CN114767677B - 一种氯雷他定组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种氯雷他定组合物及其制备方法。本发明提供了一种新的氯雷他定组合物，它包括如下组分：氯雷他定1.0～3.0份，苯甲酸1～1.5份，甘油90～120份，丙二醇70～90份，无水枸橼酸4.0～6.0份。利用该配方制成的氯雷他定糖浆产品长期放置不存在分层，且杂质含量增加缓慢，具有很好的稳定性。进一步的，本发明还优化了氯雷他定糖浆的制备工艺，通过优化原料的溶解、混合顺序，有效提高溶解速率，且能够进一步提高氯雷他定糖浆产品的稳定性。因此本发明在临床使用中具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种氯雷他定糖浆及其制备方法。
背景技术
氯雷他定糖浆，由拜耳研发，于1996年在美国上市，商品名“CLARITIN”。用于缓解过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感。口服药物后，鼻和眼部症状及体征得以迅速缓解。亦适用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征。
该产品属于糖浆剂，处方里含有大量蔗糖，会产生特定的杂质2-羟甲基氯雷他定(“2-HIML”)和4-羟甲基氯雷他定(“4-HIML”)；且放置过程中，两杂质增长较快，是氯雷他定糖浆剂常出现的问题。它们的化学结构式如下：
同时痕量金属会加快氧化反应，导致氧化杂质的增加。氯雷他定在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶，在水中几乎不溶，这导致以水作为主要溶剂的糖浆剂的储存过程中有析出的风险。因此原料的溶解与稳定性是该产品的关键点以及面临共性问题。
为了解决上述问题，中国发明专利“CN104856948B一种氯雷他定糖浆剂及其制备方法”对氯雷他定糖浆制剂的配方进行了改进，以β环糊精或γ环糊精为包合剂，以枸橼酸或枸橼酸钠为pH调节剂，实现了对其稳定性的改善。此外，CN110711172专利中提到采用牛磺酸增加溶解性的方法；US6132758与CN109498569专利中提到加入EDTA.2Na增加稳定性的方法；US6132758中提到的将原料粉碎并加入丙二醇中溶解。然而，上述方法仍然存在对稳定性的提升不够理想，或添加了过多对药物治疗效果没有帮助的辅料，或原料的溶解工艺复杂的问题。因而有必要继续寻找简单可控的溶解工艺以及更多提高氯雷他定糖浆稳定性的方法。
为了提高难溶药物(如氯雷他定)的溶液制剂的稳定性，一方面需要对制剂的配方进行合理的设计，合理使用防腐剂、pH调节剂、助溶剂等辅料；另一方面，还需要考虑原料的混合、溶解顺序。这是由于药物分子的溶解性以及稳定性受到溶剂种类(或混合溶剂的组成)的选择、助溶辅料的选择、pH等多种因素的影响，而这些因素对溶解难易程度、溶解速率、稳定性的影响一个非常复杂的问题。由于这些问题的限制，导致了开发一种含量均匀、稳定性好的氯雷他定糖浆仍然是一个非常困难的课题。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明提供一种氯雷他定组合物及其制备方法，目的在于：提供一种新的氯雷他定糖浆，解决氯雷他定糖浆稳定性不足的问题。
一种氯雷他定组合物，它包括如下组分：
优选的，它包括如下组分：
优选的，它还包括矫味剂，所述的矫味剂是蔗糖或/和香精，其重量配比为：蔗糖450～550份、香精1.0～5.0份。
优选的，所述香精选自白桃味香精。
优选的，它是以氯雷他定为活性成分，加入苯甲酸、甘油、丙二醇、无水枸橼酸，以及药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的口服制剂。
优选的，所述的口服制剂是液体制剂、固体制剂。
优选的，所述液体制剂是糖浆剂，其中，氯雷他定的浓度为1.0～3.0mg/ml。
本发明还提供制备上述氯雷他定组合物的方法，所述的糖浆剂的制备方法包括如下步骤：
步骤1，将氯雷他定投入枸橼酸溶液溶解，加入丙二醇，得到原料溶液；枸橼酸溶液的浓度为大于等于20wt.％；优选为20～70wt.％，进一步优选为30～50wt.％。
步骤2，将苯甲酸、蔗糖和甘油配制成糖浆溶液；
步骤3，将原料溶液加入糖浆溶液，用水定容，即得。
优选的，步骤2的具体过程为：将苯甲酸、蔗糖依次溶解在70～80℃水中，然后加入甘油，降温至50℃以下；
和/或，配制所述糖浆溶液的水的用量为所述糖浆剂中总用水量的60-80％；
和/或，步骤3中还向糖浆溶液中加入香精。
本发明提供了一种新的氯雷他定组合物的配方，利用该组合物可进一步用于制备氯雷他定的糖浆剂。并且在优选方案中，本发明进一步优化了糖浆剂制备过程中，各原料的溶解、混合顺序。本发明提供的氯雷他定糖浆长期放置后蔗糖产生的已知杂质以及未知杂质增长速度显著低于原研制剂，具有很好的稳定性。解决了现有氯雷他定糖浆长期稳定性不足的问题。
另一方面，氯雷他定糖浆的适用对象包括儿童，对于儿童用药，较为重要的一点还有药物的口感，这直接关系到儿童用药时的顺应性。氯雷他定本身是一种苦味的化学物质，加上蔗糖进行矫味后可以在一定程度上用甜味掩盖氯雷他定的苦味，然而氯雷他定的苦味也会改变蔗糖的甜味，使得其与日常生活中接触到的蔗糖甜味有所不同。因此，通常仅用蔗糖进行矫味对儿童顺应性的提升并不理想。在本发明的优选方案中优化了配方中使用的香精，使得本发明的氯雷他定糖浆相比于现有的同类产品具有更好的口感，从而能够提高使用者的顺应性。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为原研制剂0天的色谱图。
具体实施方式
以下实施例中，未特别说明的原料和试剂均为市售品。
实施例1
本实施例的处方组成如下表所示：
| 组份 | 处方比例(mg/ml) |
| 氯雷他定 | 1.0 |
| 蔗糖 | 500 |
| 苯甲酸 | 1.5 |
| 甘油 | 120 |
| 丙二醇 | 90 |
| 无水枸橼酸 | 5.0 |
| 白桃味香精 | 3.0 |
| 纯化水 | 定容至1ml |
制备工艺(按1000ml的批量描述工艺)：
1)原料的溶解：在适量的纯化水中加入处方量的无水枸橼酸，配置浓度约20％的枸橼酸溶液(pH＝0.90)，待用。将原料投入无水枸橼酸溶液中，以700-750rpm/min的速度搅拌30min，原料溶解完全后继续搅拌20min，共50min；再加入丙二醇搅拌均匀配置为原料溶液。
2)糖浆的配制：在总量70％的热纯化水中(70～80℃)依次加入苯甲酸、蔗糖，搅拌溶解完全后；加入甘油，降温至50℃以下，备用。
3)将原料溶液、香精依次加入糖浆溶液中搅拌均匀，再加入适量的纯化水定量，搅拌均匀得到成品溶液。
实施例2
处方组成与实施例1相同，制备工艺如下：
1)原料的溶解：在适量的纯化水中加入处方量的无水枸橼酸，配置为浓度约30％的枸橼酸溶液(pH＝0.80)，待用。将原料投入无水枸橼酸溶液中，以700-750rpm/min的速度搅拌20min，原料溶解完全，继续搅拌30min，共50min；再加入丙二醇搅拌均匀配置为原料溶液。
2)其它配制工艺同实施例1。
实施例3
处方组成与实施例1相同，制备工艺如下：
1)原料的溶解：在适量的纯化水中加入处方量的无水枸橼酸，配置为浓度约50％的枸橼酸溶液(pH＝0.62)，待用。将原料投入无水枸橼酸溶液中，以700-750rpm/min的速度搅拌10min，原料溶解完全，继续搅拌40min，共50min；再加入丙二醇搅拌均匀配置为原料溶液。
2)其它配制工艺同实施例1。
实施例4
处方组成与实施例1相同，制备工艺如下：
1)原料的溶解：在适量的纯化水中加入处方量的无水枸橼酸，配置浓度约70％的枸橼酸溶液(pH＝0.55)，待用。将原料投入无水枸橼酸溶液中，以700-750rpm/min的速度搅拌12min，原料溶解完全，继续搅拌40min，共52min；再加入丙二醇搅拌均匀配置为原料溶液。无水枸橼酸溶液的量过少，考虑到放大过程低于设备的工作容积，放弃使用该浓度的无水枸橼酸溶液溶解原料。
2)其它配制工艺同实施例1
实施例5
处方组成与实施例1相同，制备工艺在实施例3的基础上降低原料在无水枸橼酸溶液中的总搅拌时间为30min，其它工艺与参数均相同。
实施例6
处方组成与实施例1相同，制备工艺在实施例3的基础上延长原料在无水枸橼酸溶液中的总搅拌时间为90min，其它工艺与参数均相同。
实施例7-9
制备工艺与实施例3相同，处方组成与实施例1不同，具体如下表所示：
实施例10
制备工艺与实施例3相同，处方组成与实施例1不同，具体如下表所示，本实施例、实施例1及对比例4-5在后续实验例中用于考察不同浓度的苯甲酸对样品的抑菌效力影响。
实施例11
制备工艺与实施例3相同，处方组成与实施例1不同，具体如下表所示，本实施例、实施例1及对比例6-7在后续实验例中用于考察不同用量的甘油对样品的口感的影响。
实施例12、13
制备工艺与实施例3相同，处方组成与实施例1不同，具体如下表所示，本实施例及对比例8-9在后续实验例中用于考察不同用量的丙二醇对原料溶解的影响。
实施例14、15
制备工艺与实施例3相同，处方组成与实施例1不同，具体如下表所示，本实施例及对比例10-11在后续实验例中用于考察不同用量的无水枸橼酸对pH值以及原料溶解的影响。
对比例1
处方组成与实施例1相同，制备工艺如下：
1)原料的溶解：将原料直接加入丙二醇中，以700-750rpm/min的速度搅拌，80min原料才溶解完全，停止搅拌，备用。
2)糖浆的配制：在适量的热水中(70～80℃)依次加入苯甲酸、蔗糖、无水枸橼酸，搅拌溶解完全后；加入甘油，降温至50℃以下，备用。
3)将原料溶液、香精依次加入糖浆溶液中搅拌均匀，再加入适量的纯化水定量，搅拌均匀得到成品溶液。
对比例2
处方组成与实施例1相同，制备工艺在实施例1的基础上，更改原料的溶解方式，具体如下：将原料加在20％枸橼酸溶液与丙二醇的混合溶液中，以700-750rpm/min的速度搅拌40min后原料溶解完全，继续搅拌至50min。其它配置工艺不变。
上述所有成品溶液的pH值均在2.0～3.1范围内。
对比例3
处方中不添加香精，其他组分与实施例1相同。制备工艺中不添加香精，其他步骤与实施例3相同。
对比例4-11
处方具体见实施例7-15中所列表格，制备工艺与实施例3相同。
下面通过对比实验进一步说明本发明的有益效果。
实验例1原料溶解与稳定性考察结果
本实验例采用高效液相色谱法考察实施例1-6制得的氯雷他定糖浆、对比例1-2制得的氯雷他定糖浆和原研制剂(批号：0000992497)中已知杂质和未知杂质的含量。
考察时间分别为0天(新制备的样品)和加速1月(40℃、75％RH)。高效液相色谱法的色谱条件为用辛烷基硅烷键合硅胶为填充柱，以15mmol/L十二烷基硫酸钠钠溶液为流动相，流速为2.0ml/min，柱温为35℃；检测波长为254nm，进样体积50μl。检测得到的原研制剂的色谱图如图1所示。
各样品的制备工艺对比如下表所示：
各样品的溶解与稳定性考察结果如下表所示：
上述考察结果表明，实施例1～6中氯雷他定先采用20％～70％无水枸橼酸溶液搅拌溶解，搅拌时间在30～90min(0.5h～1.5h)范围内，0天～加速1月溶液澄清，无分层，加速1月有关物质的单杂与总杂均在检测报告限(0.05％)以内。这些实施例样品的稳定性优于制备工艺中溶解、混合顺序经过调整的对比例1、2，且更加优于原研制剂。
由此可见，采用本发明的氯雷他定糖浆配方能够提高制得制剂的稳定性。且作为一种优选的方案，采用本发明优选的制备工艺后，能够进一步提高制剂的稳定性。
实验例2制剂口感评价
本实验例对实施例1、7-9和对比例3的口感进行对比。
评价结果如下：
结果表明，加入桃香精制剂样品的口感最好，顺应性好。
实验例3苯甲酸浓度的筛选
苯甲酸在本品中用作防腐剂，主要影响产品的抑菌效力，测定不同用量苯甲酸样品的抑菌效力是否符合要求，来确定用量范围。实施例1与10，对比例4与5样品的抑菌效力。结果如下：
通过实施例与对比例对比结果表明，对比例4与5，苯甲酸用量为0.8mg/ml、2.0mg/ml时，抑菌效力符合要求；但0.8mg/ml时黑曲霉与金黄色葡萄球菌14天减少的lg值接近于3，表明产品的抑菌效力有风险；同时考虑抑菌剂少用的原则，苯甲酸的用量范围确定为1.0-1.5mg/ml。
实验例4-甘油浓度的筛选
甘油在产品中用作甜味剂，主要影响口感与黏度。考察不同用量的甘油对口感的影响，对比结果如下：
口感对比结果表明，甘油浓度在70～150mg/ml范围内，香味浓，味甜，顺应性均较好；其中对比例6与7，顺应性好的占比略低，因此甘油的最佳浓度优选为90～120mg/ml。
实验例5-丙二醇浓度的筛选
丙二醇在产品中用作溶剂，主要影响原料溶解以及口感。考察不同用量的丙二醇对原料溶解与析出的影响，对比结果如下：
对比结果表明，丙二醇浓度在70～90mg/ml范围内，3mg/ml的氯雷他定样品澄清，口感佳；其中对比例8与9，澄清度或者口感不理想，因此最优的丙二醇浓度为70～90mg/ml。
实验例6-无水枸橼酸浓度的筛选
丙二醇在产品中用作溶剂，主要影响原料溶解以及口感。考察不同用量的丙二醇对原料溶解与析出的影响，对比结果如下：
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无水枸橼酸在4.0～6.0mg/ml范围内，原料溶解过程顺利，pH在目标范围内；超过该范围，pH不在2.5～3.1的范围内，因此优选无水枸橼酸浓度4.0～6.0mg/ml。
通过上述实施例和实验例可以看到，本发明提供了一种新的氯雷他定组合物配方，利用该配方制成的氯雷他定糖浆产品长期放置不存在分层，且杂质含量增加缓慢，具有很好的稳定性。进一步的，本发明还优化了氯雷他定糖浆的制备工艺，通过优化原料的溶解、混合顺序，有效提高溶解速率，且能够进一步提高氯雷他定糖浆产品的稳定性。因此本发明在临床使用中具有很好的应用前景。
Claims (5)
1.一种氯雷他定组合物，其特征在于，它由如下组分组成：
氯雷他定 1.0～3.0份、
苯甲酸 1～1.5份、
甘油 90～120份、
丙二醇 70～90份、
无水枸橼酸 4.0～6.0份、
蔗糖 450～550份、
香精1.0～5.0份；
所述氯雷他定组合物是糖浆剂，其中，氯雷他定的浓度为1.0～3.0 mg/ml；
所述的糖浆剂的制备方法包括如下步骤：
步骤1，将氯雷他定投入无水枸橼酸溶液，搅拌30-90 min溶解，加入丙二醇，得到原料溶液；所述无水枸橼酸溶液的浓度为20-70 wt.%；
步骤2，将苯甲酸、蔗糖和甘油配制成糖浆溶液；
步骤3，将原料溶液加入糖浆溶液，用水定容，即得；
步骤3中还向糖浆溶液中加入香精。
2.根据权利要求1所述的氯雷他定组合物，其特征在于，它由如下组分组成：
氯雷他定 1.0份、
苯甲酸 1.5份、
甘油 120份、
丙二醇 90份、
无水枸橼酸 5.0份、
蔗糖 500 份、
香精3.0份。
3.根据权利要求2所述的氯雷他定组合物，其特征在于：所述香精选自白桃味香精。
4.一种制备权利要求1中所述的氯雷他定组合物的方法，其特征在于，所述的糖浆剂的制备方法包括如下步骤：
步骤1，将氯雷他定投入无水枸橼酸溶液，搅拌30-90 min溶解，加入丙二醇，得到原料溶液；所述无水枸橼酸溶液的浓度为20-70 wt.%；
步骤2，将苯甲酸、蔗糖和甘油配制成糖浆溶液；
步骤3，将原料溶液加入糖浆溶液，用水定容，即得；
步骤3中还向糖浆溶液中加入香精。
5.根据权利要求4所述的氯雷他定组合物的制备方法，其特征在于：步骤2的具体过程为：将苯甲酸、蔗糖依次溶解在70～80℃水中，然后加入甘油，降温至50℃以下；
和/或，配制所述糖浆溶液的水的用量为所述糖浆剂中总用水量的60-80%。
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