EA043904B1 - Офтальмологическая композиция, содержащая биластин, бета-циклодекстрин и по крайней мере одно желатинирующее вещество - Google Patents
Офтальмологическая композиция, содержащая биластин, бета-циклодекстрин и по крайней мере одно желатинирующее вещество Download PDFInfo
- Publication number
- EA043904B1 EA043904B1 EA202091725 EA043904B1 EA 043904 B1 EA043904 B1 EA 043904B1 EA 202091725 EA202091725 EA 202091725 EA 043904 B1 EA043904 B1 EA 043904B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- bilastine
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- ophthalmic pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims description 161
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 147
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 title claims description 146
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 106
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 title claims description 88
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 title claims description 88
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 title claims description 59
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 title claims description 56
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 86
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- -1 erythriol Chemical compound 0.000 claims description 30
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 28
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 28
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 28
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 28
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 23
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 22
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 22
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims description 16
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 claims description 16
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 16
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 15
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 12
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 12
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 10
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 10
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 5
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 4
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 4
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018258 Giant papillary conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 claims 3
- 208000027993 eye symptom Diseases 0.000 claims 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 description 19
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 19
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 17
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 10
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 7
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 7
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 6
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N emedastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 4
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 4
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 4
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940093420 sodium hyaluronate 1 mg/ml Drugs 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L [(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1r,3s,4r,5r,8s)-3,4-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-[[(1r,3r,4r,5r,8s)-8-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-sulfonatooxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-5-hydroxy-2-( Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]2OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H]4OC[C@H]3O[C@H](O)[C@@H]4O)[C@@H]1O)OS([O-])(=O)=O)[C@@H]2O ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L 0.000 description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 3
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 3
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 3
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 2
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 2
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJVBAPGYBSBHJ-YWBSARSQSA-N 2-[[(1R,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31R,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,38,40,42-tetrakis(carboxymethoxy)-10,15-bis(carboxymethoxymethyl)-37,39,41,43,44,45,46,47,48,49-decahydroxy-20,25,30,35-tetrakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCC(O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCC(O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCC(O)=O)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](OCC(O)=O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]5OCC(O)=O)[C@H](O)[C@H]4OCC(O)=O)[C@H](O)[C@H]3OCC(O)=O CUJVBAPGYBSBHJ-YWBSARSQSA-N 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 2
- HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N Olopatadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000004484 acute conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960003139 olopatadine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000008217 ophthalmic excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000909851 Epiphora Species 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- DCQLZTSRKLWEAB-UHFFFAOYSA-N ac1ndudu Chemical compound O1C(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(OCC(C)O)C2OCC(C)O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(OCC(C)O)C(OCC(C)O)C1OC2COCC(C)O DCQLZTSRKLWEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960002071 bepotastine Drugs 0.000 description 1
- YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N bepotastine Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016747 lacrimal apparatus disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ORUIBWPALBXDOA-UHFFFAOYSA-L magnesium fluoride Chemical compound [F-].[F-].[Mg+2] ORUIBWPALBXDOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006380 polyphenylene oxide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к водным фармацевтическим композициям, содержащим высокие концентрации биластина, подходящим для введения один раз в сутки, а также к их применению в качестве антигистаминных и противоаллергических офтальмологических фармацевтических композиций.
Уровень техники
Давно известно, что гистамин играет очень важную роль при заболеваниях аллергического типа, таких как аллергический ринит, конъюнктивит, риноконъюнктивит, дерматит, крапивница и астма. Антигистаминные соединения, действующие на уровне гистаминовых H1-рецепторов, применяются для лечения таких состояний.
В случае, когда аллергические симптомы являются, в основном, глазными, то местное лечение, вероятно, является предпочтительным в сравнении с системным лечением. Средства местного применения являются совершенными, с более быстрым началом действия (в течение нескольких минут), чем системные средства, и, таким образом, легко способны сдерживать аллергическую реакцию. В прямых сравнениях, несколько исследований с использованием модели коньюнктивы с антигенным стимулированием продемонстрировали превосходство средств местного применения над системными антигистаминными средствами при лечении аллергического конъюнктивита. Пероральные антигистаминные средства могут помочь ослабить другие симптомы аллергии, помимо только глазных, но имеют отсроченное начало действия по сравнению с местными глазными средствами. Местные антигистаминные средства также имеют меньше побочных эффектов, чем системные антигистаминные средства вследствие более низких доз, необходимых для проникновения в конъюнктиву, и незначительных уровней в сыворотке при местном применении.
Несмотря на эффективность доступных в настоящее время препаратов местного применения для лечения аллергического конъюнктивита, пациенты, испытывающие неполное облегчение симптомов, вероятно, извлекут выгоду от применения препарата, который обеспечивает облегчение симптомов в течение суток с удобством дозирования один раз в сутки. Предотвращение более частых введений доз более удобно для пациентов, так как введение дозы один раз в сутки экономически выгодно, помогает обеспечить лучшее соблюдение пациентом режима лечения и, что более важно, обеспечивает улучшение качества их жизни.
В документах EP 0818454 A1 и EP 0580541 A1 описаны соединения бензимидазола с селективной в отношении H1-рецепторов антигистаминной активностью и лишенные аритмогенных эффектов. В заявке на патент EP 3040334 A1 также описаны бензимидазольные соединения, обладающие сильной селективной в отношении H1-рецепторов антигистаминной активностью, не обладающие активностью в отношении центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы.
Конкретным соединением с вышеуказанными свойствами является 2-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Нбензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил}этил)фенил]-2-метилпропановая кислота, также известная как биластин, имеющий формулу
и разработанный компанией Faes Farma, Испания. Биластин представляет собой соединение бензимидазола - антагонист H1-рецепторов, не вызывающее седативные побочные эффекты, кардиотоксические эффекты и метаболизм в печени. Кроме того, биластин оказался эффективным для симптоматического лечения аллергического риноконъюнктивита и крапивницы.
Биластин был впервые описан в январе 1999 г., и с тех пор множество офтальмологических растворов, содержащих антигистаминные средства, были описаны и имеются в продаже, например, в EP 2709610 B1 описан офтальмологический раствор для местного применения, содержащий высокую концентрацию олопатадина, причем Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) недавно одобрило новую композицию офтальмологического раствора 0,77% гидрохлорида олопатадина. Однако из уровня техники не известно ни одного описания, достаточного для воспроизведения средства, относящегося к офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей высокую концентрацию биластина и подходящей для введения один раз в сутки.
В заявке на патент WO 9413299 A1 описаны офтальмологические растворы 1-(2-этоксиэтил)-2-(4метил-1-гомопиперазинил)бензимидазола, также известного как эмедастин. Несмотря на структурное сходство с биластином (эмедастин является производным бензимидазола, содержащим этоксиэтильную цепь, связанную с атомом азота имидазольного кольца), растворимость эмедастина в воде намного выше, чем растворимость биластина, что позволяет получать офтальмологические растворы, содержащие эмедастин (при концентрациях около 8 мг/мл) и с обычными вспомогательными веществами, известными квалифицированному специалисту, такими как ЭДТА, NaCl, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) и регуляторы pH NaOH/HCl и трис(гидроксиметил)аминометан.
- 1 043904
Единственные сведения в данной области, которые относятся к лечению аллергических симптомов на глазах путем введения биластина, полностью относятся к перорально вводимому биластину, указывая на сложности получения офтальмологических растворов этой молекулы. Например Horak F, et al. Inflammation Research, 2010, (59) 391-398 или J Bartra et al., J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2011, Vol.
21, Suppl.3: 24-33, описывают только таблетки биластина.
В US 2007265247 описана композиция для местного применения, содержащая биластин.
В WO 03089425 A1 описано, что биластин может быть использован для офтальмологических растворов, но не предоставлены какие-либо технические подробности относительно того, как успешно получить эти растворы. В WO 2007047253 A2 описаны способы повышения растворимости в воде противогрибкового азола с использованием гидроксибутенилциклодекстрина. В WO 2009003199 A1 описаны композиции в виде водных растворов, содержащие кортикостероид, антигистаминное средство и производные сульфоалкильных эфиров циклодекстрина для тканей носа и глаза.
Эта проблема становится очевидной при рассмотрении того, что не только не существует ни одного описания из предшествующего уровня техники, которое обеспечивает офтальмологическую фармацевтическую композицию с высокой концентрацией биластина, но также и уровень техники ясно указывает на применение олопатадина, по сравнению с биластином, для ежесуточного облегчения аллергических признаков и симптомов. Beauregard C. et al., ARVO Annual Meeting Abstract May 2008, даже предоставляют информацию о том, что биластин не соответствует антигистаминной активности или продолжительности действия олопатадина in vivo.
Следовательно, в данной области существует потребность в офтальмологическом растворе, подходящем для введения один раз в сутки, который включает высокие концентрации указанных бензимидазольных соединений.
Краткое описание изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что офтальмологические композиции по изобретению, которые содержат биластин, обеспечивают неожиданное увеличение продолжительности эффективности офтальмологического соединения. Эти данные являются особенно неожиданными, если принять во внимание тот факт, что такого повышения эффективности не наблюдается в доклинических исследованиях с применением биластина и сравнительных антигистаминных соединений олопатадина и азеластина. Таким образом, настоящее изобретение впервые предлагает офтальмологическую композицию, содержащую биластин, для применения один раз в сутки.
Следовательно, в первом аспекте изобретение относится к офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей:
a) по крайней мере 0,4% мас./об. биластина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем биластин или его соль или сольват полностью растворены в водной офтальмологической фармацевтической композиции;
b) по крайней мере один β-циклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из алкил-βциклодекстрина, гидроксиалкил-в-циклодекстрина, карбоксиалкил-в-циклодекстрина, карбонил-βциклодекстрина, сульфоалкилового эфира в-циклодекстрина и их смесей; и
c) по крайней мере одно фармацевтически приемлемое водорастворимое желатинирующее вещество или его приемлемую соль, выбранное из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, геллановой камеди, гуаровой камеди, камеди рожкового дерева, альгиновой кислоты, повидона, каппа-каррагенана, альгинатной камеди, декстрана, сульфата декстрана, хитозана и их смесей;
и где значение pH композиции составляет от 4 до 9, включая как нижний, так и верхний пределы диапазона.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к описанной выше водной офтальмологической фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к описанной выше водной офтальмологической фармацевтической композиции для применения в лечении и/или профилактике расстройства или заболевания, интенсивность которого ослабевает при антагонизме H1-гистаминового рецептора.
Другой аспект настоящего изобретения относится к описанной выше водной офтальмологической фармацевтической композиции и дополнительному фармацевтически приемлемому носителю, адъюванту или наполнителю.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению описанной выше водной офтальмологической фармацевтической композиции в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики расстройства или заболевания, интенсивность которого ослабевает при антагонизме H1гистаминового рецептора.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или профилактики расстройства или заболевания, интенсивность которого ослабевает при антагонизме H1-гистаминового рецептора, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества биластина в водной офтальмологической фармацевтической композиции, как определено выше.
- 2 043904
Эти аспекты и их предпочтительные варианты осуществления также дополнительно описаны ниже в описании и определены в формуле изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана стабильность растворов биластина в концентрации выше 6,5 мг/мл в присутствии 9% мас./об. пяти β -циклодекстринов в разных pH средах при t0;
на фиг. 2 показана стабильность растворов биластина в концентрации выше 6,5 мг/мл в присутствии 9% мас./об. пяти β -циклодекстринов в разных pH средах при t1;
На фиг. 3 показаны средние продолжительности удерживания в глазу (ART) для композиций по изобретению, включающих биластин 0,4% мас./об. и HBP 9% мас./об. AH представляет собой гиалуронат натрия, GG представляет собой геллановую камедь и MC представляет собой метилцеллюлозу;
на фиг. 4 показано влияние офтальмологических композиций по изобретению на конъюнктивит, вызванный гистамином, у морской свинки;
на фиг. 5 показаны различия в лечении, представленные средним показателем зуда в глазу, определенным как активное вещество-носитель с использованием средних значений, полученных методом наименьших квадратов (LSMeans), измеренных для трех концентраций биластина (биластин 0,2% мас./об., биластина 0,4% мас./об. и биластина 0,6% мас./об.) в разные моменты времени (минуты) после проведения конъюнктивальной аллергизации (CAC®): в начале исследования, через 16, 8 ч и 15 мин;
на фиг 6 показаны средние оценки зуда в глазу (по шкале от 0 до 4), приведенные в разные моменты времени (минуты) после CAC®: в начале исследования, через 16, 8 ч и 15 мин.
Подробное описание изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что сочетание биластина, по крайней мере, с β-циклодекстрином и по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым воднорастворимым желатинирующим веществом или его приемлемой солью является оптимальным для офтальмологических применений, демонстрируя превосходное пролонгированное действие в глазу, что позволяет применять офтальмологическую композицию, содержащую биластин, один раз в сутки. Неожиданно, но эти результаты не наблюдались в доклинических исследованиях, как показано в примерах, относящихся к доклиническим и клиническим исследованиям.
Соответственно, в первом аспекте изобретение обеспечивает офтальмологическую фармацевтическую композицию, содержащую:
a) по крайней мере 0,4% мас./об. биластина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем биластин или его соль или сольват полностью растворены в водной офтальмологической фармацевтической композиции;
b) по крайней мере один β-циклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из алкил-βциклодекстрина, гидроксиалкил-β-циклодекстрина, карбоксиалкил-β-циклодекстрина, карбонил-βциклодекстрина, сульфоалкилового эфира β-циклодекстрина и их смесей; и
c) по крайней мере одно фармацевтически приемлемое водорастворимое желатинирующее вещество, или его приемлемую соль, выбранное из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, геллановой камеди, гуаровой камеди, камеди рожкового дерева, альгиновой кислоты, повидона, каппа-каррагенана, альгинатной камеди, декстрана, сульфата декстрана, хитозана и их смесей;
и где значение pH композиции составляет от 4 до 9, включая как нижний, так и верхний пределы диапазона.
Биластин
Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит биластин формулы
OEt или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Это соединение, представляющее собой 2[4-(2- {4-[1 -(2-этоксиэтил)-1 H-бензимидазол-2-ил]-1 -пиперидинил}этил)фенил]-2-метилпропановую кислоту, также известно как биластин. Синтез биластина был описан в документах EP 0818454 A1, EP 0580541 A1 и EP 3040334 A1.
Биластин может быть в форме соли или сольвата, предпочтительно фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Изобретение также относится к солям соединений, описанных в настоящем документе. В качестве иллюстрации, указанные соли могут быть солями присоединения кислоты, солями присоединения оснований или солями металлов и могут быть синтезированы из исходных соединений, содержащих основной или кислотный фрагмент, путем обычных химических процессов, известных специалистам в данной области. Такие соли обычно получают, например, путем взаимодействия форм указанных соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Неводные среды, такие как эфир,
- 3 043904 этилацетат, этанол, ацетон, изопропанол или ацетонитрил, обычно являются предпочтительными. Иллюстративные примеры солей присоединения кислот включают неорганические соли присоединения кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат и т.д., органические соли присоединения кислот, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, камфорсульфонат и т.д. Иллюстративные примеры солей присоединения основания включают соли неорганического основания, такие как, например, соли аммония и соли органических оснований, такие как, например, этилендиамин, этаноламин, К,К-диалкиленэтаноламин, триэтаноламин, глутамин, основные соли аминокислот и т.д. Иллюстративные примеры солей металлов включают, например, соли натрия, калия, кальция, магния, алюминия и лития.
Термин сольват в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как означающий любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, которая имеет другую молекулу (наиболее вероятно, полярный растворитель), присоединенную к нему посредством нековалентной связи. Примеры сольватов включают гидраты и алкоголяты. Методы сольватации общеизвестны из уровня техники.
Соединения по изобретению также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры по настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода на 13C- или 14C-обогащенный углерод, или азота на 15К-обогащенный азот, включены в объем настоящего изобретения.
Концентрация по крайней мере 0,4% мас./об. означает, что более 4 мг биластина полностью растворяются, то есть без каких-либо значительных признаков выпадения осадка, только в 1 мл воды. В настоящем изобретении, если не указано иное, все проценты приведены в единицах отношения массы к объему. В другом варианте осуществления, биластин полностью растворяется в фармацевтической композиции по изобретению в концентрации по крайней мере 0,6% мас./об., предпочтительно по крайней мере 0,7% мас./об. В другом варианте осуществления биластин полностью растворяется в фармацевтической композиции по изобретению в концентрации по крайней мере 0,6% мас./об., но не больше чем 1,0% мас./об. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит по крайней мере 0,4% мас./об., по крайней мере 0,6% мас./об., по крайней мере 0,7% мас./об., по крайней мере 0,8% мас./об., по крайней мере 0,9% мас./об. или по крайней мере 0,6%, но не больше чем 1,0% мас./об. биластина, причем биластин полностью растворен. В другом конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит по крайней мере 0,4% мас./об., по крайней мере 0,6% мас./об., по крайней мере 0,7% мас./об., по крайней мере 0,8% мас./об., по крайней мере 0,9% мас./об. или по крайней мере 0,6%, но не больше чем 1,0% мас./об. биластина, причем биластин полностью растворен. В предпочтительном варианте осуществления биластин полностью растворен в фармацевтической композиции по изобретению в концентрации по крайней мере 0,6% мас./об., но не больше чем 1,0% мас./об.
Циклодекстрины
В контексте настоящего изобретения циклодекстрин (CD) представляет собой циклическую структуру, состоящую из 5 или больше e-D-глюкопиранозных звеньев, связанных в положениях 1,4, обычно имеющую 6 (α-циклодекстрин), 7 (β-циклодекстрин), 8 (γ-циклодекстрин) или 9 (δ-циклодекстрин) сахарных звеньев в одной молекуле циклодекстрина.
Значение MS (средняя молярная степень замещения) представляет собой среднее число молей групп заместителей на моль глюкопиранозы. Например, в случае β-циклодекстринов, среднее количество заместителей на ядро β-циклодекстрина можно рассчитать путем умножения значения MS на 7 (βциклодекстрин содержит 7 сахарных звеньев на молекулу циклодекстрина). Определенное обозначение этого значения соответствует DS (степень замещения).
Как аморфные, так и кристаллические циклодекстрины входят в объем настоящей заявки. Используемый в настоящем документе термин циклодекстрин может относиться к циклодекстрину или производному циклодекстрина. Циклодекстрины коммерчески доступны или могут быть синтезированы способами, хорошо известными в данной области. Примеры циклодекстринов включают, но ими не ограничиваются, модифицированные или немодифицированные α-, β-, γ- и δ-циклодекстрины. Циклодекстрины по настоящему изобретению представляют собой β-циклодекстрины. Производные циклодекстринов и, в частности, β-циклодекстринов по изобретению включают циклодекстрины, в которых некоторые или все OH группы превращены в OR группы. Указанные производные включают производные с А 6алкильными группами, например, метилированные, этилированные, пропилированные и бутилированные циклодекстрины, где R представляет собой метильную, этильную, пропильную или бутильную группу; производные с гидроксиалкилзамещенными группами, такими как, например, гидроксипропилциклодекстрины или гидроксиэтилциклодекстрины, где R представляет собой группу -CH2CH(OH)CH3 или CH2CH2OH; разветвленные циклодекстрины, такие как связанные с мальтозой циклодекстрины; катионные циклодекстрины; четвертичный аммоний; анионные циклодекстрины, такие как карбоксиметилциклодекстрины, сульфаты циклодекстрина и сукцинаты циклодекстрина; амфотерные циклодекст
- 4 043904 рины, такие как карбоксиметилциклодекстрин и четвертичный аммониевый циклодекстрин. Другие конкретные модификации включают один или несколько гидроксиалкилэфирных (например, R представляет собой C1.6αлкuленгuдроксu) фрагментов; один или несколько сульфоалкилэфиров (например, R представляет собой C2.6алкиленSO3); карбоксиалкильные (например, R представляет собой C(O)C1-6alkyl) фрагменты; замещенные фенокси фрагменты; триптофановые фрагменты; или их смеси. Общее количество групп OR на молекулу циклодекстрина определяется как степень замещения/модификации.
В настоящем изобретении, циклодекстрин офтальмологической фармацевтической композиции представляет собой β-циклодекстрин. В предпочтительном варианте осуществления, β-циклодекстрин выбран из группы, состоящей из алкил-в-циклодекстрина, гидроксиалкил-в-циклодекстрина, карбоксиалкил-в-циклодекстрина, карбонил-в-циклодекстрина, сульфоалкилового эфира в-циклодекстрина и их смесей.
В одном из вариантов осуществления, в-циклодекстрин представляет собой алкил- вциклодекстрин. Предпочтительные алкил-в-циклодекстрины включают метил-в-циклодекстрин; диметил-в-циклодекстрин; триметил-в-циклодекстрин; этил-в-циклодекстрин; диэтил-в-циклодекстрин; пропил-в-циклодекстрин; и бутил-в-циклодекстрин. В более предпочтительном варианте осуществления, вциклодекстрин выбран из группы, состоящей из метил-в-циклодекстрина или диметил-вциклодекстрина. В контексте настоящего изобретения, в случае использования термина алкил-вциклодекстрин, подразумевается, что он включает в-циклодекстрины, где алкильная группа является необязательно замещенной, за исключением гидроксиалкил-в-циклодекстринов.
Производные алкил-в-циклодекстрина предпочтительно имеют степень замещения/модификации от около 1 до около 18, от около 3 до около 16, от около 4 до около 14, от около 4 до около 12,6 и более предпочтительно от около 4 до 6.
В конкретном варианте осуществления, в-циклодекстрин не является алкенил-в-циклодекстрином, в частности, в-циклодекстрин не является гидроксибутенил-в-циклодекстрином.
В другом варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксиалкил-в циклодекстрин. Предпочтительные гидроксиалкил-в-циклодекстрины включают гидроксиэтил-вциклодекстрин; гидроксипропил-в-циклодекстрин (который соответствует 2-гидроксипропил-вциклодекстрину) и 2-гидроксибутил-в-циклодекстрин. В более предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-в-циклодекстрин (HPBCD или HP-в-CD).
Производные гидроксиалкилциклодекстрина и, в частности, гидроксипропил-в-циклодекстрин, предпочтительно имеют степень замещения/модификации от около 1 до около 14, более предпочтительно от около 4 до около 8.
В другом варианте осуществления циклодекстрин представляет собой карбоксиалкил-вциклодекстрин. Предпочтительные карбоксиалкил-в-циклодекстрины для использования в настоящем документе включают карбоксиметил-в-циклодекстрин и (2-карбоксиэтил)-в-циклодекстрин.
В другом варианте осуществления циклодекстрин представляет собой сульфоалкиловый эфир вциклодекстрина. Предпочтительным сульфоалкиловым эфиром в-циклодекстрина для использования в настоящем документе является сульфобутиловый эфир в-циклодекстрина.
Производные сульфоалкилового эфира в-циклодекстрина предпочтительно имеют степень замещения/модификации от около 1 до около 14, предпочтительно от около 1 до около 7.
В предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой вциклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из алкил-в-циклодекстрина, гидроксиалкил-вциклодекстрина, карбоксиалкил-в-циклодекстрина, сульфоалкилового эфира в-циклодекстрина и их смесей.
В другом предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой вциклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из гидроксиалкил-в-циклодекстрина, карбоксиалкилв-циклодекстрина, сульфоалкилового эфира в-циклодекстрина и их смесей.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой вциклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из гидроксиалкил- в-циклодекстринов, сульфоалкилового эфира в-циклодекстринов и их смесей.
В примерах настоящего изобретения используются следующие в-циклодекстрины:
в-CD: в-циклодекстрин (Sigma-Aldrich Ref.: C4767-25G).
HP-β-CD: 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин со степенью замещения 5,6 (Sigma-Aldrich Ref.: 332607-5G).
HPB: 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин со степенью замещения 4,5 (KleptoseTM Roquette Pharma).
CM-β-CD: натриевая соль карбоксиметил-в-циклодекстрина со степенью замещения 3 (SigmaAldrich Ref.: 21906-5G).
DM-β-CD: гептакис(2,6-ди-O-метил)-β-циклодекстрин (Sigma-Aldrich Ref: H0513-5G).
- 5 043904
SBE-e-CD: натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина - в соответствии с USP (фармакопея США) со степенью замещения 6,2-6,9 (Carbosynth Ref: SBECD).
В предпочтительном варианте осуществления циклодекстрин представляет собой фармацевтически приемлемый циклодекстрин.
В конкретном варианте осуществления, циклодекстрин присутствует в композиции в количестве от около 0,1 до около 50% мас./об. При этом мас./об. означает процентную концентрацию - отношение массы к объему (г/100 мл), например, когда циклодекстрин присутствует в композиции в количестве от около 0,1 до около 50%, означает, что он присутствует в количестве от около 1 до около 500 мг/мл. В настоящем изобретении все проценты приведены в единицах отношения массы к объему, если не указано иное. В конкретных вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в количестве от около 0,25 до около 30%, от около 0,5 до около 25%, от около 1до около 20%, от около 2 до около 15% или от около 3 до около 10% мас./об. В предпочтительном варианте осуществления циклодекстрин фармацевтической композиции по изобретению находится в концентрации по крайней мере 5% мас./об., но не больше, чем 15% мас./об., то есть около 50-150 мг/мл. Более предпочтительно циклодекстрин присутствует в количестве по крайней мере 8%, но не больше чем 10% мас./об. В другом предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит 9% мас./об. циклодекстрина.
Желатинирующее вещество
Водорастворимые желатинирующие вещества относятся к веществам, которые могут повышать вязкость водного раствора, такого как офтальмологическая фармацевтическя композиция по изобретению, без существенного изменения других его свойств, но которые при этом образуют гель, растворяясь в жидкой фазе в виде коллоидной смеси, которая образует структуру со слабой когезией. В предпочтительном варианте осуществления по крайней мере одно желатинирующее вещество представляет собой фармацевтически приемлемое желатинирующее вещество для офтальмологических целей.
В предпочтительном варианте осуществления по крайней мере одно желатинирующее вещество офтальмологической фармацевтической композиции по изобретению, или его приемлемая соль, выбрано из групп, состоящей из гиалуроновой кислоты, геллановой камеди, гуаровой камеди, камеди рожкового дерева, альгиновой кислоты, повидона, каппа-каррагенана, альгинатной камеди, декстрана, сульфата декстрана, хитозана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления по крайней мере одно фармацевтически приемлемое водорастворимое желатинирующее вещество, или его приемлемая соль, выбрано из гиалуроновой кислоты, геллановой камеди и их смесей.
Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления по крайней мере одно фармацевтически приемлемое водорастворимое желатинирующее вещество представляет собой гиалуроновую кислоту или ее приемлемую соль.
В конкретном варианте осуществления, желатинирующее вещество или его приемлемая соль присутствует в водной композиции по изобретению в количестве от около 0,001 до около 2% мас./об., предпочтительно от около 0,003 до около 1% мас./об. В конкретных вариантах осуществления желатинирующее вещество присутствует в водной композиции по изобретению в количестве около 0,05%, около 0,1%, около 0,25%, около 0,50%, около 0,75%, около 1%, около 1,5% или около 2%. Все проценты приведены в единицах отношения массы к объему, если не указано иное. В предпочтительном варианте осуществления, желатинирующее вещество присутствует в водной композиции по изобретению в количестве по крайней мере 0,05% мас./об., но не больше чем 1% мас./об., наиболее предпочтительно 0,1% мас./об.
В предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению содержит:
a) по крайней мере 0,6% мас./об., но не больше чем 1,0% мас./об. биластина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем биластин или его соль или сольват полностью растворены в водной офтальмологической фармацевтической композиции;
b) по крайней мере один β-циклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из алкил-βциклодекстрина, гидроксиалкил-в-циклодекстрина, карбоксиалкил-в-циклодекстрина, карбонил-βциклодекстрина, сульфоалкилового эфира в-циклодекстрина и их смесей, причем концентрация указанного в-циклодекстрина составляет по крайней мере 5% мас./об., но не более 15% мас./об.; и
c) гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем концентрация гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет по крайней мере 0,05% мас./об., но не больше чем 1% мас./об.
В конкретном варианте осуществления желатинирующее вещество представляет собой гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и имеет молекулярную массу не больше 600000 Да. Молекулярная масса желатинирующего вещества может быть измерена в соответствии с известными в данной области методами. Предпочтительно, но этим не ограничиваясь, среднюю молекулярную массу гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли можно определить посредством гельпроникающей хроматографии в сочетании с многоугольным рассеянием лазерного света (SEC-MALLS).
- 6 043904
Альтернативно, средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли также может быть определена с использованием истинной вязкости и уравнения МаркаХувинка.
Другие варианты осуществления
В конкретном варианте осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению дополнительно содержит, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер в качестве компонента, способствующего регулированию вязкости, выбранного из группы, состоящей из эфирного производного целлюлозы, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта и их смесей.
Водорастворимые полимеры относятся к гидрофильным полимерам, которые, по крайней мере, частично растворимы в воде. В предпочтительном варианте осуществления по крайней мере один водорастворимый полимер представляет собой фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер.
В предпочтительном варианте осуществления по крайней мере один водорастворимый полимер представляет собой эфирное производное целлюлозы, наиболее предпочтительно, метилцеллюлозу. В другом варианте осуществления по крайней мере один водорастворимый полимер представляет собой полиэтиленгликоль.
В конкретном варианте осуществления водорастворимый полимер присутствует в водной композиции по изобретению в количестве от около 0,001 до около 15% мас./об., предпочтительно от около 0,01 до около 15% мас./об. В конкретных вариантах осуществления водорастворимый полимер присутствует в водной композиции по изобретению в количестве около 0,01%, около 0,05%, около 0,1%, около 0,25%, около 0,50%, около 0,75%, около 1%, около 3%, около 5%, около 7%, около 10%, около 13% или около 15%. Все проценты приведены в единицах отношения массы к объему, если не указано иное.
Производные эфира целлюлозы
В одном варианте осуществления, водорастворимый полимер представляет собой эфирное производное целлюлозы. Производное эфира целлюлозы относится к целлюлозе, причем гидроксильные группы целлюлозы были частично или полностью замещены для получения простых эфиров целлюлозы (OR). В одном варианте осуществления, эфирное производное целлюлозы выбрано из группы, состоящей из алкилцеллюлоз, гидроксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилцеллюлоз и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления эфирное производное целлюлозы выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы и их смесей.
В одном из вариантов осуществления производное эфира целлюлозы представляет собой алкилцеллюлозу. Предпочтительные алкилцеллюлозы, используемые в настоящем документе, включают метилцеллюлозу (MC), этилцеллюлозу, этилметилцеллюлозу и их смеси.
В одном из вариантов осуществления производное эфира целлюлозы представляет собой гидроксиалкилцеллюлозу. Предпочтительные гидроксиалкилцеллюлозы для использования здесь включают гидроксиметилцеллюлозу (HMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) и этилгидроксиэтилцеллюлозу.
В одном из вариантов осуществления производное эфира целлюлозы представляет собой карбоксиалкилцеллюлозу. Предпочтительные карбоксиалкилцеллюлозы, используемые в настоящем документе, включают карбоксиметилцеллюлозу (CMC). CMC и натрийкарбоксиметилцеллюлоза (CMCNa) являются эквивалентами.
Полиэтиленгликоль (PEG)
PEG также известен как полиэтиленоксид (PEO) или полиоксиэтилен (POE). В одном предпочтительном варианте осуществления, PEG представляет собой PEG с низкой молекулярной массой, то есть PEG, имеющий молекулярную массу от 300 до 1000 г/моль. Молекулярная масса PEG более предпочтительно составляет от 300 до 500 г/моль. В предпочтительном варианте осуществления, молекулярная масса составляет 400 г/моль, что соответствует PEG400.
В конкретном варианте осуществления композиция имеет осмоляльность, составляющую от около 200 до около 640 мОсм/кг, предпочтительно от около 250 до около 600 мОсм/кг. В предпочтительном варианте осуществления, осмоляльность составляет от около 240 до около 340 мОсм/кг. Осмоляльность офтальмологического фармацевтического раствора по изобретению может быть определена стандартными методами, хорошо известными в данной области. Предпочтительно, но этим не ограничиваясь, осмоляльность офтальмологического фармацевтического раствора по изобретению может быть определена путем измерения понижения температуры замерзания раствора с помощью осмометра.
В конкретном варианте осуществления, композиция по изобретению может дополнительно содержать осмоляльные вещества или средства, регулирующие тоничность, выбранные из глицерина, сорбита, маннита, эритриола, арабита, ксилита, адонита, галактита, мальтита, макрогола, лактита и их смесей. В случае их присутствия указанные осмоляльные вещества или средства, регулирующие тоничность, содержатся в водной композиции по изобретению в количестве около 0,05%, около 0,1%, около 0,25%, около 0,50%, около 0,75%, около 1%, около 1,5% около 1,6%, около 2%, около 3%, около 5%, около 7%, около 10%, около 13% или около 15%. В варианте осуществления, совместимом с предшествующем, ука- 7 043904 занные осмоляльные вещества или средства, регулирующие тоничность, находятся в водной композиции по изобретению в количестве меньше чем 15, 13, 10, 7, 5, 3 или 2%. Все проценты приведены в единицах отношения массы к объему, если не указано иное.
В предпочтительном варианте осуществления, в случае их присутствия, осмоляльные вещества или средства, регулирующие тоничность, находятся в водной композиции по изобретению в количестве от 0,05 до 5% мас./об.
В конкретном варианте осуществления, изобретатели неожиданно обнаружили, что композиция по изобретению является стабильной и преимущественно не требует добавления консервантов, таких как хлорид бензалкония, имидазолидинилмочевина, метилпарабен, пропилпарабен, феноксиэтанол, динатрий ЭДТА, тимеросал, хлорбутанол и сорбиновая кислота, которые, как известно, вызывают сухость глаз и раздражение глаз. Таким образом, в конкретном варианте осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению не содержит консерванты.
В конкретном варианте осуществления композиция по изобретению содержит глицерин. Глицерин является синонимом глицерола. Предпочтительно глицерин находится в водной композиции по изобретению в количестве от 0,05 до 5% мас./об., более предпочтительно от 0,05 до 3% мас./об. В предпочтительном варианте осуществления глицерин присутствует в качестве средства, регулирующего тоничность, в концентрации не больше чем 2,5%. В другом предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит глицерин в количестве около 1,6%, предпочтительно 1,61%. Все проценты приведены в единицах отношения массы к объему, если не указано иное.
PH
Водная фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно была разработана для офтальмологического применения и/или введения, то есть водная офтальмологическая фармацевтическая композиция адаптирована для этих целей. Известно, что физиологический pH глаза, в частности человеческого глаза, находится в диапазоне около 6,5-8,0.
В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая композиция имеет значение pH, составляющее от 4 до 9, включая как нижний, так и верхний пределы. В некоторых вариантах осуществления, значение pH водной офтальмологической фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3 или 9,4.
В отношении значений pH, необходимо учесть, что значение pH, равное 4, также может быть определено как соответствующее диапазону значений pH от 3,6 до 4,4. Аналогичным образом, значение pH, равное 9, также может быть определено как соответствующее диапазону pH от 8,6 до 9,4. В другом предпочтительном варианте осуществления значение pH фармацевтической композиции составляет 4,0, 5,5, 7,4, 8,0 или 9,0.
В одном из вариантов осуществления присутствует вещество, регулирующее уровень pH, выбранное из группы, состоящей из соляной кислоты, борной кислоты, уксусной кислоты, гидроксида натрия, гидроксида калия или их сочетания.
В одном из вариантов осуществления присутствует буферное вещество, выбранное из группы, состоящей из ацетатного буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера, боратного буфера или их сочетания.
В другом варианте осуществления композиция имеет pH в диапазоне, который поддерживает химическую, физическую и/или физиологическую стабильность биластина и хорошо переносится глазом.
Применения
Было установлено, что биластин является антагонистом H1-гистаминового рецептора и, следовательно, может применяться в лечении и/или профилактике заболеваний, интенсивность которых, как известно, снижается при антагонизме H1-гистаминового рецептора.
Соответственно аспект изобретения относится к водной офтальмологической фармацевтической композиции, определенной выше, для применения в качестве лекарственного средства.
Другой аспект изобретения относится к водной офтальмологической фармацевтической композиции, определенной выше, для применения в лечении и/или профилактике расстройства или заболевания, интенсивность которого ослабевает при антагонизме H1-гистаминового рецептора. Такими заболеваниями являются, например, аллергические заболевания или расстройства, или симптомы, вызванные аллергией.
В предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к водной офтальмологической фармацевтической композиции, определенной выше, для применения в лечении и/или профилактике аллергического расстройства глаз, аллергического заболевания или аллергических симптомов. Предпочтительно аллергическое заболевание, расстройство или симптом выбран из ринита, риноконъюнктивита, аллергического конъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита, атопического кератоконъюнктивита, гигантского папиллярного конъюнктивита, раздражения глаз, зуда, покраснения, слезотечения, хемоза, синдрома сухого глаза, сухого кератоконъюнктивита или синдрома слезной дисфункции. В предпочтительном варианте осуществления аллергическое заболевание или расстройство выбрано из ринита,
- 8 043904 риноконъюнктивита, аллергического конъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита, атопического кератоконъюнктивита, гигантского папиллярного конъюнктивита и хемоза. В другом предпочтительном варианте осуществления аллергический симптом выбран из раздражения глаз, зуда, покраснения, слезотечения, синдрома сухого глаза, сухого кератоконъюнктивита или синдрома слезной дисфункции. В контексте настоящего изобретения синдром сухого глаза включает сухой кератит, сухой кератоконъюнктивит или синдром слезной дисфункции.
Предпочтительно изобретение относится к водной офтальмологической фармацевтической композиции, определенной выше, для применения в лечении и/или профилактике аллергического конъюнктивита. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к водной офтальмологической фармацевтической композиции, как определено выше, для применения при лечении и/или профилактике синдрома сухого глаза. В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к водной офтальмологической фармацевтической композиции, определенной выше, для применения в одновременном лечении и/или профилактике аллергического конъюнктивита и синдрома сухого глаза.
Термин лечение или лечить, в контексте настоящего описания, означает введение соединения или препарата по изобретению для облегчения или устранения заболевания или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с указанным заболеванием. Лечение также включает уменьшение интенсивности или устранение физиологических последствий заболевания.
Термин уменьшение интенсивности в контексте настоящего изобретения понимается как означающий любое улучшение положение пациента, подвергаемого лечению.
Термин профилактика или предотвращать в контексте настоящего описания означает введение соединения или композиции в соответствии с изобретением для снижения риска приобретения или развития заболевания или одного или нескольких симптомов, ассоциирванных с указанным заболеванием.
Фармацевтическая композиция
Выражение водная офтальмологическая фармацевтическая композиция относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей воду, подходящей для офтальмологического применения.
В одном варианте осуществления, биластин полностью растворяется в водной офтальмологической фармацевтической композиции по изобретению в концентрации по крайней мере 0,4% мас./об. В другом варианте осуществления биластин полностью растворяется в водной офтальмологической фармацевтической композиции по изобретению в концентрации по крайней мере 0,6% мас./об., предпочтительно по крайней мере 0,7%. В другом варианте осуществления биластин полностью растворяется в водной офтальмологической фармацевтической композиции по изобретению в концентрации от 0,6 до 1,0% мас./об., предпочтительно в концентрации от 0,6 до 0,9% мас./об., более предпочтительно в концентрации, составляющей от 0,6 до 0,8%. Предпочтительно биластин полностью растворяется в водной офтальмологической фармацевтической композиции по изобретению в концентрации 0,6% мас./об. При этом % мас./об. означает процентную концентрацию - отношение массы к объему (г/100 мл), например, когда биластин присутствует в композиции в количестве от около 0,6 до около 1,0%, означает, что он присутствует в количестве от около 6 до около 10 мг/мл. В настоящем изобретении все проценты приведены в единицах масса/объем, если не указано иное.
В одном варианте осуществления количество биластина в фармацевтической композиции по изобретению предпочтительно составляет больше 4500 мкг/мл, предпочтительно больше 6000 мкг/мл, предпочтительно больше 6500 мкг/мл, предпочтительно больше 7000 мкг/мл, предпочтительно больше 7500 мкг/мл, предпочтительно больше 8000 мкг/мл, предпочтительно больше 8500 мкг/мл, предпочтительно больше 9000 мкг/мл и более предпочтительно больше 9500 мкг/мл. В предпочтительном варианте осуществления, количество биластина в фармацевтической композиции по изобретению составляет меньше 10500 мкг/мл.
В конкретном варианте осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит биластин, β-циклодекстрин и гиалуроновую кислоту или их приемлемую соль, причем биластин полностью растворяется в водной офтальмологической фармацевтической композиции. В другом конкретном варианте осуществления водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит биластин, гидроксипропил-в-циклодекстрин и гиалуроновую кислоту или их приемлемую соль, причем биластин полностью растворяется в водной офтальмологической фармацевтической композиции.
Выражение терапевтически эффективное количество означает такое количество лекарственного средства, которое при введении обеспечивает количество одного или нескольких фармацевтически активных веществ, содержащихся в нем, для обеспечения терапевтического эффекта при лечении или терапии заболевания или болезненного состояния.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит терапевтически эффективное количество биластина.
Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция по изобретению может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Выражение фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество относится к носителю, раз
- 9 043904 бавителю или адъюванту, который вводят с активным ингредиентом. Такими фармацевтическими вспомогательными веществами могут быть стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая масла на нефтяной основе, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. В качестве носителей, в частности для инъекционных растворов, предпочтительно используются водные или солевые водные растворы и водные растворы декстрозы и глицерина. Подходящие фармацевтические носители описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, 21-е издание, 2005.
Эксципиенты и вспомогательные вещества, необходимые для производства желаемой лекарственной формы для введения фармацевтической композиции по изобретению, будут зависеть, среди прочих факторов, от выбранного способа введения лекарственной формы. Указанные лекарственные формы для введения фармацевтической композиции будут изготовлены в соответствии с обычными способами, известными специалисту в данной области. Обзор различных методов введения активных ингредиентов, используемых вспомогательных веществ и способов их получения можно найти в Tratado de Farmacia Galenica, C. Fauli i Trillo, Luzan 5, S.A. de Ediciones, 1993.
Выражение фармацевтически приемлемый относится к композициям и молекулярным веществам, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают аллергическую реакцию или подобную неблагоприятную реакцию, например желудочные расстройства, головокружение и тому подобное, при введении человеку или животному. Предпочтительно термин фармацевтически приемлемый означает, что вещество одобрено регулирующим органом штата или федерального правительства или включен в фармакопею США или другую общепризнанную фармакопею для применения на животных и, более конкретно, на человеке.
Композиции, описанные в настоящем документе, также необязательно дополнительно содержат одно или несколько офтальмологических вспомогательных веществ. Офтальмологические вспомогательные вещества включают, в качестве неограничивающих примеров по крайней мере одно вещество, выбранное из мукоадгезивного средства, консерванта, вещества, регулирующего уровень pH, вещества, регулирующего тоничность, буферного вещества, антиоксиданта, хелатирующего вещества, противомикробного консерванта, химического консерванта, компонента, способствующего регулированию вязкости, или их сочетания. В конкретном варианте осуществления офтальмологическая композиция дополнительно содержит водорастворимый полимер, как определено выше.
В конкретном варианте осуществления, композиция по изобретению не содержит кортикостероид.
В предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:
a) по крайней мере 0,6% мас./об., но не больше чем 1,0% мас./об. биластина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем биластин или его соль или сольват полностью растворены в водной офтальмологической фармацевтической композиции;
b) по крайней мере один гидроксиалкил β-циклодекстрин, причем концентрация указанного βциклодекстрина составляет по крайней мере 5% мас./об., но не больше чем 15% мас./об.
c) гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем концентрация указанной гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет по крайней мере 0,05% мас./об., но не больше чем 1% мас./об.
d) от 0,001 до 15% мас./об. по крайней мере одного фармацевтически приемлемого водорастворимого полимера, выбранного из группы, состоящей из эфирного производного целлюлозы, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта и их смесей; и
e) от 0,05 до 5% ма./об. по крайней мере одного средства, регулирующего тоничность, выбранного из группы, состоящей из глицерина, сорбита, маннита, эритриола, арабита, ксилита, рибита, галактита, мальтита, макрогола, лактита, и их смесей.
В другом предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:
a) по крайней мере 0,6% мас./об., но не больше чем 1,0% мас./об. биластина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем биластин или его соль или сольват полностью растворены в водной офтальмологической фармацевтической композиции;
b) по крайней мере один гидроксиалкил β-циклодекстрин, причем концентрация указанного βциклодекстрина составляет по крайней мере 5% мас./об., но не больше чем 15% мас./об.
c) гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем концентрация указанной гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет по крайней мере 0,05% мас./об., но не больше чем 1% мас./об.
d) от 0,001% до 15% мас./об. эфирного производного целлюлозы и
e) от 0,05 до 5% мас./об. глицерина.
В более предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:
a) по крайней мере 0,6% мас./об., но не больше, чем 1,0% мас./об. биластина или его фармацевтиче-
- 10 043904 ски приемлемой соли или сольвата, причем биластин или его соль или сольват полностью растворены в водной офтальмологической фармацевтической композиции;
b) по крайней мере один гидроксиалкил β-циклодекстрин, причем концентрация указанного βциклодекстрина составляет по крайней мере 5% мас./об., но не больше чем 15% мас./об.
c) гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем концентрация указанной гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет по крайней мере 0,05% мас./об., но не больше чем 1% мас./об.
d) от 0,005 до 0,1% мас./об. метилцеллюлозы и
e) от 0,5 до 2% мас./об. глицерина.
В приведенной ниже табл. 1 приведен перечень типичных ингредиентов, подходящих для типичного предпочтительного состава офтальмологической композиции по настоящему изобретению, и необходимые массо-объемные проценты для этих ингредиентов. Следует учесть, что нижеследующая табл. 1 приведена в качестве примера и что из таблицы могут быть добавлены или удалены определенные ингредиенты и концентрации определенных ингредиентов могут быть изменены, в тоже время композиция может оставаться в пределах объема настоящего изобретения, если специально не указано иное.
Таблица 1. Пример предпочтительного состава офтальмологической композиции по настоящему изобретению и необходимых массо-объемных процентов для этих ингредиентов
Ингредиент | Масса/Объем % |
Биластин | 0,6 |
β-циклодекстрин (гидроксипропил-βциклодекстрин) | 9,0 |
Желатинирующее вещество (гиалуронат натрия) | ОД |
Средство, регулирующее тоничность (глицерин) | 1,61 |
Компонент, способствующий регулированию вязкости (метилцеллюлоза) | 0,01 |
Вещество, регулирующее уровень pH (NaOH или НС1) | Достаточное для достижения рН=7,4 |
Очищенная вода | Достаточное для достижения 100% |
Лекарственные формы
Примеры фармацевтических композиций включают любую жидкую композицию для местного введения в глаз. Жидкие формы представляют собой растворы, суспензии или эмульсии.
Примеры подходящих препаратов для местного введения в глаз включают офтальмологические капли (то есть глазные капли или искусственную слезу), офтальмологические эмульсии и офтальмологические мази. В конкретном варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению находятся в форме офтальмологических препаратов в виде офтальмологических капель. Офтальмологические препараты могут включать подходящее противомикробное средство. В предпочтительном варианте осуществления, офтальмологические препараты не включают консервант. В более предпочтительном варианте осуществления, офтальмологические препараты не включают консервант, выбранный из хлорида бензалкония, имидазолидинилмочевины, метилпарабена, пропилпарабена, феноксиэтанола, динатрия ЭДТА, тимеросала, хлорбутанола и сорбиновой кислоты.
Настоящее изобретение относится к офтальмологической фармацевтической композиции, определенной выше. В предпочтительном варианте осуществления, указанная офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для применения один раз в сутки.
Следующие примеры являются просто иллюстрацией некоторых вариантов осуществления изобретения и не могут рассматриваться как ограничивающие его каким-либо образом.
Примеры Вещества и методы
Использовались следующие вещества: биластин (поставляется компанией Sai Life Sciences, партия 5000011325); циклодекстрины, описанные выше как β-CD, HP-e-CD, HPB, CM-e-CD, DM-e-CD и SBE-βCD; метилцеллюлоза 1500 (MC1500) (Acofarma); геллановая камедь (GG) (Kelcogel CG-LA, CPKelco), гиалуронат натрия (Caref) и глицерин (Merck-Millipore). Вода, используемая в следующих примерах, представляла собой очищенную воду, полученную с использованием системы очистки воды Elix® от компании Merck-Millipore.
Пример 1. Стабильность при концентрации выше 6,5 мг/мл биластина при 25°C, в присутствии 9% различных β-циклодекстринов в водных растворах при разных значениях pH
В этом примере показана стабильность растворов биластина в концентрации выше 6,5 мг/мл (0,65% мас./об.) в присутствии 9,0% мас./об. пяти циклодекстринов β-CD, HP- β-CD, CM-β-CD, DM-β-CD и SBE-β-CD в водных растворах при различных значениях pH. Каждое значение pH получали путем регу- 11 043904 лирования, начиная с основного раствора, как указано ниже.
Биластин в небуферных растворах (регулирование значения pH)
а) Раствор биластина 7 мг/мл в основной среде: в мерный сосуд объемом 10 мл добавляли 70 мг биластина. Добавляли приблизительно 5 мл деионизированной воды и затем по каплям добавляли 1М NaOH при встряхивании смеси до тех пор, пока весь биластин не растворился. Затем добавляли 900 мг соответствующего циклодекстрина и смесь встряхивали до полной солюбилизации циклодекстрина (за исключением конкретного примера с использование β-CD, который не приводил к полной солюбилизации). Затем объем доводили до 10 мл.
b) 900 мкл каждого из пяти растворов биластин+циклодекстрин, полученных на стадии а, переносили в отдельные пробирки Эппендорфа.
c) При необходимости, в каждой пробирке Эппендорфа уровень pH доводили до желаемого значения осторожным добавлением 50% AcOH, 1М HCl или 1М NaOH.
t0 =0 дней
Растворы выдерживали при перемешивании при 30°C в течение 1 ч, после чего измеряли концентрацию биластина.
t1 =7 дней
После анализа в момент t0 растворы выдерживали в течение 7 дней в термостатированной комнате при температуре 22 ± 2°C без перемешивания и проводили повторный анализ.
Каждую пробирку Эппендорфа помещали в инкубатор (инкубатор-шейкер VWR®) при постоянном перемешивании (100 об/мин) и инкубировали при температуре 30°C в течение 1 ч. Затем образцы по 1,5 мл из каждой пробирки Эппендорфа центрифугировали в течение 0,5 ч при 12500 об/мин (термостатированная центрифуга SIGMA 2-16P) для удаления твердых частиц биластина. Образцы супернатанта соответствующим образом разбавляли (1:100) для определения концентрации биластина. Концентрацию биластина измеряли с использованием диодно-матричного спектрофотометра Hewlett Packard 8452A. Анализы выполняли в трех экземплярах. Результаты представлены ниже.
Таблица 2. Концентрация биластина (целевое значение 7 мг/мл) в присутствии 9% мас./об. различных циклодекстринов в небуферных водных растворах при различных значениях уровня pH в _____________________ момент времени t0______________________
pH | 4,0 | 5,5 | 7,4 | 8,0 | 9,0 |
β-CD | 7,0 | 7,0 | 6,9 | 7,0 | 6,9 |
ΗΡ-β-CD | 6,4 | 6,6 | 6,6 | 6,6 | 6,7 |
CM^-CD | 6,5 | 6,6 | 6,7 | 6,7 | 6,8 |
ϋΜ-β-CD | 6,7 | 6,8 | 6,8 | 6,7 | 6,8 |
ΞΒΕ-β-ϋϋ | 6,6 | 6,8 | 6,9 | 6,7 | 6,8 |
Отклонение от 7 мг/мл в значениях концентрации биластина обусловлено эффектом разбавления после стадии регулирования уровня pH.
Таблица 3. Концентрация биластина (целевое значение 7 мг/мл) в присутствии 9% мас./об. различных циклодекстринов в небуферном водном растворе при разных значениях pH ________________________в момент , времени t1 (7 дней) ___________________
pH | 4 | 5,5 | 7,4 | 8 | 9 |
β-CD | 7,2 | 7,3 | 7,2 | 7,1 | 7,2 |
ΗΡ-β-CD | 6,7 | 6,8 | 6,8 | 6,9 | 6,8 |
CM-β-CD | 6,6 | 6,8 | 6,8 | 6,8 | 6,9 |
ϋΜ-β-CD | 6,7 | 6,9 | 6,8 | 6,9 | 6,9 |
SBE-β-CD | 6,6 | 6,8 | 6,9 | 6,8 | 6,8 |
Через 1 неделю значения все еще превышали 6,5 мг/мл. По сравнению с результатами в момент времени t0, наблюдается небольшое, но общее увеличение концентрации биластина, которое вызвано незначительным испарением растворителя.
Этот пример показывает, что биластин в концентрации выше 6,5 мг/мл стабилен в небуферных растворах через 1 ч при температуре 30°C и через 7 дней при 22°C для диапазона pH от 4,0 до 9,0. Эти результаты представлены на фиг. 1 (t0) и фиг. 2 (t1).
Пример 2. Биоадгезия к поверхности глаза биластина 0,4% масса/об. и HPB 9% в различных композициях
Биоадгезию биластина 0,4% мас./об. и HPB 9% композиций в глазу животных (крыса) измеряли с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET). Композиции различались по вязкости и содержанию средств, регулирующие тоничность: метилцеллюлоза и глицерин; и желатинирующего вещества: гиалуронат натрия и/или геллановая камедь. Добавление позитрон-излучающей метки 18FDG позволило измерить среднее время удерживания каждой композиции в ткани глаза крысы.
- 12 043904
Таблица 4. Среднее время удерживания в глазу (ART) композиций по изобретению, __________ содержащих биластин 0,4% мас./об. и HPB 9%________
Глицерин | Метилцеллюлоза | Г еллановая камедь | Г иалуронат натрия | ART/мин |
— | — | — | 80,8 | |
1,61% | 0,01% | — | — | 59,9 |
— | 0,2% | — | 99,7 | |
1,61% | 0,01% | 0,2% | — | 108,7 |
— | — | 0,1% | 110,4 | |
1,61% | 0,01% | — | 0,1% | 105,7 |
— | 0,2% | 0,1% | 111,3 | |
1,61% | 0,01% | 0,2% | 0,1% | 107,2 |
В табл. 4 показано, что наибольшее время удерживания или биоадгезия на слизистой глаза достигается в случае, когда гиалуронат натрия (HA), геллановая камедь (GG) или смесь AH и GG используются в сочетании с биластином и циклодекстрином HPB с или без метилцеллюлозы (MC) и глицерина. Соответственно, результаты показывают, что, по крайней мере, GG или HA пригодны для увеличения времени удерживания в глазу композиции, содержащей биластин и HPB, а также, необязательно, MC и глицерин. Результаты представлены на фиг. 3.
Пример 3. Доклиническая эффективность офтальмологических композиций in vivo
Животная модель
Использовали самцов морских свинок Данкин-Хартли с массой 300-349 г при получении (Harlan Laboratories Inc./Envigo) и содержавшихся в стандартных условиях (2 животных на клетку). Животных (6-10 на группу) повторно использовали после отмывочного периода, составляющего по крайней мере 4 дня между двумя последовательными использованиями, для обеспечения полного восстановление конъюнктивы глаза.
Процедура эксперимента
Две водные офтальмологические композиции биластина получали с концентрацией биластина 0,4% и 0,6% мас./об. Обе композиции также содержали HPB с концентрацией 90 мг/мл, метилцеллюлозу с концентрацией 0,1 мг/мл, гиалуронат натрия с концентрацией 1 мг/мл и глицерин с концентрацией 16,1 мг/мл.
Офтальмологические препараты вводили путем инстилляции в правый глаз (25 мкл), сохраняя животное в неподвижном состоянии в течение 2-3 мин, чтобы обеспечить сохранение продукта в конъюнктивальном мешке. Затем в левый глаз вводили аналогичный объем соответствующего носителя или 0,9% NaCl в случае доступных на рынке глазных капель. У каждого животного был свой положительный контроль.
По истечении установленного времени (оно может составлять от 10 мин до 24 ч) острый конъюнктивит индуцировали введением раствора дигидрохлорида гистамина (5% в NaCl 0,9%, 25 мкл/глаз) в каждый глаз, сохраняя животное в неподвижном состоянии в течение 2-3 мин. Реакцию на гистамин оценивали через 30 мин после его применения.
Для каждого глаза оценивали следующие параметры: степень отека (хемоз конъюнктивы), покраснение конъюнктивы и инъекция сосудов (гиперемия конъюнктивы) и слезная секреция (эпифора). Степень тяжести оценивали в соответствии с субъективной шкалой от 0 до 4 (руководящий принцип испытаний ОЭСР № 405: 0=нормальная; 1=минимальная; 2=умеренная; 3=интенсивная; 4=тяжелая). Результат сложения индивидуальных баллов каждого параметра в каждом глазу (суммарный балл от 0 до 12) рассматривался как среднее значение общей степени конъюнктивита.
Статистические исследования
Композиции, которые не достигли статистической значимости или композиции, которые достигли статистической значимости, но которые вызывали антагонизм к действию гистамина, в процентах <30%, рассматривались в качестве неактивных. Для каждой обработки определяли средние значения общего балла для контрольного глаза (левый) и для глаза, обработанного антигистамином (справа). Кроме того, процент ингибирования (среднее фармакологического эффекта) вычисляли по следующей формуле:
Ингибирование(%)=[(контрольная оценка-оценка лечения)/контрольная оценка]х100
Статистический анализ включал использование непараметрических тестов знаковый ранговый критерий Уилкоксона (парные данные) и U-критерия Манна-Уитни (для независимых данных) для сравнения каждой обработки с соответствующим контролем и определить различия между обработками соответственно. Статистически значимые различия учитывались при значении p<0,05.
Эффект коммерческих композиций
Азеластин 0,5 мг/мл (Afluon®) был активен через 9 ч после применения (38,4%-ное ингибирование гистамин-индуцированных эффектов), но не через 12 ч (19,2%-ное ингибирование). Олопатадин в дозе 1
- 13 043904 мг/мл (Opatanol®) обеспечивал гораздо более длительную активность, так как его ингибирующая активность наблюдалась через 24 ч после введения (ингибирование 38,0%). Наблюдаемые различия между азеластином и олопатадином в этой модели (см. фиг. 4) согласуются с предыдущими данными, сравнивающими продолжительность антигистаминной активности коммерческих препаратов для местного лечения сезонного аллергического конъюнктивита с использованием модели гистамин-индуцированной проницаемости конъюнктивальных сосудов у морской свинки. (Beauregard C, Stephens D, Roberts L, Gamache D and Yanni J. Duration of action of topical antiallergy drugs in a Guinea pig model of histamine-induced conjunctival vascular permeability. J Ocul Pharmacol Ther. 2007, 23: 315-20). Привлекает внимание тот факт, что в клинических исследованиях на человеке была подтверждена увеличенная длительность действия 0,2% раствора олопатадина в этой животной модели гистамин-индуцированной транссудации (Vogelson CT, Abelson MB, Pasquine T, Stephens DM, Gamache DA, Gross RD, Robertson SM, Yanni JM. Preclinical and clinical antiallergic effect of olopatadine 0.2% solution 24 hours after topical ocular administration. Allergy Asthma Proc. 2004, 25: 69-75).
Эффект концентраций биластина
Получали композицию биластина 4 мг/мл (0,4% мас./об.), описанную выше, и определяли продолжительность действия. Аналогично азеластину в концентрации 0,5 мг/мл, активность, полученная с этой композицией против гистамин-индуцированного конъюнктивита у морских свинок, остается значительной вплоть до 9 ч после его применения (36,4% ингибирование, фиг. 4).
Также получали композицию биластина 6 мг/мл (0,6% мас./об.), описанную выше, и его активность сравнивали с активностью биластина 4 мг/мл. Полученные результаты указывают на незначительное улучшение с точки зрения процента ингибирования с самой высокой концентрацией биластина как через 9 ч (40,5 и 36,4% ингибирования), так и через 12 ч дозирования (29,0 и 20,4% ингибирования). Не обнаруживали статистических различий в любой момент времени. Олопатадин в концентрации 1 мг/мл демонстрировал значительную активность (ингибирование 75,9 и 63,9% через 9 и 12 ч после дозирования соответственно) в те же промежутки времени. Был сделан вывод, что увеличение концентрации биластина не вызвало заметного улучшения с точки зрения эффективности и продолжительности эффекта.
Эффект метилцеллюлозы
Сравнивали эффективность эквивалентных композиций биластина 0,4% мас./об. с и без метилцеллюлозы 0,1 мг/мл. Обе композиции также содержали HPB 100 мг/мл, гиалуронат натрия 1 мг/мл и геллановую камедь 2 мг/мл. Через 9 ч после введения дозы оба препарата были определенно активными (44,7 относительно 47,4% антагонизма гистамин-индуцированных эффектов соответственно). Эти результаты показывают, что метилцеллюлоза не оказывает влияние соответствующим образом на продолжительность активности биластина 0,4% мас./об.
Эффект глицерина
Сравнивали эффективность эквивалентных композиций биластина 0,4% мас./об. с и без глицерина 16,1 мг/мл. Обе композиции также содержали HPB 100 мг/мл, метилцеллюлозу 0,1 мг/мл, гиалуронат натрия 1 мг/мл и геллановую камедь 2 мг/мл. Через 9 ч после дозирования оба препарата были активными (33,5 относительно 45,8% ингибирования для композиций с и без глицерина соответственно). Через 12 ч после дозирования оба препарата были определенно неактивными (24,5 относительно 26,7% антагонизма соответственно). Не обнаруживали статистических различий в любой момент времени. Эти результаты показывают, что глицерин не оказывает влияние соответствующим образом на продолжительность активности композиции биластина 0,4% мас./об.
Пример 4. Клиническая эффективность офтальмологических композиций in vivo
В этом примере, а также в табл. 5-6 и на фиг. 5-6, показаны результаты одноцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого с подбором доз исследования второй фазы по оценке эффективности офтальмологического раствора биластина (0,2% мас./об. 0,4% мас./об. и 0,6% мас./об.) по сравнению с носителем для лечения аллергического конъюнктивита на модели конъюнктивальной аллергизация (ORA-CAC®).
Водные офтальмологические препараты биластина получали при концентрации биластина 0,2% мас./об., 0,4% и 0,6% мас./об. Композиция носителя не содержала биластин. Вспомогательные вещества были такими, как указано выше в табл. 1, то есть также включали HPB 90 мг/мл, метилцеллюлозу 0,1 мг/мл, гиалуронат натрия 1 мг/мл и глицерин 16,1 мг/мл.
CAC® представляет собой стандартизированную модель для изучения методов лечения аллергического заболевания глаз. CAC® вызывает признаки и симптомы аллергического заболевания глаз (например, покраснения глаз, отек слезотечение и зуд глаз) путем прямого введения аллергена в конъюнктиву.
Одну дозу (по одной капле на каждый глаз) назначенного исследуемого препарата вводили за 15 мин, 8 или 16 ч перед проведением исследования CAC® и оценки признаков и симптомов аллергического конъюнктивита. Исследование состояло из восьми посещений в течение примерно шести-десяти недель. Эффективность оценивали с использованием модели CAC®, выполненной ORA, Inc., Andover, Massachusetts, United States, 01810. Модель CAC® включает период скрининга, лечения и наблюдения.
В период скрининга, при посещении 1, субъекты подписывали информированное согласие и прово- 14 043904 дили кожный тест на аллергию. Во время посещения 2 каждый испытуемый подвергался билатеральному титрованию CAC® с использованием аллергена, на который у испытуемых была положительная реакция на кожный тест. Субъекты, вызывающие положительную реакцию после CAC®, подвергались подтверждению CAC® при посещении 3 с использованием того же самого аллергена, с которым они квалифицировались при посещении 2.
Период лечения начинался при посещении 4a после рандомизации субъектов. При этом посещении субъекты получали амбулаторную дозу лекарственного средства, для получения которой пациенты были рандомизированы. Приблизительно через 16 часов после инстилляции исследуемого препарата, субъекты подвергались CAC® при посещении 4b. При посещении 5a субъекты получали амбулаторную дозу того же самого исследуемого лекарственного средства. Приблизительно через 8 ч после инстилляции исследуемого препарата субъекты получали CAC® при посещении 5b. Субъекты получали последнюю дозу исследуемого лекарственного средства при посещении 6 приблизительно за 15 мин перед CAC®.
В период наблюдения, в день 29 (±3), осуществляли наблюдение за всеми пациентами путем общения по телефону. В табл. 5 представлено краткое описание графика посещения.
Таблица 5. Краткое описание графика посещения
Посещение 1 (день -50 до -22): | Скрининг/Информированное согласие/Кожный тест |
Посещение 2 (день -21 ± 3): | Титрование САС® |
Посещение 3 (день -14 ± 3): | Подтверждение САС® |
Посетите 4а (день 1): | Включение в исследование/Рандомизация/Амбулаторная инстилляция |
Посещение 4Ь (День 1; 16 часов после | 16-ти часовая продолжительность действия |
посещения 4а): | САС® |
Посещение 5а (день 15 ± 3): | Амбулаторная инстилляция |
Посещение 5Ь (День 15 ± 3; 8 часов | 8-ми часовая продолжительность действия |
после посещения 5 а): | САС® |
Посещение 6 (день 22 ± 3): | Амбулаторная инстилляция/начало действия САС® в течении 15 мин |
День 29 (± 3): | Общение по телефону с целью наблюдения за пациентом |
Для регистрации около 120 субъектов в одном (1) центре проведения исследования отбирали в сумме 220 субъектов. Основная цель заключалась в измерении зуда глаз как основного симптома аллергического конъюнктивита.
В модели CAC® каждому пациенту вводили лекарственное средство или носитель и подвергали воздействию аллергена в определенные моменты времени провокации. Время провокации в исследовании составляло 15 мин, 8 и 16 ч после введения дозы. После этого измеряли зуд в моменты времени 3, 5 и 7 мин после провокации при посещениях 4b (16 ч после инстилляции исследуемого лекарственного средства), 5b (8 ч после инстилляции исследуемого лекарственного средства) и 6 (15 мин после инстилляции). Пациентов просили оценить зуд в глазах по шкале от 0 до 4 (с шагом повышения пол-единицы), чтобы получить оценки зуда, и в каждой оценке 0 был самой низкой, а 4 было самой высокой оценкой. Таким образом, пациенты получали три дозы лекарственного средства или носителя, и за каждой дозой следовала провокация аллергеном, а потом субъект оценивал зуд в глазах описанным выше способом.
Успех лечения определялся тем, что по крайней мере одна концентрация офтальмологического раствора биластина демонстрировала клиническую эффективность по сравнению с носителем по крайней мере на 0,5 единицы для всех 3 моментов времени после CAC® и по крайней мере на 1 единицу для большинства моментов времени после CAC®. Результаты этих исследований в эти моменты времени представлены в табл. 6, и эти данные представлены в виде графика на фиг. 5 и 6.
- 15 043904
Таблица 6. Различия средней оценки лечения зуда в глазах, определенные как Активное веществоНоситель с использованием метода наименьших квадратов (LSMeans).
Посещение | Посещение 4Ь (Продолжительность 16 ч) | Посещение 5Ь (Продолжительность 8 ч) | Посещение 6 (Продолжительность 15 мин) | ||||||
Контрольный момент времени (мин) | 5 | 7 | 5 | 7 | 3 | 5 | 7 | ||
Биластин 0,2% масса/об. | -0,776* | -0,861* | -0,742* | -1,097 | -1,118 | -1,205 | -1,859 | -1,657 | -1,463 |
Биластин 0,4% масса/об. | -0,857* | -0,926* | -0,843* | -1,340 | -1,206 | -1,152 | -1,812 | -1,459 | -1,283 |
Биластин 0,6% масса/об. | -1,444 | -1,649 | -1,546 | -1,694 | -1,685 | -1,762 | -2,137 | -1,984 | -1,831 |
* Отсутствует клиническая значимость различий лечения.
Биластин в концентрации 0,6% мас./об. имел клинически значимые различия в ослаблении зуда в глазах через 15 мин (посещения 6b), 8 ч (посещения 5b) и 16 ч (посещения 4b) после инстилляции исследуемого препарата. Биластин 0,2% мас./об. и 0,4% мас./об. имели клинически значимые различия в лечении зуда в глазах через 15 мин (посещения 6) и 8 ч (посещения 5b) после инстилляции исследуемого препарата. Все концентрации биластина показали статистически значимые отличия от носителя в лечении зуда в глазах при всех посещениях.
Как видно из табл. 6 и фиг. 5-6, биластин в концентрации 0,6% мас./об. имел единственную аналитическую концентрацию, которая была клинически и статистически эффективной, при введении за 16 ч до CAC® (посещения 4b), для лечения зуда в глазах. Эти данные являются особенно неожиданными, поскольку до проведения этого CAC® исследования отсутствовали какие-либо признаки того, что композиция биластина в концентрации 0,6% мас./об. будет высоко эффективной, ослабляя зуд в глазах через 16 ч после инстилляции.
В предшествующих доклинических исследованиях (например, в предыдущем примере), в которых оценивали in vivo эффективность офтальмологических композиций биластина в концентрации 4 мг/мл (0,4% мас./об.) и 6 мг/мл (0,6% мас./об.) на модели острого конъюнктивита у морской свинки был сделан вывод, что повышение концентрации биластина с 0,4 до 0,6% мас./об. не повлекло за собой заметного улучшения с точки зрения эффективности и продолжительности эффекта. Биластин 0,6% мас./об. рассматривали как активный через 9 ч после применения, но не через 12 ч. Было также подтверждено, что 1 мг/мл олопатадина (Opatanol®) обеспечивает гораздо более длительную активность, поскольку его ингибирующая активность наблюдается через 24 ч после введения дозы. Интересно, что данные из уровня техники подтверждают в клинических исследованиях на человеке длительную продолжительность действия 0,2% раствора олопатадина в этой животной модели гистамин-индуцированной транссудации. (Vogelson CT, Abelson MB, Pasquine T, Stephens DM, Gamache DA, Gross RD, Robertson SM, Yanni JM. Preclinical and clinical antiallergic effect of olopatadine 0.2% solution 24 hours after topical ocular administration. Allergy Asthma Proc. 2004, 25: 69-75). В другом клиническом исследовании, ослабление зуда в глазах, обеспечиваемое композицией олопатадина 0,77%, сохраняется в течение 24 ч. (Torkildsen G., Narvekar A., Bergmann M. Efficacy and safety of olopatadine hydrochloride 0.77% in patients with allergic conjunctivitis using a conjunctival allergen-challenge model. Clinical Ophthalmology 2015:9 1703-1713).
В другом исследовании антигистаминные эффекты биластина и олопатадина сравнивали на модели гистамин-индуцированной проницаемости сосудов конъюнктивы у морских свинок. Для определения in vivo антигистаминной активности, морским свинкам давали субконъюнктивальную провокационную пробу с гистамином после предварительной обработки местным лекарственным средством или носителем и внутривенного введения красителя Эванса синего. В случае, когда биластин вводили за 2-8 ч до провокационной пробы с гистамином, 50%-ная эффективность не достигалась, тогда как олопатадин поддерживал значение ED50 ниже 0,1%. (May 2008, Volume 49, Issue 13, ARVO Annual Meeting Abstract, Comparative Effects of Olopatadine, Bepotastine, and Биластин on Conjunctival Mast Cell Stabilization and Histamine-Induced Vascular Permeability, C. Beauregard; D. J. Stephens; S. T. Miller; L. Roberts; D. A. Gamache; J. M. Yanni). Соответственно, до настоящего времени из уровня техники явным образом следует, что биластин не способен соответствовать эффективности или продолжительности антигистаминного действия олопатадина in vivo.
Однако неожиданно, что данные, представленные в табл. 6 и на фиг. 5-6, показывают, что биластин в концентрации 0,6% мас./об. обеспечивает статистически значимое ослабление зуда в глазу через 16 ч
- 16 043904 по сравнению с носителем, определяемое посредством модели CAC®, обеспечивая введение один раз в сутки дозы препарата с содержанием биластина больше, чем 0,4% мас./об. при лечении зуда в глазу, ассоциированного с аллергическим конъюнктивитом.
Ограничения, относящиеся к доступным в настоящее время лекарственным средствам, такие как необходимость в многократных ежесуточных дозах и глазные побочные эффекты, могут привести к плохому соблюдению режима лечения или прекращению лечения, в частности если негативное влияние на качество жизни рассматривается как бремя, которое превышает накладываемое самим аллергическим конъюнктивитом. Кроме того, было показано, что схемы однократного приема в сутки лекарственного средства значительно способствуют соблюдению пациентом режима лечения, снижению риска пропуска доз и, вероятно, улучшению результатов лечения и контроля над симптомами.
Таким образом, пациенты, испытывающие затруднения в лечении своих симптомов аллергического конъюнктивита при введении одной дозы своих противоаллергических глазных капель и, соответственно, необходимость применения второй дозы, могут извлечь выгоду из повышенного удобства схемы однократного суточного введения дозы композиции с содержанием биластина по крайней мере 0,4% мас./об.
Пример 5. Биораспределение офтальмологических композиций in vivo в глазу
Этот пример подтверждает результаты примера 4, показывая, что биластин в офтальмологических композициях по изобретению, при введении в глаза кролика, обнаруживается, в основном, в конъюнктиве, по сравнению с тканями роговицы, радужной оболочки, сетчатки и хрусталика.
Водные офтальмологические композиции биластина получали при концентрации биластина 0,6% масса/об. Вспомогательные вещества были такими, как указано выше в табл. 1, то есть также содержали HPB 90 мг/мл, метилцеллюлозу 0,1 мг/мл, гиалуронат натрия 1 мг/мл и глицерин 16,1 мг/мл.
Результаты этого примера получали в соответствии со следующими правилами надлежащей лабораторной практики:
Real Decreto (Королевский указ) 1369/2000 от 19 июля (Испания)
Принципы надлежащей лабораторной практики ОЭСР (пересмотренные в 1997 г.), ENV/MC/CHEM (98) 17;
Директива комиссии Европейского экономического сообщества 2004/10/EC от 11 февраля 2004 г.;
ArreAte du 14 Mars 2000 (Франция), 2004/10/EC
OECD ENV/JM/MONO (2002) 9, 25 июня 2002 г
Отраслевая инструкция Управления по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA) - валидация биоаналитического метода - май 2018 г. и
Руководство Европейского Медицинского Агентства (ЕМА) по валидации биоаналитических методов EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 Rev 1 Corr 2 - июль 2011
В качестве испытуемых были выбраны 42 голландских кролика в возрасте 4-5 месяцев. Масса животных в начале лечения составляла от 1,6 до 2,1 кг.
Уход за животными и условия содержания животных
Акклиматизация | 12-14 дней |
Ветеринарная экспертиза | По прибытии и до начала лечения животных осматривал ветеринарный врач. |
условия | Оптимальные гигиенические условия за барьерной системой. Кондиционеры с 14-16 воздухообменами в час и постоянно контролируемой средой с диапазонами комнатной температуры 19-21°С и влажности от 50 до 85%. 12 часов дневного света/12 часов темноты. |
Размещение | Отдельные клетки из полифениленоксида (65,3 х 65,3 х 47 см). |
Рацион питания | Стандартный гранулированный корм для кроликов Teklad 203ОС в неогрниченном количестве (поставляется Envigo RMS, S.L.). |
Вода | Водопроводная вода в бутылках в неограниченном количестве |
Программа обогащения среды | Для снижения стресса, улучшения самочувствия и улучшения поведения были поставлены различные типы веществ, специфичных для этого вида. |
Животным однократно вводили 30 мкл офтальмологической композиции в каждый глаз. Офтальмологическую композицию наносили непосредственно на оба глаза каждого животного с помощью автоматической пипетки. Для каждого глаза использовали новый наконечник пипетки.
Глаза исследуемых животных не промывали после инстилляции. Животных взвешивали перед введением и наблюдали после введения для регистрации любых возможных клинических проявлений.
В каждый контрольный момент времени умерщвляли от двух до трех животных (0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12
- 17 043904 и 24 ч) и из обоих глаз отбирали следующие ткани: внутриглазную жидкость, стекловидное тело, роговицу, конъюнктиву, радужная оболочка/цилиарное тело, хрусталик и сетчатку глаза. Непосредственно после отбора образцов, все твердые матрицы взвешивали (с точностью до 4 знака), чтобы определить количество каждой отобранной ткани.
Концентрацию биластина определяли методом ЖХ-МС/МС.
Анализы биластина выполняли в соответствии с аналитическими методами:
PKH/MOA/1022 для плазмы кролика,
PKH/MOA/1042 для внутриглазной жидкости кролика,
PKH/MOA/1043 для стекловидного тела кролика,
PKH/MOA/1028 для гомогената роговицы кролика,
PKH/MOA/1041 для гомогената радужной оболочка/цилиарного тела (иридоцилиарная зона) кролика,
PKH/MOA/1036 для гомогената конъюнктивы кролика,
PKH/MOA/1032 для гомогената хрусталика кролика,
PKH/MOA/1029 для гомогената сетчатки/сосудистой оболочки глаза кролика, которые были ранее разработаны и утверждены в Eurofins|ADME BIOANALYSES в соответствии с Отраслевыми инструкциями Управления по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA)- Валидация биоаналитических методов, май 2018 г., и Руководством Европейского Медицинского Агентства (ЕМА) EMEA/CHMP/EWP/192217/2009-21 июля 2011 г., в исследованиях 18-014A - 18-014H.
Аналитические методы включали осаждение белка плазмы и разбавление других матриц с последующим анализом ЖХ-МС/МС с использованием F21201RR (Биластин-d6) в качестве внутреннего стандарта.
Результаты показали, что через 24 ч после введения, в конъюнктиве были обнаружены значительные концентрации биластина (среднее значение: 388,45 нг/г), тогда как остальная ткань глаза содержала биластин в более низких концентрациях: роговица (среднее значение: 28,68 нг/г), радужная оболочка/цилиарное тело (12,42 нг/г), сетчатка/сосудистая оболочка (1,91 нг/г) и хрусталик (0,12 нг/г).
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая:a) по крайней мере 0,4% мас./об., но не больше чем 1,0% мас./об. биластина или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, причем биластин или его соль или гидрат полностью растворены в водной офтальмологической фармацевтической композиции;b) по крайней мере один β-циклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из немодифицированного β-циклодекстрина, C1-C6-алкил-β-циклодекстрина, C1-C6-гидроксиалкил-β-циклодекстрина, C1-C6карбоксиалкил-в-циклодекстрина, карбонил-в-циклодекстрина, C2-C6-сульфоалкилового эфира βциклодекстрина и их смесей; иc) по крайней мере одно фармацевтически приемлемое водорастворимое желатинирующее вещество или его приемлемую соль, выбранное из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, геллановой камеди и их смесей;и причем значение pH композиции составляет от 4 до 9, включая как нижний, так и верхний пределы диапазона.
- 2. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что по меньшей мере один в-циклодекстрин выбран из группы, состоящей из немодифицированного в-циклодекстрина, C1-C6-алкил-β-циклодекстрина, гидроксиэтил-в-циклодекстрина, гидроксипропил-в-циклодекстрина, 2гидроксибутил-в-циклодекстрина, C1-C6-карбоксиалкил-β-циклодекстрина, карбонил-в-циклодекстрина, C2-C6-сульфоалкилового эфира в-циклодекстрин и их смесей.
- 3. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2, содержащая по крайней мере 0,6% мас./об. биластина или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, причем биластин или его соль или гидрат полностью растворены в водной офтальмологической фармацевтической композиции.
- 4. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, содержащая:a) по крайней мере 0,6% мас./об., но не больше чем 1,0% мас./об. биластина или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, причем биластин или его соль или гидрат полностью растворены в водной офтальмологической фармацевтической композиции;b) по крайней мере один в-циклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из немодифицированного в-циклодекстрина, C1-C6-алкил-β-циклодекстрина, гидроксиэтил-в-циклодекстрина, гидроксипропил-в-циклодекстрина, 2-гидроксибутил-в-циклодекстрина, C1-C6-карбоксиалкил-β-циклодекстрина, карбонил-в-циклодекстрина, C2-C6-сульфоалкилового эфира в-циклодекстрина и их смесей, причем концентрация указанного в-циклодекстрина составляет по меньшей мере 5% мас./об., но не больше чем 15% мас./об.; и- 18 043904c) гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем концентрация указанной гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет по меньшей мере 0,05% мас./об., но не больше чем 1% мас./об.
- 5. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1 или 3, отличающаяся тем, что C1-C6 β-циклодекстрин представляет собой гидроксиалкил-в-циклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из гидроксиэтил-в-циклодекстрина, гидроксипропил-в-цикло декстрина и 2-гидроксибутил-вциклодекстрина.
- 6. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль имеет молекулярную массу не больше чем 600000 Да.
- 7. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что значение pH составляет от 5 до 8, включая нижний и верхний пределы диапазона.
- 8. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что композиция имеет осмоляльность от около 250 до около 600 мОсм/кг.
- 9. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, дополнительно содержащая средство, регулирующее тоничность, выбранное из группы, состоящей из глицерина, сорбита, маннита, эритриола, арабита, ксилита, рибита, галактита, мальтита, макрогола, лактита и их смесей.
- 10. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, содержащая:a) по меньшей мере 0,6% мас./об., но не больше чем 1,0% мас./об. биластина или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, причем биластин или его соль или гидрат полностью растворены в водной офтальмологической фармацевтической композиции;b) по меньшей мере один C1-C6-гидроксиалкил-β-циклодекстрин, причем концентрация указанного в-циклодекстрина составляет по меньшей мере 5% мас./об., но не больше чем 15% мас./об.c) гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем концентрация указанной гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет по меньшей мере 0,05% мас./об., но не больше чем 1% мас./об.d) от 0,001 до 15% мас/об. по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого водорастворимого полимера, выбранного из группы, состоящей из эфирного производного целлюлозы, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта и их смесей; иe) от 0,05 до 5% по массе по меньшей мере одного средства, регулирующего тоничность, выбранного из группы, состоящей из глицерина, сорбита, маннита, эритриола, арабита, ксилита, рибита, галактита, мальтита, макрогола, лактита и их смесей.
- 11. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, содержащая:a) по меньшей мере 0,6% мас./об., но не больше чем 1,0% мас./об. биластина или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, причем биластин или его соль или гидрат полностью растворены в водной офтальмологической фармацевтической композиции;b) по меньшей мере один C1-C6-гидроксиалкил-β-циклодекстрин, причем концентрация указанного β-циклодекстрина составляет по меньшей мере 5% мас./об., но не больше чем 15% мас./об.c) гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем концентрация указанной гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет по меньшей мере 0,05% мас./об., но не больше чем 1% мас./об.d) от 0,001 до 15% мас./об. эфирного производного целлюлозы иe) от 0,05 до 5% мас./об. глицерина.
- 12. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, содержащая:a) по меньшей мере 0,6% мас./об., но не больше чем 1,0% мас./об. биластина или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, причем биластин или его соль или гидрат полностью растворены в водной офтальмологической фармацевтической композиции;b) по меньшей мере один C1-C6-гидроксиалкил-β-циклодекстрин, причем концентрация указанного β-циклодекстрина составляет по меньшей мере 5% мас./об., но не более 15% мас./об.c) гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где концентрация указанной гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет по меньшей мере 0,05% мас./об., но не больше чем 1% мас./об.d) от 0,005 до 0,1% мас./об. метилцеллюлозы иe) от 0,5 до 2% мас./об. глицерина.
- 13. Применение водной офтальмологической фармацевтической композиции по любому из пп.1-12 в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики расстройства или заболевания, интенсивность которого ослабевает при антагонизме H1-гистаминового рецептора, где указанное расстройство или заболевание представляет собой аллергическое расстройство, аллергическое заболевание или аллергические симптомы глаз.
- 14. Применение водной офтальмологической фармацевтической композиции по любому из пп.1-12 для лечения и/или профилактики расстройства или заболевания, интенсивность которого ослабевает при- 19 043904 антагонизме ^-гистаминового рецептора, где указанное расстройство или заболевание представляет собой аллергическое расстройство, аллергическое заболевание или аллергические симптомы глаз.
- 15. Применение по п.14, где указанное расстройство или заболевание, интенсивность которого ослабевает при антагонизме H1-гистаминового рецептора, представляет собой ринит, риноконъюнктивит, аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, гигантский папиллярный конъюнктивит, раздражение глаз, зуд, покраснение, слезотечение, хемоз, синдром сухого глаза, сухой кератоконъюнктивит или синдром слезной дисфункции.
- 16. Применение по п.14 или 15, где водную офтальмологическую фармацевтическую композицию применяют один раз в сутки.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18382021.6 | 2018-01-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA043904B1 true EA043904B1 (ru) | 2023-07-04 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10987352B2 (en) | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use | |
US20110105450A1 (en) | Ophthalmic formulations of fluticasone and methods of use | |
US8569273B2 (en) | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use | |
AU2019209214B2 (en) | Ophthalmic compositions comprising bilastine, a beta-cyclodextrin and at least one gelling agent | |
US20110003816A1 (en) | Ophthalmic composition | |
CN113423696A (zh) | 4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈的结晶形式及其配制品 | |
EA043904B1 (ru) | Офтальмологическая композиция, содержащая биластин, бета-циклодекстрин и по крайней мере одно желатинирующее вещество | |
WO2023156559A1 (en) | Bilastine composition for once-daily parenteral administration | |
US20240108632A1 (en) | Pharmaceutical composition for administration as ophthalmic drop to patient requiring optic nerve protection | |
CN1179979A (zh) | 含有多巴胺激动剂和环糊精的用于治疗近视的眼用组合物 |