvida na composição farmacêutica da invenção em uma concentração de pelo menos 0.6 % p / v porém não mais do que 1.0 % p / v. Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica compreende pelo menos 0.4 % p / v, pelo menos

0.6 % p / v, pelo menos 0.7 % p / v, pelo menos 0.8 % p / v, pelo menos 0.9 % p / v, ou pelo menos 0.6 % porém não mais do que 1.0 % p / v de bilastina, em que a bilastina está completamente dissolvida. Em outra modalidade particular, a composição farmacêutica compreende pelo menos

0.4 % p / v, pelo menos 0.6 % p / v, pelo menos 0.7 % p /

v, pelo menos 0.8 % p / v, pelo menos 0.9 % p / v, ou pelo menos 0.6 % porém não mais do que 1.0 % p / v de bilastina, em que a bilastina está completamente dissolvida. Em uma modalidade preferida, a bilastina está completamente dissolvido na composição farmacêutica da invenção em uma concentração de pelo menos 0.6 % p / v, porém não mais do que 1.0 & p / v.

Ciclodextrinas

[36] No contexto da presente invenção, uma ciclodextrina (CD) é uma estrutura cíclica composta de 5 ou mais unidades de B-D-glicopiranose ligadas na posição 1,4, apresentando tipicamente 6 (a-ciclodextrina), 7 (B- ciclodextrina), 8 (y-ciclodextrina) ou 9 (ô-ciclodextrina) unidades de açúcar em uma molécula de ciclodextrina.

[37] O valor MS (grau molar médio de substituição) é o número médio de mols de grupos substituintes por mol de glicopiranose. Por exemplo, no caso das B-ciclodextrinas, o número médio de substituintes por núcleo de B-ciclodextrina pode ser calculado multiplicando o valor MS por 7 (a B- ciclodextrina compreende 7 unidades de açúcar por molécula de ciclodextrina). Uma notação inequívoca para esse valor é o DS (grau de substituição).

[38] Ambas as ciclodextrinas amorfas e cristalinas estão dentro do escopo do presente pedido. Tal como aqui utilizado, o termo “ciclodextrina” pode se referir a uma ciclodextrina ou um derivado de ciclodextrina. As ciclodextrinas estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizadas por métodos bem conhecidos no estado da técnica. Exemplos de ciclodextrinas incluem, porém não estão limitados a a-, B-, y- e ô-ciclodextrinas modificadas ou não modificadas. As ciclodextrinas da presente invenção são B-ciclodextrinas. Derivados de ciclodextrinas e particularmente das fB-ciclodextrinas da invenção incluem aquelas em que alguns ou todos os grupos OH são convertidos a grupos OR. Os referidos derivados incluem aqueles com grupos alquil C;-Ckç tais como por exemplo, ciclodextrinas metiladas, etiladas, propiladas e butiladas, em que R é um grupo metil, etil, propil ou butil; aquelas com grupos substituídos por hidroxialquil tais como por exemplo, hidroxipropil ciclodextrinas ou hidroxietil ciclodextrinas, em que R é um -CHCH(OH)CH;3 ou um grupo CH;CH;OH; ciclodextrinas ramificadas tais como ciclodextrinas ligadas à maltose; ciclodextrinas catiônicas; amônio quaternário; ciclodextrinas aniônicas tais como carboximetil ciclodextrinas, sulfatos de ciclodextrina e succinatos de ciclodextrina; ciclodextrinas anfotéricas tais como carboximetil ciclodextrinas / ciclodextrinas de amônio quaternário. Outras modificações específicas incluem uma ou mais porções hidroxialquil éter (por exemplo, R é alquileno hidroxi C1i-Ck); uma ou mais porções sulfoalquil éter (por exemplo, R é alquileno C2o-s SO3-); porções carboxialquil (por exemplo, R é €C(0O) alquil Ci-s); porções fenoxi substituídas; porções triptofano; ou misturas dos mesmos. O número total de ou de grupos por molécula de ciclodextrina é definido como o grau de substituição / modificação.

[39] Na presente invenção, a ciclodextrina da composição farmacêutica oftálmica é uma B-ciclodextrina. Em uma modalidade preferida, a B-ciclodextrina é selecionada a partir do grupo que consiste em alquil-fB-ciclodextrina, hidroxialquil B-ciclodextrina, carboxialquil-g-

ciclodextrina, carbonil-f-ciclodextrina, sulfoalquiléter B- ciclodextrina e misturas das mesmas.

[40] Em uma modalidade, a B-ciclodextrina é uma alquil-f-ciclodextrina. Alquil-B-ciclodextrinas preferidas incluem metil-g-ciclodextrina; dimetil-fB-ciclodextrina; trimetil-fB-ciclodextrina; etil-B-ciclodextrina; dietil-g- ciclodextrina; propil-B-ciclodextrina; e butil-g- ciclodextrina. Em uma modalidade mais preferida, a BEf- ciclodextrina é selecionada a partir do grupo que consiste em metil-fB-ciclodextrina ou dimetil-B-ciclodextrina. No contexto da presente invenção, quando o termo “alquil-fg- ciclodextrina” é utilizado, isto significa incluir BEB- ciclodextrinas em que a porção alquil é opcionalmente substituída porem excluindo hidroxialquil-B-ciclodextrinas.

[41] Derivados de alquil B-ciclodextrina apresentam preferencialmente um grau de substituição / modificação de cerca de 1 a cerca de 18, de cerca de 3 a cerca de 16, de cerca de 4 a cerca de 14, de cerca de 4 a cerca de 12.6, e mais preferencialmente de cerca de 4 a 6.

[42] Em uma modalidade particular, a B-ciclodextrina não é um alquenil-fB-ciclodextrina, particularmente a BfB- ciclodextrina não é hidroxibutenil-fB-ciclodextrina.

[43] Em outra modalidade, a ciclodextrina é uma hidroxialquil-fg-ciclodextrina. Hidroxialquil-g- ciclodextrinas preferidas incluem hidroxietil-g- ciclodextrina; hidroxipropil-B-ciclodextrina (a qual é equivalente à 2-hidroxipropil-fg-ciclodextrina) e 2- hidroxibutil-fB-ciclodextrina. Em uma modalidade mais preferida, a ciclodextrina é hidroxipropil-fB-ciclodextrina (HPBCD ou HP-B-CD).

[44] Derivados de hidroxialquil ciclodextrina e particularmente a hidroxipropil-fB-ciclodextrina, apresentam preferencialmente um grau de substituição / modificação de cerca de 1 a cerca de 14, mais preferencialmente de cerca de 4 a cerca de 8.

[45] Em uma modalidade adicional, a ciclodextrina é uma carboxialquil-f-ciclodextrina. Carboxialquil-fg- ciclodextrinas aqui preferidas para uso incluem carboximetil-fB-ciclodextrina e (2-carboxietil)-fg- ciclodextrina.

[46] Em uma modalidade adicional, a ciclodextrina é uma sulfoalquiléter B-ciclodextrina. Uma sulfoalquiléter-Bg- ciclodextrina aqui preferida para uso é sulfobutiléter-fB- ciclodextrina.

[47] Derivados de sulfoalquiléter-B-ciclodextrina apresentam preferencialmente um grau de substituição / modificação de cerca de 1 a cerca de 14, preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 7.

[48] Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é uma fB-r-ciclodextrina selecionada a partir do grupo que consiste em alquil-B-ciclodextrina, hidroxialquil B— ciclodextrina, carboxialquil-fB-ciclodextrina, sulfoalquiléter B-ciclodextrina e misturas das mesmas.

[49] Em outra modalidade preferida, a ciclodextrina é uma fB-ciclodextrina selecionada a partir do grupo que consiste em hidroxialquil B-ciclodextrina, carboxialquil-g- ciclodextrina, sulfoalquiléter B-ciclodextrina e misturas das mesmas.

[50] Em uma modalidade mais preferida, a ciclodextrina é uma fB-ciclodextrina selecionada a partir do grupo que consiste em hidroxialquil-B-ciclodextrinas, sulfoalquiléter B-ciclodextrinas e misturas das mesmas.

[51] Nos exemplos da presente invenção, as seguintes B-ciclodextrinas são utilizadas: - BEB-CD: B-ciclodextrina (Referência Sigma-Aldrich: C4767-25G).

—- HP-B-CD: 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina com um grau de substituição de 5.6 (Referência Sigma-Aldrich: 332607- 5G).

- HPB: 2-hidroxipropil-fp-ciclodextrina com um grau de substituição de 4.5 (KleptoseTM Roquette Pharma).

- CM-B-CD: sal de sódio de carboximetil-fg- ciclodextrina com um grau de substituição de 3 (Referência Sigma-Aldrich: 21906-5G).

- DM-B-CD: heptakis (2,6-di-O-metil) B-ciclodextrina (Referência Sigma-Aldrich: HO513-5G).

- SBE-B-CD: sal de sódio de B-ciclodextrina sulfobutiléter - USP com um grau de substituição de 6.2 -

6.9 (Referência Carbosynth: SBECD).

[52] Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina é uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável.

[53] Em uma modalidade particular, a ciclodextrina está presente na composição em uma quantidade de cerca de

0.1 % a cerca de 50 % p / v. Aqui, p / v significa concentração em porcentagem de peso / volume (g / 100 mL), por exemplo, quando a ciclodextrina está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0.1 % a cerca de 50 % significa que está presente em uma quantidade de cerca de 1 mg / mL a cerca de 500 mg / mL. Na presente invenção, todas as porcentagens estão em unidades p / v a menos que indicado de outra forma. Em modalidades específicas, a ciclodextrina está presente em uma quantidade de cerca de

0.25 % a cerca de 30 %, de cerca de 0.5 % à cerca de 25 %, de cerca de 1 % a cerca de 20 %, de cerca de 2 %& a cerca de %, ou de cerca de 3 % a cerca de 10 % p / v. Em uma modalidade preferida, a ciclodextrina da composição farmacêutica da invenção está em uma concentração de pelo menos 5 % p / v porém não mais do que 15 % p / v, isto é, de cerca de 50 a 150 mg / mL. Mais preferencialmente, a ciclodextrina está presente em uma quantidade de pelo menos 8 %, porém não mais do que 10 % p / v. Em outra modalidade preferida, a composição da invenção compreende 9 % p / v de ciclodextrina.

Agente gelificante

[54] Agentes gelificantes solúveis em água se referem às substâncias as quais podem aumentar a viscosidade de uma solução aquosa tal como a composição farmacêutica oftálmica da invenção, sem mudar substancialmente suas outras propriedades, porém os quais formam um gel, dissolvendo na fase líquida como uma mistura de coloide que forma uma estrutura interna fracamente coesiva. Em uma modalidade preferida, o pelo menos um agente gelificante é um agente gelificante farmaceuticamente aceitável para fins oftálmicos.

[55] Em uma modalidade preferida, o pelo menos um agente gelificante da composição farmacêutica oftálmica da invenção ou um sal aceitável do mesmo é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido hialurônico, goma gelana, goma guar, goma de alfarroba, ácido algínico, povidona, kappa carragena, goma alginato, dextrano, sulfato de dextrano, quitosana e misturas das mesmas.

[56] Em uma modalidade preferida, o pelo menos um agente gelificante solúvel em água farmaceuticamente aceitável ou um sal aceitável do mesmo é selecionado a partir de ácido hialurônico, goma gelana, e misturas das mesmas.

[57] Sendo assim, em uma modalidade preferida, o pelo menos um agente gelificante solúvel em água farmaceuticamente aceitável é ácido hialurônico ou um sal aceitável do mesmo.

[58] Em uma modalidade particular, o agente gelificante ou um sal aceitável do mesmo está presente na composição aquosa da invenção em uma quantidade de cerca de

0.001 % p / v a cerca de 2 % p / v, preferencialmente de cerca de 0.003 % p / v a cerca de 1 % p / v. Em modalidades particulares, o agente gelificante está presente na composição aquosa da invenção em uma quantidade de cerca de

0.05 %, cerca de 0.1 %, cerca de 0.25 %, cerca de 0.50 %, cerca de 0.75 %, cerca de 1 %, cerca de 1.5 %, ou cerca de 2 %. Todas as porcentagens estão em unidades p / v a menos se indicado de outra forma. Em uma modalidade preferida, o agente gelificante está presente na composição aquosa da invenção em uma quantidade de pelo menos 0.05 % p / v, porém não maior do que 1 % p / v, mais preferencialmente a

0.1 %&p/v.

[59] En uma modalidade preferida, a composição farmacêutica oftálmica da invenção compreende: a. pelo menos 0.6 % p / v, porém não mais do que 1.0 % Pp / v de bilastina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a bilastina ou o referido sal ou solvato da mesma está completamente dissolvido na composição farmacêutica oftálmica aquosa; b. pelo menos uma BfB-ciclodextrina, selecionada a partir do grupo que consiste em alquil-fB-ciclodextrina, hidroxialquil B-ciclodextrina, carboxialquil-fg- ciclodextrina, carbonil-fB-ciclodextrina, sulfoalquiléter B- ciclodextrina e misturas das mesmas, em que a concentração da referida B-ciclodextrina é de pelo menos 5 % p / v porém não mais do que 15% p / v; e Cc. ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a concentração do ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de pelo menos 0.05 % p / v, porém não mais do que 1 % p / V.

[60] Em uma modalidade particular, o agente gelificante é ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e apresenta um peso molecular não maior do que 600000 Da. O peso molecular do agente gelificante pode ser medido de acordo com técnicas conhecidas no estado da técnica. Preferencialmente, porém não limitado, o peso molecular médio do ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser determinado usando cromatografia por exclusão de tamanho acoplada a espalhamento de luz a laser de vários ângulos (SEC-MALLS). Alternativamente, o peso molecular médio do ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode também ser determinado usando a viscosidade intrínseca e a relação Mark - Houwink.

Modalidades Adicionais

[61] En uma modalidade particular, a composição farmacêutica oftálmica da invenção ainda compreende pelo menos um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável como um agente de viscosidade, selecionada a partir do grupo que consiste em um derivado de éter de celulose, polietileno glicol, polivinil álcool, e misturas dos mesmos.

[62] Polímeros solúveis em água se referem a polímeros hidrofílicos os quais são, pelo menos parcialmente, solúveis em água. Em uma modalidade preferida, o pelo menos um polímero solúvel em água é um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável.

[63] Em uma modalidade preferida, o pelo menos um polímero solúvel em água é um derivado de éter da celulose, mais preferencialmente metilcelulose. Em outra modalidade, o pelo menos um polímero solúvel em água é polietileno glicol.

[64] Em uma modalidade particular, o polímero solúvel em água está presente na composição aquosa da invenção em uma quantidade de cerca de 0.001 %& p / v a cerca de 15 % p / v, preferencialmente de cerca de 0.01 % p / v a cerca de 15% p/ v. Em modalidades particulares, o polímero solúvel em água está presente na composição aquosa da invenção em uma quantidade cerca de 0.01 %, cerca de 0.05 %, cerca de

0.1 %, cerca de 0.25 %, cerca de 0.50 %, cerca de 0.75 %, cerca de 1 %, cerca de 3 %, cerca de 5 %, cerca de 7 &%, cerca de 10 %, cerca de 13 % ou cerca de 15 %. Todas as porcentagens estão em unidades p / v a menos se indicado de outra forma.

Derivados de éter da celulose

[65] Em uma modalidade, o polímero solúvel em água é um derivado de éter da celulose. Um derivado de éter da celulose se refere à celulose em que os grupos hidroxila da celulose foram parcialmente ou completamente substituídos para fornecer éteres de celulose (-OR). Em uma modalidade, o derivado de éter da celulose é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil celuloses, hidroxialquil celuloses, carboxialquil celuloses e misturas das mesmas.

[66] Em uma modalidade preferida, o derivado de éter da celulose é selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, metilcelulose, carboxialquil celulose e misturas das mesmas.

[67] Em uma modalidade, o derivado de éter da celulose é alquil celulose. Alquil celuloses aqui preferidas para uso incluem metilcelulose (MC), etilcelulose, etilmetil celulose e misturas das mesmas.

[68] Em uma modalidade, o derivado de éter da celulose é uma hidroxialquil celulose. Hidroxialquil celuloses aqui preferidas para uso incluem hidroximetil celulose (HMC), hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropilmetil celulose (HPMC) e etil hidroxietil celulose.

[69] Em uma modalidade, o derivado de éter da celulose é um carboxialquil celulose. carboxialquil celuloses aqui preferidas para uso incluem carboximetil celulose (CMC). CMC e carboximetil celulose de sódio (CMCNa) são equivalentes.

Polietileno glicol (PEG)

[70] O PEG é também conhecido como 6Óxido de polietileno (PEO) ou polioxietileno (POE) . Em uma modalidade preferida, PEG é um PEG de baixo peso molecular PEG, Oo que significa que o PEG apresenta peso molecular entre 300 - 1000 g / mol. O peso molecular do PEG é mais preferencialmente entre 300 e 500 g / mol. Em uma modalidade preferida, o peso molecular é 400 g / mol, isto é, PEG400.

[71] Em uma modalidade particular, a composição apresenta uma osmolalidade compreendida entre cerca de 200 mosm / kg a cerca de 640 moOsm / kg, preferencialmente cerca de 250 mosm / kg a cerca de 600 mosm / kg. Em uma modalidade preferida, a osmolalidade é de cerca de 240 mOsm / kg a cerca de 340 mosm / kg. A osmolalidade da solução farmacêutica oftálmica da invenção pode ser medida usando métodos padrão bem conhecidos no estado da técnica. Preferencialmente, porém não limitado, a osmolalidade da solução farmacêutica oftálmica da invenção pode ser determinada pela medida da depressão do ponto de congelamento da solução com um osmômetro.

[72] Em uma modalidade particular, a composição da invenção pode ainda compreender agentes de osmolalidade ou agentes de tonicidade selecionados a partir de glicerina, sorbitol, manitol, eritriol, arabitol, xilitol, ribitol, galactitol, multitol, macrogol, lactitol, e misturas das mesmas. Quando presente, os referidos agentes de osmolalidade ou agentes de tonicidade estão na composição aquosa da invenção em uma quantidade de cerca de 0.05 %, cerca de 0.1 %, cerca de 0.25 %, cerca de 0.50 %, cerca de

0.75 %, cerca de 1 %, cerca de 1.5 %, cerca de 1.6 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 5 %, cerca de 7 %, cerca de %, cerca de 13 % ou cerca de 15 %. Em uma modalidade compatível com a anterior, os referidos agentes de osmolalidade ou agentes de tonicidade estão na composição aquosa da invenção em uma quantidade inferior a 15 %, 13 %, %, 7 %, 5 %, 3% ou 2 &%. Todas as porcentagens estão em unidades p / v a menos se indicado de outra forma.

[73] Em uma modalidade preferida, quando presente, os agentes de osmolalidade ou agentes de tonicidade estão na composição aquosa da invenção em uma quantidade de entre

0.05 %& e5%p/v.

[74] Em uma modalidade particular, os inventores descobriram, de forma surpreendente, que a composição da invenção é estável e vantajosamente não requer a adição de agentes conservantes, tais como cloreto de benzalcônio, imidazolidinilureia, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, EDTA dissódico, timerosal, clorobutanol e ácido sórbico, os quais são conhecidos por causar secura ocular e irritação ocular. Então, em uma modalidade particular, a composição farmacêutica oftálmica da invenção é desprovida de conservantes.

[75] En uma modalidade particular, a composição da invenção compreende glicerina. A glicerina é sinônimo de glicerol ou glicerina. Preferencialmente, a glicerina está na composição aquosa da invenção em uma quantidade entre

0.05 % e 5%p/v, mais preferencialmente entre 0.05 % e 3 % p/ v. Em uma modalidade preferida, a glicerina está presente como um agente de tonicidade em uma concentração não maior do que 2.5 %. Em outra modalidade preferida, a composição da invenção compreende glicerina em uma quantidade de cerca de 1.6 %, preferencialmente de 1.61 %. Todas as porcentagens estão em unidades p / v a menos se indicado de outra forma.

pH

[76] A composição farmacêutica aquosa da invenção foi preferencialmente desenvolvida para usos e / ou administração oftálmicos, isto é, a composição farmacêutica oftálmica aquosa está adaptada para estas finalidades. O pH fisiológico do olho, particularmente o olho humano, é conhecido por ser entre cerca de 6.5 - 8.0.

[77] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica apresenta um valor de pH compreendido entre 4 e 9, ambos os limites superior e inferior incluídos. Em algumas modalidades, o pH da composição farmacêutica oftálmica aquosa da presente invenção é 3.6, 3.7, 3.8, 3.9,

4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1,

5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3,

6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 71.4, 7.5,

7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7,

8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3 ou 9.4.

[78] No contexto dos valores de pH, deve ser prontamente entendido que um valor de pH de 4 pode ser também identificado como correspondente a uma faixa de pH de a partir de 3.6 a 4.4. De forma similar, um valor de pH de 9 pode também ser identificado como correspondente a uma faixa de pH de a partir de 8.6 a 9.4. Em outra modalidade preferida, o valor de pH da composição farmacêutica é 4.0

5.5, 7.4, 8.0 ou 9.0.

[79] En uma modalidade está presente um agente de ajuste de pH selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido bórico, ácido acético, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou uma combinação dos mesmos.

[80] Em uma modalidade está presente um agente tamponante selecionado a partir do grupo que consiste em tampão acetato, tampão citrato, tampão fosfato, tampão borato ou uma combinação dos mesmos.

[81] Em outra modalidade, a composição apresenta um pH em uma faixa que mantém a estabilidade química, física, e / ou fisiológica da bilastina e é bem tolerada pelo olho.

Usos

[82] A bilastina mostrou-se um antagonista do receptor Hl da histamina e seria, então, útil no tratamento e / ou na prevenção de doenças conhecidas como suscetíveis à melhora pelo antagonismo do receptor Hl da histamina.

[83] Sendo assim, um aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica oftálmica aquosa tal como definido acima para uso como um medicamento.

[84] Outro aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica oftálmica aquosa tal como definido acima para uso no tratamento e / ou na prevenção de uma disfunção ou doença suscetível à melhora pelo antagonismo do receptor Hl da histamina. As referidas doenças são, por exemplo, doenças alérgicas ou disfunções ou sintomas derivados a partir de alergias.

[85] Em uma modalidade preferida, a invenção está direcionada a uma composição farmacêutica oftálmica aquosa tal como definido acima para uso no tratamento e / ou na prevenção de uma disfunção alérgica ocular, doença alérgica ou sintomas alérgicos. Preferencialmente, uma doença, disfunção ou sintoma alérgico selecionado a partir de rinite, rinoconjuntivite, conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite vernal, ceratoconjuntivite atópica,

conjuntivite papilar gigante, irritação ocular, prurido, vermelhidão, lacrimejamento, quemose, queratite seca, queratoconjuntivite seca ou síndrome disfuncional da lágrima. Em uma modalidade preferida, a doença ou disfunção alérgica é selecionada a partir de rinite, rinoconjuntivite, conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite vernal, ceratoconjuntivite atópica, conjuntivite papilar gigante, e quemose. Em outra modalidade preferida, O sintoma alérgico é selecionado a partir de irritação ocular, prurido, vermelhidão, lacrimejamento, queratite seca, queratoconjuntivite seca ou síndrome disfuncional da lágrima. No contexto da presente invenção, a síndrome do olho seco inclui queratite seca, queratoconjuntivite seca ou síndrome disfuncional da lágrima.

[86] Preferencialmente, a invenção está direcionada a uma composição farmacêutica oftálmica aquosa tal como definido acima para uso no tratamento e / ou na prevenção da conjuntivite alérgica. Em outra modalidade preferida, a invenção está direcionada a uma composição farmacêutica oftálmica aquosa tal como definido acima para uso no tratamento e / ou na prevenção da síndrome do olho seco. Em uma modalidade mais preferida, a invenção está direcionada a uma composição farmacêutica oftálmica aquosa tal como definido acima para uso no tratamento simultâneo e / ou na prevenção de conjuntivite alérgica e síndrome do olho seco.

[87] O termo “tratamento” ou “tratar” no contexto deste relatório descritivo significa a administração de um composto ou formulação de acordo com a invenção para melhorar ou eliminar a doença ou um ou mais sintomas associados com a referida doença. “Tratamento” também abrange melhora ou eliminação das sequelas fisiológicas da doença.

[88] O termo “melhora” no contexto desta invenção é entendido como significando qualquer melhora na situação do paciente tratado.

[89] O termo “prevenção” ou “prevenir” no contexto deste relatório descritivo significa a administração de um composto ou formulação de acordo com a invenção para reduzir o risco de aquisição ou desenvolvimento da doença ou um ou mais sintomas associados com a referida doença.

Composição farmacêutica

[90] A expressão “composição farmacêutica oftálmica aquosa” se refere a uma composição farmacêutica líquida compreendendo água adequada para uso ocular.

[91] Em uma modalidade, a bilastina está completamente dissolvida na composição farmacêutica oftálmica aquosa da invenção em uma concentração de pelo menos 0.4 % p / v. Em outra modalidade, a bilastina está completamente dissolvida na composição farmacêutica oftálmica aquosa da invenção em uma concentração de pelo menos 0.6 % Pp / Vv, preferencialmente pelo menos 0.7 %. Em outra modalidade, a bilastina está completamente dissolvida na composição farmacêutica oftálmica aquosa da invenção em uma concentração compreendida entre 0.6 a 1.0 p / v &%, preferencialmente em uma concentração compreendida entre

0.6 a 0.9 p / v %, mais preferencialmente em uma concentração compreendida entre 0.6 a 0.8 %. Preferencialmente, a bilastina está completamente dissolvido na composição farmacêutica oftálmica aquosa da invenção em uma concentração de 0.6 % p / v. Aqui, p / v %

significa concentração em porcentagem de peso / volume (9g / 100 mL), por exemplo, quando a bilastina está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0.6 % a cerca de

1.0 % significa que está presente em uma quantidade de cerca de 6 mg / mL a cerca de 10 mg / mL. Na presente invenção, todas as porcentagens estão em unidades p / v a menos se indicado de outra forma.

[92] Em uma modalidade, a quantidade de bilastina na composição farmacêutica da invenção é preferencialmente superior a 4500 ug / mL, preferencialmente superior a 6000 vg / mL, preferencialmente superior a 6500 ug / mL, preferencialmente superior a 7000 vo / mL, preferencialmente superior a 7500 vo / mL, preferencialmente superior a 8000 vg / mL, preferencialmente superior a 8500 vo / mL, preferencialmente superior a 9000 ug / mL, e mais preferencialmente superior a 9500 ug / mL. Em uma modalidade preferida, a quantidade de bilastina na composição farmacêutica da invenção é inferior a 10500 ug / mL.

[93] Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica oftálmica aquosa compreende bilastina, uma B- ciclodextrina e ácido hialurônico ou um sal aceitável do mesmo, em que a bilastina está completamente dissolvida na composição farmacêutica oftálmica aquosa. Em outra modalidade particular, a composição farmacêutica oftálmica aquosa compreende bilastina, hidroxipropil-fB-ciclodextrina e ácido hialurônico ou um sal aceitável do mesmo, em que a bilastina está completamente dissolvido na composição farmacêutica oftálmica aquosa.

[94] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um medicamento que, quando administrado, fornece uma quantidade de um ou mais agentes farmaceuticamente ativos nela contidos para fornecer um benefício terapêutico no tratamento ou gerenciamento de uma doença ou estado de doença.

[95] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de bilastina.

[96] A composição farmacêutica oftálmica aquosa da invenção pode ainda compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[97] À expressão “excipiente farmaceuticamente aceitável” se refere a um veículo, diluente ou adjuvante o qual é administrado com o ingrediente ativo. Os referidos excipientes farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo aqueles de petróleo, animal, vegetal, vegetal ou origem sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. As soluções aquosas de água ou salina e soluções de dextrose aquosa e glicerina, principalmente para soluções injetáveis, são preferencialmente utilizadas como veículos. os veículos farmacêuticos adequados estão descritos em “Ciências Farmacêuticas de Remington" por E. W. Martin, 21º edição, 2005.

[98] Os excipientes e substâncias auxiliares necessários para fabricar a forma farmacêutica desejada de administração de uma composição farmacêutica da invenção dependerão, dentre outros fatores, da forma farmacêutica de administração eleita. As referidas formas farmacêuticas de administração de uma composição farmacêutica serão fabricadas de acordo com métodos convencionais conhecidos por um técnico no assunto. Uma revisão dos diferentes métodos de administração de ingrediente ativos, excipientes a serem utilizados e processos para produzi-los, pode ser encontrada em “Tratado de Farmácia Galênica”, C. Faulí i Trillo, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993.

[99] A expressão “farmaceuticamente aceitável” se refere a composições e entidades moleculares as quais são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente uma reação alérgica ou uma reação desfavorável similar tal como disfunções gástricas, tonturas e afins, quando administradas a um humano ou animal. Preferencialmente, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa que ele é aprovado por uma agência reguladora de um governo estadual ou federal ou está incluído na Farmacopeia dos EUA ou em outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente em humanos.

[100] As formulações aqui divulgadas também opcionalmente compreendem ainda um ou mais excipientes oftálmicos. Os excipientes oftálmicos incluem, por meio de exemplos não limitativos, pelo menos um agente selecionado a partir de um agente muco adesivo, um conservante, um agente de ajuste de pH, um agente de ajuste de tonicidade, um agente tamponante, um antioxidante, um agente quelante, um conservante antimicrobiano, um conservante químico, um agente de viscosidade ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade particular, a composição oftálmica ainda compreende um polímero solúvel em água, tal como definido acima.

[101] Em uma modalidade particular, a composição da invenção não compreende um corticosteroide.

[102] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica oftálmica compreende: a. pelo menos 0.6 % p / v, porém não mais do que 1.0 % p/ v de bilastina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a bilastina ou o referido sal ou solvato da mesma está completamente dissolvida na composição farmacêutica oftálmica aquosa; b. pelo menos uma hidroxialquil B-ciclodextrina, em que a concentração da referida B-ciclodextrina é de pelo menos 5 % p / v, porém não mais do que 15 % p / v; c. ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a concentração do referido ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de pelo menos 0.05 % p / v, porém não mais do que 1 % p / vv; d. de 0.001 % p / va 15 % p / v de pelo menos um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável selecionada a partir do grupo que consiste em um derivado de éter da celulose, polietileno glicol, polivinil álcool, e misturas das mesmas; e e. de 0.05 % p / va 5 % p / v de pelo menos um agente de tonicidade selecionado a partir do grupo que consiste em glicerina, sorbitol, manitol, eritriol, arabitol, xilitol, ribitol, galactitol, multitol, macrogol, lactitol, e misturas das mesmas.

[103] Em outra modalidade preferida, a composição farmacêutica oftálmica compreende: a. pelo menos 0.6 % p / v, porém não mais do que 1.0

% p/ v de bilastina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a bilastina ou o referido sal ou solvato da mesma está completamente dissolvida na composição farmacêutica oftálmica aquosa; b. pelo menos uma hidroxialquil B-ciclodextrina, em que a concentração da referida B-ciclodextrina é de pelo menos 5 % p / v, porém não mais do que 15 % p / v; c. ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a concentração do referido ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de pelo menos 0.05 % p / v, porém não mais do que 1 % p / vi; d. de 0.001 % p / va 15% p / v de um derivado de éter da celulose; e e. de 0.05 %& p /va5%p/v de glicerina.

[104] Em uma modalidade mais preferida, a composição farmacêutica oftálmica compreende: a. pelo menos 0.6 % p / v, porém não mais do que 1.0 % p/ v de bilastina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a bilastina ou o referido sal ou solvato da mesma está completamente dissolvida na composição farmacêutica oftálmica aquosa; b. pelo menos uma hidroxialquil B-ciclodextrina, em que a concentração da referida B-ciclodextrina é de pelo menos 5 % p / v, porém não mais do que 15 % p / v; c. ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a concentração do referido ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de pelo menos 0.05 % p / v, porém não mais do que 1 % p / Vi;

d. de 0.005 %& p / va 0.1 % p / v de metilcelulose; e e. de 0.5 % p/va2%p/ v de glicerina.

[105] A Tabela 1 abaixo fornece uma listagem dos exemplos de ingredientes adequados para um exemplo de formulação preferida de uma composição oftálmica da presente invenção e uma porcentagem de peso / volume desejada para esses ingredientes. Deve ser entendido que a Tabela 1 a seguir é exemplificativa e que determinados ingredientes podem ser adicionados ou removidos da Tabela e as concentrações de determinados ingredientes podem ser alteradas enquanto a formulação pode permanecer dentro do escopo da presente invenção, a menos que seja indicado de outra forma.

Tabela 1. Exemplo da formulação preferida da composição oftálmica da presente invenção e uma porcentagem de peso / volume desejada para aqueles ingredientes.

1.61 (glicerina) Ens | =

0.01 (metil celulose) Agente de ajuste de pH suficiente para (NaOH ou HCl) alcançar pH = 7.4

Formas farmacêuticas

[106] Exemplos das composições farmacêuticas incluem qualquer composição líquida para a administração tópica ao olho. As formas líquidas são soluções, suspensões ou emulsões.

[107] Exemplos de preparações adequadas para a administração tópica ao olho incluem gotas oftálmicas (isto é, colírios ou lágrimas artificiais), emulsões oftálmicas, e pomadas oftálmicas. Em uma modalidade particular, as composições da presente invenção estão em forma de preparações oftálmicas como gotas oftálmicas. As preparações oftálmicas podem incluir um agente antimicrobiano adequado. Em uma modalidade preferida, as preparações oftálmicas não incluem um conservante. Em uma modalidade mais preferida, as preparações oftálmicas não incluem um conservante selecionado a partir de cloreto de benzalcônio, imidazolidinilureia, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol, EDTA dissódico, timerosal, clorobutanol e ácido sórbico.

[108] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica oftálmica tal como definida acima. Em uma modalidade preferida, a referida composição farmacêutica oftálmica é uma composição farmacêutica de uma vez ao dia.

[109] os exemplos a seguir são meramente ilustrativos de determinadas modalidades da invenção e não podem ser considerados como restritivos de qualquer maneira.

EXEMPLOS Materiais e métodos

[110] Os materiais a seguir foram utilizados:

bilastina (fornecida por Sai Life Sciences, lote 5000011325); as ciclodextrinas descritas acima, tais como B-CD, HP-B-CD, HPB, CM-B-CD, DM-B-CD e SBE-B-CD; metilcelulose 1500 (MC1500) (Acofarma); goma gelana (GG) (Kelcogel CG-LA, CPKelco), hialuronato de sódio (Caref) e glicerina (Merck-Millipore). A água utilizada nos exemplos a seguir foi água purificada obtida utilizando um sistema de purificação de água ElixO de Merck-Millipore.

Exemplo 1. Estabilidade de mais de 6.5 mg / mL de bilastina a 25 ºC, na presença de 9 % de diferentes fBé- ciclodextrinas em soluções aquosas em diferentes valores de pH.

[111] Este exemplo mostra a estabilidade das soluções de bilastina em uma concentração de mais de 6.5 mg / mL (0.65 % p / v) na presença de 9.0 % p / v das cinco ciclodextrinas B-CD, HP-B-CD, CM-B-CD, DM-B-CD e SBE-B-CD em soluções aquosas em diferentes valores de pH. Cada valor de pH foi obtido pelo ajuste começando com uma solução básica como segue.

Bilastina em soluções não tamponadas (ajuste do pH)

[112] 7 mg / ml de solução de bilastina em meio básico: 70 mg de bilastina foram adicionados a um balão volumétrico de 10 mL. Aproximadamente 5 mL de água deionizada foram adicionados e, em seguida, NaOH 1M foi adicionado gota a gota enquanto agitava a mistura até toda a bilastina estar dissolvida. Em seguida, foram adicionados 900 mg da ciclodextrina correspondente e a mistura foi agitada até a solubilização completa da ciclodextrina (exceto no caso específico de B-CD o qual não levou à solubilização completa). O volume foi então ajustado para mL.

[113] 900 upL das cinco soluções de bilastina + ciclodextrina preparadas na etapa (a) foram transferidos para tubos Eppendorf separados.

[114] Em cada Eppendorf, o pH foi ajustado para o valor desejado por adição cuidadosa de AcOH a 50 %, HCl 1M ou NaOH IM, tal como requerido.

to = O dias

[115] As soluções foram mantidas sob agitação a 30 ºC por 1 hora após a qual a concentração da bilastina foi medida.

ti = 7 dias

[116] Após a análise em to, as soluções foram mantidas por um período de 7 dias em uma sala com termostato a 22 + 2 ºC sem agitação e novamente analisadas.

[117] Cada Eppendorf foi introduzido em uma incubadora (VWRO Incubating Mini Shaker) sob agitação constante (100 rpm) e foi incubado a 30 ºC por 1 hora. Em seguida, amostras de 1,5 mL de cada Eppendorf foram centrifugadas por 0,5 horas a 12500 rpm (centrífuga termostática SIGMA 2-16P) para eliminar partículas sólidas de bilastina. As amostras do sobrenadante foram adequadamente diluídas (1:100) para determinar uma concentração de bilastina. A concentração de bilastina foi medida usando um espectrofotômetro de matriz de diodos Hewlett Packard 8452A. Os ensaios foram realizados em triplicata. Os resultados são mostrados abaixo.

Tabela 2. Concentração de bilastina (alvo 7 mg / mL) na presença de 9 % p / v de diferentes ciclodextrinas em soluções aquosas não tamponadas em diferentes valores de pH em to.

er [4.0 [5.5 | 74 [80] 90] | se | 7o ro es | 70 || HP-g-co | CM-B-CD 6.5 | 6.6 6.7 | 6.7 6.8 | ompen —| 67 | 6.8 | 6.8 | 67 | 66) | sereno | 6.6 | 6.6 | 6.9 [67 | 60)

[118] O desvio de 7 mg / mL nos valores de concentração de bilastina é devido ao efeito da diluição após a etapa de ajuste do pH.

Tabela 3. Concentração de bilastina (alvo 7 mg / mL) na presença de 9 % p / v de diferentes ciclodextrinas em soluções aquosas não tamponadas em diferentes valores de pH em ti (7 dias).

| pH 4 | 5.5 7.4 | 8 9 B-CD 7.2 7.3 7.2 7.1 7.2 | meseseo — | 617 | 6.18 | 6.8 | 6.9 | 616 | | emepren | 6.6 | 68 | 6.8 | 68 6] | DM-B-CD 6.7 | 6.9 6.8 | 6.9 6.9 | seeeceo | 6.6 | 6.8 | 6.9 [6.8 | 6.0 |

[119] Após 1 semana, os valores ainda estão acima de 6,5 mg / mL. Em comparação com os resultados em t0O, há um aumento pequeno, porém geral, na concentração de bilastina causada pela leve evaporação do solvente.

[120] Este Exemplo mostra que uma concentração de bilastina de mais de 6.5 mg / mL é estável em soluções não tamponadas após 1 hora a 30 ºC e após 7 dias a 22 ºC para a faixa de pH de 4.0 a 9.0. Estes resultados são representados na Figura 1 (to) e Figura 2 (ti).

Exemplo 2. Bioadesão ocular de bilastina a 0.4 % p / v e HPB 9 % em composições variadas

[121] A bioadesão das composições de bilastina a

0.4 & p / ve HPB 9 % no olho dos animais (rato) foi medida por varredura de tomografia por emissão de pósitrons (PET). As composições variaram em seu teor de viscosidade e agentes de tonicidade: metilcelulose e glicerina; e agente gelificante:hialuronato de sódio e / ou goma gelana. A adição do rastreador de emissão de pósitrons 18FDG permitiu a medida do tempo de retenção médio de cada composição no tecido ocular do rato.

Tabela 4. Tempo de retenção ocular médio (ART) das composições da invenção compreendendo bilastina a 0.4 % p / vehHnPB 98%. ea Jon or os] o] Glicerina |Metilcelulose | Goma gelana de sódio min Lo doe eo = | Las | omnes | - | - | 595) Lo doe | ees | = 5] Lane | os | or | - Jos] Lo doe = eo rs anos) ae | om | = | o1% |1055| Lo do = | rs | o1+ fans]

[122] A Tabela 4 mostra que o tempo de retenção mais longo, ou bioadesão ocular, é alcançado quando o hialuronato de sódio (HA), goma gelana (GG) ou uma mistura de AH e GG são utilizadas em combinação com bilastina e HPB ciclodextrina ambos com e sem metilcelulose (MC) e glicerina. Sendo assim, os resultados mostram que pelo menos GG ou HA são adequados para o aumento do tempo de retenção ocular da composição compreendendo bilastina e HPB e, opcionalmente, MC e glicerina. Os resultados são mostrados na Figura 3.

Exemplo 3. Eficácia pré clínica in vivo das formulações oftálmicas

MODELO ANIMAL

[123] Cobaias machos Dunkin-Hartley, pesando 300 - 349 g na recepção (Harlan Laboratories Inc. / Envigo) e mantidos sob condições de armazenamento padrão (2 animais / gaiola) foram usados. Os animais (6 - 10 por grupo) foram reutilizados após um período de lavagem de pelo menos 4 dias entre dois usos consecutivos para permitir a recuperação completa da conjuntiva ocular.

Procedimento Experimental

[124] Duas formulações oftálmicas aquosas de bilastina foram preparados em uma concentração de bilastina de 0.4 % e 0.6 % p / v. Ambas as formulações também compreendiam HPB a 90 mg / mL, metilcelulose a 0.1 mg / mL, hialuronato de sódio a 1 mg / mL e glicerina a 16.1 mg / mL.

[125] As formulações oftálmicas foram aplicadas por instilação no olho direito (25 ul), mantendo o animal imobilizado por 2 a 3 minutos para garantir a permanência do produto no saco conjuntival. Em seguida, o olho esquerdo recebeu o mesmo volume do veículo correspondente ou NaCl a

0.9 % no caso de colírios comerciais. Cada animal foi seu próprio controle positivo.

[126] Uma vez que o tempo estabelecido terminou (ele pode ser de 10 min a 24 h), a conjuntivite aguda foi induzida pela administração em cada olho de uma solução de dihidrocloreto de histamina (5 % em NaCl a 0.9 %, 25 ul / olho), mantendo o animal imobilizado por 2 a 3 minutos. A resposta à histamina foi avaliada 30 min após a sua aplicação.

[127] Os seguintes parâmetros foram pontuados para cada olho: o grau de edema (quemose conjuntival), a vermelhidão da conjuntiva e a injeção vascular (hiperemia conjuntival) e a secreção lacrimal (epífora). O grau de severidade foi avaliado de acordo com uma escala subjetiva de O a 4 (Diretriz OCDE Teste nº 405: O = normal; 1 = mínimo; 2 = moderado; 3 = intenso; 4 = grave). O resultado da adição das pontuações individuais para cada parâmetro em cada olho (pontuação total entre O e 12) foi considerado como a média do grau de conjuntivite global.

Estatísticas

[128] As formulações que não atingiram significância estatística ou aquelas que atingiram significância estatística, porém antagonizaram o efeito da histamina em uma porcentagem < 30 % foram consideradas inativas. Para cada tratamento, os valores médios da pontuação total no olho controle (esquerdo) e no olho tratado com anti-histamina (direito) foram calculados. Em adição, a porcentagem de inibição (média do efeito farmacológico) foi calculada de acordo com a fórmula a seguir: Inibição (%) = [(pontuação do controle - pontuação do tratamento) / pontuação do controle] x 100

[129] A análise estatística envolveu o uso dos testes não paramétricos “Teste de classificação sinalizada de Wilcoxon” (dados emparelhados) e “Teste U de Mann-

Whitney” (para dados independentes), a fim de comparar cada tratamento com seu controle correspondente e as diferenças entre os tratamentos, respectivamente. Diferenças estatisticamente significativas foram consideradas quando p < 0,05.

Efeito das formulações comerciais

[130] A azelastina a 0.5 mg / mL (AfluonO&M) estava ativa 9 h após a aplicação (38.4 % de inibição dos efeitos induzidos pela histamina), porém não após 12 h (19.2 % de inibição). A olopatadina a 1 mg / mL (Opatanol8) forneceu uma duração da atividade muito mais longa, como Sua atividade inibitória foi observada 24 horas após a dosagem (38.0 % de inibição). As diferenças observadas entre azelastina e olopatadina neste modelo (vide a Figura 4), concordam com as evidências anteriores comparando a duração da atividade anti-histamínica dos fármacos comercializados para o tratamento tópico de conjuntivite alérgica sazonal, usando um modelo de cobaias para a permeabilidade vascular conjuntival induzida pela histamina (Beauregard C, Stephens D, Roberts L, Gamache D e Yanni J. Duração da ação de fármacos antialérgicos tópicos em modelo de cobaia para a permeabilidade vascular conjuntival induzida pela histamina. J Ocul Pharmacol Ther. 2007, 23: 315 - 20). De forma interessante, a duração de ação prolongada de uma solução de olopatadina a 0.2 % em modelo animal de vazamento vascular induzido por histamina foi confirmado em um ensaio clínico com humanos (Vogelson CT, Abelson MB, Pasquine T, Stephens DM, Gamache DA, Gross RD, Robertson SM, Yanni JIM. Efeitos antialérgicos pré clínicos e clínicos da solução de olopatadina a 0.2 % 24 horas após a administração ocular tópica. Allergy Asthma Proc. 2004, 25: 69 — 75).

Efeito das concentrações de bilastina

[131] Uma formulação de bilastina a 4 mg / mL (0.4 % p/ v) descrita acima foi preparada e a duração da ação foi determinada. De maneira similar à azelastina a 0.5 mg / mL, a atividade obtida com esta formulação contra a conjuntivite induzida por histamina em cobaias permaneceu significativa até 9 horas após sua aplicação (36.4 % de inibição, Figura 4).

[132] Uma formulação de bilastina a 6 mg / mL (0.6 % p / v) descrita acima foi também preparada e sua atividade comparada com aquela da bilastina a 4 mg / mL. Os resultados obtidos indicam uma melhora escarça em termos de porcentagens de inibição com a concentração de bilastina mais alta ambas após 9 horas (40.5 e 36.4 % de inibição) e 12 h de dosagem (29.0 e 20.4 % de inibição). Nenhuma diferença estatística foi encontrada em qualquer tempo. Nos mesmos intervalos de tempo, a olopatadina a 1 mg / mL mostrou uma forte atividade (75.9 e 63.9 % de inibição a 9 e 12 horas após a dosagem respectivamente). Foi concluído que o aumento na concentração de bilastina não implica em uma melhora notável em termos de eficácia e duração do efeito.

Efeito da metilcelulose

[133] A eficácia das formulações equivalentes de bilastina a 0.4 % p / v com e sem metilcelulose a 0.1 mg / mL foi comparada. Ambas as formulações também compreendiam HPB a 100 a mg / mL, hialuronato de sódio a 1 mg / mL e goma gelana a 2 mg / mL. Em 9 horas após a dosagem, ambas as formulações resultaram claramente ativas (44.7 vs 47.4 & de antagonismo dos efeitos induzidos pela histamina, respectivamente). Estes resultados indicam que a metilcelulose não contribui de maneira relevante para a duração da atividade da formulação de Bilastina a 0.4 % p / V.

Efeito da glicerina

[134] A eficácia de formulações equivalentes de Bilastina a 0.4 % p / v com e sem glicerina a 16.1 mg / mL foi comparada. Ambas as formulações também compreendiam HPB a 100 mg / mL, metilcelulose a 0.1 mg / mL, hialuronato de sódio a 1 mg / mL e goma gelana a 2 mg / mL. Em 9 horas após a dosagem, ambas as formulações resultaram ativas (33.5 vs 45.8 % de inibição para as formulações com e sem glicerina, respectivamente). Em 12 horas de dosagem ambas as formulações resultaram claramente inativas (24.5 vs 26.7 % de antagonismo, respectivamente). Nenhuma diferença estatística foi encontrada em qualquer tempo. Esses resultados indicam que a glicerina não contribui de maneira relevante à duração da atividade da formulação de Bilastina a 0.4 & p/ v.

Exemplo 4. Eficácia clínica in vivo das formulações oftálmicas

[135] Este Exemplo, junto com as Tabelas 5 - 6 e Figuras 5 - 6 mostram os resultados da avaliação da variação na dose com centralização única, duplo mascarado, randomizado, controlado pelo veículo, fase 2, na eficácia da solução oftálmica de bilastina (0.2 % p / v, 0.4 % p / v, e 0.6 % p / v) quando comparada ao veículo para o tratamento da conjuntivite alérgica no modelo de desafio com antígeno conjuntival (ORA-CACO).

[136] As formulações oftálmicas aquosas de bilastina foram preparadas em uma concentração de bilastina de 0.2 % p / v, 0.4 % e 0.6 % p / v. A formulação do veículo não compreendeu qualquer bilastina. Os excipientes foram tal como indicados acima na Tabela 1, isto é, também compreenderam HPB a 90 mg / mL, metilcelulose a 0.1 mg / mL, hialuronato de sódio a 1 mg / mL e glicerina a 16.1 mg / mL.

[137] O CACO é um modelo padronizado para o estudo de terapias em investigação para alergia ocular. O CACO induz os sinais e sintomas de alergia ocular (por exemplo, vermelhidão ocular, lacrimejamento e prurido ocular) de maneira controlada pela administração direta de alérgeno à conjuntiva.

[138] Uma dose (uma gota em cada olho) do artigo de teste designado foi administrada 15 minutos, 8 ou 16 horas antes de um teste CACO e avaliação conjunta de sinais e sintomas de conjuntivite alérgica. O estudo consistiu em oito visitas no consultório por um período de aproximadamente seis a dez semanas. A eficácia foi avaliada usando o modelo CACO realizado pela ORA, Inc., Andover, Massachusetts, Estados Unidos, 01810. O modelo CACO inclui um período de triagem, tratamento e acompanhamento.

[139] No período de triagem, na Visita 1, os indivíduos assinaram o consentimento informado e foi realizado um teste alérgico cutâneo. Na Visita 2, cada indivíduo qualificado foi submetido a uma titulação bilateral do CACO usando um alérgeno ao qual eles tiveram uma reação positiva no teste cutâneo. Os indivíduos que provocaram uma reação positiva pós-CACGO foram submetidos à confirmação CACO na Visita 3, usando o mesmo alérgeno qualificado com a Visita 2.

[140] O período de tratamento começou na Visita 4a, após os indivíduos serem randomizados. Nesta visita, os indivíduos receberam uma dose no consultório do tratamento o qual eles foram randomizados para receber. Aproximadamente 16 horas após a instilação do medicamento do estudo, os indivíduos foram submetidos ao CACO na Visita 4b. Na Visita 5a, os indivíduos receberam uma dose no consultório do mesmo medicamento do estudo. Aproximadamente 8 horas após a instilação do medicamento do estudo, os indivíduos foram submetidos ao CACO na Visita 5b. Os indivíduos receberam uma dose final do medicamento do estudo na Visita 6, aproximadamente 15 minutos antes do CACO.

[141] No período de acompanhamento, uma ligação telefônica de acompanhamento foi realizada no Dia 29 (+3) para todos os indivíduos. A tabela 5 mostra um resumo da agenda de visitas.

Tabela 5. Resumo da agenda de visitas Visita 1 (Dia -50 a Dia - Triagem / Consentimento 22): informado / Teste cutâneo Visita 4a (Dia 1): Inscrição / Randomização / Instilação no consultório Visita 4b (Dia 1; 16 horas Duração da ação de 16 horas da Visita 4a): CACO

Visita 5b (Dia 15 + 3; 8 Duração da ação de 8 horas horas da Visita 5a): CACO Visita 6 (Dia 22 + 3): Instilação no consultório / 15 minutos do início da ação CACO Dia 29 (+ 3): Ligação telefônica de acompanhamento

[142] Um total de 220 indivíduos foram selecionados para inscrever aproximadamente 120 indivíduos em um (1) local. O objetivo principal era medir o prurido ocular como principal sintoma da conjuntivite alérgica.

[143] No modelo CACO, cada paciente é dosado com fármaco ou veículo e exposto a alérgeno em tempos de desafio específicos. Os tempos de desafio para o estudo eram de 15 minutos, 8 horas e 16 horas após a dosagem. Em seguida, o prurido foi determinado em tempos de determinação de 3, 5 e 7 minutos após os tempos de desafio nas Visitas 4b (16 horas após a instilação do medicamento do estudo), 5b (8 horas após a instilação do medicamento do estudo), e 6 (15 minutos após a instilação). Foi solicitado aos pacientes que classificassem seu prurido ocular em uma escala de 0 a 4 (permitindo incrementos de meia unidade) para obter pontuações de prurido e em cada pontuação O era o mínimo e 4 era o máximo. Sendo assim, os pacientes receberam três doses de medicamento ou veículo e cada dose foi seguida por um desafio com alérgeno e, em seguida, o prurido ocular foi avaliado pelo indivíduo, tal como discutido.

[144] O sucesso do tratamento foi definido como menos de uma solução oftálmica com concentração de bilastina mostrando superioridade clínica sobre o veículo por pelo menos 0,5 unidades para todos os 3 pontos no tempo pós-CACO e pelo menos 1 unidade para à maioria dos pontos no tempo pós-CACO. Os resultados dessas determinações nesses pontos no tempo são fornecidos na Tabela 6 e esses dados são fornecidos como um gráfico nas Figuras 5 e 6. Tabela 6. Pontuação média das diferenças do tratamento do prurido ocular calculadas como Ativo - Veículo usando médias do mínimo quadrado (LSMeans). Visita 4b Visita 5b Visita 6 Visita (16 horas de (8 horas de (15 minutos de duração) duração) duração) Ponto no tempo 3 7 3 7 3 5 7 (minutos) Bilastina a - - - - - - - - -

0.2 % p / v | 0.776* | 0.861*/0.742*|1.097/1.118/1.205/1.859/1.657|1.463 Bilastina a - - - - - - - - -

0.4 % p / v |0.857* /[0.926* /0.843*|1.340/1.206/1.152/1.812|/1.459|1.283 [BET le esfese cal cmo selecao —1.444 |-1.649/-1.546

0.6 p/v 1.694 /1.685|1.762|2.137/1.984|1.831 Nenhuma significância clínica nas diferenças do tratamento.

[145] A bilastina a 0.6 % p / v apresentou diferenças clinicamente significativas no tratamento para o alívio do prurido ocular nos 15 minutos (Visitas 6), 8 horas (Visitas 5b) e 16 horas (Visitas 4b) após a instilação do medicamento do estudo. A bilastina a 0.2 % p / v e 0.4 % p / v apresentou diferenças clinicamente significativas no tratamento do prurido ocular em 15 minutos (Visitas 6) e 8 horas (Visitas 5b) após a instilação do medicamento do estudo. Todas as concentrações de bilastina mostraram diferenças estatisticamente significativas do veículo no tratamento do prurido ocular em todas as visitas.

[146] Como pode ser observado a partir da Tabela 6 e Figuras 5 - 6, a bilastina em uma concentração de 0.6 % p / v foi a única concentração testada que foi clinicamente e estatisticamente eficaz quando dada 16 horas antes do CACO (Visitas 4b) para o tratamento de prurido ocular. Este dado é particularmente surpreendente uma vez que, antes desse estudo CACO, não houve indicação de que uma formulação de bilastina em uma concentração de 0.6 % p / v seria altamente eficaz na redução do prurido ocular em 16 horas após a instilação.

[147] Em ensaios pré clínicos prévios (tais como aquele no Exemplo anterior), o qual avaliou a eficácia in vivo das formulações oftálmicas de bilastina em uma concentração de 4 mg / mL (0.4 % p / v) e 6 mg /mL (0.6 8% p / v) em um modelo de cobaia de conjuntivite aguda, foi concluído que o aumento na concentração de bilastina de 0.4 % a 0.6 % p / v, não implica em uma melhora notável em termos da eficácia e duração dos efeitos. A bilastina a 0.6 % p/ v foi considerada ativa 9 horas após a aplicação, porém não após 12 horas. Foi também confirmado que a olopatadina a 1 mg / mL (OpatanolO) forneceu uma duração muito maior da atividade, pois sua atividade inibitória foi observada 24 horas após a dosagem. De forma interessante, oO estado da técnica confirma em um ensaio clínico humano a duração prolongada da ação de uma solução de olopatadina a 0,2 % neste modelo animal de vazamento vascular induzido pela histamina (Vogelson CT, Abelson MB, Pasquine T,

Stephens DM, Gamache DA, Gross RD, Robertson SM, Yanni JM. Efeitos antialérgicos pré clínicos e clínicos da solução de olopatadina a 0.2 % 24 horas após a administração ocular tópica. Allergy Asthma Proc. 2004, 25: 69 - 75). Em outro ensaio clínico, o alívio do prurido ocular fornecido por uma formulação de olopatadina a 0.77 % é mantido ao longo de um período de 24 horas (Torkildsen G., Narvekar A., Bergmann M. Eficácia e segurança do hidroclioreto de olopatadina a 0.77 % em pacientes com conjuntivite alérgica usando um modelo de desafio com alérgeno conjuntival. Clinical Ophthalmology 2015: 9 1703 - 1713).

[148] Em outro estudo, os efeitos anti- histamínicos da bilastina e olopatadina foram comparados em modelos de cobaia para a permeabilidade vascular da conjuntiva induzida pela histamina. Para medir a atividade anti-histamínica in vivo, foram dadas às cobaias um desafio com histamina subconjuntival após o pré tratamento com fármaco ou veículo tópico e carregamento IV com corante azul Evans. Quando a bilastina foi administrada 2 a 8 horas antes do desafio com histamina, 50 % de eficácia não foi alcançada, enquanto a olopatadina manteve um EDso abaixo de

0.1 % (maio de 2008, volume 49, publicação 13, Resumo da Reunião Anual ARVO, Efeitos comparativos da Olopatadina, Bepotastina e Bilastina na estabilização de células de mastócito conjuntivais e permeabilidade vascular induzida pela histamina, C. Beauregard; D. J. Stephens; S. T. Miller; L. Roberts; D. A. Gamache; J. M. Yanni). Sendo assim, até o momento, o estado da técnica claramente aponta que a bilastina não é capaz de equalizar a potência ou duração da ação anti-histamina da olopatadina in vivo.

[149] De forma surpreendente, no entanto, os dados na Tabela 6 e Figuras 5 - 6 mostram que bilastina em uma concentração de 0.6 % P / v fornece o alívio estatisticamente significativo do prurido ocular em 16 horas em relação ao veículo, tal como avaliado pelo modelo CACO, apoiando a dosagem uma vez ao dia de uma formulação com um teor de bilastina superior a 0,4 % p / v no tratamento do prurido ocular associado a conjuntivite alérgica.

[150] As limitações dos medicamentos atualmente disponíveis, tais como a necessidade de múltiplas doses diárias e efeitos adversos oculares, podem levar à má adesão ao tratamento ou à descontinuação do tratamento, particularmente se o impacto negativo na qualidade de vida for encarado como um fardo além do imposto pela própria conjuntivite alérgica. Além disso, foi demonstrado que os regimes uma vez ao dia contribuem significativamente para a adesão do paciente, reduzindo o risco de doses perdidas e possivelmente melhorando os resultados do tratamento e o controle dos sintomas.

[151] Sendo assim, os pacientes com dificuldade em gerenciar os sintomas da conjuntivite alérgica com uma dose do seu colírio antialérgico e consequentemente tendo que usar uma segunda dose pode se beneficiar da conveniência aumentada de um regime de dosagem uma vez ao dia de uma formulação com um teor de bilastina de pelo menos 0.4 % p / V.

Exemplo 5. Biodistribuição ocular in vivo das formulações oftálmicas

[152] Este Exemplo confirma os resultados do exemplo 4 ao mostrar que a bilastina nas formulações oftálmicas da invenção, sob a administração ao olho do coelho, é principalmente encontrada na conjuntiva, quando comparada aos tecidos da córnea, íris, retina e lentes cristalinas.

[153] As formulações oftálmicas aquosas de bilastina foram preparadas em uma concentração de bilastina de 0.6 % p / v. Os excipientes foram tal como indicados acima na Tabela 1, isto é, também compreendia HPB a 90 mg / mL, metilcelulose a 0.1 mg / mL, hialuronato de sódio a 1 mg / mL e glicerina a 16.1 mg / mL.

[154] Os resultados deste Exemplo foram obtidos em cumprimento com as seguintes Boas Práticas em Laboratório padrão: .º Decreto Real (Real Decreto) 1369/2000 de 19 de julho (Espanha) . Princípios da OECD de Boas Práticas em Laboratório (tal como revisado em 1997), ENV/MC/CHEM (98) 17; U Diretiva da Comissão EC 2004/10/EC de 11 de fevereiro de 2004; .º Encontro de 14 de março de 2000 (França) 2004/10/EC . OECD ENV/JM/MONO (2002) 9, 25 de junho de 2002 . Orientações do FDA para a Indústria - Validação do Método Bioanalítico - Maio de 2018, e . Diretriz EMA sobre a Validação do Método Bioanalítico EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 Revisão 1 Correção 2 - Julho de 2011

[155] 42 coelhos holandeses com 4 - 5 meses de idade foram selecionados como indivíduos de teste. O peso dos animais no início do tratamento era de 1,6 a 2,1 kg.

Cuidados e criação animal: Aclimatização 12 - 14 dias Na chegada e antes do início do tratamento, Exame os animais foram examinados por um cirurgião veterinário veterinário. Ótimas condições de higiene atrás de um sistema de barreira. O ar condicionado com 14 a 16 trocas de ar Condições por hora, e ambiente continuamente monitorado com faixas para a temperatura ambiente de 19 a 21 ºC e umidade entre 50 e 85 %. 12 horas de luz fluorescente / 12 horas de escuridão. Gaiolas Noryl individuais Acomodação (65.3 x 65.3 x 47 cm). Dieta de coelho padrão peletizada Teklad Dieta 2030C ad libitum (fornecida por Envigo RMS, S.L.). Água de torneira em garrafas ad libitum Diferentes tipos de materiais específicos Programa de para esta espécie foram fornecidos para enriquecimento reduzir o estresse, melhorar o bem-estar e ambiental melhorar o comportamento.

[156] Os animais receberam 30 ul da formulação oftálmica em cada olho em uma única ocasião. A formulação oftálmica foi colocada diretamente em ambos os olhos de cada animal por meio de uma pipeta automática. Uma nova ponta de pipeta foi usada para cada olho.

[157] Os olhos dos animais do teste não foram lavados após a instilação. Os animais foram pesados antes da administração e observados após a administração para registrar qualquer sinal clínico possível.

[158] Dois dos três animais foram sacrificados em cada ponto no tempo (0,5, l1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas) e os seguintes tecidos de ambos os olhos foram coletados: humor aquoso, humor vítreo, córnea, conjuntiva, íris / corpo ciliar, lentes cristalinas e retina / coroide. Diretamente após a amostragem, todas as matrizes sólidas foram pesadas (precisão decimal 4) para determinar a quantidade de cada tecido coletado.

[159] A concentração de bilastina foi determinada por LC-MS / MS.

[160] As análises da bilastina foram realizadas de acordo com métodos analíticos: - PKH/MOA/1022 para plasma de coelho, - PKH/MOA/1042 para humor aquoso de coelho, - PKH/MOA/1043 para humor vítreo de coelho, - PKH/MOA/1028 para homogenato da córnea de coelho, - PKH/MOA/1041 para íris / homogenato de corpo ciliar de coelho, - PKH/MOA/1036 para homogenato da conjuntiva de coelho, - PKH/MOA/1032 para homogenato das lentes cristalinas de coelho, - PKH/MOA/1029 para retina / homogenato da coroide de coelho, os quais foram previamente desenvolvidos e validados na Eurofins | ADME BIOANALYSES de acordo com as Orientações para a Indústria - Validação do Método Bioanalítico - FDA maio de 2018 e Diretrizes EMA - EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 - 21 de julho de 2011, nos estudos 18-014A a 18-014H.

[161] os métodos analíticos envolveram a precipitação da proteína para o plasma e envolveram a diluição para outras matrizes seguida pela análise LC-MS / MS usando F21201RR (Bilastina-d6) como padrão interno.

[162] Os resultados mostraram que, 24 horas após a administração, concentrações significativas de bilastina foram encontradas na conjuntiva (valor médio: 388.45 ng / g), enquanto o restante do tecido ocular compreendia concentrações menores de bilastina: córnea (valor médio:

28.68 ng / g), íris / corpo ciliar (12.42 ng / g), retina / coroide (1.91 ng / g) e lentes cristalinas (0.12 ng / g).

Claims

REIVINDICAÇÕES EMENDADAS

1. Composição farmacêutica oftálmica aquosa CARACTERIZADA pelo fato de compreender: a) pelo menos 0.4 % p / v, porém não mais do que 1.0 % p/ vde bilastina, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a bilastina ou sal ou solvato da mesma está completamente dissolvido na composição farmacêutica oftálmica aquosa; b) pelo menos uma Bfb-ciclodextrina selecionada a partir do grupo que consiste em B-ciclodextrina não modificada, C1-Cs alquil-B-ciclodextrina, C1-Cs hidroxialquil B-ciclodextrina, C1-Cç6 carboxialquil-f-ciclodextrina, carbonil-fB-ciclodextrina, Ca-Cç6 sulfoalquiléter Bn ciclodextrina e misturas das mesmas; e Cc) pelo menos um agente gelificante solúvel em água farmaceuticamente aceitável ou um sal aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em ácido hialurônico, goma gelana e misturas das mesmas; e em que valor de pH da composição está compreendido entre 4 e 9, ambos os limites superior e inferior da faixa incluídos.

2. Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos uma fB-ciclodextrina é selecionada a partir do grupo que consiste em B-ciclodextrina não modificada, C1-Ck alquil-p- ciclodextrina, hidroxietil-B-ciclodextrina, hidroxipropil- B-ciclodextrina, 2-hidroxibutil-B-ciclodextrina, C1-C6 carboxialquil-fg-ciclodextrina, carbonil-fg-ciclodextrina, C2-C6s sulfoalquiléter B-ciclodextrina e misturas das mesmas.

3. Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de compreender pelo menos 0.6 % p / v de bilastina ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma em que a bilastina ou sal ou solvato da mesma está completamente dissolvida na composição farmacêutica oftálmica aquosa.

4, Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de compreender: a) pelo menos 0.6 %& p / v, porém não mais do que 1.0 % p/ v de bilastina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a bilastina ou o referido sal ou solvato da mesma está completamente dissolvido na composição farmacêutica oftálmica aquosa; b) pelo menos uma Bfb-ciclodextrina selecionada a partir do grupo que consiste em BfB-ciclodextrina não modificada, C1-Cçk alquil-fB-ciclodextrina, hidroxietil BEB- ciclodextrina, hidroxipropil-fB-ciclodextrina, 2- hidroxibutil-fB-ciclodextrina, C1-Cs6 carboxialquil-g- ciclodextrina, carbonil-fB-ciclodextrina, C2a-Cs6 sulfoalquiléter B-ciclodextrina e misturas das mesmas, em que a concentração da referida B-ciclodextrina é de pelo menos 5 % p / v porém não mais do que 15% p / v; e Cc) ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a concentração do referido ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de pelo menos 0.05 % p / v, porém não mais do que 1 % p / V.

5. Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a fB-ciclodextrina é uma hidroxialquil BEB-

ciclodextrina selecionada a partir do grupo que consiste em hidroxietil B-ciclodextrina, hidroxipropil-fB-ciclodextrina e 2-hidroxibutil-fB-ciclodextrina.

6. Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, apresenta um peso molecular não maior do que 600000 Da.

7. Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de o pH estar entre 5 e 8, ambos os limites superior e inferior da faixa incluídos.

8. Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de a composição apresentar uma osmolalidade compreendida entre cerca de 250 mOsm / kg e cerca de 600 mosm / kg.

9. Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de compreender um agente de tonicidade selecionado a partir do grupo que consiste em glicerina, sorbitol, manitol, eritriol, arabitol, xilitol, ribitol, galactitol, multitol, macrogol, lactitol, e misturas dos mesmos.

10. Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de compreender: a) pelo menos 0.6 % p / v, porém não mais do que 1.0 % p/ v de bilastina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a bilastina ou o referido sal ou solvato da mesma está completamente dissolvido na composição farmacêutica oftálmica aquosa; b) pelo menos um C1-C«; hidroxialquil B-ciclodextrina, em que a concentração da referida B-ciclodextrina é de pelo menos 5 % p / v, porém não mais do que 15 % p / v; c) ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a concentração do referido ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de pelo menos 0.05 % p / v, porém não mais do que 1 % p / Vv; d) de 0.001 %& p / va 15 % p / v de pelo menos um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo que consiste em um derivado de éter da celulose, polietileno glicol, polivinil álcool, e misturas das mesmas; e e) de 0.05% p/va5%p/v de pelomenos um agente de tonicidade selecionado a partir do grupo que consiste em glicerina, sorbitol, manitol, eritriol, arabitol, xilitol, ribitol, galactitol, multitol, macrogol, lactitol, e misturas das mesmas.

11. Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de compreender: a) pelo menos 0.6 % p / v, porém não mais do que 1.0 % p/ v de bilastina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a bilastina ou o referido sal ou solvato da mesma está completamente dissolvido na composição farmacêutica oftálmica aquosa; b) pelo menos um C1-Cg6 hidroxialquil B-ciclodextrina, em que a concentração da referida B-ciclodextrina é de pelo menos 5 % p / v, porém não mais do que 15 % p / v;

c) ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a concentração do referido ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de pelo menos 0.05 % p / v, porém não mais do que 1 % p / Vv; d) de 0.001 %& p / va 15 % p/ v de um derivado de éter da celulose; e e) de 0.05% p/vab5*%p/v de glicerina.

12. Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de compreender: a) pelo menos 0.6 % p / v, porém não mais do que 1.0 % p/v de bilastina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a bilastina ou o referido sal ou solvato da mesma está completamente dissolvido na composição farmacêutica oftálmica aquosa; b) pelo menos um C1-C« hidroxialquil B-ciclodextrina, em que a concentração da referida B-ciclodextrina é de pelo menos 5 % p / v, porém não mais do que 15 % p / v; Cc) ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a concentração do referido ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de pelo menos 0.05 % p / v, porém não mais do que 1 % p / Vv; d) de 0.005 %& p / va 0.1 % p/ v de metilcelulose; e e) de 0.5 % p/va2%p/v de glicerina.

13. Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de ser uma composição farmacêutica oftálmica de uma vez ao dia.

14. Uso da composição farmacêutica oftálmica aquosa, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de l1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento e / ou na prevenção de uma disfunção ou doença suscetível à melhora pelo antagonismo do receptor Hl da histamina, selecionado a partir de uma disfunção alérgica ocular ou uma doença alérgica.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14 CARACTERIZADO pelo fato de a disfunção ou doença suscetível à melhora pelo antagonismo do receptor Hl da histamina ser rinite, rinoconjuntivite, conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite vernal, ceratoconjuntivite atópica, conjuntivite papilar gigante, irritação ocular, prurido, vermelhidão, lacrimejamento, quemose, queratite seca, queratoconjuntivite seca ou síndrome disfuncional da lágrima.