CN109908142B - 肠清洁组合物 - Google Patents

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Abstract

一种肠清洁组合物，其包含：作为第一清洁成分的特定糖醇，诸如木糖醇、山梨醇、丙三醇、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇和氢化葡萄糖，作为第二清洁成分的抗坏血酸或抗坏血酸和抗坏血酸的盐的混合物，作为第三清洁成分的匹可硫酸盐，和水性溶剂，其中，第一清洁成分的浓度基于总组合物为10g/L至500g/L，第二清洁成分的浓度基于总组合物为15g/L至500g/L，第三清洁成分的浓度基于总组合物为1mg/L至100mg/L，并且水性溶剂的体积为0.1L至1.0L。

Description

肠清洁组合物
分案信息
本申请是2014年9月24日递交的申请号为201480043216.4、发明名称为“肠清洁组合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种肠清洁组合物。更具体地，本发明涉及一种新的肠清洁组合物，其除了包含作为轻泻剂的匹可硫酸盐(picosulfate)之外，还包含高浓度的特定糖醇和抗坏血酸，以便通过降低总剂量而改善施用的容易度，并且确保安全性的同时改善肠清洁功效。
背景技术
根据来自世界癌症研究国际基金会(World Cancer Research FundInternational)的报告，结肠癌是世界上第三大常见癌症，结肠癌在世界范围内的发病率在2012年估计为140万，并且预计在2035年达到240万。为了诊断结肠癌，结肠镜检查是必要的。另外，结肠镜检查是非常重要的，因为如果在结肠镜检查的过程中检测到并且除去结肠息肉，就可以预防结肠癌，前述结肠息肉被认为是结肠癌的前兆。
为了进行准确的结肠镜检查，在检查程序之前进行肠清洁是必要的；由于即使在禁食数天之后粪便仍可能保留在结肠内，所以检查之前有必要通过人工方法彻底清洁结肠。为了这个目的，已经开发了通过摄入由轻泻剂组成的清洁液体以清空结肠的方法。理想的肠清洁剂应当具有高清洁能力、容易施用并且安全。
首先，高清洁能力是进行准确的结肠镜检查程序的基本要求。如果在进行肠清洁之后残留过多的残留物，将难以进行准确的检查，并且较差的可视化增加了并发症诸如穿孔的风险，并且有时必须重复进行痛苦的肠道程序，这可能会导致患者拒绝或回避检查。因此，可靠的清洁功效是最重要的要求。
其次，施用的容易度由要被摄入的肠清洁剂的体积、清洁剂的味道、以及在摄入清洁剂之后不适症状诸如恶心、呕吐和腹痛的发生决定。即使肠清洁剂具有优异的清洁能力，但如果其施用困难，不能根据给药方案成功地完成摄取过程，将导致肠清洁不充分。此外，肠清洁的不愉快经历往往导致拒绝重复检查，并且有关施用困难的传闻会阻碍结肠镜检查的普及，危害公众健康。
第三，作为安全性要求，肠清洁应尽量减少临时疾患，并且不应造成不可逆的慢性疾病。
早期方案涉及摄入高达7-12L大体积的溶液如盐溶液作为肠清洁剂。然而，此种清洁制剂的施用伴随有大量的痛苦和困难。
后来，引进了使用2L 10％甘露醇(为一种糖醇)的肠清洁制剂，并且获取了很大的期望。但是，已有关于施用甘露醇制剂后在结肠手术或治疗结肠镜检查过程中结肠气爆的报道，并且现在避免使用甘露醇。由于类似的风险，在包括美国和欧洲的许多发达国家，具有山梨醇的肠清洁制剂也被认为是不适合的。
上世纪80年代，开发了配制为4L溶液的包括聚乙二醇(PEG)摄入的肠清洁制剂。PEG配方仍然是世界上最常用的肠清洁剂。
PEG制剂最严重的问题是，它们高达4L的非常大的体积，并且他们令人厌恶的味道使得摄入困难。这样的摄入困难产生了对肠道制剂的广泛负面看法，这已经导致人们害怕或避免结肠镜检查。
因此，已经做出了各种尝试以减少待被摄入的PEG制剂的体积。例如，通过在方案中包括在PEG溶液摄入之前的6-12小时施用刺激性轻泻剂诸如比沙可啶片，或者通过组合使用柠檬酸镁(商品名称
Figure BDA0001999483420000021
)溶液，或者通过添加抗坏血酸(商品名称
Figure BDA0001999483420000022
)，可以将稀释的PEG溶液的所需体积减少至3L。在
Figure BDA0001999483420000023
型肠清洁制剂的情况下，加入抗坏血酸和抗坏血酸钠以弥补预期减少的清洁功效。然而，由于这些肠清洁制剂中含有的PEG的总量为200g，所以与以4L体积进行施用的COLYTE粉末中含有的236g相比，PEG含量仅降低了15.3％。因此，尽管降低了待被摄入的稀释溶液的总体积，但是由于PEG被浓缩了1.7倍，患者不适的抱怨比在使用COLYTE粉末4L方案的情况下更为常见。
除了此种摄入的难度，PEG制剂尚未达到令人满意的肠清洁能力。各种研究显示，使用PEG配方实现适于结肠镜检查的洁净级别的肠清洁百分比约为70％。许多已发表的研究已经证明了PEG配方的此种不充分清洁。例如，有研究报道，在47.1％使用PEG配方“Colyte”清洁肠道的患者中，结肠镜检查受阻于结肠中残留的固体粪便<"Comparisonbetween Conventional 4L Polyethylene Glycol and Combination of 2LPolyethylene Glycol and Sodium Phosphate Solution as a ColonoscopyPreparation",Seoul National University Bundang Hospital,Department ofInternal Medicine,Seoul National University College of Medicine and LiverResearch Institute,Jung Won Lee et al.,Korean J Gastroenterology,56,299-306,2010>。
为了解决PEG制剂的此种摄入问题，开发了包含柠檬酸镁匹可硫酸盐制剂作为肠清洁制剂。匹可硫酸盐制剂的一大优点是它们极大地改善了味道，因此与PEG制剂不同，它们的摄入极少因不愉快的味道而导致不适。由于这个原因，匹可硫酸盐制剂在欧洲是最常用的，但是这些制剂的最大问题是相对差的肠清洁能力。由美国FDA批准的Ferring’s
Figure BDA0001999483420000031
(匹可硫酸钠、氧化镁和无水柠檬酸)的推荐方案指示摄入总体积为2.22L，并且根据这种制剂的实际使用，已经发现，相比PEG溶液，其因清洁能力相对较差而存在问题。
由于此种原因，与
Figure BDA0001999483420000032
具有相同组成的
Figure BDA0001999483420000033
在临床应用中经常以3.5L的总体积使用，这高于其推荐剂量并是其推荐剂量的1.5倍。
另外，含有匹可硫酸盐的肠清洁剂不含电解质，因此他们很少会由于过量而导致低钠血症或低钾血症，但是已经报道了严重的副作用诸如痉挛等。由于向这种制剂中加入了镁，可能会发生高镁血症，因此具有肾功能紊乱的患者被禁止使用该制剂。
因此，开发用于解决PEG制剂摄入困难的含有匹可硫酸盐的肠清洁剂具有改善的依从性，但是表现出较差的肠清洁功效。由此，患者仍然需要摄入处于2.3L至3.5L范围的较大量，并且存在电解质异常及高镁血症的问题。
用于克服已知肠清洁制剂缺陷的尝试尚未成功，因此，强烈需要开发具有可靠清洁能力、易于施用、副作用最小且安全的新型肠清洁组合物。
发明内容
为了解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种新型肠清洁组合物，其具有良好的清洁功效，极大地改善仍至多处于约70％的充分肠准备的比率，并且由于改善的味道以及对人体的安全性而易于施用。
本发明的另一个目的是提供一种新型肠清洁组合物，其允许经济的大规模生产和商业化。
根据本发明所述的肠清洁组合物包含：作为第一清洁成分的选自于木糖醇、山梨醇、丙三醇、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇,甘露醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇和氢化葡萄糖(polyglycitol)的至少一种糖醇；作为第二清洁成分的抗坏血酸或者抗坏血酸和抗坏血酸的盐的混合物；作为第三清洁成分的匹可硫酸盐；和水性溶剂，其中第一清洁成分的浓度基于总组合物为10g/L至500g/L，第二清洁成分的浓度基于总组合物为15g/L至500g/L，第三清洁成分的浓度为1mg/L至100mg/L，并且水性溶剂的体积为0.1L至1.0L。
通过组合特定浓度的糖醇、抗坏血酸和匹可硫酸盐，与现有肠清洁组合物相比，根据本发明所述的肠清洁组合物表现出优越的清洁功效以及改善的味道。根据本发明所述的肠清洁组合物还通过显著地降低摄入体积而极大地增强了施用容易度和依从性。另外，根据本发明所述的肠清洁组合物通过最小化其消费过程中的不适诸如恶心、腹痛和呕吐等，而改善患者不适。通过加入碳酸氢盐诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾等，可以防止现有的包含匹可硫酸盐的肠清洁剂发生的电解质异常诸如低钠血症、低钾血症等。由于本发明的肠清洁组合物不含任何镁，其可以安全地使用而不会在患有肾功能紊乱的患者中导致严重副作用。
另外，通过组合特定浓度的糖醇和抗环血酸，相对于所消费的流体的体积而言，本发明实现了的优异的清洁功效及抑菌效果，消除了在摄入肠清洁制剂后在结肠内产生可燃气体的风险，确保了人体安全。
具体地，从患者的角度，有关肠清洁制剂程序的最具压力的部分是包括大体积摄入、难闻的味道、不适如腹痛和呕吐。虽然含有匹可硫酸盐的肠清洁剂在施用之后改善了不适，但仍然不方便，因为它们的清洁功效不充分，所以需要摄入3.5L的大体积。通过加入特定量的糖醇和抗坏血酸以代替在现有匹可硫酸盐制剂中额外使用的柠檬酸镁，本发明增强了肠清洁功效，由此将摄入体积降低至2L以下(包括水)，由此带来了改善的依从性。由于这些问题得到了解决，在施用过程中减少了患者对痛苦抱怨。本发明是有意义的，因为虽然极大地减少了消耗体积，但是通过使用特定糖醇与抗坏血酸组合，肠清洁功效更为改善并且能够尽可能地消除肠道可燃气体产生的风险。
如上所述，本发明的肠清洁组合物能够使得肠准备程序显著地更容易且更安全，从而大大促进了结肠镜检查的普及，因此，最大限度地提高结肠癌的早期检测以及通过息肉切除术预防结肠癌。本发明的肠清洁组合物还顺以被用来治疗和缓解便秘。
本发明的制备方法允许经济的大规模生产和商业化肠清洁组合物。
附图说明
图1和图2是获自各实验室的照片，其显示了使用一个实施例和比较例的肠清洁组合物处理后的肠道细菌的培养结果。
图3显示了表现摄入一个实施例和比较例的肠清洁组合物后结肠清洁度的照片。
图4A和图4B显示了表现摄入一个实施例和比较例的肠清洁组合物后，有效和不充分肠清洁的比率的图。
图5是一张照片，其显示在摄入根据现有技术制备的肠清洁组合物后产生了大量肠内气泡。
具体实施方式
现在将参照附图详细地描述本发明。
根据本发明所述的肠清洁组合物包含：作为第一清洁成分的选自木糖醇、山梨醇、丙三醇、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇和氢化葡萄糖中的至少一种糖醇；作为第二清洁成分的抗坏血酸或者抗坏血酸和抗坏血酸的盐的混合物；作为第三清洁成分的匹可硫酸盐；和水性溶剂，其中第一清洁成分的浓度基于总组合物为10g/L至500g/L，第二清洁成分的浓度基于总组合物为15g/L至500g/L；第三清洁成分的浓度为1mg/L至100mg/L，并且所述水性溶剂的体积为0.1L至1.0L。
在本发明中用作第一清洁成分的糖醇是在以高浓度使用时作为轻泻剂的清洁成分。用作本发明的第一清洁成分的糖醇是选自于木糖醇、山梨醇、丙三醇、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇和氢化葡萄糖中的一种或多种。在本发明的一个方面，用作第一清洁成分的糖醇可以包括木糖醇或者山梨醇或者木糖醇和山梨醇的混合物。
关于糖醇的安全性，在“使用山梨醇的肠道准备后，进行结肠息肉切除程序中发生结肠气爆”被报道之后，山梨醇与甘露醇一道被视为不宜用于肠道准备的物质。
然而，Ladas等人的综述文章显示，此类爆炸的发生并不局限于甘露醇或山梨醇，在使用PEG配方或磷酸盐配方的肠道准备后也会发生。根据Ladas等人的报道，在1952年至2006年之间总共报道了20起与肠道准备相关的气爆，包括四起在结肠息肉切除过程中的爆炸，该四起爆炸中的两起涉及使用PEG配方的肠道准备，一起使用磷酸盐配方且另一起使用甘露醇<"Colonic gas explosion during therapeutic colonoscopy withelectrocautery",Ladas SD,Karamanolis G,Ben-Soussan E.,World J Gastroenterol,13,5295-8,2007>。
在肠道准备后的手术或内镜治疗过程中的结肠气爆，被认为是由肠道细菌对糖醇诸如甘露醇和山梨醇的发醇产生的可燃气体氢气和甲烷所导致的。甲烷和氢气的爆炸范围分别为5-15体积％和4-75体积％。
但是，已经证明，当结肠中由于清洗不充分而有残留物时，氢气和甲烷气体更容易产生。还已知的是，不仅仅是使用甘露醇或山梨醇发生结肠气爆，而且在使用PEG配方或磷酸盐配方的肠道准备后也发生结肠气爆，其中PEG是另一种糖醇，而磷酸盐不是糖醇。这些事实表明，结肠气爆的起因并不局限于特定结肠清洁制剂的使用。相反，结肠清洁的品质在这一方面具有显著影响。这是因为，当肠清洁不充分而留下大量肠道细菌时，诸如残留粪便和肠清洁液中的物质诸如糖醇被过度降解，产生爆炸浓度的氢和甲烷。
事实上，Nunes等人已经报道，甘露醇配方的清洁功效不如PEG配方，当根据作者提议的标度进行评价时，甘露醇的充分肠道清洁率仅为75％，而PEG配方的充分肠道清洁率为90％<"Comparative evaluation of bowel preparation for colonoscopy usingmannitol andpolyethylene glycol-a prospective study",Nunes BL,Belo SG,PessoaMH,Lins Neto MA.,Rev Bras Coloproctol,28,294-8,2008>
考虑到这些观察，先前报道的在使用甘露醇或山梨醇的肠道准备后的气爆被认为是受到了不充分肠道清洁的影响。
但是，通过以特定浓度使用作为第一清洁成分的糖醇结合第二清洁成分诸如抗坏血酸等以及作为第三清洁成分的匹可硫酸盐，相对于所消耗的流体的体积而言，本发明实现了优异的清洁功效和抑菌效果，消除了由肠道准备不充分产生的爆炸的风险，确保了安全性。
基于总制剂，第一清洁成分在本发明中使用的浓度范围为10g/L至500g/L，20g/L至200g/L，或50g/L至150g/L，但不局限于此。如果第一清洁成分的浓度高于上述范围，可燃气体氢气和甲烷的产生可能会增加。如果第一清洁成分的浓度低于上述范围，可能导致肠道清洁不彻底。
在本发明中用作第二清洁成分的抗坏血酸是一种被称为维生素C的水溶性维生素，其是一种在维护健康方面发挥多种作用的必需维生素。随着对抗坏血酸不断提高的兴趣，正销售有含有抗坏血酸的各种特色饮料。这些特色饮料被制造为含有浓度高达10mg/mL(即10g/L)的抗坏血酸。
但是，在本发明中，抗坏血酸是主要的清洁成分，其以高浓度使用以发挥轻泻剂的作用，并且其抑菌活性抑制肠道细菌以便使结肠气体的产生最小化。为此目的，基于总组合物，第二清洁成分以15g/L至500g/L、20g/L至300g/L或30g/L至200g/L的高浓度加入。如果第二清洁成分的浓度高于上述范围，制剂的过高酸性可能会导致酸味过度，使得难以摄入制剂，并且在制剂的摄入过程中可能严重刺激肠胃，引起恶心、干呕、呕吐和烧心。另一方面，如果第二清洁成分的浓度低于上述范围，降低的抑菌效果可能导致在结肠中过量生产可燃性气体。
在本发明中用作第二清洁成分的抗坏血酸的盐是指抗坏血酸的碱金属或碱土金属盐。碱金属的例子包括但不限于钠或钾，并且碱土金属的例子包括但不限于钙。在本发明中使用的抗坏血酸的盐可以是抗坏血酸钠或抗坏血酸钙。
与单独的抗坏血酸相比，抗坏血酸的盐降低溶液的酸性，通过抑制抗坏血酸的吸收而增强肠道清洁功效，已知抗坏血酸的吸收随酸性的增加而增加。
当第二清洁成分是抗坏血酸和抗坏血酸的盐的混合物时，抗坏血酸与抗坏血酸的盐的质量比可以处于99:1至60:40范围内。如果抗坏血酸与抗坏血酸的盐的质量比处于上述范围之外，过量的钠、钙、钾或镁可能被吸收到体内，引起电解质异常或导致高钙血症或高镁血症。
在本发明中用作第三清洁成分的匹可硫酸盐被用作刺激轻泻剂。匹可硫酸盐通常以7.5mg的一次剂量每日施用一次或两次。基于总组合物，用作第三清洁成分的匹可硫酸盐在本发明中的浓度可以为1mg/L至100mg/L、10mg/L至80mg/L或15mg/L至70mg/L。
本发明的肠清洁组合物可附加地包含消泡剂，从而除去在肠道制备后经常看到的结肠气体或气泡。在本发明的一个方面，适合的消泡剂的例子包括但不限于二甲基硅油。
一般而言，如果在结肠镜筛查的过程中出现大量气泡，就制备二甲基硅油的稀溶液并且通过结肠镜的小通道注入到结肠中。另一种方法涉及在肠道准备的最后阶段单独施用独立提供的二甲基硅油制剂。但是，当在程序中通过结肠镜中的通道注射稀二甲基硅油时，能够被单次施用稀二甲基硅油所覆盖的面积非常有限。因此，如果形成大面积的气泡，由于可能需要重复施用稀溶液多达十次或十次以上，所以产生了不便。即使在肠道准备的最后阶段单独施用二甲基硅油制剂，该制剂的体积通常小到10ml，这可能不足以在整个结肠内防止气泡的形成。
为了解决这个问题，本发明向肠清洁组合物中加入稀消泡剂诸如二甲基硅油，以便即使使用小体积的消泡剂，也能够在肠清洁液体所到达的区域内非常有效地抑制泡沫。
在二甲基硅油的情况下，基于总制剂，在本发明中使用的消泡剂的浓度可以是100mg/L至2g/L、150mg/L至1.5g/L或200mg/L至1g/L，但在除了二甲基硅油之外的消泡剂情况下，其浓度并不局限于上述范围。如果消泡剂的浓度超出了上述范围的上限，其可能引起副作用诸如腹痛、皮疹、面部或舌头肿胀、呼吸困难等。
可以在本发明中使用的水性溶剂包括例如水、碳酸水、碱性离子水和饮料。只要能够实现本发明的效果，对饮料的种类就没有特定的限制。饮料的例子包括咖啡、各种果汁、可乐、原味苏打水(clear soda)、和金汤力(gin and tonic)。在本发明的一个方面，可以将碳酸水或碱性离子水用作水性溶剂。已知的是，碳酸水独立地作为轻泻剂发挥作用时，能够有效改善患有慢性便秘的老年人的便秘。碱性离子水通过部分地中和本发明的肠清洁组合物的酸性而提高清洁功效，导致抗坏血酸的吸收减少。
水性溶剂的体积可以是0.1L至1.0L、0.1L至0.9L、0.2L至0.8L或0.3L至0.7L，但不局限于此。如果溶剂的体积低于0.1L，各成分可能不能完全地溶解于溶剂中。如果溶剂的体积大于1.0L，较大的体积可能导致依从性下降。
本发明的肠清洁组合物可以附加地包含用于改善依从性和缓解在肠道准备过程中经常看到的上消化道症状诸如恶心、干呕和呕吐的成分。
由于含有大量抗坏血酸和柠檬酸的本发明的肠清洁组合物酸性高并且由于酸味过度而难以摄入，所以其可包含碳酸氢盐诸如碳酸氢钠和碳酸氢钾以中和酸性。
基于总制剂，可以使用处于0.1g/L至10g/L范围内的浓度的碳酸氢钠。如果超出上述范围进行使用，由于过度的盐味而可能导致降低的依从性并且引起高钠血症。基于总制剂，可以使用处于0.1g/L至20g/L范围内的浓度的碳酸氢钾。如果超出上述范围进行使用，由于摄入的钾超过其每日推荐剂量而可能导致高钾血症。例如，高钾血症有造成心脏疾病的风险。
为了通过缓解诸如恶心、呕吐和腹痛等症状而增强依从性的目的，本发明的肠清洁组合物可以进一步包含水溶液形式的生姜、薄荷、甘菊等的提取物、粉末或浓缩液。这些成分作为胃肠道抚慰剂而发挥作用，并且可以加入的浓度基于总肠清洁组合物为5g/L至50g/L。如果过度超出上述范围进行使用，此种胃肠道抚慰剂可能通过抑制肠道运动而降低清洁功效。
本发明的肠清洁组合物可以进一步包含已知的清洁成分或添加剂以增强清洁效果。附加清洁成分和添加剂的例子包括柠檬酸、镁组分(诸如氧化镁)、多库酯钠、番泻叶提取物(例如番泻苷)、芦荟提取物(例如芦荟素)、大蒜提取物(例如蒜氨酸和蒜辣素)等以及果胶、锌组分(如氧化锌)、咖啡因等。
柠檬酸是一种在柑橘类水果中以高浓度存在的天然物质。它产生酸味并且在各种饮料和食品中用作防腐剂。柠檬酸被列为一种非常安全的物质，并且FDA和FAO/WHO已经公认，过量摄入柠檬酸造成的危害不大。在本发明的肠清洁组合物中，可以将柠檬酸作为附加清洁成分加入以发挥轻泻剂的作用。在这种情况下，柠檬酸的浓度基于总制剂可以为1g/L至15g/L。如果其浓度超出上述范围，由于烧心和强烈的酸味而可能降低患者依从性。
镁也是一种可以发挥轻泻剂作用的物质。但是，对于患有肾功能紊乱的人，应该谨慎使用，因为一次施用大于3g的过多量可能导致高镁血症的副作用。
果胶和锌通过抑制抗坏血酸的胃肠吸收而增强抗坏血酸的通便功效。基于总制剂，果胶可以0.1g/L至2g/L的浓度使用，并且如果使用的浓度超过上述范围，其可能不溶解。基于总制剂，氧化锌可以10mg/L至400mg/L的浓度使用，并且其过量摄入超出上述范围会引起呕吐、干呕等。
咖啡因可以被用来对抗在肠准道备过程中可能感觉到的低迷并且增强清洁功效。基于总制剂，可以使用高达30mg的咖啡因。过量摄入咖啡因超出上述范围可引起心动过速、焦虑症、睡眠障碍等。
可以用作辅助轻泻剂的物质还包括多库酯钠(10mg/L至400mg/L，摄入过多会引起呕吐、腹痛等)、番泻叶提取物(番泻苷，10mg/L至50mg/L，摄入过多会引起呕吐、腹痛等)、芦荟提取物(芦荟素，10mg/L至50mg/L，长期过量摄入可引起肠功能降低)、大蒜提取物(蒜氨酸和蒜辣素，10mg/L至5g/L，摄入过多会引起严重的腹痛和呕吐)等。
本发明的肠清洁组合物可以包括增甜剂以改善味道。适合的增甜剂的例子包括但不限于三氯蔗糖、麦芽糖糊精、葡萄糖、蔗糖、右旋糖、糖精、阿斯巴甜和甜菊。基于总肠清洁组合物，此类增甜剂可以在0.01mg/L至10g/L的范围内使用。使用超出上述范围的过量可能引起不适诸如恶心和干呕。
本发明的肠清洁组合物可以附加地包括适量可食用的水果调味料以增强依从性。此类水果调味料可以为草莓味、橙子味、苹果味、葡萄味、柠檬味、香蕉味、樱桃味等。
本发明的肠清洁组合物可以附加地包含适量抗氧化剂以防止抗坏血酸的氧化。此类抗氧化剂包括但不限于阿魏酸、氨基酸(如甘氨酸和组氨酸)、透明质酸和生育酚。
此外，本发明的肠清洁组合物可以附加地包含螯合剂以螯合水性溶剂中潜在含有的微量铁和铜离子。此类螯合剂的例子包括但不限于Versene CA螯合剂(陶氏化学公司)。
根据本发明所述的肠清洁组合物可以是单部分式产品(one-part product)或两部分式产品(two-part product)。
在本发明的一个方面，本发明的肠清洁组合物可以包装为单部分式产品，其中包括第一清洁成分、第二清洁成分和第三清洁成分以及必要的消泡剂、胃肠道抚慰剂和其它添加剂的全部成分与水性溶剂一起包装于一个容器中。
在本发明的另一方面，所述肠清洁组合物可以被包装为两部分式产品。例如，第一清洁成分、第二清洁成分和第三清洁成分可以被包装在一起，而水性溶剂可以被单独包装；第二清洁成分和水性溶剂可以被包装在一起，而第一清洁成分和第三清洁成分可以被单独包装；第一清洁成分、第三清洁成分和水性溶剂被包装在一起，而第二清洁成分被单独包装；第一清洁成分、第三清洁成分和部分水性溶剂被包装在一起，而第二清洁成分和部分水性溶剂被包装在一起；或者，第一清洁成分、第二清洁成分、第三清洁成分和部分水性溶剂可被包装在一起，而水性溶剂的剩余部分被单独包装，但并不局限于这些。此外，如有必要，可以以各种组合的方式将消泡剂、胃肠道抚慰剂和其它添加剂加入到所述两部分式产品中。
现在解释将所述肠清洁组合物配制为以高浓缩溶液和赋形剂形式包装的两部分式产品的方法以及使用该产品的方法。例如，将包括第一清洁成分、第二清洁成分和第三清洁成分以及必要时的消泡剂、胃肠道抚慰剂和其它添加剂的全部成分溶解于最小量水性溶剂中以得到高浓缩溶液，并且用户可以将该溶液稀释于他们选定为赋形剂的饮料中(作为水性溶剂补足剩余体积)。在此种情况下，用于形成高浓缩溶液的水性溶剂的体积可以为0.05L至0.2L，并且用户选择的饮料即赋形剂的量可以是水性溶剂的剩余体积。如果必要，组合物的各固体成分以及水性溶剂均是单独包装的，用户在摄入时可以将全部成分混合。也可以使用各种其它形式的包装并且两部分式产品的形式并不受到上述包装方法的限制。
在制造根据本发明所述的肠清洁组合物时，包括第一清洁成分、第二清洁成分和第三清洁成分以及必要时的消泡剂、胃肠道抚慰剂和其它添加剂的全部成分可以同时与水性溶剂混合，或者可以单独地制备各成分，然而再逐步地混合。
例如，用于制备根据本发明所述的肠清洁组合物的方法可包括如下步骤：形成第一混合物，其包含作为第一清洁成分的糖醇；形成第二混合物，其包含作为第二清洁成分的抗坏血酸或抗坏血酸和抗坏血酸的盐；形成第三混合物，其包含作为第三清洁成分的匹可硫酸盐；如有必要，形成第四混合物，其包含消泡剂；如有必要，形成第五混合物，其包含胃肠道抚慰剂；将第一混合物至第五混合物与水性溶剂混合以形成肠清洁组合物。
在本发明的另一方面，用于制备本发明的肠清洁组合物的方法可附加地包括步骤：在将第一混合物、第二混合物和第三混合物以及必要时的第四混合物和第五混合物与水性溶剂混合之前，预先以任意组合混合第一混合物至第五混合物。
在本发明的进一步方面，用于制备本发明的肠清洁组合物的方法可包括例如预先制备包含第一混合物、第二混合物和第三混合物以及必要时的第四混合物和第五混合物与部分水性溶剂的高浓缩溶液，然后在摄入时通过使用各种饮料稀释将该溶液调整至上述具体的浓度和量。在这种情况下，用户可以选择作为赋形剂的饮料的类型，只要是水性溶剂就没有特别限制，包括水、碳酸水、碱性离子水和饮料等，并且该饮料可以与高浓缩溶液中的水性溶剂相同或不同。对饮料的种类没有特别限制，只要能够实现本发明的效果即可。饮料的例子包括滴漏式咖啡、各种果汁、可乐、原味苏打水和金汤力。
在制备本发明的肠清洁组合物的过程中，用于混合单个成分的方法、固体的颗粒形状和尺寸、pH、制备温度、搅拌条件、容器、包装材料、真空包装或气体置换包装、和其他包装的细节可以根据待制备的肠清洁组合物的形式、类型、运输和储存方法进行必要的调整。
取决于受试者的肠敏感性，本发明的肠清洁组合物的给药方案可包括但不限于在预定结肠镜检查前的3-5小时开始，每5-10分钟摄入50-100cc所述组合物，总共5-10剂。虽然不旨在限制，但是可能历经例如1小时至1.5小时的时间来摄入本发明的肠清洁组合物，并且在口渴的情况下可额外地摄入适量的瓶装水等。
通过包含特定浓度的糖醇、抗坏血酸和匹可硫酸盐，尽管极大地减少了摄入的体积，但本发明的肠清洁组合物仍然表现出了增强的肠清洁功率。本发明的肠清洁组合物还通过需要摄入非常小的体积而实现了施用的便利。另外，由于不含不适口的成分，本发明的肠清洁组合物不会引起或很少引起不适如恶心、呕吐和腹胀，并且由于抑制结肠内可燃气体的产生而是安全的。
本发明的制备方法允许经济地大规模生产和使得高性能肠清洁组合物商业化。
由于本发明的肠清洁组合物具有优异的清洁功效、易于施用并且安全，所以其能够被用于结肠镜检查等之前的肠道准备、用于在结肠手术和肛门手术治疗痔疮等的准备以及用于治疗和缓解慢性和急性便秘等疾病。
现在将参照实施例来更详细的描述本发明。应当理解的是，所提供的所述实施例是用于说明本发明实施方式而不旨在限制本发明的范围。
<实施例1>
在100mL作为溶剂的蒸馏水中，混入45g木糖醇、25g抗坏血酸、20mg匹可硫酸盐、200mg二甲基硅油、1.4g碳酸氢钠、3.4g碳酸氢钾和20mg三氯蔗糖，以形成150mg高浓缩溶液，并且使用350ml碳酸水作为单独的赋形剂，从而制备两部分式肠清洁组合物。
通过在同一时间混合所有粉末形式的成分以进行混合，然后倒入溶剂以将它们溶解。由于酸性抗坏血酸与碱性碳酸氢盐之间的中和反应产生的大量二氧化碳(CO2)引起大规模起泡，所以需要当心。事先制备1:10的含有消泡剂二甲基硅油的
Figure BDA0001999483420000151
稀溶液，并且在混合的同时适宜地加入能够成功地防止起泡，由此有助于混合过程。由于含有约30％硅的药物二甲基硅油不溶于水，所以在本实施例中使用
Figure BDA0001999483420000152
其是一种包含二甲基硅油作为主成分的液体配方。
<比较参考例1>
为了体外测试评估在本发明中用作第一清洁成分的糖醇的安全性，制备了比较参考例1以与实施例1的溶液进行比较。
比较参考例1是指通过按照推荐方案将活性成分稀释于瓶装水而制备的10mLPICOLYTE溶液。活性成分的浓度与该活性成分在肠清洁中使用的浓度相同。
<实验例1：关于产生可燃气体(体外)的安全性测试>
氢气和甲烷气体浓度的测量
关于与肠道可燃气体的产生有关的安全性测试，不能容易地从受试者获取适合样本或在在结肠镜检查过程中评估结肠气体，并且仅基于从有限病例数获得结果，不能合理地得出‘所观察到的差异归因于肠清洁溶液的不同’这样的结论，而肠道准备后的个体受试者的情况广为不同。因此，通过能够在相同条件下进行的体外测试，来间接地研究实施例中制备的组合物的潜在风险。
为此目的，将来自实施例1、比较参考例1和对照(瓶装水)的溶液的等分试样与采集自5个人的粪便的稀释溶液混合，并且将20mL所述稀释溶液各自在500mL容器中在室温下贮存18小时。然后，使用气体检测器测量各个容器中的气体浓度。所述粪便的稀释溶液是通过从五位不同的受试者采样粪便并且将3g来自各个受试者的粪便稀释于100mL瓶装水中制备的，总共得到5个不同的粪便稀释溶液。
详细测试方案如下所述。
对于采集粪便样品的五位受试者中的每一位，将10mL粪便稀释溶液的等分试样置于三个容器中，提供三个保持有相同粪便稀释溶液的容器。由此，制备了总共15个容器，其中保存有来自五位受试者的粪便的稀释溶液。
对于每位受试者，向保存有相同粪便稀释溶液的三个容器中，分别加入10ml来自实施例1、比较参考例1(PICOLYTE)和对照(瓶装水)之一的测试溶液。
将粪便的稀释溶液与相应的测试溶液混合后，通过紧封盖将容器密封并且在室温下贮存18小时。
然后，使用Geotech GA5000气体分析器(Landtech,UK)测量各个容器中的氢气和甲烷的浓度。Geotech GA5000气体分析器以体积％单位测量甲烷和0-1000ppm范围内的氢气。
总共15个容器中气体浓度的测量给出可燃气体氢气和甲烷的浓度的平均测量值，如表1所示。
【表1】
实施例1 比较参考例1(PICOLYTE) 对照(瓶装水)
氢气(ppm) 0 451.3 173.6
甲烷(体积％) 0.13 0.16 0.14
如可从表1看到的，实施例1的肠清洁组合物未产生可检测的氢，并且甲烷浓度为0.13％，该甲烷浓度低于对照的甲烷浓度并且低于比较参考例1的匹可硫酸盐肠清洁溶液的甲烷浓度。即，这些结果显示，本发明的肠清洁组合物就结肠可燃性气体的产生而言是最安全的。
细菌培养测试
在进行上述气体浓度测量之后，将容器中的混合溶液提交给两家检测机构，即首尔医科学研究所(SCL)的实验室以及韩国社会实验室医学(KSLM)认可的绿十字实验室，在所述实验室中，所述混合溶液被培养48小时并且测量产生的菌落计数，其中，首尔医疗科学研究所(SCL)是CAP认可的和KSLM/实验室医学基金会认可的机构。
表2中列出了相应测试溶液中菌落计数的平均值。另外，图1和图2按照各个实验室，显示了实施例1、比较参考例1和对照的肠道细菌的培养结果。
【表2】
Figure BDA0001999483420000171
(单位:105CFU/ml)
以上菌落计数结果清楚地表明了根据本发明所述的肠清洁组合物的抑菌效果。具体地，在实施例1的情况下，五位受试者的粪便稀释溶液培养物的菌落计数均低于使用PICOLYTE的比较参考例1的那些，并且甚至低于对照组。也就是说，从实施例1可以看出，能够产生可燃气体诸如氢气或甲烷的细菌得到了显著抑制。虽然是在体外试验中获得，这些结果表明，关于结肠内可燃气体的产生，本发明的肠清洁组合物比现有的任何肠清洁剂都更安全。
关于其中使用PICOLYTE的比较参考例1，发现其培养菌落的计数高于天然状态下的对照组。这尚未成为问题，但是其暗示了这种类型的肠清洁剂促进可燃气体产生的潜在风险。这些结果显示，尽管本发明的肠清洁剂含有糖醇，但是在可燃气体产生方面是非常安全的。
上述结果表明，关于肠道细菌生长以及由此引起的结肠内可燃气体的产生方面，包含木糖醇、抗坏血酸和匹可硫酸盐作为主要成分的实施例1的组合物是非常安全的。
此种优异的抑菌效果暗示着，当本发明的肠清洁组合物在结肠手术前被用作肠道准备用的轻泻剂时，其可能极大地有助于降低术后感染的发生率。由于在结肠手术过程中可能发生来自肠内容物的污染，术前施用抗生素以防止由此类污染引起的手术部位感染已被确定为标准。但是，如果将本发明的肠清洁组合物用于术前肠道准备，其抑制肠内容物中的细菌，甚至发生来自肠内容物的污染时也能够降低感染的可能性。
考虑到‘现有的肠道清洁液体不仅被用于结肠镜检查之前的肠清洁，而且被用作结肠手术前的术前肠道准备用主要轻泻剂’的事实，上述效果可增强本发明肠清洁组合物的重要性。
从上述两个体外安全性测试可以看出，由于本发明所述的新型肠清洁组合物与常规结肠清洁制剂相比使得可燃氢气和甲烷气体的产生最小化并且抑制细菌生长，所以其风险最低。
<比较例1和2>
制备比较例1和2以用于关于本发明的肠清洁组合物的施用容易度、肠清洁功效和安全性的比较实验。
具体地，对于体内实验，将市售肠清洁产品PICOLYTE和CoolPrep分别以它们的推荐混合量与水混合，以制备比较例1和2的肠清洁组合物。比较例1和2中使用的肠清洁剂的身份和水的体积列于表3中。
【表3】
Figure BDA0001999483420000181
-PICOLYTE：Pharmbio Korea Co.,Ltd.，16.37g/小袋
-CoolPrep：Taejoon Pharm Co.,Ltd.，56.402g/小袋
评价实施例1以及比较例1和2中制备的肠清洁组合物的清洁性能和依从性。
具体地，在接受结肠镜检查的患者中评价比较例1(n＝63)、比较例2(n＝49)和实施例1(n＝161)的肠清洁功效、施用容易度和安全性。实施例1以及比较例1和2的详细给药方案如下所述。
在实施例1的给药方案中，从预定的检查前的5小时开始，作为一般规则，以每30分钟100ml(5满口，纸杯的一半)的速率，总共5次，摄入总共500ml的肠清洁溶液。在摄入100ml肠清洁溶液之后，每15分钟额外地摄入200ml瓶装水。根据这种方案，肠清洁剂的摄入总共花费120分钟。
关于比较例1，即PICOLYTE 2.3L，在检查前一天的晚上7点，将产品中提供的一小瓶稀释于150ml中后摄入，随后历经1小时摄入额外的1L水，并且在检查的当天在开始检查前的5小时重复该过程一次。
关于比较例2，即CoolPrep 3L，在检查前一天的晚上7点历经1小时摄入1L制备的溶液(每15分钟摄入250ml溶液)，并且在检查的当天在开始检查前的5小时历经1小时摄入另外1L制备的溶液。指示患者，在完成稀释溶液摄入后，在检查当天的早晨和晚上喝下500ml水。
<实验例2：肠清洁功效>
在两个方面评估肠清洁功效：①结肠清洁度和②气泡量。
结肠清洁度
为了评估结肠清洁度，外科医生使用五点标度(优、良、一般、差、不合格)根据表4和图3中所示的标准来评价患者结肠清洁度水平。为了公正的评价，所述评价以盲测进行，其中进行结肠镜检查外科医生未被告知个体患者摄入的肠清洁组合物的身份。
【表4】
Figure BDA0001999483420000201
表5中提供了根据表4和图3所示的标准评估结肠清洁度的结果。
【表5】
Figure BDA0001999483420000202
图4A和图4B给出了上述结果，分类为：“有效肠清洁”，是指足以满足结肠镜检查的条件；和“不充分肠道准备”，是指不满足或不能准确进行结肠镜检查的条件。“有效肠道准备”包括被评为优或良的情况，并且“不充分肠道准备”包括被评为一般、差或不合格的情况。
从表5、图4A和图4B可以看出，实施例1中的有效肠道准备的比率是最高的，为92.4％，而发现比较例1的清洁度最差，有效肠清洁的比率为57.2％。比较例2显示出67.3％的有效肠清洁率。这些结果相当符合一些国外研究论文的报道，这些论文中指出PEG制剂和磷酸盐制剂显示出约70～75％的充分肠清洁率<"Colonoscopy preparation",ASGEtechnology committee,GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY,69(No.7):1201-1209,2009>。
但是，如从比较例1和2看到的不充分肠道准备实际上会造成严重的问题，因为其不允许进行准确的结肠镜检查。通常，每4-5年重复一次结肠镜检查。如果在经历痛苦的肠道准备后进行的结肠镜检查结果不准确以至于息肉或早期结肠癌未被检出，那么直到下一次筛查之前所述疾病通常会被忽视4-5年，潜在地使得息肉发展为癌症或早期结肠癌发展为晚期结肠癌。
气泡量
除了结肠清洁度之外，影响准确结肠镜检查的另一个主要因素是结肠中存在的气泡。几乎所有的肠清洁剂均倾向于在肠道准备后的结肠内产生气泡。因此，为了彻底检查结肠腔以检测非常小的病变，需要防止或除去此类气泡。在摄入实施例1以及比较例1和2的肠清洁组合物之后，观察了气泡的存在或不存在以及程度，结果示于表6中。基于“无”、“一些”和“大量”三点标度来评价气泡的程度。图5是一幅照片，其显示在摄入比较例1的肠清洁组合物之后产生了大量结肠内气泡。
【表6】
Figure BDA0001999483420000211
如上结果所示的，在实施例1的情况下，在98.2％的受试者中未产生气泡，但在比较例1和2的情况下，未产生气泡的受试者的百分比低至约1/3。具体地，形成的大量气泡达到了极大地干扰了三位受试者中超过一位的检查的程度。当形成气泡时，在结肠镜检查过程中可以使用药剂将它们洗去。但是，由于一次能够冲洗的面积是有限的，所以需要花费大量的精力和时间。因此，过多气泡形成干扰结肠镜检查的顺利进行并且也成为丢失小病变的原因。至于实施例1的肠清洁组合物，几乎完全预防气泡的形成，这在减少程序时间的同时允许向病变观察分配更多的时间，并且由于清晰的视线有利于小病变的检测而提高了疾病检出率。
<实验例3：施用容易度>
从四个方面评估了施用的容易度：①清洁剂的味道，②施用后的不适，③推荐给家人的意愿，和④改进的需要。
清洁剂的味道
在问卷调查中，要求受试者基于“非常令人不快”、“略微令人不快”和“一般”的三点标度来客观地评价肠清洁剂的味道。表7中显示了每一应答类别的百分比。
【表7】
Figure BDA0001999483420000221
如以上结果所显示的，95.1％的受试者将实施例1的肠清洁剂的味道评价为“一般”，而93.9％的受试者将比较例1的肠清洁剂的味道评价为“一般”。然而，对于比较例2，仅32.6％的受试者将其肠清洁剂的味道评价为“一般”。
施用后的不适
将施用后的不适分类为4组：腹痛、腹胀、呕吐和口渴。在问卷调查中，要求受试者表明自感的不适，并且表8中显示了每一应答类别的百分比。
【表8】
Figure BDA0001999483420000231
如从表8可以看出的，关于诸如腹痛、腹胀、呕吐和口渴等所有类别，实施例1引起的不适水平均低于或类似于现有肠清洁剂。比较例2的呕吐相当频繁，这似乎与PEG制剂令人不快的味道有关。
推荐的意愿
在问卷调查中，询问受试者，他们是否愿意将他们使用的肠清洁组合物推荐给他们的家庭，并且表9中显示了否定回答的受试者的百分比。
【表9】
样品 不推荐(％)
实施例1 2
比较例1(PICOLYTE) 7
比较例2(CoolPrep) 53
如以上结果所显示的，在比较例2的情况下，不推荐的百分比非常高(53％)。
同时，比较例1显示出相对较低的不推荐百分比，比率为7％，比实施例1的稍高。这可以被视为与摄入量达2.3L的大体积有关。
改进的需要
在问卷调查中，询问受试者，他们使用的肠清洁剂是否需要改进，并且表10中显示了肯定回答的受试者百分比。
【表10】
样品 改变的需要(％)
实施例1 5
比较例1(PICOLYTE) 7
比较例2(CoolPrep) 58
从以上结果可以看出，实施例1显示了最高的令人满意度，因为认为需要改进的受试者的百分比是最低的。比较而言，7％的受试者认为比较例1需要改变，并且58％的受试者认为比较例2需要改进。
患者对实施例1和其它肠清洁剂的偏好
在给予了实施例1的肠清洁组合物的受试者中，询问曾经经历了结肠准备的89位患者，与它们以前的结肠准备经历相比，施用的容易度是否得到了增强。结果示于表11中。
【表11】
Figure BDA0001999483420000241
如从以上结果可以看出的，78.7％具有其它肠清洁剂经历的受试者的回答是，实施例1的肠清洁组合物的摄入更容易，同时没有受试者发现更困难。这些结果能够用作比较例1和2中的现有肠清洁剂与实施例1的制剂之间的间接比较，其显示出对实施例1制剂的显著有利偏好。
<实验例4：安全性(体内测试)>
通过血液测试血液抗坏血酸浓度和血液化学以评估每种肠清洁剂的安全性。
结肠气体测量
关于可燃气体的产生，继上述体外测试显示了本发明的肠清洁组合物的安全性之后，对10位使用了实施例1的肠清洁组合物的患者的每一位，对在他们结肠镜检查的过程中采集的实际结肠气体进行分析。结果显示，甲烷浓度为0.1～0.3体积％且氢气浓度为1～7ppm，直接表明这些气体的浓度毫不接近它们的最小爆炸浓度，即分别为5％和4,000ppm。
血液抗坏血酸浓度
在摄入肠清洁组合物之后，就在全队结肠镜检查之前从受试者采集血样，并且在SCL(首尔医疗科学研究所)测量血液抗环血酸浓度，SCL是一家配备有测量抗坏血酸血液水平的仪器的检测机构。所得的平均值列于表12中。
【表12】
Figure BDA0001999483420000251
血液抗坏血酸浓度的参考范围为2-20μg/mL。可以预期的是，对于比较例2和实施例1，血液抗坏血酸浓度瞬时升高到参考范围之上，其中比较例2在摄入的液体中混入了21.2g抗坏血酸，而实施例1含有25g抗坏血酸化合物。但是，由于抗坏血酸是水溶性的，超过参考值的血液抗坏血酸直接通过肾脏排出体外而将血液浓度降低至正常。
此外，美国国立癌症研究所已正式确认，高剂量的抗坏血酸对人体没有伤害(http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cam/highdosevitaminc/healthprofessional/page1/AllPages)。
自20世纪70年代以来，已经进行了许多研究以确定静脉注射高剂量的抗坏血酸对各种癌症是否具有治疗效果。虽然对其治疗效果没有达成共识，随着时间的推移已经确认，除了患有G6PD缺乏症、肾脏疾病或尿路结石的人之外，可以向健康者安全静脉注射施用高达1.5g/kg的抗坏血酸<"Vitamin C pharmacokinetics:implications for oral andintravenous use",Padayatty SJ,Sun H,Wang Y,et al.,Ann Intern Med 140(7),533-7,2004；"Phase I clinical trial of i.v.ascorbic acid in advanced malignancy",Hoffer LJ,Levine M,Assouline S,et al.,Ann Oncol 19(11),1969-74,2008>。
据2013年进行的Ⅰ期临床研究报道，历经30分钟静脉注射抗坏血酸15g，每周两次，持续四周，将血液抗坏血酸水平提高至至少350mg/dL(3,500μg/mL)，但仍然良好耐受并且没有造成严重的副作用<"Pharmacological ascorbate with gemcitabine for thecontrol of metastatic and node-positive pancreatic cancer(PACMAN):resultsfrom a phase I clinical trial",Welsh JL,Wagner BA,van't Erve TJ,et al.,CancerChemother Pharmacol 71(3),765-75,2013>。
在美国国立癌症研究所的网站上公布的官能资源中发现了以上信息，其确认高血液抗坏血酸浓度不会给人体健康造成伤害。此外，以上提到的3,500μg/mL抗坏血酸血液浓度几乎是其参考范围上限的175倍并且是在使用实施例1的肠清洁组合物后观察到的平均血液抗坏血酸浓度32.4μg/mL的108倍。也就是说，可以看出，在摄入实施例1的肠清洁组合物后升高的抗坏血酸浓度不会给人体健康造成伤害。
可以相信，由于这些原因，尽管
Figure BDA0001999483420000261
具有与CoolPrep(用在比较例2中)相同的组成，并且已经证明CoolPrep造成血液抗坏血酸水平瞬时升高，但是
Figure BDA0001999483420000262
毫无困难地被美国FDA批准用作肠清洁剂。
其它血液化学测试
作为其它血液化学测试，测量了作为肾功能指标的镁浓度、电解质浓度、血液尿素氮(BUN)和肌酸酐的浓度以及反映肝损伤的肝酶AST(GPT)和ALT(GPT)，结果显示于表13-16中。就在结肠镜检查前采集血液并且在Joyful医院的检验医学部按照通常的协议进行测量。
【表13】
Figure BDA0001999483420000271
【表14】
Figure BDA0001999483420000272
【表15】
Figure BDA0001999483420000273
【表16】
Figure BDA0001999483420000281
如可以从上述结果看出的，对于所有的肠清洁剂，除了接受比较例1肠清洁组合物的受试者中的镁浓度2.5mg/dL接近其上限(参考范围1.58～2.55mg/dL)之外，在电解质浓度、肾功能指标BUN和肌酸酐、以及肝酶AST和ALT的结果中未观察到异常。
在接受了比较例1的肠清洁组合物的患者中，镁血液浓度升高至接近其上限的原因是PICOLYTE中包括大量的氧化镁(10.5g)。
总之，已经证明，如同其它肠清洁剂，实施例1的肠清洁组合物是安全的药物制剂，其不会造成血液化学异常。
工业实用性
通过组合特定浓度的糖醇、抗坏血酸和匹可硫酸盐，根据本发明所述的肠清洁组合物与现有肠清洁剂相比表现出了优越的清洁功效以及改善的味道。根据本发明所述的肠清洁组合物还通过显著减少摄入体积而极大地增强了施用容易度和依从性。另外，根据本发明所述的肠清洁组合物通过尽可能减少其摄入期间的不适诸如恶心、腹痛和呕吐等而改善了患者不适。通过加入碳酸氢盐诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾等，能够预防现有含匹可硫酸盐的肠清洁剂可能发生的电解质异常诸如低钠血症、低钾血症等。由于本发明的肠清洁组合物不含任何镁，所以其能够安全地用于患有肾功能紊乱的患者中，而不会产生严重的副作用。

Claims (18)

1.一种肠清洁粉末组合物，其包含：
作为第一清洁成分的选自如下成分的至少一种糖醇，所述成分包括木糖醇、山梨醇、丙三醇、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇和氢化葡萄糖；
作为第二清洁成分的抗坏血酸或者抗坏血酸和抗坏血酸的盐的混合物；和
作为第三清洁成分的匹可硫酸盐，
其中，所述第一清洁成分的量使得当所述肠清洁粉末组合物与水性溶剂混合时，所述第一清洁成分的浓度基于总组合物为10g/L至500g/L，
所述第二清洁成分的量使得当所述肠清洁粉末组合物与水性溶剂混合时，所述第二清洁成分的浓度基于总组合物为15g/L至500g/L，并且
所述第三清洁成分的量使得当所述肠清洁粉末组合物与水性溶剂混合时，所述第三清洁成分的浓度基于总组合物为1mg/L至100mg/L，
其中所述水性溶剂的体积为0.1L至1.0L。
2.权利要求1所述的肠清洁粉末组合物，其在摄入之前与0.1L至1.0L的水性溶剂混合。
3.权利要求1所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述组合物进一步包含消泡剂，并且所述消泡剂的量使得当所述肠清洁粉末组合物与水性溶剂混合时，所述消泡剂的浓度基于总组合物为100mg/L至2g/L。
4.权利要求3所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述消泡剂是二甲基硅油。
5.权利要求1所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述组合物进一步包含选自碳酸氢钠和碳酸氢钾的碳酸氢盐，并且在碳酸氢钠的情况下，所述碳酸氢盐的量使得当所述肠清洁粉末组合物与水性溶剂混合时，所述碳酸氢盐的浓度基于总组合物为0.1g/L至10g/L，在碳酸氢钾的情况下，所述碳酸氢盐的量使得当所述肠清洁粉末组合物与水性溶剂混合时，所述碳酸氢盐的浓度基于总组合物为0.1g/L至20g/L。
6.权利要求1所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述组合物进一步包含选自生姜、薄荷和甘菊的胃肠道抚慰剂，并且所述胃肠道抚慰剂的量使得当所述肠清洁粉末组合物与水性溶剂混合时，所述胃肠道抚慰剂的浓度基于总组合物为5g/L至50g/L。
7.权利要求1所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述组合物进一步包含选自柠檬酸、镁、多库酯钠、番泻叶提取物、芦荟提取物、大蒜提取物、果胶、锌和咖啡因的清洁成分。
8.权利要求1所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述第一清洁成分是木糖醇。
9.权利要求1所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述第一清洁成分是山梨醇。
10.权利要求1所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述第一清洁成分是木糖醇和山梨醇的混合物。
11.权利要求1所述的肠清洁粉末组合物，其中，当所述第二清洁成分是抗坏血酸和抗坏血酸的盐的混合物时，所述抗坏血酸与所述抗坏血酸的盐的质量比范围为99:1至60:40。
12.权利要求2所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述水性溶剂是水、碳酸水、碱性离子水或饮料。
13.权利要求2所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述水性溶剂是碳酸水。
14.权利要求1所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述第一清洁成分的量使得当所述肠清洁粉末组合物与水性溶剂混合时，所述第一清洁成分的浓度基于总组合物为50g/L至150g/L。
15.权利要求1所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述第二清洁成分的量使得当所述肠清洁粉末组合物与水性溶剂混合时，所述第二清洁成分的浓度基于总制剂为30g/L至200g/L。
16.权利要求1所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述第三清洁成分的量使得当所述肠清洁粉末组合物与水性溶剂混合时，所述第三清洁成分的浓度基于总制剂为10mg/L至80mg/L。
17.权利要求2所述的肠清洁粉末组合物，其中，所述水性溶剂的体积为0.3L至0.7L。
18.一种肠清洁组合物包装，其是由以下组成的两部分式产品：
(i)含有通过在总体积为0.05L至0.2L水性溶剂中混合权利要求1所述的肠清洁粉末组合物配制的高浓缩溶液的包装；和
(ii)含有所述水性溶剂的剩余量的独立包装，该剩余量为所述水性溶剂的总体积减去配制所述高浓缩溶液中使用的体积，
其中所述水性溶剂的总体积为0.1L至1.0L。
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