CN110193008A - 一种左乙拉西坦口服溶液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种左乙拉西坦口服溶液及其制备方法，其包括左乙拉西坦、防腐剂、矫味剂、缓冲剂和溶剂，左乙拉西坦含量为10g/100ml，防腐剂含量为120‑220mg/100ml，且防腐剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯的混合物，矫味剂含量为22.5‑25g/100ml，且矫味剂为I型麦芽糖醇、甘草酸铵和乙酰磺胺酸钾的混合物，溶剂为甘油和纯化水的混合物。本发明的左乙拉西坦口服溶液中防腐剂含量低，既能满足其抑菌效果，又能降低不良反应，安全性高；采用I型麦芽糖醇、甘草酸铵和乙酰磺胺酸钾的混合物作为矫味剂，兼具矫味和增稠作用，降低苦味；同时含有丙氨酸和/或牛磺酸等掩味剂，具有更好的口感。

Description

一种左乙拉西坦口服溶液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦口服溶液及其制备方法。
背景技术
左乙拉西坦(商品名：开浦兰)是比利时优时比(UCB)公司开发的新型抗癫痫药，1999年最早以片剂在美国上市，随后2000年9月在欧盟上市，用于成人、儿童及一岁以上婴幼儿癫痫患者部分性发作的加用治疗。
左乙拉西坦与突触前神经末梢内突触小泡蛋白SV2A结合，可抑制癫痫环路中的异常放电，从而阻断癫痫发作。左乙拉西坦不仅临床治疗有效率较高，而且不良反应少、安全性高，是儿童癫痫患者理想的治疗药物之一。
根据左乙拉西坦制剂的用法用量，1-6个月婴儿的起始治疗剂量为7mg/kg，6个月-17岁的起始治疗剂量为10mg/kg，而左乙拉西坦片剂的规格为250mg、500mg、750mg和1g，无法根据儿童体重而分剂量给药；此外，左乙拉西坦片主药含量高，片剂尺寸大，也不适合婴幼儿或吞咽困难的成年患者。左乙拉西坦口服溶液便可根据临床需求而分剂量，也能满足婴幼儿和吞咽困难的成年患者。
UCB公司的开浦兰处方中含有羟苯甲酯、羟苯丙酯、麦芽糖醇液等成份，明确了防腐剂羟苯甲酯、羟苯丙酯的用量分别为2.7mg/ml，0.3mg/ml；该处方组成存在以下不足之处：(1)羟苯甲酯和羟苯丙酯的含量较高，均超过了美国FDA规定的限度2.0mg/ml、0.2mg/ml，存在用药安全隐患；(2)麦芽糖醇液会降低羟苯甲酯和羟苯丙酯的抑菌能力。
申请号为201210261936.0的中国发明专利申请公开了一种左乙拉西坦口服液及其制备方法，该左乙拉西坦口服液中甜味剂为甘露醇、麦芽糖醇溶液、山梨醇、甘草酸铵中的一种或几种的混合物，防腐剂为羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或几种的混合物，其存在如下不足的地方：(1)山梨醇和麦芽糖醇溶液中的山梨醇与羟苯甲酯和羟苯丙酯存在配伍禁忌，会降低防腐剂的抑菌效果；(2)实施例1中的羟苯甲酯的用量为0.2g/100ml，羟苯丙酯的用量为0.06g/100ml，羟苯丙酯的用量超过了美国FDA中的限度0.2mg/ml；(3)实施例3中的防腐剂为山梨酸钾，山梨酸钾具有一定的苦味，会降低左乙拉西坦口服溶液的顺应性。
申请号为201710080065.5的中国发明专利申请公开了左乙拉西坦口服溶液及其制备方法，该左乙拉西坦口服液中甜味剂为甘露醇、麦芽糖醇溶液、山梨醇、甘草酸铵、甜菊苷、安赛蜜中的一种或几种的混合物，防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯丙酯中的一种或几种的混合物，其存在如下不足的地方：(1)山梨醇和麦芽糖醇溶液中的山梨醇与防腐剂羟苯甲酯和羟苯丙酯存在配伍禁忌，会降低防腐剂的抑菌效果；(2)实施例中羟苯甲酯的用量为0.5g/100ml、羟苯丙酯的用量为0.1g/100ml，防腐剂用量超过了美国FDA的标准。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种左乙拉西坦口服溶液及其制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种左乙拉西坦口服溶液，包括左乙拉西坦、防腐剂、矫味剂、缓冲剂和溶剂；
其中：
所述左乙拉西坦的含量为10g/100ml；
所述防腐剂的含量为120-220mg/100ml，且所述防腐剂为质量比为(8-10):1的羟苯甲酯和羟苯丙酯的混合物；
所述矫味剂的含量为22.5-25g/100ml，且所述矫味剂为质量比为(220-240):(1-4):(4-6)的I型麦芽糖醇、甘草酸铵和乙酰磺胺酸钾的混合物；
所述溶剂为甘油和纯化水的混合物。
在上述技术方案中，所述左乙拉西坦口服溶液还包括掩味剂，所述掩味剂的含量为10-20mg/100ml。
优选地，在上述技术方案中，所述掩味剂为丙氨酸、牛磺酸和阿魏酸中的一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，所述掩味剂为质量比为(1-2):1的丙氨酸和牛磺酸的混合物。
再进一步地，在上述技术方案中，所述左乙拉西坦口服溶液还包括芳香剂，所述芳香剂的含量为150-250mg/100ml。
优选地，在上述技术方案中，所述芳香剂为葡萄香精。
又进一步地，在上述技术方案中，所述缓冲剂的含量为90-130mg/100ml。
优选地，在上述技术方案中，所述缓冲剂为质量比为1:(8-12)的枸橼酸和枸橼酸钠的混合物。
还进一步地，在上述技术方案中，所述甘油的含量为10-22g/100ml。
在上述技术方案中，所述左乙拉西坦口服溶液由以下成分组成：左乙拉西坦10g/100ml、枸橼酸9-10mg/100ml、枸橼酸钠80-100mg/100ml、羟苯甲酯130-150mg/100ml、羟苯丙酯14-17mg/100ml、甘油18-20g/100ml、I型麦芽糖醇23-24g/100ml、甘草酸铵150-250mg/100ml、乙酰磺胺酸钾400-500mg/100ml、丙氨酸9-12mg/100ml、牛磺酸5-6mg/100ml、葡萄香精180-200mg/100ml和纯化水余量。
进一步地，在上述技术方案中，所述左乙拉西坦口服溶液中4-羟基苯甲酸2，3-二羟基丙酯杂质的含量不超过0.07wt％，优选为不超过0.05wt％。
本发明提供了该左乙拉西坦口服溶液的制备方法，包括：按配比分别称取各原料备用，取50-70％的纯化水加热至75-85℃，随后加入缓冲剂、甘油、防腐剂、矫味剂和左乙拉西坦，在1500-2000rpm下搅拌20-40min，随后降温至20-30℃并加入剩余纯化水定容，混合均匀后灌装，即得。
在上述技术方案中，还包括，在搅拌前，加入掩味剂；和/或，在降温后加入芳香剂。
麦芽糖醇，又名氢化麦芽糖，化学名称为4-O-α-D-葡萄糖基-D-葡糖醇，分子式为C12H24O11，商品化产品一般为麦芽糖醇液。麦芽糖醇液由大量的麦芽糖醇和少量的山梨糖醇、低聚糖醇、多聚糖醇组成的液体混合物。研究发现，麦芽糖醇或麦芽糖醇液中所含的少量的山梨醇会降低羟苯甲酯、羟苯丙酯等羟苯酯类防腐剂的抑菌效果，本发明根据研究结果，选择I型麦芽糖醇(不含山梨醇的高纯度麦芽糖醇结晶产品)作为矫味剂，有效克服了山梨醇的不利影响。
本发明使用复合矫味剂，即I型麦芽糖醇、甘草酸铵、乙酰磺胺酸钾，复合矫味剂的用量以I型麦芽糖醇为主，占比在90％以上。I型麦芽糖醇不仅具有良好的矫味作用，其溶液具有一定的粘度，还具有增稠作用，可以降低左乙拉西坦口服溶液中左乙拉西坦在口腔中分散的速度，缩短左乙拉西坦与味蕾接触的时间，降低苦味的影响程度，提高产品的顺应性。
本发明研究中意外发现丙氨酸、牛磺酸和阿魏酸能与左乙拉西坦竞争口腔中的苦味受体，减少苦味受体与左乙拉西坦的结合，起到掩味作用，从而降低左乙拉西坦的苦味。丙氨酸等掩味剂具有用量小、掩味效果好的优势，并能改善甜味剂乙酰磺胺酸钾后苦的现象。本发明在矫味剂和掩味剂的协同作用下，使得左乙拉西坦口服溶液具有良好的口味，顺应性更好，更适合儿童患者服用。
左乙拉西坦口服溶液中活性成分受pH值影响大，研究发现左乙拉西坦口服溶液在pH值5.0-6.1范围内有较好的稳定性，采用缓冲剂调节pH值可使左乙拉西坦口服溶液具有更稳定的pH值，进而提高制剂的稳定性。研究时发现，使用枸橼酸-枸橼酸钠缓冲剂调节左乙拉西坦口服溶液pH至5.5-5.9，从而保证左乙拉西坦口服溶液在生产、储运、长期稳定性期间的稳定性。
4-羟基苯甲酸2，3-二羟基丙酯是左乙拉西坦口服溶液中一个特定杂质，虽然在美国药典和进口标准中没有作为特定杂质体现，但是原研制剂开浦兰中检测到该杂质且含量达到0.09％，接近USP40中单杂0.1％的限度，非常有必要对其进行控制和检测。
本发明的优点：
(1)本发明所提供的左乙拉西坦口服溶液中防腐剂含量低，不仅能满足左乙拉西坦口服溶液的抑菌效果，又能降低羟苯甲酯和羟苯丙酯的不良反应，提高了制剂的安全性；
(2)本发明所提供的左乙拉西坦口服溶液含有I型麦芽糖醇、甘草酸铵、乙酰磺胺酸钾矫味剂，三种矫味剂配合使用，并以I型麦芽糖醇用量为主，I型麦芽糖醇既有矫味作用，还有增稠作用，可以降低左乙拉西坦口服溶液在口腔中分散的速度，降低苦味的影响；
(3)本发明所提供的左乙拉西坦口服溶液含有丙氨酸和/或牛磺酸等掩味剂，掩味剂与口腔中的苦味受体竞争性结合，减少苦味受体与左乙拉西坦的结合，从而降低左乙拉西坦的苦味，并在矫味剂和掩味剂的协同作用下具有更好的口感，顺应性更好，掩味剂同时能改善甜味剂乙酰磺胺酸钾后苦的现象，进而提高左乙拉西坦口服溶液的顺应性；
(4)本发明所提供的左乙拉西坦口服溶液所使用的I型麦芽糖醇不含山梨醇，可避免山梨醇对防腐剂羟苯甲酯、羟苯丙酯的干扰，从而保持防腐剂的抑菌活性；
(5)本发明所提供的左乙拉西坦口服溶液中特定杂质4-羟基苯甲酸2，3-二羟基丙酯含量低，进一步提高制剂的安全性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
以下实施例仅用于进一步说明本发明的内容，不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
本发明实施例和对比例中所用原料均为市售产品。
若未具体指明，本发明实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1一种左乙拉西坦口服溶液
1、处方组成：
2、制备方法：
按上述配比分别称取各原料备用，量取600ml的纯化水加热至75℃，加入处方量的甘油、羟苯甲酯、羟苯丙酯、枸橼酸、枸橼酸钠、I型麦芽糖醇、甘草酸铵、乙酰磺胺酸钾、丙氨酸、牛磺酸和左乙拉西坦，在2000rpm下搅拌30min，随后降温至25℃，加入处方量葡萄香精，并加入纯化水定容至1000ml，搅拌均匀后灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。
实施例2一种左乙拉西坦口服溶液
1、处方组成：
2、制备方法：
按上述配比分别称取各原料备用，量取600ml的纯化水加热至85℃，加入处方量的甘油、羟苯甲酯、羟苯丙酯、枸橼酸、枸橼酸钠、I型麦芽糖醇、甘草酸铵、乙酰磺胺酸钾、丙氨酸、阿魏酸和左乙拉西坦，在1800rpm下搅拌30min，随后降温至30℃，加入处方量葡萄香精，并加入纯化水定容至1000ml，搅拌均匀后灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。
实施例3一种左乙拉西坦口服溶液
1、处方组成：
2、制备方法：
按上述配比分别称取各原料备用，量取500ml的纯化水加热至75℃，加入处方量的甘油、羟苯甲酯、羟苯丙酯、枸橼酸、枸橼酸钠、I型麦芽糖醇、甘草酸铵、乙酰磺胺酸钾、牛磺酸、阿魏酸和左乙拉西坦，在1600rpm下搅拌20min，随后降温至25℃并加入纯化水定容至1000ml，搅拌均匀后灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。
实施例4一种左乙拉西坦口服溶液
1、处方组成：
2、制备方法：
按上述配比分别称取各原料备用，量取500ml的纯化水加热至80℃，加入处方量的甘油、羟苯甲酯、羟苯丙酯、枸橼酸、枸橼酸钠、I型麦芽糖醇、甘草酸铵、乙酰磺胺酸钾、丙氨酸、牛磺酸和左乙拉西坦，在1500rpm下搅拌40min，随后降温至25℃并加入纯化水定容至1000ml，搅拌均匀后灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。
实施例5一种左乙拉西坦口服溶液
1、处方组成：
2、制备方法：
按上述配比分别称取各原料备用，量取600ml的纯化水加热至75℃，加入处方量的甘油、羟苯甲酯、羟苯丙酯、枸橼酸、枸橼酸钠、I型麦芽糖醇、甘草酸铵、乙酰磺胺酸钾、阿魏酸和左乙拉西坦，在2000rpm下搅拌20min，随后降温至30℃，加入处方量葡萄香精，并加入纯化水定容至1000ml，搅拌均匀后灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。
实施例6一种左乙拉西坦口服溶液
1、处方组成：
2、制备方法：
按上述配比分别称取各原料备用，量取700ml的纯化水加热至80℃，加入处方量的甘油、羟苯甲酯、羟苯丙酯、枸橼酸、枸橼酸钠、I型麦芽糖醇、甘草酸铵、乙酰磺胺酸钾、丙氨酸和左乙拉西坦，在1600rpm下搅拌30min，随后降温至25℃，加入处方量葡萄香精，并加入纯化水定容至1000ml，搅拌均匀后灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。
对比例1一种左乙拉西坦口服溶液
1、处方组成：
2、制备方法：
按上述配比分别称取各原料备用，量取600ml的纯化水加热至75℃，加入处方量的甘油、羟苯甲酯、羟苯丙酯、枸橼酸、枸橼酸钠、麦芽糖醇液、甘草酸铵、乙酰磺胺酸钾、丙氨酸、牛磺酸和左乙拉西坦，在2000rpm下搅拌30min，随后降温至25℃，加入处方量葡萄香精，并加入纯化水定容至1000ml，搅拌均匀后灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。
对比例2一种左乙拉西坦口服溶液
1、处方组成：
2、制备方法：
按上述配比分别称取各原料备用，量取600ml的纯化水加热至75℃，加入处方量的甘油、羟苯甲酯、羟苯丙酯、枸橼酸、枸橼酸钠、麦芽糖醇液、甘草酸铵、乙酰磺胺酸钾、丙氨酸、牛磺酸和左乙拉西坦，在2000rpm下搅拌30min，随后降温至25℃，加入处方量葡萄香精，并加入纯化水定容至1000ml，搅拌均匀后灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。
对比例3一种左乙拉西坦口服溶液
1、处方组成：
2、制备方法：
按上述配比分别称取各原料备用，量取500ml的纯化水加热至75℃，加入处方量的甘油、羟苯甲酯、羟苯丙酯、枸橼酸、枸橼酸钠、I型麦芽糖醇、甘草酸铵、乙酰磺胺酸钾和左乙拉西坦，在2000rpm下搅拌30min，随后降温至25℃，加入处方量葡萄香精，并加入纯化水定容至1000ml，搅拌均匀后灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。
对比例4一种左乙拉西坦口服溶液
1、处方组成：
2、制备方法：
按上述配比分别称取各原料备用，将左乙拉西坦、甘草酸铵与安赛蜜加入600ml的纯化水中，溶解后加入山梨醇，搅拌均匀后加入苯甲酸钠，将醋酸钠加入上述溶液中，用醋酸调pH值至5，最后加入橙味液体香精搅拌均匀，并加入纯化水定容至1000ml，搅拌均匀后灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。
对比例5一种左乙拉西坦口服溶液
1、处方组成：
2、制备方法：
按上述配比分别称取各原料备用，量取500ml的纯化水加热至75℃，加入处方量的甘油、羟苯甲酯、羟苯丙酯、枸橼酸、枸橼酸钠、I型麦芽糖醇、甘草酸铵、乙酰磺胺酸钾、牛磺酸、阿魏酸和左乙拉西坦，在1600rpm下搅拌20min，随后降温至25℃并加入纯化水定容至1000ml，搅拌均匀后灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。
产品综合性能评价实验
实验例1口感评测试验：
采取由志愿者口尝的“感官评价”方法，对本发明的实施例1-6和对比例3-4制得的左乙拉西坦口服溶液样品进行口感评测试验。
口感评价标准分为以下三个等级：A、口感较好-入口较能接受；B、口感一般-入口较苦；C、口感差-入口很苦。
5名志愿者口感评测和含乙酰磺胺酸钾后苦现象测评结果如下表1所示。
表1口感评测和后苦现象测评结果对照表
表1所示的口感评测结果表明，相比于对比例3-4较差的口感和明显的后苦现象，本发明实施例1-6所制得的左乙拉西坦口服溶液均有较好的口感和较弱的后苦现象，大大提高患者的依从性。
实验例2
将本发明实施例3、实施例5以及对比例1、对比例2所制备的样品按照中国药典2015版抑菌剂效力检查法进行抑菌效力检测。
抑菌效力实验结果如下表2所示。
表2样品的抑菌效力实验结果对照表
中国药典2015版抑菌剂抑菌效力的判断标准：对细菌的抑制作用与初始值相比，14d菌数下降不少于3.0lg，28d菌数相比于14d增加的数量不超过0.5lg；对真菌的抑制作用与初始值相比，14d菌数下降不少于1.0lg，28d菌数相比于14d增加的数量不超过0.5lg。
试验结果表明实施例3和实施例5对细菌和真菌都有很好的抑制作用，符合中国药典标准。
实施例3和实施例5防腐剂的用量较对比例2低近50％，同样能满足现行中国药典的要求；相同防腐剂用量的对比例1较实施例5的抑菌效果差。防腐剂用量最低的对比例5所制备的左乙拉西坦口服溶液抑菌效力不合格，不符合现行中国药典标准。
实验例3
将本发明实施例3和实施例5所制备的样品长期留样12个月后，按照中国药典2015版抑菌剂效力检查法进行抑菌效力检测。
抑菌效力实验结果如下表3所示。
表3长期留样12个月后样品的抑菌效力实验结果对照表
表3所示的结果表明，实施例3和实施例5所制备的样品放置12个月后，对细菌和真菌都有很好的抑制作用。
实验例4 4-羟基苯甲酸2，3-二羟基丙酯杂质的检测
4-羟基苯甲酸2，3-二羟基丙酯是左乙拉西坦口服溶液中一个特定杂质，虽然在美国药典和进口标准中没有作为特定杂质体现，但是原研制剂开浦兰中检测到该杂质且含量达到0.09％，接近USP40中单杂0.1％的限度。
取本发明实施例1-6及对比例2所制得的左乙拉西坦口服溶液样品，采用高效液相色谱法对4-羟基苯甲酸2，3-二羟基丙酯杂质进行检测，结果如下表4所示。
表4样品中4-羟基苯甲酸2，3-二羟基丙酯杂质含量检测结果对照表
本发明实施例1-6样品中杂质4-羟基苯甲酸2，3-二羟基丙酯较对比例2低(USP40中单杂0.1％的限度)，其原因在于，左乙拉西坦口服溶液中处方组成及用量有关；本发明通过降低羟苯甲酯和羟苯丙酯的用量以及使用I型麦芽糖醇可以有效降低杂质4-羟基苯甲酸2，3-二羟基丙酯的含量，取得了意想不到的技术效果。
最后，以上仅为本发明的较佳实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种左乙拉西坦口服溶液，包括左乙拉西坦、防腐剂、矫味剂、缓冲剂和溶剂，其特征在于，
所述左乙拉西坦的含量为10g/100ml；
所述防腐剂的含量为120-220mg/100ml，且所述防腐剂为质量比为(8-10):1的羟苯甲酯和羟苯丙酯的混合物；
所述矫味剂的含量为22.5-25g/100ml，且所述矫味剂为质量比为(220-240):(1-4):(4-6)的I型麦芽糖醇、甘草酸铵和乙酰磺胺酸钾的混合物；
所述溶剂为甘油和纯化水的混合物。
2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，还包括掩味剂，所述掩味剂的含量为10-20mg/100ml；
优选地，所述掩味剂为丙氨酸、牛磺酸和阿魏酸中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，所述掩味剂为质量比为(1-2):1的丙氨酸和牛磺酸的混合物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，还包括芳香剂，所述芳香剂的含量为150-250mg/100ml；
优选地，所述芳香剂为葡萄香精。
5.根据权利要求1-4任一项所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，所述缓冲剂的含量为85-130mg/100ml。
6.根据权利要求5所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，所述缓冲剂为质量比为1:(8-12)的枸橼酸和枸橼酸钠的混合物。
7.根据权利要求1-6任一项所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，所述甘油的含量为10-22g/100ml。
8.根据权利要求7所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，由以下成分组成：左乙拉西坦10g/100ml、枸橼酸9-10mg/100ml、枸橼酸钠80-100mg/100ml、羟苯甲酯130-150mg/100ml、羟苯丙酯14-17mg/100ml、甘油18-20g/100ml、I型麦芽糖醇23-24g/100ml、甘草酸铵150-250mg/100ml、乙酰磺胺酸钾400-500mg/100ml、丙氨酸9-12mg/100ml、牛磺酸5-6mg/100ml、葡萄香精180-200mg/100ml和纯化水余量。
9.根据权利要求1-8任一项所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，所述左乙拉西坦口服溶液中4-羟基苯甲酸2，3-二羟基丙酯杂质的含量不超过0.07wt％，优选为不超过0.05wt％。
10.一种如权利要求1所述的左乙拉西坦口服溶液的制备方法，其特征在于，包括：按配比分别称取各原料备用，取50-70％的纯化水加热至75-85℃，随后加入缓冲剂、甘油、防腐剂、矫味剂和左乙拉西坦，在1500-2000rpm下搅拌20-40min，随后降温至20-30℃并加入剩余纯化水定容，混合均匀后灌装，即得。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，还包括，
在搅拌前，加入掩味剂；
和/或，在降温后加入芳香剂。
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