CN107028876A - 聚乙二醇电解质口服液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种聚乙二醇电解质口服液，属于医药领域。一种聚乙二醇电解质口服液，包括以下成分：聚乙二醇，碳酸氢钠，氯化钠，氯化钾。本发明的优点是：产品为溶液剂且不合防腐剂，患者无需自我配制，服用方便、安全；本品为浓缩制剂，服用体积少，治疗便秘只需服用25mL，大剂量用于清肠时也仅为50mL，不存在恶心、腹胀等不良反应，使患者顺应性好。

Description

聚乙二醇电解质口服液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种聚乙二醇电解质口服液，属于医药领域。

背景技术

聚乙二醇(Polyethylene Glycol，PEG)是一种长链的由环氧乙烷聚合而成的高分子聚合物，具有通便和清肠的功效，临床上常用的聚乙二醇有聚乙二醇4000和3350。其通过口服进入体内后，可与水分子形成氢键而使水分保留在结肠内，增加粪便含水量并软化粪便，恢复粪便体积和重量至正常，促进排便的最终完成，从而改善便秘症状；另外，由于其作用机制为物理作用，对胃肠道表现为极高惰性，毒性小(大鼠LD50值达11600mg/Kg)，大剂量服用聚乙二醇不仅仍表现出较高的安全性，而且还可起到冲刷、灌洗肠道的作用，因此聚乙二醇还是一种良好的术前肠道清洁剂。

经检索国家食品药品监督管理局药品批准信息数据库(截止至2012年02月)，可知，目前经批准上市的聚乙二醇剂型主要为散剂，常用市售品如和爽(深圳万和制药有限公司)，恒康正清(江苏恒康药业有限公司)，舒泰清(舒泰神(北京)生物制药股份有限公司)等。另有北京圣永制药有限公司2009年05月获得其口服溶液的批准(国药准字H20090226)。

以上上市散剂均存在如下难以克服的问题：1)生产储存过程中，易吸潮结块；2)服用配液时易产尘，飘在空气中，一方面降低药量，另一方面使病人的呼吸道产生不适，给病人带来更多痛苦；3)各成分粒度细小，药粉易吸附在复合膜，使用过程中不易倾倒完全；4)临床应用过程中，患者需按照要求自行配制，使用不便，且个人配制往往难以严格按照说明书中的要求进行(特别是对于配制过程中所用水量和水温的把握)，造成质量无法保证，进而临床疗效差异大，有时还会造成严重不良反应的发生。

现有技术中，市售聚乙二醇-电解质口服液同专利CN1850112B公开的一种聚乙二醇-电解质口服溶液，解决了散剂存在的临床应用中需患者自行配制的问题，提高了使用方便性和质量可控性，但仍然存在如下问题：1)所述口服液为聚乙二醇-电解质的稀溶液，聚乙二醇浓度在0.06g/mL以下，患者服用量较大(2000ml-4000ml)，大大增加了患者的痛苦，使患者服药的顺应性较差，而且产品包装体积大，储存运输不方便；2)在制备过程的最后一步将包装好的产品放在100℃的沸水中或水蒸气中加热灭菌，这样会使碳酸氢钠部分分解而导致口服液成分的不稳定，而且制备工艺繁琐，生产成本较高；3)所述口服液中含有硫酸盐，该盐是高渗盐溶液，会刺激肠管蠕动而增强排便，引起腹泻等严重的不良反应。

英国Norgine公司上市的浓缩型聚乙二醇电解质口服溶液和其专利CN103458874A、CN 103932979A都公开了一种聚乙二醇电解质口服液，解决了聚乙二醇电解质口服液的体积大，并含有硫酸盐的问题，但是上述产品都存在含防腐剂的问题。专利US20120220654A1也公开了由于聚乙二醇存在生物降解，因此必须在聚乙二醇溶液中加入防腐剂。但是WHO规定了羟苯甲酯、乙酯和丙酯的日允许的总摄入量为每千克体重10mg。而上述专利产品中防腐剂的加入量已超过人体的日允许的总摄入量。因在聚乙二醇溶解中加入防腐剂，会增加了聚乙二醇电解质口服液发生不良反应的风险，不适宜儿童应用，尤其是在防腐剂的加入量已超过人体的日允许的总摄入量会对人体造成严重危害。

此外，浓缩型聚乙二醇电解质口服液还存在如下技术难题：1)难制备：由于处方中聚乙二醇浓度较大，且同时需加入大量电解质，会影响聚乙二醇的溶解度，产生聚乙二醇或电解质不能完全溶解的问题，在制备过程中难以配制成均一稳定的溶液；2)高浓缩型口服液在储存过程中体系稳定性很难保证，易产生溶质析出、分层等现象。

因此，如何能提供一种制备工艺简单，服用体积小，体系、成分稳定，储存、运输方便，不良反应少，临床顺应性好的聚乙二醇电解质口服液成为本领域亟待解决的技术难题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备工艺简单，服用体积小，体系、成分稳定，储存、运输方便，不良反应少，临床顺应性好的聚乙二醇电解质口服液及其制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一种聚乙二醇电解质口服液，所述聚乙二醇电解质口服液包括：聚乙二醇291g/L～582g/L，碳酸氢钠5.06g/L～14.28g/L，氯化钠10.12g/L～28.056g/L，氯化钾1.56g/L～3.728g/L。

本优选的成分包括：聚乙二醇525g/L，碳酸氢钠7.14g/L，氯化钠14.028g/L，氯化钾1.864g/L。

本优选的成分包括：聚乙二醇291g/L，碳酸氢钠14.28g/L，氯化钠28.056g/L，氯化钾3.728g/L。

本优选的成分包括：聚乙二醇291g/L，碳酸氢钠5.06g/L，氯化钠10.12g/L，氯化钾1.56g/L。

本优选的成分包括：聚乙二醇582g/L，碳酸氢钠14.28g/L，氯化钠28.056g/L，氯化钾3.728g/L。

所述口服液还包含药学上可接受的适宜矫味剂，浓度为0.0～0.3g/L，优选为0.1～～0.3g/L。

所述矫味剂选自甜蜜素、阿斯巴甜、香精中的一种或一种以上组合物，浓度为0.1g/L～0.2g/L。

本发明中所述聚乙二醇平均分子量为3000到4500，其中聚乙二醇的平均分子量优选为4000。

所述溶液具有43～187mpa.s的动力粘度。

本发明还提供一种聚乙二醇电解质口服液的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：

1)称取适量去离子水，加热或常温；加入处方量的电解质和/或矫味剂，搅拌使其完全溶解，备用；优选加热温度为40-50℃；

2)在上述1)溶液中加入处方量的聚乙二醇待其溶解，加水定容后，搅拌均匀即得所述的聚乙二醇电解质口服液。

本发明还提供一种聚乙二醇电解质口服液在制备治疗通便及肠道清洁药物中的应用。

本发明提供了一种聚乙二醇电解质口服液及其制备方法，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1)本发明的聚乙二醇电解质口服液，服用体积少，治疗便秘只需服用25mL，大剂量用于清肠时也仅为50mL，同现有技术相比，降低了服药体积(现有技术服药体积为2000ml-4000ml)，不存在恶心、腹胀等不良反应，使患者顺应性好；

2)本发明的聚乙二醇电解质口服液，不含防腐剂且在储存过程中的微生物含量仍然能达到药用要求，组分简单；同时本发明的聚乙二醇电解质口服液，也不含硫酸根，防腐剂及硫酸根的缺失使得本发明的聚乙二醇电解质口服液口感好、安全性高、不良反应少，临床顺应性更佳，儿童也适宜服用；

3)本发明的聚乙二醇电解质口服液为可直接服用的溶液，患者无需自我配制，服用方便，浓度、剂量准确，不存在因个人配制不当导致的疗效不一及副作用，避免了因水温问题导致的碳酸氢钠部分分解的问题；

4)本发明体系、成分稳定，混合均匀，储存稳定性良好，无析出分层现象，澄明度合格；

5)本发明的聚乙二醇电解质口服液可以单剂量分装，也可多剂量分装，按临床要求储存于适当容器内，方便患者服用及储藏运输；并且在服用剂量上来说单剂量包装总体积较小，用于清肠时的总体积为500ml/瓶，用于治疗便秘时可以分装为25ml/支，其储存、运输过程较方便；

6)本发明的聚乙二醇电解质口服液起效更加迅速，通便清肠效果更好，患者满意度高；

7)本发明的聚乙二醇电解质口服液的制备方法采取分步溶解的步骤，其制备过程避免了加热灭菌过程，也无需在无菌条件下灌装，受热易分解的碳酸氢钠未经高温处理，所以本发明既有效降低了生产过程中碳酸氢纳的分解，保证了各成分的稳定性；又简化生产工艺，节约生产成本。

以下结合具体实施方式对本发明做详细说明，并非对本发明的限定。凡依照本发明公开内容所进行的本领域等同替换，均属于本发明保护范围。

具体实施方式

实施例1

1、称取聚乙二醇4000 525g，氯化钠14.028g，氯化钾1.864g，碳酸氢钠7.14g，去离子水适量，备用

2、取适量去离子水，将其加热到40℃，加入氯化钠14.028g，氯化钾1.864g，碳酸氢钠7.14g，搅拌，使其完全溶解

3、在上述2)溶液中加入聚乙二醇4000 525g，搅拌使溶解完全，并加水至1000ml定容，搅拌使其形成均一稳定的溶液后，分别装入500ml和25ml容器内，加塞、密闭保存即可。

经测定，室温测试其动力粘度为128mpa.s。

实施例2

1、称取聚乙二醇3000 291g，氯化钠28.056g，氯化钾3.728g，碳酸氢钠14.28g，阿斯巴甜0.3g，去离子水适量，备用

2、取适量去离子水，氯化钠28.056g，氯化钾3.728g，碳酸氢钠14.28g，阿斯巴甜0.3g，搅拌，使其完全溶解，备用。

3、在上述2)溶液中加入聚乙二醇3000 291g，搅拌使溶解完全，并加水至1000ml定容，搅拌使其形成均一稳定的溶液后，分别装入500ml和25ml容器内，加塞、密闭保存即可。

经测定，室温测试其动力粘度为65mpa.s。

实施例3

1、称取聚乙二醇4500 291g，氯化钠10.12g，氯化钾1.56g，碳酸氢钠5.06g，阿斯巴甜0.2g，去离子水适量，备用；

2、取适量去离子水，将其加热到50℃，氯化钠10.12g，氯化钾1.56g，碳酸氢钠5.06g，阿斯巴甜0.2g，搅拌，使其完全溶解，备用；

3、在上述2)溶液中加入聚乙二醇4500 291g，搅拌使溶解完全，并加水至1000ml定容，搅拌使其形成均一稳定的溶液后，分别装入500ml和25ml容器内，加塞、密闭保存即可。

经测定，室温测试其动力粘度为43mpa.s。

实施例4

1、称取聚乙二醇4000 582g，氯化钠28.056g，氯化钾3.728g，碳酸氢钠14.28g，阿斯巴甜0.1g，去离子水适量，备用；

2、取适量去离子水，将其加热到40℃，氯化钠28.056g，氯化钾3.728g，碳酸氢钠14.28g，阿斯巴甜0.1g，搅拌，使其完全溶解，备用；

3、在上述2)溶液中加入聚乙二醇4000 582g，搅拌使溶解完全，并加水至1000ml定容，搅拌使其形成均一稳定的溶液后，分别装入500ml和25ml容器内，加塞、密闭保存即可。

经测定，室温测试其动力粘度为187mpa.s。

比较例1、抑菌效力试验

取本发明实施例制备的样品与Movicol产品，按《中国药典》2015版，第四部1121抑菌效力检查法，考察上述两种产品的抑菌效力，其结果如下：

表1：本发明实施例1溶液的抑菌效力试验结果

表2：Movicol的抑菌效力试验结果

表3：本发明实施例2溶液的抑菌效力试验结果

表4：本发明实施例3溶液的抑菌效力试验结果

表5：本发明实施例4溶液的抑菌效力试验结果

从上述表中可以看出，本发明制剂与Movicol能够满足2015版《中国药典》对多剂量口服溶液剂微生物的相关要求，且本发明制剂对5种受试菌的抑菌活性与Movicol相当，在不加入防腐剂时仍具有防腐功能。

2、稳定性试验

实验例1

使用实施例的聚乙二醇电解质溶液与Movicol在加速实验条件下(温度：40℃，湿度：75％)分别检测6个月内各个有效成分的含量变化其结果如下：

表6：稳定性试验结果

表6数据显示，在加速6个月的稳定性试验中实施例溶液与Movicol中钠、钾、氯的含量变化均不明显，但是Movicol中碳酸氢根和聚乙二醇的含量明显降低，而实施例溶液中碳酸氢根和聚乙二醇的含量均无明显变化。因此，说明依据本发明实施例制备的溶液与Movicol相比具有更好的稳定性。

实验例3

本实验通过由CN1850112B的实施例1所制得的对照溶液与实施例产品在储存过程中碳酸氢钠含量的比较。

取上述两种产品，分别检测其常温放置时在0个月、2个月、4个月时溶液中碳酸氢钠的含量，比较其溶液中碳酸氢钠含量的稳定性。其实验结果如下表所示：

表8：中碳酸氢钠含量测定结果

注：对照溶液中碳酸氢纳的理论含量为1.69g/L，实施例产品中碳酸氢纳的理论含量为14.28g/L。

由实验结果可知，对照溶液在配置过程中即会有部分碳酸氢钠分解，随着储存时间的延长，其碳酸氢钠会不断缓慢的分解。而实施例的产品，其碳酸氢钠的含量在配置时及储存过程中无明显变化。因此，本发明实施例的产品由于其制备过程避免了高温灭菌，有效保持了碳酸氢钠的药量。

3)澄清度实验

按照本发明实施例1提供的方法，配制不同浓度的聚乙二醇电解质溶液，考察不同浓度的聚乙二醇在其配制时以及在常温条件下放置6个月后的澄清度其结果如下：

表9：澄清度测定结果

以上实验表明，按本发明所提供的方法配制的聚乙二醇电解质溶液，聚乙二醇的浓度低于291g/L时，聚乙二醇电解质溶液没有抑菌效果，当聚乙二醇的浓度高于582g/L时，聚乙二醇电解质溶液不能完全溶解，或在放置过程中有析出现象。因此，聚乙二醇的浓度范围在291g/L～582g/L时，聚乙二醇电解质溶液才能稳定。

4)顺应性及有效性试验

方法采用随机、开放、阳性药平行对照。

肠道准备患者的饮食方案：检查前1d早餐为清淡常规早餐(例如：粥，面，粉)，午餐为低渣饮食，晚餐则进食流食或清汤(不要喝奶制品，浓紫或浓红色的汤)。检查当天上午检查者早餐禁食；下午检查者检查完后可进食少量流食。

实验例1

本实验是通过对比恒康正清散剂及由CN1850112B实施例1提供的聚乙二醇电解质口服溶液的制备方法制备的溶液剂，与本发明实施例1所提供的乙二醇解质口服液在使用过程中，病人对产品顺应性的比较。

取上述三种产品，分别让60例患者品尝服用，每位患者依次品尝三种产品各5ml，然后向他们说明三种产品的药用量，其中恒康正清散剂由患者自己直接配置。服用完毕后，请患者根据自己的感觉对三种药品进行满意度评价，结果如下表所示：

表10：顺应性统计

由实验结果可知，服用恒康正清散剂的可接受度(可接受人数与一般接受人数总和所占比例)为23.34％，服用依据CN1850112B实施例1所制得的口服溶液的可接受度为45％，服用本发明实施例1所制得的产品的可接受度为86.67％。三组结果的数据差异有统计学意义，结果显示，将散剂做成溶液后，有易于提高病人的顺应性，但服用量较大，容易造成腹胀、恶心等副作用，所以总体评价一般，而将口服液浓缩后，患者的顺应性明显提高。

实验表明，本发明实施例1产品组的口服液在病人中的顺应性较好，无论从服用量，还是从口感、服用方便性比较都较之前的散剂及口服溶液有所提高。

实验例2

本实验例是对本发明实施例1制备的聚乙二醇电解质口服液与恒康正清散剂经临床试验后的临床效果对比试验。

随机将180例患者分为A、B两组，A组90人(男40人，女50人)，平均年龄为58.2；B组90人(男48人，女42人)，平均年龄为59.1。两组中年龄、性别、疾病种类比较，无明显统计学差异，服药前患者无腹痛、腹胀、恶心、乏力等现象。

每位患者按处方进行服药，即，实施例1的产品按500ml/瓶的规格发给患者，每人一瓶，服用时每次50ml，20分钟一次；恒康正清的产品按产品说明书进行给药。

分别观察并记录每位患者产生的不良反应、达到清水便样时间及第一次排便时间。

经统计，试验结果如下所示：

表11：不良反应率比较

由实验结果可知，服用恒康正清的总不良反应率为12.78％，服用本发明实施例1提供的产品的总不良反应率为3.89％，两者数据差距有统计学意义。服用本发明实施例1患者的不良反应率明显比恒康正清的低，特别是恶心、腹胀的不良反应率明显下降，患者适应性较好。

表12：清肠效果及达到清水样便时间比较

注：判定清肠效果的依据为：肠内废物的排出情况、是否排净；清肠时是否有气泡产生。

由统计结果可知，服用本发明实施例1产品的患者的清肠效果较好，服药后肠内废物排净且无气泡的占77.78％，与恒康正清51.12％相比，具有统计学意义。

由统计结果可知，恒康正清在3±0.5时间内有90％以上患者为清水便样，而实施例1在2±0.5小时内有90％以上患者达到清水便样，在一定程度上提高了清肠的速度，在减轻病人痛苦的同时加快了治疗的速度。

由统计结果可知，服药后，恒康正清在1±0.5h时开始第一次排便，而本发明实施例1在0.7±0.5内开始第一次排便，本发明实施例1的第一次排便时间较恒康正清的第一次排便时间早了约18分钟，其清肠速度更快。

上述所列举的为本发明实施例1产品的临床实验结果，实施例2、实施例3、实施例4的产品经临床实验所得结果无论在顺应性、清肠速度方面也均优于恒康正清的产品。

Claims (10)

1.一种聚乙二醇电解质口服液，其特征在于，所述聚乙二醇电解质口服液包括以下成分：聚乙二醇291g/L～582g/L，碳酸氢钠5.06g/L～14.28g/L，氯化钠10.12g/L～28.056g/L，氯化钾1.56g/L～3.728g/L。

2.根据权利要求1所述的聚乙二醇电解质口服液，其特征在于包括以下成分：聚乙二醇525g/L，碳酸氢钠7.14g/L，氯化钠14.028g/L，氯化钾1.864g/L。

3.根据权利要求1所述的聚乙二醇电解质口服液，其特征在于包括以下成分：聚乙二醇291g/L，碳酸氢钠14.28g/L，氯化钠28.056g/L，氯化钾3.728g/L。

4.根据权利要求1所述的聚乙二醇电解质口服液，其特征在于包括以下成分：聚乙二醇582g/L，碳酸氢钠5.06g/L，氯化钠10.12g/L，氯化钾1.56g/L。

5.根据权利要求1所述的聚乙二醇电解质口服液，其特征在于包括以下成分：聚乙二醇582g/L，碳酸氢钠14.28g/L，氯化钠28.056g/L，氯化钾3.728g/L。

6.根据权利要求1至5中任何一项所述的聚乙二醇电解质口服液，其特征在于：所述口服液包含药学上可接受的适宜矫味剂，浓度为0.0～0.3g/L，优选为0.1～～0.3g/L。

7.根据权利要求6所述的聚乙二醇电解质口服液，其特征在于：所述矫味剂选自甜蜜素、阿斯巴甜、香精中的一种或一种以上组合物，浓度为0.1g/L～0.2g/L。

8.权利要求1至7中任何一项所述的聚乙二醇电解质口服液，其特征在于：所述聚乙二醇为是平均分子量为3000到4500的聚乙二醇，其中所述聚乙二醇的平均分子量优选为4000。

9.一种权利要求1至8中任何一项所述的聚乙二醇电解质口服液的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：

1)称取适量去离子水，加热或常温；加入处方量的电解质和/或矫味剂，搅拌使其完全溶解，备用；优选加热温度为40-50℃；

2)在上述1)溶液中加入处方量的聚乙二醇待其溶解，加水定容后，搅拌均匀即得所述的聚乙二醇电解质口服液。

10.权利要求1至8中任何一项所述的聚乙二醇电解质口服液在制备治疗通便及肠道清洁药物中的应用。