CN113476400A - 一种丙戊酸钠口服溶液及其制备方法 - Google Patents

一种丙戊酸钠口服溶液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种丙戊酸钠口服溶液，它含有水、丙戊酸钠1～100g/L和如下辅料：丙二醇10～500g/L、防腐剂0.3～1.6g/L、非糖醇类甜味剂1.0～8.0g/L；所述丙戊酸钠口服溶液的pH为6.0～8.0。本发明的口服溶液的防腐剂能够起到有效抑菌防腐的作用，在此基础上，本发明使用了非糖醇类的甜味剂，避免了防腐剂的消耗，并且使用丙二醇进一步抑制了防腐剂消耗，长时间放置后防腐剂含量能维持较高水平，且产品有效物质含量无变化，说明本发明丙戊酸钠口服溶液存储周期长，产品稳定；而且，本发明丙戊酸钠口服溶液有芳香气味，口感好，能够显著改善患者依从性，使婴幼儿和儿童易于接受，具有很好的应用前景。

Description

一种丙戊酸钠口服溶液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种丙戊酸钠口服溶液及其制备方法。
背景技术
丙戊酸钠化学名为2-丙基戊酸钠，分子式：C8H15NaO2，分子量为166.2，为白色无臭易溶于水的结品性粉末，具有极强的吸湿性，适用于多种类型的癫痫发作，如小发作、局灶性发作、精神运动性发作、混合性发作、癫痫持续状态以及癫病造成的性格行为障碍的预防和治疗。
抗癫病药根据患者年龄及发作类型的不同，其给药剂量差别较大。而目前国内已上市的丙戊酸钠制剂大多为片剂，该剂型不仅无法有效满足不同患者的分剂量需求，而且也不利于儿童和吞咽困难的患者服用。口服溶液剂适合儿童患者服用，还可以满足不同患者的分剂量需求，因而为市场所急需。
目前已上市的丙戊酸钠口服液商品名为德巴金，使用的防腐剂为羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠，甜味剂为山梨醇和糖精钠。专利申请WO2012150607A2也公开了一种丙戊酸钠口服液，且甜味剂用量很高，且甜味剂同样包括山梨醇。然而，羟苯甲酯类防腐剂和山梨醇及相关糖醇会发生酯交换反应，如下：
Figure BDA0003192850700000011
在存储过程中，防腐剂容易与糖醇类发生酯交换反应被消耗，降低了防腐剂对产品抑菌周期，缩短了储存周期。
因此，制备一种存储周期长，产品稳定，口感好、且满足不同患者的分剂量需求的丙戊酸钠口服溶液具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种存储周期长，产品稳定，口感好、且满足不同患者的分剂量需求的丙戊酸钠口服溶液。
本发明提供了一种丙戊酸钠口服溶液，它含有水、丙戊酸钠1～100g/L和如下辅料：
丙二醇10～500g/L、防腐剂0.3～1.6g/L、非糖醇类甜味剂1.0～8.0g/L；
所述丙戊酸钠口服溶液的pH为6.0～8.0。
进一步地，上述丙戊酸钠口服溶液，含有水、丙戊酸钠10～50g/L和如下辅料：
丙二醇50～250g/L；防腐剂0.70～1.54g/L、非糖醇类甜味剂2.0～5.0g/L；
所述丙戊酸钠口服溶液的pH为7.0～8.0。
更进一步地，上述防腐剂为苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐或尼泊金酯类防腐剂，所述尼泊金酯类防腐剂为羟苯甲酯或其钠盐、羟苯乙酯或其钠盐、羟苯丙酯或其钠盐或羟苯丁酯或其钠盐中的一种或多种；
优选的，所述尼泊金酯类防腐剂为羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的组合；更优选地，所述羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的质量比为(4～11):(3～4.4)；
和/或所述非糖醇类甜味剂为糖精钠。
更进一步地，上述丙戊酸钠口服溶液还含有如下辅料中的一种或几种：
增稠剂1～50g/L、着色剂0.1～1.0g/L、芳香剂0.1～5.0mL/L、pH调节剂调节pH为6.0～8.0；
优选为：增稠剂5～15g/L；着色剂0.2～0.4g/L、芳香剂0.5～3.0mL/L、pH调节剂调节pH为7.0～8.0。
更进一步地，上述增稠剂为黄原胶、卡波姆、聚乙烯醇、羟乙纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素中的一种或两种以上的组合，优选为羟乙基纤维素；
和/或所述着色剂为落日黄、柠檬黄、苋菜红、诱惑红、胭脂红、赤藓红中的一种，优选为胭脂红；
和/或所述芳香剂为草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、香蕉香精、薄荷香精、樱桃香精、柠檬香精、巧克力香精中的一种或两种以上的组合，优选为樱桃香精；
和/或所述pH调节剂为枸橼酸或其盐、冰醋酸或其盐、磷酸或其盐中的一种或者几种；优选为枸橼酸。
更进一步地，上述丙戊酸钠口服溶液由如下组分组成：
丙戊酸钠1～100g/L、丙二醇10～500g/L、防腐剂0.3～1.6g/L、非糖醇类甜味剂1.0～8.0g/L、增稠剂1～50g/L、着色剂0.1～1.0g/L、芳香剂0.1～5.0mL/L、pH调节剂调节pH为6.0～8.0，余量为水。
更进一步地，它由如下组分组成：丙戊酸钠10～50g/L、丙二醇50～250g/L、防腐剂0.70～1.54g/L、非糖醇类甜味剂2.0～5.0g/L、增稠剂5～15g/L、着色剂0.2～0.4g/L、芳香剂0.5～3.0mL/L、pH调节剂调节pH为7.0～8.0，余量为水。
更进一步地，它由如下组分组成：丙戊酸钠10～50g/L、丙二醇50～250g/L、羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的组合防腐剂0.70～1.54g/L、糖精钠2.0～5.0g/L、羟基乙基纤维素5～15g/L、胭脂红0.2～0.4g/L、樱桃香精0.5～3.0mL/L、枸橼酸调节pH为7.0～8.0，余量为水。
本发明还提供了上述的丙戊酸钠口服溶液的制备方法，包括如下步骤：将丙戊酸钠和辅料在水中分散均匀，pH调节剂调节pH值在6.0～8.0范围内，过滤即得；优选地，调节pH值在7.0～8.0范围内。
本发明还提供了丙二醇抑制药物中尼泊金酯类防腐剂消耗的用途；优选地，所述药物为丙戊酸钠口服溶液，其中尼泊金酯类防腐剂含量为0.3～1.6g/L，所述丙二醇的用量为：10～500g/L；优选地，所述尼泊金酯类防腐剂含量为0.70～1.54g/L，所述丙二醇的用量为50～250g/L。
进一步地，上述丙戊酸钠口服溶液含有水、丙戊酸钠1～100g/L和非糖醇类甜味剂1.0～8.0g/L，所述丙戊酸钠口服溶液的pH为6.0～8.0；
优选地，所述丙戊酸钠口服溶液含有水、丙戊酸钠10～50g/L和非糖醇类甜味剂2.0～5.0g/L，所述丙戊酸钠口服溶液的pH为7.0～8.0。
更进一步地，上述丙戊酸钠口服溶液中还含有如下辅料中的一种或几种：增稠剂1～50g/L、着色剂0.1～1.0g/L、芳香剂0.1～5.0mL/L；
优选的，所述丙戊酸钠口服溶液中还含有如下辅料中的一种或几种：增稠剂5～15g/L、着色剂0.2～0.4g/L、芳香剂0.5～3.0mL/L。
更优选地，上述丙戊酸钠口服溶液还含有pH调节剂。
本发明成功制备了一种丙戊酸钠的口服溶液，能够满足患者的分剂量需求。本发明的口服溶液使用了非糖醇类的甜味剂，避免了防腐剂的消耗，并且使用丙二醇进一步抑制了防腐剂消耗，长时间放置后防腐剂含量显著高于市售商品“德巴金”，且产品有效物质含量无变化，说明本发明丙戊酸钠口服溶液存储周期长，产品稳定；而且，本发明丙戊酸钠口服溶液有芳香气味，口感好，能够显著改善患者依从性，使婴幼儿和儿童易于接受，具有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表1。
具体制备方法为：
(1)量取所需纯化水量的60-80％的纯化水加入到配制器中，加入羟乙纤维素搅拌分散无结块；
(2)加入羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠搅拌至完全溶解，加入10％无水枸橼酸溶液调节pH值至规定值；
(3)加入丙二醇、丙戊酸钠、糖精钠、胭脂红、樱桃香精搅拌至完全溶解；
(4)若此时pH不为7.5，进一步加入10％无水枸橼酸溶液调节pH至规定值；
(5)加水定容，10umPP滤膜过滤后即得。
溶液最终pH为7.5。
实施例2、本发明丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表1。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为7.5。
实施例3、本发明丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表1。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为7.5。
对比例1、含有糖醇类甜味剂的丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表1。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为7.5。
对比例2、不含丙二醇溶剂的丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表1。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为7.5。
表1
Figure BDA0003192850700000041
实施例4、本发明丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表2。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为6.0。
实施例5、本发明丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表2。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为7.0。
实施例6、本发明丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表2。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为7.5。
实施例7、本发明丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表2。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为8.0。
对比例3、pH为9.0的丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表2。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为9.0。
表2
Figure BDA0003192850700000051
实施例8、本发明丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表3。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为7.5。
实施例9、本发明丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表3。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为7.5。
实施例10、本发明丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表3。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为7.5。
实施例11、本发明丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表3。
具体制备方法参照实施例1。
溶液最终pH为7.5。
表3
Figure BDA0003192850700000061
对比例4、其它组成的丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表4，制备方法如下：
1)碱溶液制备：量适量纯化水加入到配制器中，加入羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠和蔗糖搅拌溶解后200目筛；
2)药物溶液制备：将纯化水加入到配制器中。加入氢氧化钠颗粒并溶解在纯净水中。然后加入双丙戊酸钠、甘油、三氯蔗糖、山梨醇、丙二醇、色素和香料搅拌完全溶解；
3)调整溶液的pH值：将上述步骤溶液混合，用20％w/v的氢氧化钠溶液调整溶液的pH值7.5；
4)加入纯化水定容。
对比例5、其它组成的丙戊酸钠口服溶液的制备
原料配比参照表4，制备方法参照实施例4，溶液pH值为7.5。
表4
Figure BDA0003192850700000062
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、不同甜味剂和丙二醇的使用对防腐剂含量的影响
对比例1、2和实施例1～3在高温50℃加速考察2月，以“德巴金”作为对比，防腐剂的含量变化结果如表5所示：
表5
Figure BDA0003192850700000071
高温50℃加速考察2月可知：对比例1为模拟“德巴金”的处方，其与“德巴金”产品防腐剂消耗量基本一致。对比例2处方中不含山梨醇和丙二醇，发现防腐剂的消耗量低于“德巴金”产品和对比例1，说明处方中不使用山梨醇等糖醇类甜味剂能降低防腐剂消耗。
本发明实施例1、2、3处方中在不使用山梨醇的基础上，还添加了丙二醇，三个实施例的防腐剂消耗基本一致，并且远低于对比例1、2和“德巴金”产品，说明本发明处方中添加丙二醇进一步抑制了防腐剂的消耗。同时，实施例产品含量和有关物质无变化，说明本发明实施例产品稳定，可贮存周期长。
实验例2、pH范围对防腐剂消耗的影响
将对比例3、实施例4～7在高温50℃加速考察2月，以“德巴金”作为对比，防腐剂的含量变化结果如表6所示
表6
Figure BDA0003192850700000072
Figure BDA0003192850700000081
高温50℃加速考察2月可知：不含山梨醇且含丙二醇的实施例4～7防腐剂消耗基本一致，且远低于“德巴金”产品，说明产品在pH7.0～8.0范围防腐剂消耗稳定。对比例3的pH为9.0，防腐剂被快速消耗远高于实施例4～7，说明在高pH环境下产品的防腐剂能被快速消耗，在不高于pH8.0范围有效抑制防腐剂消耗效果较好，因此，本发明的pH调节剂添加量应控制在0.1～10g，保证口服液pH范围在6.0～8.0最佳，可以有效降低防腐剂消耗，延长贮存时间。
实验例3、其他辅料对制剂的影响
(1)稳定性实验
实施例8～11在高温50℃加速考察2月防腐剂的含量变化结果如表7所示：
表7
Figure BDA0003192850700000082
Figure BDA0003192850700000091
如表7所示，从表高温50℃加速考察2月可知：本发明甜味剂、增稠剂、着色剂、芳香剂在目前实施例的用量范围(甜味剂2.0～5.0g，增稠剂5～15g，着色剂0.2～0.4g，芳香剂0.5mL～3mL)内不会对防腐剂产生消耗。
而对于模拟专利WO2012150607A2公开的口服液处方的对比例4而言，其防腐剂羟苯甲酯钠消耗量远大于本发明实施例和不含有糖醇类甜味剂的对比例5。说明该专利处方中含山梨醇、蔗糖和三氯蔗糖会与羟苯甲酯类防腐剂反应，而消耗防腐剂。而且，尽管对比例4、5的甜味剂用量远高于本发明实施例，但研究发现，对比例4和对比例5的味道略微苦，大量的甜味剂也难以掩盖不良气味，导致患者顺应性差。
而本发明实施例的丙戊酸钠口服溶液在合适的辅料种类和比例组合下，不但解决了部分甜味剂对防腐剂造成消耗的问题，而且本发明实施例的口服溶液通过合理的辅料搭配，具有香味淡、味甜、且黏稠的性质，易于接受，对于延长贮存周期和改善患者顺应性具有显著的优势。
(2)抑菌实验
对实施例9、10、11进行了抑菌(细菌、真菌)的效力考察：
1、供试品接种
供试品测试组：单次试验取供试品5瓶，分别加入1ml(107～108cfu/ml)大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和黑曲霉作为供试品组，置20～25℃培养。对供试品组分别在第14天和第28天进行菌落存活数计数。
阳性对照组：
取同供试品同等体积的0.9％无菌氯化钠溶液装入瓶内(同供试品包装一致)，分别接入1ml(107～108cfu/ml)大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、黑曲霉作为阳性对照组，置20～25℃培养。对阳性对照组分别在第0天、第14天和第28天进行菌落存活数计数。
2、细菌类接种菌数测定
供试品组：
取供试品组(大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌)第14天和第28天样品1ml，用0.9％无菌氯化钠溶液10倍梯度稀释，每个稀释级各取1ml接种至胰酪大豆胨液体培养基或胰酪大豆胨琼脂培养基中，置30～35℃培养不超过3天，菌落计数。
阳性对照组
取阳性对照组(大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌)第0天、第14天和第28天菌液1ml，用0.9％无菌氯化钠溶液10倍梯度稀释，取适宜稀释级各1ml同供试品组操作，置30～35℃培养不超过3天，菌落计数。
3、真菌类接种菌数测定
供试品组
取供试品组(白色念珠菌、黑曲霉)第14天和第28天样品1ml，用0.9％无菌氯化钠溶液10倍梯度稀释，每个稀释级各取1ml接种至沙氏葡萄糖液体培养基或沙氏葡萄糖琼脂培养基中，置20～25℃培养不超过5天，菌落计数。
阳性对照组
取阳性对照组(白色念珠菌、黑曲霉)第0天、第14天和第28天菌液1ml，用0.9％无菌氯化钠溶液10倍梯度稀释，取适宜稀释级各1ml同供试品组操作，置20～25℃培养不超过5天，菌落计数。
4、结果：
口服制剂的抑菌效力判断标准
Figure BDA0003192850700000101
注：NI：未增加，是指对前一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg；NR：试验菌未恢复生长。
测试结果如表8所示：
表8、供试品接种菌悬液后不同放置时间计数结果换算为对数值(lg)
Figure BDA0003192850700000102
Figure BDA0003192850700000111
Figure BDA0003192850700000121
可见，在本发明实施例的防腐剂含量范围内，本发明的丙戊酸钠口服溶液的抑菌效力均很优异，甚至高于设定要求，说明处方中防腐剂用量在本发明范围内能有效抑菌，延长制剂的贮存时间。
综上，本发明提供了一种丙戊酸钠的口服溶液，能够满足患者的分剂量需求；其中添加的防腐剂能够有效抑菌，发挥防腐作用，在此基础上，使用了非糖醇类的甜味剂，避免了防腐剂的消耗，并且使用丙二醇进一步抑制了防腐剂消耗，长时间放置后防腐剂含量显著高于市售商品“德巴金”，且产品有效物质含量无变化，说明本发明丙戊酸钠口服溶液存储周期长，产品稳定；而且，本发明丙戊酸钠口服溶液有芳香气味，口感好，能够显著改善患者依从性，使婴幼儿和儿童易于接受，具有很好的应用前景。

Claims (10)

1.一种丙戊酸钠口服溶液，其特征在于，它含有水、丙戊酸钠1～100g/L和如下辅料：
丙二醇10～500g/L、防腐剂0.3～1.6g/L、非糖醇类甜味剂1.0～8.0g/L；
所述丙戊酸钠口服溶液的pH为6.0～8.0。
2.如权利要求1所述的丙戊酸钠口服溶液，其特征在于，它含有水、丙戊酸钠10～50g/L和如下辅料：
丙二醇50～250g/L；防腐剂0.70～1.54g/L、非糖醇类甜味剂2.0～5.0g/L；
所述丙戊酸钠口服溶液的pH为7.0～8.0。
3.如权利要求1或2所述的丙戊酸钠口服溶液，其特征在于，所述防腐剂为苯甲酸及其盐、山梨酸、山梨酸盐或尼泊金酯类防腐剂，所述尼泊金酯类防腐剂为羟苯甲酯或其钠盐、羟苯乙酯或其钠盐、羟苯丙酯或其钠盐或羟苯丁酯或其钠盐中的一种或多种；
和/或所述非糖醇类甜味剂为糖精钠、三氯蔗糖、异麦芽糖或甜环素钠。
4.如权利要求1或2所述的丙戊酸钠口服溶液，其特征在于，它还含有如下辅料中的一种或几种：
增稠剂1～50g/L、着色剂0.1～1.0g/L、芳香剂0.1～5.0mL/L、pH调节剂调节pH为6.0～8.0；
优选为：增稠剂5～15g/L；着色剂0.2～0.4g/L、芳香剂0.5～3.0mL/L、pH调节剂调节pH为7.0～8.0。
5.如权利要求4所述的丙戊酸钠口服溶液，其特征在于，所述增稠剂为黄原胶、卡波姆、聚乙烯醇、羟乙纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素中的一种或两种以上的组合；
和/或所述着色剂为落日黄、柠檬黄、苋菜红、诱惑红、胭脂红、赤藓红中的一种；
和/或所述芳香剂为草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、香蕉香精、薄荷香精、樱桃香精、柠檬香精、巧克力香精中的一种或两种以上的组合；
和/或所述pH调节剂为枸橼酸或其盐、冰醋酸或其盐、磷酸或其盐中的一种或两种以上的组合。
6.如权利要求5所述的丙戊酸钠口服溶液，其特征在于，它由如下组分组成：
丙戊酸钠1～100g/L、丙二醇10～500g/L、防腐剂0.3～1.6g/L、非糖醇类甜味剂1.0～8.0g/L、增稠剂1～50g/L、着色剂0.1～1.0g/L、芳香剂0.1～5.0mL/L、pH调节剂调节pH为6.0～8.0，余量为水。
7.如权利要求6所述的丙戊酸钠口服溶液，其特征在于，它由如下组分组成：丙戊酸钠10～50g/L、丙二醇50～250g/L、防腐剂0.70～1.54g/L、非糖醇类甜味剂2.0～5.0g/L、增稠剂5～15g/L、着色剂0.2～0.4g/L、芳香剂0.5～3.0mL/L、pH调节剂调节pH为7.0～8.0，余量为水。
8.如权利要求7所述的丙戊酸钠口服液，其特征在于，它由如下组分组成：丙戊酸钠10～50g/L、丙二醇50～250g/L、羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的组合防腐剂0.70～1.54g/L、糖精钠2.0～5.0g/L、羟基乙基纤维素5～15g/L、胭脂红0.2～0.4g/L、樱桃香精0.5～3.0mL/L、枸橼酸调节pH为7.0～8.0，余量为水。
9.权利要求1～8任一项所述的丙戊酸钠口服溶液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将丙戊酸钠和辅料在水中分散均匀，pH调节剂调节pH值在6.0～8.0范围内，过滤即得。
10.丙二醇抑制药物中尼泊金酯类防腐剂消耗的用途；优选地，所述药物为丙戊酸钠口服溶液，所述尼泊金酯类防腐剂含量为0.3～1.6g/L，所述丙二醇的用量为：10～500g/L。
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