CN110711172A - 一种氯雷他定糖浆剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物制剂组合物，特别涉及一种氯雷他定糖浆剂组合物，所述氯雷他定糖浆剂组合物，其含有氯雷他定，牛磺酸，蔗糖，苯甲酸钠，水，其制备方法是，将氯雷他定，牛磺酸，蔗糖，苯甲酸钠，水各组分混合均匀。

Description

一种氯雷他定糖浆剂组合物
技术领域
本发明涉及一种药物制剂组合物，特别涉及一种抗组胺药物氯雷他定糖浆剂药物组合物。
背景技术
氯雷他定，化学名称：4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]并吡啶-11-烯)-1-哌啶羧酸乙酯，结构式如下：
英文名称:Loratadine
CAS:79794-75-5
分子式:C22H23ClN2O2
分子量:382.89
氯雷他定是第二代抗组胺药物，其在水中微溶，在甲醇、乙醇、丙酮中易溶。临床上主要用于防治过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹、过敏性哮喘和特异性皮炎等疾病。
2002年11月27日，拜耳的CLARITIN(开瑞坦)氯雷他定糖浆剂在美国获批上市，规格：1mg/ml；每瓶60ml。其配方中含有氯雷他定，柠檬酸，乙二胺四乙酸二钠，人造香料，甘油，丙二醇，苯甲酸钠，糖和水，pH在2.5和3.1之间。根据产品说明书，氯雷他定糖浆剂常见不良反应有乏力、头痛、嗜睡、口干、胃肠道不适包括恶心、胃炎以及皮疹等。
根据有关研究，在与空气接触的某些储存条件下，氯雷他定糖浆含量会损失且伴随杂质的产生。
2000年，美国专利6132758公开了一种氯雷他定和氨基多元酸或其盐的组合糖浆。其中，所选用的氨基多元酸为EDTA钠，EDTA具有稳定化作用，氯雷他定含量损失及杂质的产生会减少。但现有理论对于EDTA的加入采取回避的态度，认为其存在一定的刺激和过敏问题，不利于儿童应用。
中国专利200780031479.3公开了一种无糖型氯雷他定糖浆，其用三氯半乳蔗糖代替蔗糖，同时加入EDTA，糖浆制剂的pH大于4.5。但使用代糖不利于儿童口感以及长期应用，且也需要使用EDTA。
中国专利201510291917.6公开了一种氯雷他定糖浆剂，以氯雷他定为主药，以β-环糊精或γ-环糊精为包合剂，以枸橼酸或枸橼酸钠为PH调节剂，以西柚香精或香橙香精为矫味剂，该专利通过环糊精包合技术解决了氯雷他定在液体制剂中溶解性的问题，并保证其物理性质及化学性质的稳定性。但该专利使用乙醇为溶剂，且β-环糊精或γ-环糊精包合剂会导致口感不佳不利于儿童口感以及长期应用。
中国专利201811574375.3公开了一种氯雷他定糖浆，配方为：氯雷他定0.9～1.1g、甜味剂650～750g、丙二醇80～120ml、甘油40～60ml、EDTA二钠0.9～1.1g、酸度调节剂15～25g、防腐剂2～4g，加水至1000ml。其制备过程中不加入乙醇溶剂，无乙醇残留，所得氯雷他定糖浆的质量稳定，有效期达36个月以上。但该专利使用丙二醇和甘油的用量过大，不利于儿童口感以及长期应用，且也需要使用EDTA。
氯雷他定的乙醇溶解度为77mg/ml，其水溶性约0.8-0.9mg/ml，因此以上现有技术均需要使用丙二醇(丙三醇)，甘油，或乙醇做助溶剂，且需要添加EDTA解决氯雷他定糖浆不稳定，易导致杂质的产生问题。但由于丙二醇(丙三醇)，甘油，乙醇，EDTA等成分并不利于儿童应用，因此有必要提供一种配方简单，口感好，稳定性高的不含有上述成分的氯雷他定糖浆。
本发明人为此进行了研究，发现氯雷他定和牛磺酸组合，具有增加溶解度，提高稳定性，改善口感以及配方简单的特定，为此得到了本发明的技术方案。
牛磺酸(Taurine)，又称β-氨基乙磺酸，结构式如下：
Figure BDA0002270753810000021
牛磺酸易溶于水，水溶液pH值4.1～5.6，化学性质稳定，是一种含硫的非蛋白氨基酸。牛磺酸具有促进婴幼儿脑组织和智力发育，提高神经传导和视觉机能，增强人体免疫，改善记忆功能等作用，常用于食品饮料中的添加剂，可用于婴幼儿食品，儿童口服液；果汁(果味)型饮料，典型的如红牛饮料等。
发明内容
本发明意外的发现氯雷他定和牛磺酸组合制备成氯雷他定糖浆，具有增加溶解度，改善药物口感，提高稳定性，增加儿童健康和依从性等有益效果，克服了现有技术的缺陷。
为此，本发明提供一种氯雷他定糖浆剂，其含有氯雷他定，牛磺酸，蔗糖，苯甲酸钠，水。
其制备方法是，将氯雷他定，牛磺酸，蔗糖，苯甲酸钠，水各组分混合均匀即可。本发明所述氯雷他定糖浆剂，其优选的配方如下：
Figure BDA0002270753810000031
本发明所述氯雷他定糖浆剂，特别优选的配方如下：
本发明所述氯雷他定糖浆剂，最优选的配方如下：
Figure BDA0002270753810000033
或者
Figure BDA0002270753810000041
本发明所述氯雷他定糖浆剂，其优选的制备方法如下：
取蔗糖加500ml水搅拌溶解；取氯雷他定，牛磺酸加入400ml水加热搅拌溶解；将上述两种溶液混合，再加入防腐剂苯甲酸钠、加水至全量，搅拌均匀，过滤即得。
本发明配方简单，和现有技术相比，省去了丙二醇(丙三醇)，甘油，乙醇，EDTA等成分，通过加入牛磺酸，增加了溶解度，以保持溶液的澄明，同时使氯雷他定稳定而不降解，加入牛磺酸还使本发明糖浆具有红牛饮料类似的口感，同时也掩盖了氯雷他定特有的苦味，从而降低了蔗糖的用量。
本发明发现，氯雷他定为弱碱性，其可以和盐酸成盐，目前市场上有盐酸氯雷他定片(金苏瑞)，盐酸氯雷他定胶囊(道敏奇)上市，国药准字H20040564，国药准字H20040565，产品稳定。但盐酸氯雷他定对胃肠道的刺激性较大，不适合儿童服用，其口服液体制剂也没有上市。
本发明尝试将氯雷他定(分子量382.89)和常用的有机酸包括牛磺酸(分子量125.15)成盐，将两者以1：4摩尔比例在热水中混合，可形成弱离子键复合盐，该复合盐可溶解在水中，本发明意外的发现，4倍摩尔的牛磺酸可以使氯雷他定在水溶液中的含量达到6mg/ml，可以应用于氯雷他定口服液体制剂的制备。
以下通过实验说明本发明的研究成果：
实验1
溶解性实验：
氯雷他定混合物的溶解度测定及对比性实验
称量氯雷他定以及氯雷他定和相应酸的不同摩尔比混合物置50ml量瓶中，加10ml水溶解并置水浴恒温振荡器中(25℃)振荡半小时，如全部溶解，继续加样品至振荡半小时不溶解为止，过滤，取续滤液用高效液相色谱仪进行氯雷他定含量测定，结果见表1。
表1氯雷他定及其复合盐的溶解度比较
样品名称 氯雷他定含量(mg/ml)
氯雷他定 0.893
氯雷他定马来酸混合物(1：4摩尔混合物) 4.46
氯雷他定枸橼酸混合物(1：4摩尔混合物) 4.18
氯雷他定酒石酸混合物(1：4摩尔混合物) 4.15
氯雷他定牛磺酸混合物(1：2摩尔混合物) 3.82
氯雷他定牛磺酸混合物(1：3摩尔混合物) 5.64
氯雷他定牛磺酸混合物(1：4摩尔混合物) 6.32
氯雷他定牛磺酸混合物(1：5摩尔混合物) 6.67
从表1结果显示：氯雷他定混合物(1：2-5摩尔混合物)的溶解度大大高于氯雷他定本身，而其马来酸混合物,枸橼酸混合物和酒石酸混合物没有达到5mg/ml，不适合制备糖浆剂。
实验2
稳定性实验：
将本发明实施例1的糖浆与对比例1-3的糖浆60ml，分别在上市包装条件下，，置于调温调湿箱50℃±2的温度下30天，在0，15，30天时取样，用高效液相色谱仪进行总杂质重量百分含量％分析，同时测定液体pH值和颜色，结果见表2。
表2稳定性实验研究结果
Figure BDA0002270753810000051
从表2可明显得出这样的结论：本发明氯雷他定糖浆在稳定性方面高于对比例1和2，其和对比例3相当。
实验3
已知牛磺酸具有对胃黏膜损伤的保护作用，本发明由于加入了牛磺酸，预计也会降低氯雷他定糖浆胃肠道副作用，为此本发明对本发明糖浆剂可能的保护作用进行了研究，实验方法如下：
实验分组：取大鼠30只，雌雄各半，随机分为3组：模型组(1ml生理盐水/kg)、对比例3氯雷他定糖浆组(1ml/kg)、实施例1氯雷他定糖浆组(1ml/kg)。各组持续灌胃七天。第八天对于三组大鼠灌服无水乙醇2ml/只，1h后处死动物。取胃，结扎胃贲门和幽门，并向胃腔内注入10％福尔马林溶液2ml，然后，将胃浸入10％福尔马林溶液，30min后沿胃大弯剖开，冲去胃内容物，解剖显微镜下观察胃黏膜损伤并计算胃溃疡指数。
结果：
胃溃疡指数：模型组UI＝50.3,对比例3氯雷他定糖浆组UI＝49.8，实施例1氯雷他定糖浆组溃疡指数UI＝38.7。
溃疡抑制率：溃疡抑制率(％)＝模型组UI-实验组UI/模型组UI×100％
实施例1氯雷他定糖浆组溃疡抑制率＝23.06％。
对比例3氯雷他定糖浆组溃疡抑制率＝1％。
显示本发明对于胃黏膜具有保护作用。
实验4
口感实验：
实验目的：
本发明选择了四种制成品，请有关人员品尝，评判它们的主观印象和口感。
实验方法：
将四种制成样品由不同人员进行品尝，品尝按照以下指标进行评判：
“+”表示可以接受，“++”表示略苦，“+++”表示不易接受，根据多数人的评判得到以下结果：
实验结果：
对比例1 对比例2 对比例3 本发明实施例1
++ ++ ++ +
本发明实验结果显示：通过加入4倍摩尔量的牛磺酸，使氯雷他定溶解性提高6倍以上，无需添加其他助溶剂和pH调节剂，简化了配方，删除了现有技术中可能对儿童不利的丙二醇，甘油，乙醇，EDTA等物质，得到的糖浆剂质量稳定可靠，具有红牛饮料的口感，特别适合儿童服用，实验表明其具有提高氯雷他定疗效和降低副作用的功效。
本发明氯雷他定牛磺酸复合盐口服糖浆溶液基本为饱和溶液，为不平衡的非稳定溶液体系，容易形成晶核析出结晶。为此本发明将牛磺酸的摩尔比限定为4倍量，发现多出的牛磺酸可以作为稳定剂，对体系具有稳定作用。通过增加牛磺酸用量，同时调节了口服溶液的pH值为微酸性，增加了溶液的溶解性和稳定性。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
配方组成：氯雷他定1g，牛磺酸1.3g，蔗糖550g，苯甲酸钠2.5g，水加至1000ml制备方法如下：取蔗糖加500ml水搅拌溶解；取氯雷他定，牛磺酸加入400ml水加热搅拌溶解；将上述两种溶液混合，温度降到室温，再加入防腐剂苯甲酸钠、加水至全量，搅拌均匀，过滤即得，其中氯雷他定含量1mg/ml。
实施例2
配方组成：氯雷他定1g，牛磺酸1g，蔗糖400g，苯甲酸钠2g，水加至1000ml制备方法如下：取蔗糖加500ml水搅拌溶解；取氯雷他定，牛磺酸加入400ml水加热搅拌溶解；将上述两种溶液混合，温度降到室温，再加入防腐剂苯甲酸钠、加水至全量，搅拌均匀，过滤即得，其中氯雷他定含量1mg/ml。
实施例3
配方组成：氯雷他定1g，牛磺酸0.65g，蔗糖600g，苯甲酸钠3g，水加至1000ml制备方法如下：取蔗糖加500ml水搅拌溶解；取氯雷他定，牛磺酸加入400ml水加热搅拌溶解；将上述两种溶液混合，温度降到室温，再加入防腐剂苯甲酸钠、加水至全量，搅拌均匀，过滤即得，其中氯雷他定含量1mg/ml。
实施例4
配方组成：氯雷他定1g，牛磺酸0.32g，蔗糖600g，苯甲酸钠3g，水加至1000ml制备方法如下：取蔗糖加500ml水搅拌溶解；取氯雷他定，牛磺酸加入400ml水加热搅拌溶解；将上述两种溶液混合，温度降到室温，再加入防腐剂苯甲酸钠、加水至全量，搅拌均匀，过滤即得，其中氯雷他定含量1mg/ml。
对比例1
配方组成：氯雷他定1g，丙二醇100ml,甘油100ml，蔗糖550g，苯甲酸钠2.5g，水加至1000ml。
制备方法如下：取蔗糖加500ml水搅拌溶解；取氯雷他定，丙二醇，甘油加入400ml水搅拌溶解；将上述两种溶液混合，再加入防腐剂苯甲酸钠、加水至全量，搅拌均匀，过滤即得，其中氯雷他定含量1mg/ml。
对比例2
配方组成：氯雷他定1g，丙二醇100ml,甘油100ml，蔗糖550g，苯甲酸钠2.5g，EDTA二钠1g,水加至1000ml。
制备方法如下：取蔗糖加500ml水搅拌溶解；取氯雷他定，丙二醇，甘油加入400ml水搅拌溶解；将上述两种溶液混合，再加入EDTA二钠和防腐剂苯甲酸钠、加水至全量，搅拌均匀，过滤即得，其中氯雷他定含量1mg/ml。
对比例3(目前上市的产品配方及制备)
配方组成：氯雷他定1g，丙二醇100ml,甘油100ml，蔗糖550g，苯甲酸钠2.5g，EDTA二钠1g,水加至1000ml。
制备方法如下：取蔗糖加500ml水搅拌溶解；取氯雷他定，丙二醇，甘油加入400ml水搅拌溶解；将上述两种溶液混合，再加入EDTA二钠和防腐剂苯甲酸钠、调节pH2-4，加水至全量，搅拌均匀，过滤即得，其中氯雷他定含量1mg/ml。

Claims (6)

1.一种氯雷他定糖浆剂组合物，其特征在于，含有氯雷他定，牛磺酸，蔗糖，苯甲酸钠，水。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，配方如下：
Figure FDA0002270753800000011
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，配方如下：
Figure FDA0002270753800000012
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，配方如下：
Figure FDA0002270753800000013
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，配方如下：
Figure FDA0002270753800000014
6.权利要求1所述组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：取蔗糖加500ml水搅拌溶解；取氯雷他定，牛磺酸加入400ml水加热搅拌溶解；将上述两种溶液混合，再加入防腐剂苯甲酸钠、加水至全量，搅拌均匀，过滤即得。
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