CN114642631B

CN114642631B - 一种通便口服液及其制备方法

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Publication number: CN114642631B
Application number: CN202110740271.0A
Authority: CN
Inventors: 尹秀菊; 谭剑平
Original assignee: Beijing Staidson New Pharmaceuticals Co ltd; Staidson Beijing Biopharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Staidson New Pharmaceuticals Co ltd; Staidson Beijing Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-07-01
Filing date: 2021-07-01
Publication date: 2023-09-22
Anticipated expiration: 2041-07-01
Also published as: CN114642631A

Abstract

本发明公开了一种通便的口服液，所述口服液的活性成分由抗坏血酸成分、聚乙二醇、低聚糖组成，所述抗坏血酸成分的重量百分含量为0.24‑2.4％，聚乙二醇的重量百分含量为16‑60％，低聚糖的重量百分含量为1‑8％。本发明的口服液具有良好的通便效果，稳定性好，无需添加防腐剂，本发明的口服液能够抑制肠道内有害菌繁殖、促进有益菌的生长；本发明口服液无需配制患者可直接服用；本发明口服液制备工艺简单，节约成本。

Description

一种通便口服液及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其是涉及一种通便口服液及其制备方法。

背景技术

便秘是较为常见的消化系统疾病，正常人群每日排便1-2次或隔1-2日排便1次。便秘患者多表现为粪便硬结、排便困难、排便费力、排便不尽、粪质硬结且量少、排便次数减少(≤3从/周)等症状，为患者的生活带来极大的困扰。

聚乙二醇(Polyethylene Glycol，PEG)是一种长链的由环氧乙烷聚合得到的高分子聚合物，具有通便和清肠的功效。聚乙二醇口服进入人体后，通过氢键结合并固定肠道内的水分，增加粪便的含水量，使粪便体积及重量增加，进而达到促进排便的作用。而且聚乙二醇几乎不吸收，直接作用于肠道下半段，不影响肠道上半段营养物质(如维生素)的吸收。但单纯使用聚乙二醇治疗便秘，往往需要较大用量，且缺乏持久性，复发率高。

低聚糖可以改善人体内微生态环境，有利于双歧杆菌和其它有益菌的增殖，经代谢产生有机酸使肠内pH值降低，抑制肠内沙门氏菌和腐败菌的生长，调节胃肠功能，抑制肠内腐败物质，改变大便性状，防治便秘，并增加维生素合成，提高人体免疫功能。因此，低聚糖被广泛应用于食品、保健品、饮料、医药、饲料添加剂等领域。

L-抗坏血酸(Ascorbic Acid)，即维生素C(Vitamin C)，是一种水溶性的维生素。食物中的维生素C被人体小肠上段吸收。一旦吸收，就分布到体内所有的水溶性结构中，正常成人体内的维生素C代谢活性池中约有1500mg维生素C，最高储存峰值为3000mg维生素C。大剂量的维生素C具有轻泻作用，长期服用可能产生尿酸增高等副作用，一般不推荐长期使用。MOVIPREP是一种包含聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸钠、电解质、甜味剂和调味剂的渗透性缓泻剂，适用于清洁18岁或以上的成年人的结肠。该产品盒内装有4小袋药物和一个供混合用的一次性容器，使用前将需将袋内药物混合加水，患者在使用时非常不便。但是维生素C是一种强还原剂，极易氧化，这给维生素C的制剂开发，尤其是液体制剂开发带来极大的困难。

因此，本领域需要一种功能全面的通便口服液，其不仅具有优异的通便效果、便秘复发率低，还对肠道健康有益，可长期贮藏和服用，同时制备工艺简单，成本低廉。

发明内容

本发明的目的在于提供一种功能全面的通便口服液，所述口服液不仅具有优异的通便效果，而且稳定性高，对肠道健康有益，所述口服液患者无需配制可直接服用，制备工艺简单，节约成本。

本发明经研究发现，抗坏血酸成分、聚乙二醇、低聚糖这三种成分以一定含量或配比组合之后能够产生协同作用，各成分之间具有显著的相互促进作用，基于上述研究，本发明提供了一种通便口服液，其活性成分由抗坏血酸成分、聚乙二醇、低聚糖组成。在本发明的优选实施方式中，本发明的通便口服液中所述抗坏血酸成分的重量百分含量为0.24-2.4％，聚乙二醇的重量百分含量为16-60％，低聚糖的重量百分含量为1-8％。

本发明通便口服液中的抗坏血酸成分可以包含L-抗坏血酸和/或L-抗坏血酸的盐和/或L-抗坏血酸的酯。L-抗坏血酸的盐可以以碱金属盐和/或碱土金属盐形式含有，具体种类包括但不限于选自钠盐、钾盐、镁盐和钙盐中的一种或多种。L-抗坏血酸的酯包括但不限于L-抗坏血酸棕榈酸酯。

在本发明的优选实施方式中，所述抗坏血酸成分选自L-抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、L-抗坏血酸钙和L-抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种。

本发明通便口服液中的聚乙二醇可以包含本领域常用的各种分子量范围的聚乙二醇。在本发明的优选实施方式中，所述聚乙二醇的平均分子量范围为3350-4000。优选地，所述聚乙二醇为聚乙二醇3350和/或聚乙二醇4000。

本发明通便口服液中的低聚糖是由2-10个单糖经糖苷键连接形成直链或支链的低度聚合糖。优选的，本发明通便口服液中的低聚糖为功能性低聚糖。在本发明的实施方式中，所述低聚糖选自低聚果糖、低聚木糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖中的一种或多种。

在本发明的进一步优选实施方式中，所述抗坏血酸成分的重量百分含量为0.4-0.8％，聚乙二醇的重量百分含量为35-45％，低聚糖的重量百分含量为4-6％。

在本发明更优选的实施方式中，所述抗坏血酸成分的重量百分含量为0.4％或0.6％或0.8％，聚乙二醇的重量百分含量为35-45％，低聚糖的重量百分含量为4-6％；或，

抗坏血酸成分的重量百分含量为0.4-0.8％，聚乙二醇的重量百分含量为35％或40％或45％，低聚糖的重量百分含量为4-6％；或，

抗坏血酸成分的重量百分含量为0.4-0.8％，聚乙二醇的重量百分含量为35-45％，低聚糖的重量百分含量为4％或5％或6％。

在更加优选的实施方式中，所述抗坏血酸成分的重量百分含量为0.4％或0.6％或0.8％，聚乙二醇的重量百分含量为35％或40％或45％，低聚糖的重量百分含量为4％或5％或6％。

可选地，为了改善口感，本发明的通便口服液还可包含矫味剂，所述矫味剂选自安赛蜜、三氯蔗糖、香精中的一种或多种，优选地，所述矫味剂的重量百分含量为0-0.05％。

可选地，本发明的通便口服液还可包含渗透压调节剂，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘油中的一种或多种，优选地，所述渗透压调节剂的重量百分含量为0-3％。

可选地，本发明的通便口服液还可包含抑菌剂；优选地，所述抑菌剂选自山梨酸或山梨酸盐、对羟基苯甲酸酯的一种或多种；优选地，所述抑菌剂的重量百分含量为0-1％。

本发明还公开一种制备上述通便口服液的方法，所述方法为：按照处方量称取各组分，搅拌溶解，灌装；优选地，配制过程中的温度为常温。

本发明提供的通便口服液具有如下效果和优势：

(1)抗坏血酸成分、聚乙二醇、低聚糖三种成分在通便和缓解便秘方面能够相互促进，发挥协同功效，相比起仅含单一成分或两种成分的组合，能显著提高通便和缓解便秘的效果，并能够有效减少便秘复发。

(2)在无需添加稳定剂或抗氧剂(例如，亚硫酸盐等)的情况下，本发明的口服液及其中的活性成分(例如，抗坏血酸等)均可以保持良好的稳定性。另外，在无需额外添加其他有益于肠道健康的营养物质(例如，益生菌等)的情况下，还能够促进肠道有益菌的生长，抑制有害菌的增殖，有益于肠道健康。

(3)本发明口服液组分简单，不含硫酸盐，避免刺激肠道，不含有机酸等其他物质无需加入其他的活性成分即能够产生全面的功效。本发明口服液本身即具有符合规定的抑菌效力，无需额外添加防腐剂。因此，对于需要长期服用的患者而言，本发明的口服液安全性大大提高。

(4)本发明的口服液由于自身即具有防腐和抑菌效力，因此在制备过程中无需高温灭菌，不仅避免高温破坏抗坏血酸等成分，保证了各活性成分的稳定性，也简化了生产工艺，节约生产成本。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是示例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

以下试剂除非特别声明，均可从商业渠道购买获得。

实施例1、通便口服液的制备

制备实验例1-10和对比例1-3的通便口服液，包括以下几个步骤：

(1)溶解：按照表1所示的配比，称取纯化水及各组分，常温搅拌溶解。

(2)灌装。

表1实验例和对比例处方

实施例2、稳定性试验

抗坏血酸成分极易氧化，为了验证和检测本发明的口服液和抗坏血酸成分的稳定性，进行如下实验。

1、检测方法

测试样品：实验例1-10，对比例1和3。

测试条件：高温(60℃)、光照(4500±500Lux)。

取样时间：0天、7天、14天、28天

检测指标/标准：

溶液颜色：与同体积的黄色4号标准比色液比较，不得更深。

抗坏血酸成分含量(以L-抗坏血酸计)的测定方法：参考2020年版《中国药典》中收载的维生素C(L-抗坏血酸)的含量检测方法，采用碘液滴定法测定。

抗坏血酸成分含量标准：90.0-110.0％。

2、实验结果

溶液颜色统计结果见表2，抗坏血酸成分含量(以L-抗坏血酸计)统计结果见表3。

表2稳定性试验溶液颜色统计结果

表3稳定性试验抗坏血酸成分含量(以抗坏血酸计)结果统计

样品名称

0天

高温7D

高温14D

高温28D

光照7D

光照14D

光照28D

实验例1

99.2％

98.9％

97.3％

94.2％

98.1％

97.7％

97.0％

实验例2

98.5％

99.4％

98.4％

98.3％

98.9％

98.6％

97.8％

实验例3

100.2％

98.6％

97.2％

94.6％

97.9％

97.5％

96.8％

实验例4

101.4％

99.8％

96.8％

96.7％

98.3％

97.5％

97.0％

实验例5

99.6％

100.3％

97.4％

93.3％

98.9％

98.1％

97.6％

实验例6

98.4％

99.4％

97.2％

93.7％

98.3％

97.7％

97.1％

实验例7

99.5％

100.2％

97.6％

94.4％

98.9％

98.2％

97.6％

实验例8

100.9％

99.4％

97.7％

92.0％

98.6％

98.1％

97.4％

实验例9

100.1％

99.3％

98.3％

99.2％

98.8％

98.5％

97.7％

实验例10

98.7％

100.7％

96.6％

94.9％

98.1％

97.7％

97.0％

对比例1

99.6％

95.4％

90.1％

81.5％

97.4％

94.6％

86.7％

对比例3

100.6％

98.7％

94.6％

85.7％

97.9％

96.0％

89.3％

表2和表3的结果显示，在高温及光照条件下，本发明实验例1-10的溶液颜色保持稳定，表明溶液整体具备很好的稳定性，抗坏血酸成分含量也始终保持在92％～101％之间，即便是在高温28天条件下，抗坏血酸成分的含量仍保持在97％左右。上述结果表明，本发明的口服液具有优异的稳定性。相比之下，对比例1和3的稳定性较差，抗坏血酸成分的含量均随时间延长逐渐下降，尤其在高温及光照28天时，明显低于本发明的实验例1-10。

实施例3、抑菌效力试验

为了检测和验证本发明口服液的防腐和抑菌效力，进行了如下实验。

1、检测方法

测试样品：实验例1-10。

测试菌株：白色念珠菌、黑曲霉、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌。

检测标准，按照《中国药典》2020年版的标准及方法检测：细菌：14天，减少的lg值＞3，28天较14天减少的lg值≤0.5。真菌：14天，减少的lg值＞1，28天较14天减少的lg值≤0.5。

2、实验结果

实验例1-10的通便口服液的抑菌效力试验结果见表4-8。表中①、②、③分别表示0天、14天、28天菌数的lg值。

表4白色念珠菌抑菌效力试验结果统计

表5黑曲霉抑菌效力试验结果统计

表6金黄色葡萄球菌抑菌效力试验结果统计

表7铜绿假单胞菌抑菌效力试验结果统计

表8大肠埃希菌抑菌效力试验结果统计

从表4-8可以看出，本发明实验例1-10的抑菌效力均符合《中国药典》2020年版中对于口服溶液剂抑菌效力的要求。

实施例4、口服液对肠道健康的影响

肠道内的有益菌/有害菌是肠道微生态平衡和健康的重要指标，为了检测和验证本发明的口服液在肠道健康方面的功效，进行了如下实验。

1、检测方法

昆明小鼠(4周龄，雄性，18～22g)，随机分组，每组12只，空白对照组为0.9％的生理盐水，选取实验例1/2/3/4/9，分别每天小鼠灌胃0.24g/20g体重，共计14天。分别于0天、7天、14天时取4只小鼠，断椎处死，无菌条件下取小鼠肠道成形内容物，灭菌生理盐水稀释，分别取1ml涂布在LBS琼脂培养基(乳杆菌)、胰胨-亚硫酸盐-环丝氨酸琼脂(TSC)培养基(产气荚膜梭菌)、双歧杆菌(NNLP)琼脂培养基、肠杆菌琼脂(VRBDA)培养基，37℃培养48h，菌落计数，以菌数lg值计。

2、实验结果

本发明口服液对肠道有益菌的影响见表9，对有害菌的影响见表10。

表9口服液对肠道有益菌的影响

表10口服液对肠道有害菌的影响

从表9和表10可以看出，本发明的实验例1、2、3、4、9均能够有效地促进肠道有益菌繁殖，抑制有害菌增殖。上述结果表明，本发明的通便口服液对于肠道健康有很好的维持和促进作用。

实施例5、便秘模型动物试验

为了验证本发明的口服液在通便和缓解便秘方面的效果，进入如下实验：

昆明小鼠，200只，每组10只，随机分为20组，除2组空白对照组外，其他各种均禁水不禁食72h，造成小鼠燥结失水型便秘。

1、碳末推进率试验

取便秘模型小鼠，分成9组，禁水后72h灌胃给药，分别给予生理盐水(模型组)、实验例1/2/3/4/9和对比例1-3的口服液，各0.24g/20g。30min后，空白对照组、模型组、实验例组、对比例组小鼠均灌胃给予5％碳末(10％阿拉伯胶配制，0.4ml/20g)。20min后断椎处死，立即解剖分离肠系膜，将小肠铺平不牵拉，测量碳末前沿至幽门距离(cm)，计算碳末推进率。

碳末推进率(％)＝碳末前沿于幽门的距离(cm)/小肠全长(幽门至回盲部)*100％

2、排便时间/排便数量试验

取便秘模型小鼠，分成9组，禁水后72h灌胃给药，分别给予生理盐水(模型组)、实验例1/2/3/4/9和对比例1-3，各0.24g/20g。30min后，空白对照组、模型组、实验例组和对比例组小鼠均灌胃给予5％碳末(10％阿拉伯胶配制，0.4ml/20g)。从给予碳末后开始观察并记录小鼠首粒黑便的排出时间，给药后将小鼠置于铺有滤纸的观察笼中观察8h，并记录小鼠在8h内所排粪便的粒数。

结果如表11所示。

表11口服液对通便效果的影响

分组	碳末推进率(％)	首粒黑便时间(min)	排便粒数(粒)
				对照组	70	123	10.6
模型组	45	220	4.5
				实验例1	61	131	8.9
实验例2	70	105	11.3
				实验例3	59	135	9.1
实验例4	65	115	11.8
				实验例9	69	110	12.5
对比例1	48	184	5.6
				对比例2	53	168	6.8
对比例3	50	172	6.5

从表11中可以看出，相比于对比例1-3，本发明的实验例1、2、3、4、9明显缓解了燥结失水模型小鼠的便秘症状，提高碳末推进率，减少首粒黑便时间，增加排便数量，二者之间差异显著，尤其是实施例2、4、9，其效果更为优异。以上结果表明，本发明的口服液具有优异的通便和缓解便秘的效果。

Claims

1.一种通便口服液，其特征在于：所述口服液的活性成分由抗坏血酸成分、聚乙二醇、低聚糖组成，所述抗坏血酸分成的重量百分含量为0.24-2.4％，聚乙二醇的重量百分含量为16-60％，低聚糖的重量百分含量为1-8％；所述抗坏血酸成分选自L-抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、L-抗坏血酸钙和L-抗坏血酸棕榈酸酯中的任一种或多种；所述聚乙二醇为聚乙二醇3350和/或聚乙二醇4000；所述低聚糖选自低聚果糖、低聚木糖、低聚半乳糖和低聚异麦芽糖中的任一种或多种。

2.根据权利要求1所述的通便口服液，其特征在于：所述抗坏血酸成分的重量百分含量为0.4-0.8％，聚乙二醇的重量百分含量为35-45％，低聚糖的重量百分含量为4-6％。

3.根据权利要求1或2所述的通便口服液，其特征在于：所述抗坏血酸成分的重量百分含量为0.4％或0.6％或0.8％，聚乙二醇的重量百分含量为35-45％，低聚糖的重量百分含量为4-6％；或，

抗坏血酸成分的重量百分含量为0.4-0.8％，聚乙二醇的重量百分含量为35-45％，低聚糖的重量百分含量为4％或5％或6％；或，

抗坏血酸成分的重量百分含量为0.4％或0.6％或0.8％，聚乙二醇的重量百分含量为35％或40％或45％，低聚糖的重量百分含量为4％或5％或6％。

4.根据权利要求1或2所述的通便口服液，其特征在于：所述口服液还包含矫味剂。

5.根据权利要求4所述的通便口服液，其特征在于：所述矫味剂选自安赛蜜、三氯蔗糖和香精中的任一种或多种。

6.根据权利要求4所述的通便口服液，其特征在于：所述矫味剂的重量百分含量为0-0.05％。

7.根据权利要求1或2所述的通便口服液，其特征在于：所述口服液还包含渗透压调节剂。

8.根据权利要求7所述的通便口服液，其特征在于：所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾和甘油中的任一种或多种。

9.根据权利要求7所述的通便口服液，其特征在于：所述渗透压调节剂的重量百分含量为0-3％。

10.根据权利要求1或2所述的通便口服液，其特征在于，所述口服液还包含抑菌剂。

11.根据权利要求10所述的通便口服液，其特征在于：所述抑菌剂选自山梨酸、山梨酸盐和对羟基苯甲酸酯中的任一种或多种。

12.根据权利要求10所述的通便口服液，其特征在于：所述抑菌剂的重量百分含量为0-1％。

13.一种制备权利要求1-12任一项所述的通便口服液的方法，其特征在于：所述方法为：按照处方量称取各组分，搅拌溶解，灌装。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：配制过程中的温度为常温。