CN1179979A - 含有多巴胺激动剂和环糊精的用于治疗近视的眼用组合物 - Google Patents
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Abstract
一种治疗近视的眼用组合物,该组合物包括多巴胺激动剂和环糊精或其衍生物以及药物学上可接受的载体。
Description
本发明涉及用于治疗近视的眼用组合物,该组合物含有多巴胺激动剂和环糊精或其衍生物以及药物学上可接受的载体。
据估计,地球上每四人中约有一人患有近视,而且这其中的约一半或更多是由于眼睛沿视轴(visual axis)拉长而导致的轴性近视(axial myopia)。刚出生时,人眼只约为成人眼睛大小的三分之二,而且在轴向方向上相对较短。其结果是,幼儿趋于远视。随着儿童期间眼睛的长大,角膜和晶状体相对于增大的眼距会发生光学性能的补偿性微调。实际上整个过程通常进行得完美无暇,而且眼睛也变得趋光正常。如果上述微调过程未能正常进行时,经常会导致眼睛的拉长。其结果是,远处的物象聚焦在视网膜平面的前面,也就产生了轴性近视(Josh Wallman,Retinal Control of Eye Growth and Refraction,Progressin Retinal Research,12,133-153(1993);和R.A.Stone et al.,U.S.Patent No.5,284,843,申请于1991年4月10日)。
目前,已有许多理论来解释近视的形成。有确凿的证据表明,眼睛后部的功能,特别是视网膜处的成象质量以及神经系统,与出生后的眼睛生长调节有关(R.A.Stone et al.,Postnatal Control of Ocular Growth:DopaminergicMechanisms,Ciba Foundation Symposium 155,45-62(1990))。例如,有证据表明,当眼睛的视网膜成象退化时,就会形成近视;Josh Wallman曾报道过,在鸟类或灵长类中,当例如通过缝合眼睑而使视网膜失去所成物象时,可实验性地诱导轴性近视(Progress in Retinal Research,12,133-153(1993))。在如猴子之类的灵长类中所诱导的实验性近视非常酷似人的轴性近视。因此,视觉的发展显然与反馈机理有关,该机理可调节出生后的眼睛的生长。
在视觉的发展过程中,视网膜神经化学物质,如神经活性化学化合物,是基本的因素。特别是,物象形成光线是通过光接受器,如视网膜杆和锥体,来感知的。这些接受器的作用是作为将光能转化成电和/或化学信号的换能器。在将物象信息传输给大脑的正常过程中,与光感受器有关的视网膜神经细胞释放神经化学物质,以将信息传递给相邻的视网膜细胞,这些细胞是作为视网膜网络的一部分,并最终将信息传递给光神经。相反地,如果鸟或灵长类动物在幼时即被剥夺视觉象,视网膜中化学变化的发生同时伴随着过度的眼生长,导致近视。上述的化学变化包括神经化学物质多巴胺及其代谢产物3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)之视网膜浓度的降低(R.A.Stone et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,86,704-706(1989))。
多巴胺与两种主要类型的受体相互作用,即D1和D2受体。D1受体与鼠视网膜中的腺苷酸环化酶的刺激作用有关。然而,D2受体只是消极地与腺苷酸环化酶偶合。阿朴吗啡和硫丙麦角林(pergolide)是D1和D2受体的激动剂,而溴隐亭(bromocriptine),麦角乙脲(lisuride),麦角腈(lergotrile),quinpirole和CQ32-084是D2受体的激动剂。
据报道,向年幼的正在发育的动物眼睛中眼部给药多巴胺激动剂如阿朴吗啡或多巴胺拮抗剂如丁酰苯(butyrophenone)和氟哌啶醇(haloperidol),可以抑制,而且在一些情况下可以完全防止处于通常可导致眼增大之条件下的眼睛的增大(R.A.Stone et al.,U.S.Patent No.5,284,843,申请于1991年4月10日)。另外,也曾有报道说,每日水晶体内注射阿朴吗啡可以阻抑幼鸡之成象缺乏性近视(form-deprivation myopia,FDM)(B.Rohrer et al.,Vis.Neurosci.,10,447-453(1993))。
人们已经研究过各种的多巴胺激动剂组合物,以了解他们在治疗帕金森神经机能障碍中的综合治疗效果。美国专利4,772,616(Daus等人,申请于1988年9月20日)公开了一种含有硫丙麦角林的药用组合物,该组合物通过在其中掺入聚乙烯吡咯烷酮,α-生育酚琥珀酸盐,或没食子酸丙酯,可以稳定地防止光分解作用。美国专利4,929,640(Waddell et al.,申请于1990年5月29日)公开了一种硫丙麦角林组合物,该组合物通过在其中掺入选自蛋氨酸、半胱氨酸和半胱氨酸盐酸盐的稳定剂,可以稳定地防止氧化作用。已有人报道,通过添加如抗坏血酸和硫酸氢钠的稳定剂,可以稳定水或血浆中的阿朴吗啡(Wilcox R.E.etal.,J.Pharm.Sci.,69,974-976(1980));以及,通过添加0.01%的巯基乙醇可以改善阿朴吗啡的稳定性(E.Sam et al.,J.Chromatogr.,658(2),311-317(1994))。Cabbat F.S.et al.已报道,多巴胺和阿朴吗啡在pH=7.4的Tris缓冲液中是不稳定的,但他们的稳定性通过添加乙酸钠可以得到极大的提高(Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.,47,333-343(1985))。
美国专利4,501,749(Robinson et al.,申请于1985年2月26日)和4,654,345(Thomas Cavanak et al.,申请于1985年10月18日)都公开了用于治疗青光眼的稳定眼用组合物,上述组合物包含溴隐亭或其在等张溶媒中可重构的酸加成盐的冷冻干燥物。法国专利公开2661832(Corbiere,申请于1990年11月5日)公开了一种稳定的眼用组合物,该组合物包含溴隐亭、聚乙二醇和血清。但是,这些组合物尚有以下缺陷:因为组合物的pH值范围在约3.5-约4.5之间,也就是说在生理pH值范围之外,所以采用这些组合物用于眼部给药是很困难的。而且,在生理pH时,多巴胺激动剂的水稳定性很差。
环糊精是葡萄糖的低聚物,可通过环糊精糖基转移酶之酶降解淀粉来制备。环糊精是根据出现在其分子结构中的α-1,4-链接葡萄糖单元之数目来分类的。α-环糊精(α-CD)具有6个这样的单元,β-环糊精(β-CD)具有7个这样的单元,而γ-环糊精(γ-CD)具有8个这样的单元(K.Uekama,Pharmaceutical Applications of Cyclodextrin Complexations,YakugakuZasshi,101,857(1981))。在这些化合物中,葡萄糖单体之C1链的构象使得分子具有锥形结构,在该结构中,羟基指向边脊的外部。该锥体之较窄端包含伯醇羟基官能度,而较宽的面包含仲醇羟基。这种结构使得环糊精向外显然具有亲水性。而仲醇羟基通过氢键相互作用,以稳定晶体晶格。这却很大程度地降低了环糊精,特别是β-CD在水中的溶解性。更为重要的是,环糊精锥体的内部由于构成空穴衬里的骨架碳和醚氧的存在,而呈现疏水性。这种结构的结果是,形成可溶解非极性化合物的脂样微环境。作为一个整体,环糊精是水溶性化合物,其可以与水溶性差的分子形成可逆的配合物,产生可溶分子包埋配合物。环糊精之双亲性已被用来掩蔽一些药理活性成分的不利物化性质。配位作用所提供的最重要改进之一是,增加了水溶性。假设分子的敏感部分已嵌入环糊精之空穴中,那么,化合物的配位化也可以稳定分子结构中的化学上的弱点(chemically weakpoint)。化学修饰的环糊精,如2-羟丙基-β-环糊精(HPCD)和丁基硫醚-β-环糊精,是无定形异构体混合物,他们是潜在的配位剂,而且在给药时是无毒的,也就是说即不是急性的也不是亚慢性的(M.E.Brewster et al.,J.Parent.Sci.Tech.,43,231-240(1989);M.E.Brewster et al.,Int.J.Pharmaceut.,59,231-243(1990);V.J.Stella et al.,Int.J.Pharm.,120,189-195(1995);和P.Jarho et al.,J.Pharm.Pharmacol.)。
为抑制眼睛之出生后的非正常轴向生长,为人们所希望的是,最大程度地将治疗剂输送至玻璃体和视网膜,并使药剂的全身吸收降至最低,以防止可能的全身副作用。一般情况下,与全身吸收相反,治疗剂之眼后腔室的眼吸收不仅取决于有关的眼解剖学和生理学,而且还取决于药剂的物化性质和眼用组合物的剂型。因此,制剂技术研究不应只针对体外物理稳定性和溶解性的改进,还应针对通过达致最大的眼吸收并同时使全身吸收最小化来提高体内疗效。
一种如此的制剂技术是延长治疗剂的停留时间,该治疗剂是通过采用粘膜粘着剂如水溶性聚合物而施用在结膜囊中的(Vincent H.L.Lee,Precorneal,Corneal,and Postcorneal Factors in Ophthalmic Drug Delivery Systems,1993,by Marcel Dekker)。在眼用组合物中掺入3.75%的聚乙烯醇可使虹膜-睫状体与血浆的药物浓度比增加52倍(Lee et al.,J.Ocular Pharmacol.,9,47-58(1993))。同样,通过增强粘膜粘着剂聚合物如polycarbophil与下面的球状结膜的接触,有利于庆大霉素(gentamicin)经由结膜-巩膜途径的渗透(Claus-Michael Lehr et al.,Invest.Ophthalmol,Vis.Sci.,35,2809-2814(1994))。
但是,目前为止还没有研制出包含多巴胺激动剂的眼用组合物,这主要是由于多巴胺激动剂在生理pH时的稳定性和溶解性差的问题,因此,还是存在研制在生理pH时仍具有改进的疗效的治疗近视之眼用组合物的必要。
因此,本发明的主要目的是提供一种治疗近视的眼用组合物,该组合物在生理pH时仍具有改进的疗效的治疗。
根据本发明,所提供的治疗近视之眼用组合物包含多巴胺激动剂和环糊精或其衍生物以及药物学上可接受的载体。
通过以下结合附图对本发明的描述,本发明之上述和其他目的及特征将变得明显,图中:
图1A表示溴隐亭和阿朴吗啡在25℃时的稳定性;
图1B表示硫丙麦角林和麦角乙脲在25℃时的稳定性;及
图2是比较溴隐亭、阿朴吗啡、硫丙麦角林和麦角乙脲在25℃时于10mM柠檬酸盐缓冲液(pH5.0)中的稳定性。
本发明的治疗近视之眼用组合物包含多巴胺激动剂和环糊精或其衍生物以及药物学上可接受的载体,并可进一步包含水溶性聚合物。
用于本发明中的多巴胺激动剂的例子包括多巴胺D1/D2激动剂和多巴胺D2激动剂。多巴胺激动剂优选选自于:溴隐亭、阿朴吗啡、硫丙麦角林、麦角乙脲、麦角腈、quinpirole和CQ32-084,其中,溴隐亭是最优选的。
本发明组合物中的多巴胺激动剂的浓度范围可以是0.001-3%(w/v),优选是0.005-2%(w/v)。当采用溴隐亭作为多巴胺激动剂时,其优选采用的浓度范围是0.01-0.2(w/v)。
本发明的眼用组合物可包含环糊精或其衍生物,他们的浓度可以是50%(w/v)或更低,优选为5-40%(w/v)。可用于本发明的环糊精包括α-环糊精(α-CD),β-环糊精(β-CD)和γ-环糊精(γ-CD)。可用于本发明的环糊精衍生物的例子包括:2-羟丙基-β-环糊精(HPCD),2,3-二羟丙基-β-环糊精,3-羟丙基-β-环糊精,二甲基-β-环糊精,2-羟乙基-β-环糊精,三甲基-β-环糊精和丁基硫醚-β-环糊精,其中,2-羟丙基-β-环糊精是最优选的。
本发明的组合物可进一步包含一种或多种的水溶性聚合物,以增加组合物的粘度并提高药物的生物利用度,而且还可以延迟组合物由泪膜冲掸。水溶性聚合物可粘着在角膜和结膜表面处,由此增加药物的保留时间并稳定泪膜。可用于本发明组合物中的合适的水溶性聚合物包括,聚乙烯吡咯烷酮(PVP),聚乙烯醇(PVA),羟丙基纤维素(HPC),羟丙基甲基纤维素(HPMC),聚羟体(poloxamer)407,透明质酸和polycarbophil,其中,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,羟丙基纤维素和透明质酸是优选的。
组合物中水溶性聚合物的浓度范围是20%(w/v)或更低,优选是0.01-7%(w/v)。
本发明之眼用组合物可根据任何常规的方法来制备,其可以是溶液,悬浮液,半固体或固体形式的。眼用组合物可另外包括填料,抗凝集剂,润滑剂,润湿剂,调味剂,乳化剂,防腐剂等。通过任何采用本领域所熟知的方法,可使所制得的组合物在向病人给药后快速,持续和延迟释放其活性成分。
药用组合物可通过各种途径给药,这包括眼滴注,结膜下给药和玻璃体内给药。典型之多巴胺激动剂的每日剂量范围是6mg或更低/整个体重,优选为4mg或更低/整个体重,这可以以一个单独的剂量给药,也可以分剂量给药。但是,应理解的是,实际给药的多巴胺激动剂之剂量应根据各种有关的因素来确定,这包括待治疗的条件,所选择的给药途径,以及病人症状的严重性;且,因此,上述剂量在任何情况下都不是用来限制本发明的。
本发明之眼用组合物在体外提高了稳定性和溶解性,并在体内提高了疗效,这是由于在生理pH时眼部最大程度地吸收活性成分,而同时使其全身吸收降至最低。
以下实施例是用来进一步说明本发明的,而不是限制其范围的。
而且,除非另有说明,对于固-固混合物,液-液混合物和固-液混合物的百分数分别以wt/wt,vol/vol和wt/vol来表示。实施例1:多巴胺激动剂的稳定性和溶解性
以下测试多巴胺激动剂的稳定性和溶解性,即:溴隐亭(BCT),阿朴吗啡(APO),硫丙麦角林(PER)和麦角乙脲(LIS)。
在稳定性测试中,将含有在10mM柠檬酸盐缓冲液(pH5)中的100μg/ml多巴胺激动剂的各溶液,分别在添加或不添加2-羟丙基-β-环糊精(HPCD,平均摩尔取代=0.8,平均分子量=1500;以溶液计,为20wt%)的情况下,于25℃下恒温30天。在溶解性测试中,将含有在10mM柠檬酸盐缓冲液(pH5)中的20mg/ml多巴胺激动剂的各溶液,分别在添加或不添加HPCD(以溶液计,为20wt%)的情况下,于25℃下恒温24小时,溶液由0.45μm的过滤器过滤。
通过HPLC方法,由荧光检测器测定在稳定性和溶解性测试之样品溶液中的多巴胺激动剂的量。
结果见图1A,1B和2。图1A和1B中的各数据点代表两次测定的平均值,而图2中的各数值是三次测定的平均值±SD(标准差)。HPCD的存在使溴隐亭和阿朴吗啡的稳定性明显地增加,而HPCD却对硫丙麦角林和麦角乙脲的稳定性未产生影响。HPCD的加入也使多巴胺激动剂的溶解性明显地增加,溴隐亭是19倍,阿朴吗啡,硫丙麦角林和麦角乙脲都是2倍。
另外,将各含有在200mg HPCD中的0.2mg或1mg溴隐亭的冷冻干燥物,在25℃和40℃下恒温8个月,以此来测试溴隐亭和HPCD之固态配合物的稳定性。在各冷冻干燥物中的溴隐亭在8个月中都未发生变化。实施例2:溴隐亭的眼部吸收和全身吸收
测定以下眼用组合物之通过眼部和全身途径所吸收的溴隐亭的量。
分别由眼部滴注向新西兰白兔(Newzealand white albino rabbits,Younam,Korea)的眼睛给药25μl含有在2.2%甘油中的0.1%溴隐亭(pH5)的眼用组合物(组合物I),其是根据Stone et al.方法(美国专利5,284,843,申请于1991年4月10日)制备的,和25μl含有在20%HPCD中的0.1%溴隐亭(pH)的眼用组合物(组合物II)。
在眼部给药后的120和240分钟时测定眼部吸收的溴隐亭的量,并在眼部给药2小时后测定由全身途径吸收的量。
在向白兔静脉给药50μl组合物II后,测定进入眼部和全身途径的溴隐亭的量。
结果见表I和II,其中,各数值是四次测定的平均值±SEM(标准误差)。
表1。溴隐亭的眼组织浓度(ng/g或ml)
给药后的时间(min) | 眼组织 | 给药途径 | ||
眼部 | 静脉 | |||
组合物 | 组合物II | 组合物II | ||
120 | 角膜眼房水虹膜-睫状体玻璃体 | 598.58±185.5010.43±1.0133.49±10.650.29±0.29 | 3081.65±426.1237.54±12.0882.29±8.610.82±0.22 | 03.10±1.8000 |
240 | 角膜眼房水虹膜-睫状体玻璃体 | 513.94±113.219.50±1.3511.92±6.850.32±0.22 | 814.13±259.9717.46±4.7328.83±5.251.26±0.76 | 3.48±3.48000 |
表II.溴隐亭的血浆浓度(ng/ml)
时间(分) | 给药途径〔组合物11) | |
眼部 | 静脉 | |
13610152030456090120 | 0.80±0.550.76±0.201.45±0.411.52±0.651.87±0.691.63±0.481.42±0.960.46±0.120.26±0.040.11±0.070 | 9.19±1.653.64±0.192.09±0.081.52±0.181.17±0.240.90±0.180.65±0.150.47±0.030.41±0.010.19±0.020.09±0.05 |
由表I和II可以看出,组合物II之眼组织浓度比组合物I高2-5倍。但是,当组合物II是通过静脉给药时,溴隐亭的眼组织浓度是可忽略的。在组合物II是由眼部给药时,血浆溴隐亭浓度要低于2ng/ml。
因此,可得到以下结论,包含溴隐亭和HPCD的组合物II,当是由眼部给药时,具有较高的向眼组织如玻璃体运送溴隐亭的效能。实施例3:水溶性聚合物对溴隐亭吸收的影响
研究各种含有溴隐亭,HPCD和水溶性聚合物的组合物通过眼吸收途径向眼后腔室运送溴隐亭。
制备一种含有0.1%溴隐亭和20%HPCD的眼用组合物(组合物I),和四种眼用组合物,各含有0.1%溴隐亭,20%HPCD以及选自以下组中的水溶性聚合物:3.5%聚乙烯吡咯烷酮(PVP,MW:360,000)(组合物II),0.85%羟丙基纤维素(HPC,MW:370,000)(组合物III),2.2%聚乙烯醇(PVA,MW:127,000)(组合物IV),和0.02%透明质酸(HA,MW:3百万)。这些组合物的pH为5.0,粘度为30±5cps。
通过眼滴注向白兔眼睛给药25μl上述五种组合物,根据实施例2所描述的方法测定溴隐亭之眼吸收和全身吸收。结果见表III和IV,其中,各数值是四次测定的平均值±SEM。
由表III和IV可以看出,由于水溶性聚合物的加入,溴隐亭之眼组织浓度增加了,而溴隐亭之全身血浆浓度基本上保持不变。另外,添加3.5%PVP表明,最大功效地增加了溴隐亭的眼吸收。
表III。溴隐亭的眼组织浓度(ng/g或ml)
时间分钟 | 眼组织 | 组合物 |
I II III IV V | ||
120 | 角膜眼防水虹膜-睫状体玻璃体 | 3081.65±426.12 5391.83±1174.52 3937.73±1011.44 5083.87±761.20 3817.65±321.4837.54±12.08 54.45±7.84 40.73±3.99 49.91±2.10 41.44±13.9282.29±8.61 184.32±39.46 121.35±34.11 158.23±45.58 159.01±31.900.82±0.22 3.50±0.91 1.56±0.56 2.15±0.85 1.58±0.92 |
240 | 角膜眼防水虹膜-睫状体玻璃体 | 814.13±259.97 3039.48±509.51 2293.15±127.45 2030.99±614.79 1474.67±255.2517.46±4.73 44.29±3.61 23.75±2.34 22.76±7.51 14.18±2.1928.83±5.25 134.67±28.51 116.81±24.35 63.85±10.83 73.21±16.101.26±0.76 1.94±0.41 1.08±0.47 0.71±0.16 0.61±0.34 |
表IV.溴隐亭的血浆浓度(ng/ml)
实施例4:
时间(分) | 组合物 | ||||
I | II | III | IV | V | |
123561015203045609020 | 0.80±0.550.76±0.201.45±0.411.52±0.651.87±0.691.63±0.481.42±0.960.46±0.120.26±0.040.11±0.070 | 0.35±0.212.48±1.091.66±0.342.71±1.041.50±0.490.85±0.180.41±0.060.28±0.120.12±0.08 | 0.50±0.201.46±0.192.34±0.501.6 3±0.161.24±0.180.65±0.110.48±0.110.27±0.040.04±0.04 | 0.56±0.231.67±0.472.34±0.321.75±0.201.12±0.070.62±0.070.43±0.050.19±0.080 | 0.62±0.021.21±0.121.79±0.231.12±0.110.77±0.080.55±0.120.28±0.020.13±0.080 |
为测试溴隐亭之抑制眼睛轴向长度拉长的作用,根据Wallman方法(Prog-ress in Retinal Research,12,133-153(1993)),通过缝合雏鸡的右眼来诱导实验性轴性近视。
制备三种眼用组合物,各含有0%(组合物I),0.02%(组合物II)或0.1%(组合物III)的溴隐亭,20%HPCD和3.5%PVP(MW:360,000)。向雏鸡之缝合的眼睛给药100μl上述组合物,每天二次,共计28天。然后,测定眼球的轴向长度,结果见表V,其中,各数值是10次测定的平均值±SD。分别含有0.02%和0.1%溴隐亭的眼用组合物II和III,表现出明显的抑制轴向长度生长的作用。
表V.在给予溴隐亭组合物后眼球的轴向长度(mm)组合物 被缝合的眼睛 未被缝合的眼睛I 11.39±0.27 10.61±0.15II 11.20±0.40 10.54±0.28III 11.26±0.38 10.52±0.33
虽然根据上述具体的实施例对本发明进行了描述,但应认识到,本领域普通技术人员还是可以对本发明作出各种的落入后附权利要求所限定的本发明之范围的改进和变化。
Claims (11)
1、一种治疗近视的眼用组合物,其包括多巴胺激动剂和环糊精或其衍生物以及药物学上可接受的载体。
2、如权利要求1的眼用组合物,其中,多巴胺激动剂是多巴胺D1/D2激动剂或D2激动剂。
3、如权利要求1的眼用组合物,其中,多巴胺激动剂的浓度是2%(w/v)或更低。
4、如权利要求2的眼用组合物,其中,多巴胺激动剂是溴隐亭。
5、如权利要求4的眼用组合物,其中,溴隐亭的浓度是0.01-0.2%(w/v)。
6、如权利要求1的眼用组合物,其中,环糊精或其衍生物的浓度是5-40%(w/v)。
7、如权利要求1的眼用组合物,其中,环糊精衍生物是2-羟丙基-β-环糊精。
8、如权利要求1的眼用组合物,其进一步包含水溶性聚合物。
9、如权利要求8的眼用组合物,其中,水溶性聚合物选自:聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,羟丙基纤维素和透明质酸。
10、如权利要求8的眼用组合物,其中,水溶性聚合物的浓度是0.01-7%(w/v)。
11、一种控制正在成熟的动物的眼睛之非正常出生后生长的方法,其包括向动物眼部给予有效剂量的根据权利要求1-10之任一项的眼用组合物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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CN 96119950 CN1179979A (zh) | 1996-10-03 | 1996-10-03 | 含有多巴胺激动剂和环糊精的用于治疗近视的眼用组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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CN 96119950 CN1179979A (zh) | 1996-10-03 | 1996-10-03 | 含有多巴胺激动剂和环糊精的用于治疗近视的眼用组合物 |
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Family
ID=5126044
Family Applications (1)
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102078614A (zh) * | 2010-12-27 | 2011-06-01 | 温州医学院眼视光研究院 | 一种抑制近视的方法及腺苷酸环化酶抑制剂作为抑制近视药物的应用 |
CN102512677A (zh) * | 2011-12-06 | 2012-06-27 | 温州医学院眼视光研究院 | 鸟苷酸环化酶抑制剂在制备抑制近视药物中的应用 |
CN105434439B (zh) * | 2015-11-11 | 2018-07-24 | 温州医科大学 | 一种多巴胺d2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用及其使用方法 |
-
1996
- 1996-10-03 CN CN 96119950 patent/CN1179979A/zh active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN102078614A (zh) * | 2010-12-27 | 2011-06-01 | 温州医学院眼视光研究院 | 一种抑制近视的方法及腺苷酸环化酶抑制剂作为抑制近视药物的应用 |
CN102078614B (zh) * | 2010-12-27 | 2012-07-25 | 温州医学院眼视光研究院 | 一种抑制近视的方法及腺苷酸环化酶抑制剂作为抑制近视药物的应用 |
CN102512677A (zh) * | 2011-12-06 | 2012-06-27 | 温州医学院眼视光研究院 | 鸟苷酸环化酶抑制剂在制备抑制近视药物中的应用 |
CN105434439B (zh) * | 2015-11-11 | 2018-07-24 | 温州医科大学 | 一种多巴胺d2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用及其使用方法 |
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