JP6570533B2

JP6570533B2 - 腸洗浄用組成物

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Description

本発明は、腸洗浄用組成物に関するものであり、より具体的には、下剤であるピコサルフェートに高濃度の特定の糖アルコール及びアスコルビン酸を含有することにより、全体的な服用量を減らして服用の容易性を改善すると共に、腸洗浄力がさらに改善され、安全性も確保された新規の腸洗浄用組成物に関するものである。

大腸癌は、World Cancer Research Fund Internationalの報告によると、全世界的に3番目に多く発生する癌であり、2012年の1年間、新規に発生した大腸癌患者は全世界的に140万人と推算され、2035年に至ると一年に240万人の新規の大腸癌患者が発生すると予測している。このような大腸癌を診断するためには、大腸内視鏡検査が必須である。さらには、大腸内視鏡検査をしながら大腸癌の前駆病変(precursor)といえる大腸ポリープを予め発見して除去すれば、大腸癌を根本的に遮断できるようになるので、大腸内視鏡検査は非常に重要である。

正確な大腸内視鏡検査のためには、事前に腸内をきれいに洗浄する腸洗浄過程が必須であるが、数日間絶食をしたとしても大腸内には便が常に残っているので、検査前に人為的な方法を通じて大腸をきれいに洗浄しなければならない。このために、下剤成分で構成されている洗浄液を服用して腸を洗う方法が開発され始めたのであるが、理想的な腸洗浄剤は、強力な洗浄力、服用の容易性及び安全性を備える必要がある。

まず強力な洗浄力は、正確な大腸内視鏡検査のためには必ず必要な条件である。腸洗浄を行った後、依然として多くの残余物が残っている場合には、正確な検査が難しく、視野が良くないため腸穿孔などの合併症発生の危険も高くなり、場合によっては、難しい腸洗浄過程を再度反復しなければならず、この場合、患者が検査を拒否または回避することもあり得る。従って、予測可能で成功に足る洗浄力は、最も重要な条件である。

第2に、服用の容易性は、服用量、腸洗浄剤の味、服用によるむかつき、吐き気、嘔吐、腹痛などの不調症状の有無が決定をする。いかに良い洗浄力を有する腸洗浄剤であるとしても、服用が難しければ、用法による服用過程を成功裏に完了できず、その結果、不十分な腸洗浄につながることがある。また、腸洗浄の不快な記憶は、再検査に対する拒否につながる場合が多く、服用の困難に対する評判により、大腸内視鏡検査が活性化されることを妨害し、国民健康に害悪を及ぼし得る。

第3に、安全性の要件としては、一時的な障害を最小化すべきであり、不可逆的な慢性障害が少しも発生してはならない。

草創期は、腸洗浄剤として、塩化ナトリウム水溶液のような溶液を7〜12Lまで多量に飲む方法が提示されたが、このような洗浄剤には非常に多くの服用の苦痛と困難が伴った。

以後、糖アルコール(sugar alcohol)の一種である10％マンニトール(Mannitol)2Lを服用する腸洗浄法が紹介されて多くの期待を集めたが、マンニトール腸洗浄法を施した患者から、大腸手術または治療の大腸内視鏡の途中に腸内のガスが爆発する事故が報告されることにより、マンニトールの使用は中断されるようになった。また、ソルビトール腸洗浄法も、類似の危険性により米国やヨーロッパなどの大多数の医療先進国では使用が禁忌となっている。

1980年代に入り、ポリエチレングリコール(PEG；polyethylene glycol)が開発され、4L溶液で製造して飲む腸洗浄法が開発された。PEG製剤は、現在に至っても全世界で最も多く用いられている腸洗浄剤である。

PEG製剤において、最も問題となることは、服用量が4Lに至るということと、PEG製剤が有している非常にまずい味によって服用が非常に難しいということである。このような服用上の困難性のため、腸洗浄過程に対する否定的な認識が広く拡散されており、これは結局、人々が大腸内視鏡検査を恐れたり、回避するようにしている。

従って、PEG製剤の飲む量を減らすための努力が、これまでに多角度で試みられてきた。ビサコジル錠剤など、刺激性下剤をパッケージ処方し、PEG溶液を飲む6〜12時間前に予め服用するようにしたり、クエン酸マグネシウム(magnesium citrate；製品名Citromag(登録商標))溶液を併合使用したり、アスコルビン酸などを添加(製品名Moviprep(登録商標))することにより、PEG希釈液の服用量を3Lまで減らす方法が用いられることもある。

このうち、モビプレップ(Moviprep(登録商標))系列の腸洗浄法の場合、低減する洗浄力を補完するためにアスコルビン酸とアスコルビン酸ナトリウムを添加したが、当該腸洗浄剤に含まれているPEG総量は200gであり、4Lを服用するコリット散に含まれている236gに比べてPEG含量が単に15.3％減少したに過ぎない。結局、PEGが1.7倍濃縮されることにより飲む希釈液の総量が減ったにもかかわらず、かえってコリット散4L服用法よりも服用上の不調感をさらに訴える場合が多いのが実情である。

このような服用上の困難に加えて、PEG製剤は腸洗浄力も満足できる水準に至っていない。種々の研究によれば、PEGを用いて腸洗浄を行った後、大腸内視鏡検査に適する程度に洗浄された比率は70％水準と確認されている。PEG製剤のこのような不十分な洗浄結果は、種々の論文から確認されている。その一例として、PEG製剤であるコリット(Colyte)製品で腸洗浄を行った人々の47.1％において、大腸内に硬い便の残余物があったため、大腸内視鏡検査が妨害されたという韓国内の研究結果もある＜「大腸内視鏡の前処置の4L Polyethylene Glycol単独療法と2L Polyethylene Glycol及びSodium Phosphate溶液(90mL)の併合療法の比較」、盆唐ソウル大学病院、ソウル大学医科大学内科学教室、肝研究所イ・ジョンウォン他、大韓消化器学会誌、56, 299-306, 2010＞。

このようなPEG製剤の服用上の困難を解決するために開発された腸洗浄剤として、クエン酸マグネシウムが含まれたピコサルフェート製剤がある。この製剤は、味が大きく改善され、PEG製剤とは異なって服用時に味による苦痛はほとんどないということが大きな長所である。このような理由により、ヨーロッパではピコサルフェート製剤が最も多く用いられているが、ピコサルフェート製剤の最も大きな問題は、相対的に不十分な腸洗浄力にある。米国のFDAで承認されたFerringのPrepopik(登録商標)(sodium picosulfate, magnesium oxide, and anhydrous citric acid)は、推奨用法上の総服用量が2.22Lに達し、実際の使用経験によると、PEG溶液に比べて洗浄力が相対的に不十分であることが問題となっている。

従って、臨床現場ではPrepopik(登録商標)と同一成分の製品であるPicolight(登録商標)を推奨服用量の1.5倍である計3.5L服用する場合も多い。

それだけでなく、ピコサルフェート含有腸洗浄剤は電解質を含んでいないことによって、多量の服用による低ナトリウム血症と低カリウム血症が発生し、稀ではあるが、けいれんなどの深刻な副作用が発生する場合も報告されており、この製剤に含まれたマグネシウムにより高マグネシウム血症が発生し得、腎臓障害のある人には禁忌となっている。

このように、最も多く用いられているPEG製剤の服用上の困難を解決するために開発されたピコサルフェート含有腸洗浄剤は、服用順応度は大きく改善されたが、腸洗浄力が不十分であり、結果的に依然として2.3〜3.5Lにもなる多くの量を服用するようになり、電解質異常と高マグネシウム血症の副作用などの問題を有している実情である。

このような既存の腸洗浄剤の限界を克服するための努力は、いまだに解決されておらず、その結果、信頼できる腸洗浄力を備え、服用が容易で、副作用が最小化し、安全である新しい腸洗浄用組成物の開発が切実に要求されている。

本発明は、上記のような従来技術の問題を解決するためのものであり、本発明の目的は、味の改善を通じた服用の容易性と人体に対する安全性をいずれも備えながらも、いまだ最高70％代に留まっている腸洗浄適合率(proportion of adequate bowel preparation)をはるかに高めた優れた洗浄力を備えた新規の腸洗浄用組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、経済的に大量生産及び商用化が可能な新規の腸洗浄用組成物を提供することである。

本発明による腸洗浄用組成物は、第1洗浄成分として、キシリトール、ソルビトール、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、及びポリグリシトールから選択される1種以上の糖アルコール；第2洗浄成分として、アスコルビン酸またはアスコルビン酸とアスコルビン酸塩との混合物；第3洗浄成分として、ピコサルフェート；及び水溶性溶媒を含み、上記第1洗浄成分の含量が組成物全体基準で10g/L〜500g/Lであり、上記第2洗浄成分の含量が組成物全体基準で15g/L〜500g/Lであり、上記第3洗浄成分の含量が1mg/L〜100mg/Lであり、上記水溶性溶媒の用量が0.1L〜1.0Lである。

本発明による腸洗浄用組成物は、特定濃度の糖アルコール、アスコルビン酸、及びピコサルフェートを併用することにより、味を改善すると共に、既存の腸洗浄剤に比べてむしろ優れた腸洗浄力を発揮した。また、本発明による腸洗浄用組成物は、服用量を大幅に減少させて服用の容易性及び順応性を大きく向上させた。本発明による腸洗浄用組成物は、服用過程での吐き気、腹痛、嘔吐などの不調を最小化して不調症状を改善し、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの重炭酸塩を含むことにより、既存のピコサルフェート含有腸洗浄剤で発生し得た低ナトリウム血症や低カリウム血症などの電解質異常を予防でき、マグネシウムを含んでいないことにより、腎臓障害患者において高マグネシウム血症による深刻な副作用なしに安全に使用することができる。

また、本発明では、特定濃度の糖アルコールとアスコルビン酸を併用することにより、服用量に比べて優れた洗浄力及び抗菌力を備え、腸洗浄後に腸内に発生し得る可燃性ガスの発生の危険性などを除去し、人体に対する安全性を確保した。

特に、患者の立場において、腸洗浄が難しい最も主な理由は、大量の服用量、まずい洗浄剤の味、腹痛、嘔吐などの不調症状であるといえるが、ピコサルフェートを含有する腸洗浄剤の場合、服用のまずい症状は改善したが、不十分な洗浄力によりいまだに多くの病院では計3.5Lに達する多量の溶液を服用している不便さが残っている。本発明は、既存のピコサルフェート製剤に追加で用いられていたクエン酸マグネシウム(magnesium citrate)の代わりに糖アルコールとアスコルビン酸を特定含量で含有して腸洗浄力を高めることにより、水を含めた総服用量を2L以下に減らして服用の順応度を上げることができた。このような問題を解決し服用過程の苦痛をはるかに解消したのであり、それにもかかわらず、かえって腸洗浄効果は向上し、特定の糖アルコールをアスコルビン酸とともに併用することにより腸内に可燃性ガスの発生の危険を最大限排除することができるという点で非常に有意味である。

このように、本発明による腸洗浄用組成物は、腸洗浄過程をはるかに容易かつ安全にすることにより、大腸内視鏡検査などの活性化に大きく寄与することができ、その結果、大腸癌の早期発見だけでなく、大腸ポリープの切除を通じた大腸癌の予防効果も極大化することができる。また、本発明による腸洗浄用組成物は、便泌などの治療及び症状緩和などにも活用が可能である。

本発明による製造方法によれば、腸洗浄用組成物を経済的に大量生産及び商用化が可能である。

図1及び2は、本発明の一実施例及び比較参考例による腸洗浄用組成物について、腸内細菌を培養した結果を各検査機関別に示した写真である。図1及び2は、本発明の一実施例及び比較参考例による腸洗浄用組成物について、腸内細菌を培養した結果を各検査機関別に示した写真である。図3は、本発明の一実施例及び比較例による腸洗浄用組成物の服用後の腸清潔度を示すための写真である。図4a及び図4bは、本発明の一実施例及び比較例による腸洗浄用組成物の服用後、きれいな腸洗浄及び不十分な腸洗浄の比率に関する調査結果を示したグラフである。図4a及び図4bは、本発明の一実施例及び比較例による腸洗浄用組成物の服用後、きれいな腸洗浄及び不十分な腸洗浄の比率に関する調査結果を示したグラフである。図5は、本発明の従来技術によって製造された腸洗浄用組成物の服用後、腸内に多くの気泡が発生した状態を示す写真である。

以下では、本明細書に添付する図面を参照し、本発明について詳細に説明する。

本発明による腸洗浄用組成物は、第1洗浄成分として、キシリトール(Xylitol)、ソルビトール(Sorbitol)、グリセロール(Glycerol)、エリスリトール(Erythritol)、トレイトール(Threitol)、アラビトール(Arabitol)、リビトール(Ribitol)、マンニトール(Mannitol)、ガラクチトール(Galactitol)、フシトール(Fucitol)、イジトール(Iditol)、イノシトール(Inositol)、ボレミトール(Volemitol)、イソマルト(Isomalt)、マルチトール(Maltitol)、ラクチトール(Lactitol)、マルトトリイトール(Maltotriitol)、マルトテトライトール(Maltotetraitol)、及びポリグリシトール(Polyglycitol)から選択される1種以上の糖アルコール；第2洗浄成分として、アスコルビン酸またはアスコルビン酸とアスコルビン酸塩との混合物；第3洗浄成分としてピコサルフェート；及び水溶性溶媒を含み、上記第1洗浄成分の含量が、組成物全体基準で10g/L〜500g/Lであり、上記第2洗浄成分の含量が、組成物全体基準で15g/L〜500g/Lであり、上記第3洗浄成分の含量が1mg/L〜100mg/Lであり、上記水溶性溶媒の用量が0.1L〜1.0Lである。

本発明に第1洗浄成分として用いられる糖アルコールは、高濃度で用いることにより下剤として機能をする洗浄成分である。本発明に第1洗浄成分として用いられる糖アルコールは、キシリトール、ソルビトール、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール及びポリグリシトールから選択される1種以上である。本発明の一側面において、第1洗浄成分である糖アルコールとして、例えば、ソルビトールまたはキシリトールまたはソルビトールとキシリトールとの混合物を含むことができる。

糖アルコールの安全性に関連し、マンニトール以外にも、ソルビトールを用いた腸洗浄後、大腸ポリープ切除術を行う途中に発生した爆発事故が1件報告された後、マンニトールとともに、ソルビトールはこれ以上腸洗浄の目的として用いてはならない物質とみなされてきた。

しかし、Ladasらのレビューによれば、このような爆発事故は、マンニトールやソルビトールに局限されたものではなく、PEG製剤やリン酸塩製剤で腸洗浄をした後にも発生することが明らかになった。Ladasらの報告によれば、1952年から2006年まで計20件の腸洗浄に関連するガス爆発事故が報告されたが、このうち大腸ポリープ切除の途中に事故があった4件のうち2件はPEG製剤により、1件はリン酸塩製剤により、1件はマンニトールにより腸洗浄をしたものと確認された＜“Colonic gas explosion during therapeutic colonoscopy with electrocautery”, Ladas SD, Karamanolis G, Ben-Soussan E., World J Gastroenterol, 13, 5295-8, 2007>。

腸洗浄後、手術や治療の内視鏡過程において発生する腸内ガスの爆発は、糖アルコールであるマンニトール、ソルビトールが腸内の細菌によって分解されながら、爆発性を有している水素ガスとメタンガスを発生させ、爆発事故を誘発したものと推定される。参考として、メタンガスと水素ガスの爆発可能濃度は、それぞれ5〜15 vol％と4〜75 vol％である。

ところで、水素ガスとメタンガスは、十分に腸洗浄がなされず、腸に残余物がある場合によく発生すると確認され、マンニトールやソルビトールのみならず、他の糖アルコールであるPEG製剤や糖アルコールでないリン酸塩製剤を用いた腸洗浄後にも、腸内ガスの爆発が発生したことが確認されたことから、腸内のガス爆発の原因が特定の腸洗浄剤の使用の問題に限られるというよりも、腸洗浄の状態も大きな影響を及ぼすということが分かる。即ち、不完全な腸洗浄により腸内に細菌が多く残ってしまうとき、これらの細菌により便の残余物と洗浄液中の糖アルコール等が過剰に分解することによって、水素ガスとメタンガスが爆発可能濃度以上に発生するからである。

実際、Nunesらによれば、マンニトールの腸洗浄効果はPEG製剤より劣り、上記著者の基準による評価において、腸洗浄の適合度が、PEG製剤が90％であるのに比べマンニトールは75％に過ぎないことを報告した<“Comparative evaluation of bowel preparation for colonoscopy using mannitol and polyethylene glycol - a prospective study”, Nunes BL, Belo SG, Pessoa MH, Lins Neto MA., Rev Bras Coloproctol, 28, 294-8, 2008>。

このような事実から、過去にマンニトール、ソルビトールを用いて腸を洗浄した後に発生したガス爆発事故は、不十分な腸洗浄が影響を及ぼしたものと判断される。

しかし、本発明では、上記第1洗浄成分として、糖アルコールをアスコルビン酸などの第2洗浄成分及びピコサルフェートの第3洗浄成分とともに特定含量で併用し、服用量に比べて優れた腸洗浄力及び抗菌力を備えることにより、不十分な洗浄による爆発の危険性を除去し、安全性を確保した。

本発明で用いられる第1洗浄成分の含量は、組成物全体基準で10g/L〜500g/L、20g/L〜200g/L、50g/L〜150g/Lの範囲にあるが、これらに限定されるわけではない。第1洗浄成分の含量が上記範囲を逸脱して濃度が過度に高い場合、可燃性ガスである水素ガスとメタンガスなどの発生を増加させ得る。また、第1洗浄成分の含量が上記範囲を逸脱して濃度が低い場合には、腸洗浄が不完全なことがあり得る。

本発明に第2洗浄成分として用いられるアスコルビン酸は、ビタミンCと知られた水溶性ビタミンであって、人体の健康を維持するのに多様な役割を担う必須ビタミンである。最近、アスコルビン酸に対する関心が高くなり、多様な種類のアスコルビン酸を含んだ健康飲料なども市場に投入されている。ところが、このような健康飲料などに含まれたアスコルビン酸の濃度は、最高10mg/mL(即ち、10g/L)以下で製造されている。

しかし、本発明において、アスコルビン酸は、高濃度で用いられることにより下剤として機能する主要洗浄成分であり、また抗菌作用を示すことにより、腸内の細菌の活動を抑制し、腸内ガスの発生を最小化させる役割をする。このために、第2洗浄成分は、組成物全体基準で15g/L〜500g/L、20g/L〜300g/L、または30g/L〜200g/Lの高含量で配合される。第2洗浄成分の含量が上記濃度の範囲を逸脱して過度に高い場合、溶液の酸性度を過度に高めて酸味が過度になることにより服用を難しくすることもあり、胃に激しい刺激を与えることにより服用中にむかつき、吐き気、嘔吐、胃もたれなどを誘発することがある。一方、第2洗浄成分の含量が上記濃度の範囲を逸脱して低い場合、抗菌効果が劣り、腸内に可燃性ガスを過度に発生させる危険性がある。

本発明において、第2洗浄成分として用いられるアスコルビン酸塩は、アスコルビン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩である。アルカリ金属は、例えば、ナトリウムまたはカリウムであり、アルカリ土類金属は、例えば、カルシウムであってもよいが、これに制限されるわけではない。本発明に用いられるアスコルビン酸塩は、アスコルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸カルシウムである。

アスコルビン酸塩は、アスコルビン酸を単独で用いる場合に比べて溶液の酸度を低め、酸性度が高いほど吸収が増加すると知られているアスコルビン酸の吸収を抑制することにより、腸洗浄の効果を一層高めることができる。

第2洗浄成分がアスコルビン酸とアスコルビン酸塩との混合物の場合、アスコルビン酸対アスコルビン酸塩の質量比が99：1〜60：40であってもよい。アスコルビン酸対アスコルビン酸塩の質量比が上記範囲を逸脱すれば、過量のナトリウム、カルシウム、カリウムまたはマグネシウムが人体に吸収され、電解質異常をもたらすか、高カルシウム血症や高マグネシウム血症などを誘発することもある。

本発明に第3洗浄成分として用いられるピコサルフェートは刺激性下剤として用いられている成分である。ピコサルフェートは、通常、1日1〜2回、1回に7.5mgを服用するものとされている。本発明で用いられる第3洗浄成分としてピコサルフェートの含量は組成物全体基準で1mg/L〜100mg/L、10mg/L〜80mg/L、または15mg/L〜70mg/Lであってもよい。

本発明による腸洗浄用組成物は、腸内ガスの除去または腸洗浄後によく発生する腸内の気泡を除去するために、さらに気泡形成抑制剤を含むことができる。本発明の一側面において、気泡形成抑制剤として、例えば、シメチコンを用いることができるが、これに制限されるわけではない。

一般に、大腸内視鏡検査中に気泡が多量に発見される場合、シメチコン希釈液を作って、内視鏡挿入部(scope)の小さい管路を通じて腸内に注入する方法を用いたり、別途に提供されるシメチコン製剤を腸洗浄剤の服用の最後の段階で別途に服用する方式を用いる。しかし、検査中に内視鏡挿入部の管路を通じてシメチコン希釈液を注入する場合、シメチコン希釈液が一度に塗布できる範囲が非常に制限的である。従って、広い範囲にわたり気泡が形成されている場合には、多くは十数回以上希釈液を注入しなければならない煩わしさがある。また、腸洗浄過程の最後の段階でシメチコン製剤を別途に服用する場合にも、服用量が普通10ml程度に過ぎないので、大腸全体にわたり気泡の発生を抑制させるのには限界がある。

本発明では、このような問題を解決するために、腸洗浄用組成物内にシメチコンのような気泡形成抑制剤を希釈して含めることにより、少量でも腸洗浄液が当接する大腸内の全ての部位にわたり非常に効果的に気泡形成を抑制するようになる。

本発明で用いられる気泡形成抑制剤の含量は、一側面としてシメチコンの場合、組成物全体基準で100mg/L〜2g/L、150mg/L〜1.5g/L、200mg/L〜1g/Lであってもよく、シメチコン以外の気泡形成抑制剤の場合には、これに制限されるわけではない。気泡形成抑制剤が上記基準の上限を超える場合、腹痛、発疹、顔面または舌の浮腫や呼吸困難などの副作用が示されることがある。

本発明に用いられる水溶性溶媒は、例えば、水、炭酸水、アルカリイオン水、飲料などであってもよい。また、飲料として本発明の効果を達成できるものであれば、その種類に特別な制限がなく、例えば、ドリップコーヒー、各種ジュース、コーラ、サイダー、ジン・トニックなどが挙げられる。本発明の一側面において、水溶性溶媒として炭酸水またはアルカリイオン水が用いられる。炭酸水は、それ自体で下剤機能を有しているため、慢性便泌の症状で苦しめられる老弱者において便泌改善効果があると知られている。アルカリイオン水は、本発明による腸洗浄用組成物の酸性度を一部中和させ、アスコルビン酸の吸収を低下させることにより、洗浄効果を高めることができる。

上記水溶性溶媒の用量は0.1L〜1.0L、0.1L〜0.9L、0.2L〜0.8L、0.3L〜0.7Lであってもよいが、これに制限されるわけではない。溶媒の用量が0.1L未満の場合、含まれた成分が溶媒に完全に溶解できないこともあり、1.0Lを超える場合、服用量が多くなり、服用順応度を落とすことがある。

本発明の腸洗浄用組成物は、さらに、服用の順応度を高め、腸洗浄剤の服用中によく示されるむかつきと吐き気、嘔吐などの上部胃腸管症状を緩和させるための成分を含むことができる。

多量のアスコルビン酸を含んでいる本発明の腸洗浄用組成物は、酸性度が高く、過度な酸味により服用に困難があり得るため、これを中和させるための成分として、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような重炭酸塩を含むことができる。

炭酸水素ナトリウムの含量は、組成物全体基準で0.1g/L〜10g/Lの範囲で用いることができる。この範囲を超えると、過度な塩味により服用の順応度が落ち、高ナトリウム血症を誘発することがある。炭酸水素カリウムの含量は、組成物全体基準で0.1g/L〜20g/Lであってもよい。この範囲を超えると、1日あたりの推奨摂取量以上のカリウムが摂取され、高カリウム血症が誘発されることがある。高カリウム血症が発生する場合、心臓障害を引き起こす等、危険をもたらすことがある。

本発明の腸洗浄用組成物は、むかつき、嘔吐、腹痛などの症状を緩和させることにより、服用の順応度を高めるための目的として、ショウガ、ハッカ、カモミール(chamomile)などの抽出物または粉末または濃縮液を水溶液の形でさらに含有することができる。これらの成分は、胃腸管安定剤として機能し、全腸洗浄用組成物基準で5g/L〜50g/Lの含量で混合され得る。これらの胃腸管安定剤成分の含量が、上記範囲を逸脱して過度に高い場合、腸運動を抑制することにより、腸洗浄能力を落とすことがある。

本発明の腸洗浄用組成物は、公知の洗浄成分や洗浄効果の増進のための補助成分をさらに含有することができる。追加の洗浄成分と洗浄増進補助成分は、例えば、クエン酸、酸化マグネシウムのようなマグネシウム、ドキュセートナトリウム、センナ抽出物(sennoside等)、アロエ抽出物(アロイン等)、ニンニク抽出物(alliinとallicin等)などとペクチン(pectin)、酸化亜鉛のような亜鉛、カフェインなどが挙げられるが、これに制限されるわけではない。

クエン酸は、カンキツなどに高濃度で含まれた天然成分であって、酸味を出し、各種飲料や食品の保存剤として用いられている物質である。クエン酸は非常に安全な物質に分類されているため、過量を服用しても殆ど害にならないもので、FDAやFAO/WHOなどでも認めている物質である。本発明の腸洗浄用組成物では、上記クエン酸を下剤として機能する追加の洗浄成分として含めることができる。この時、用いるクエン酸の含量は、組成物全体基準で1g/L〜15g/Lになり得る。この範囲を逸脱する場合、胃もたれと強い酸味により服用の順応度を落とすことがある。

また、マグネシウム成分も下剤としての機能を有している物質である。ただし、一度に3g以上の過量を服用する場合、高マグネシウム血症による副作用がもたらされることもあるので、腎臓障害がある者には使用上注意を要する。

ペクチン(pectin)と亜鉛は、アスコルビン酸の腸内吸収を抑制し、下剤としての機能を上昇させることができる。ペクチンの含量は、組成物全体基準で0.1g/L〜2g/Lの範囲で用いられ、それ以上の含量を用いる場合、溶解できないこともある。酸化亜鉛は、組成物全体基準で10mg/L〜400mg/Lの範囲で用いられ、この範囲以上の過量を摂取する場合、嘔吐、吐き気などが発生することがある。

カフェインは、腸洗浄過程で示され得る無気力感を相殺させ、腸洗浄効果を上昇させるために用いられ、組成物全体基準で30mg以下の範囲で用いる。これ以上過量を摂取すれば、鋭敏な者においては頻脈、不安感、睡眠障害などをもたらすことがある。

ドキュセートナトリウム(10mg/L〜400mg/Lの範囲の使用。過量摂取時に嘔吐と腹痛などが発生可)、センナ抽出物(sennoside、10mg/L〜50mg/Lの範囲、過量摂取時に嘔吐と腹痛が発生可)、アロエ抽出物(アロイン10mg/L〜50mg/Lの範囲の使用、過量を長期間摂取時に、腸機能の低下が発生可)、ニンニク抽出物(alliinとallicin 10mg/L〜5g/Lの範囲の使用、過量摂取時に激しい腹痛と嘔吐発生可)なども補助下剤として用いられる。

本発明の腸洗浄用組成物は、味を改善するために甘味料を含むことができ、使用可能な甘味料としては、例えば、スクラロース(Sucralose)、マルトデキストリン(Maltodextrin)、グルコース(Glucose)、スクロース(Sucrose)、デキストロース(Dextrose)、サッカリン(Saccharin)、アスパルテーム(aspartame)、ステビア(Stevia)などが挙げられるが、これに限定されるわけではない。これらの甘味料は、全腸洗浄用組成物に対し、0.01mg/L〜10g/Lの範囲で用いられる。この範囲を超えて過量を用いる場合、かえってむかつきと吐き気などの不快な症状をもたらすことがある。

本発明の腸洗浄用組成物は、服用順応度を高めるために、適量の食用果物の香りを添加できる。これらの果物の香りとしては、イチゴの香り、オレンジの香り、リンゴの香り、葡萄の香り、レモンの香り、バナナの香り、チェリーの香りなどが用いられる。

本発明の腸洗浄用組成物は、アスコルビン酸の酸化を防止するために、適量の酸化防止剤を添加できる。このような酸化防止剤としては、例えば、フェルラ酸(Ferulic acid)、グリシン、ヒスチジンなどのアミノ酸、ヒアルロン酸(hyaluronic acid)、トコフェロールなどが挙げられるが、これに制限されるわけではない。

また、本発明の腸洗浄用組成物は、水溶性溶媒中に含まれている可能性がある微量の鉄イオンと、銅イオンを吸着させるための吸着剤をさらに含むことができる。このような吸着剤としては、例えば、Versene CAキレート剤(Dow社)が挙げられるが、これに制限されるわけではない。

本発明による腸洗浄用組成物は、一液型または二液型であってもよい。

本発明の一側面において、腸洗浄用組成物は、第1洗浄成分、第2洗浄成分、及び第3洗浄成分と、必要に応じて、気泡形成抑制剤、胃腸管安定剤、その他の添加剤の全成分が水溶性溶媒とともに一液型としてパッケージングされ得る。

本発明の他側面において、腸洗浄用組成物は、二液型としてパッケージングされ得る。例えば、上記第1洗浄成分、第2洗浄成分、及び第3洗浄成分がともにパッケージングされ上記水溶性溶媒が別途にパッケージングされたり、上記第2洗浄成分と上記水溶性溶媒がともにパッケージングされ上記第1洗浄成分と第3洗浄成分が別途にパッケージングされたり、上記第1洗浄成分、第3洗浄成分と上記水溶性溶媒がともにパッケージングされ上記第2洗浄成分が別途にパッケージングされたり、上記第1洗浄成分、第3洗浄成分と上記水溶性溶媒の一部がともにパッケージングされ上記第2洗浄成分と上記水溶性溶媒の一部がともにパッケージングされたり、上記第1洗浄成分、第2洗浄成分、第3洗浄成分と上記水溶性溶媒の一部がともにパッケージングされ上記水溶性溶媒の残りが別途にパッケージングされ得るが、これに制限されるわけではない。また、必要に応じて、気泡形成抑制剤、胃腸管安定剤、及びその他の添加剤を多様な二液型の形で配合することができる。

本発明の腸洗浄用組成物を二液型として高濃縮液とビヒクルの形でパッケージングして用いる方法を説明する。例えば、第1洗浄成分、第2洗浄成分、及び第3洗浄成分と、必要に応じて、気泡形成抑制剤、胃腸管安定剤、その他の添加剤などの成分全部を最小量の水溶性溶媒に溶解させて高濃縮液とした後、使用者がビヒクルとして選択した飲料(水溶性溶媒として残りの用量)に希釈して用いられる。この場合、高濃縮液を形成する水溶性溶媒の用量は0.05L〜0.2Lになり得、使用者が選択する飲料、即ち、ビヒクルの量は、水溶性溶媒としての残りの用量になり得る。必要な場合、組成物の固体成分をそれぞれ別途にパッケージングし、水溶性溶媒を別途にパッケージングした後、服用時点で使用者が全成分を配合して用いることができる。これ以外にも、多様な形態でパッケージングされ得、二液型組成物の形態が上記パッケージング方法に限定されるわけではない。

本発明による腸洗浄用組成物の製造時、第1洗浄成分、第2洗浄成分、及び第3洗浄成分と、必要に応じて、気泡形成抑制剤、胃腸管安定剤、その他の添加剤などの成分全部を水溶性溶媒に同時に配合したり、各成分を別途に準備し、段階的に配合してもよい。

例えば、本発明による腸洗浄用組成物の製造方法は、第1洗浄成分として、糖アルコールを含む第1配合物を形成する段階；第2洗浄成分として、アスコルビン酸またはアスコルビン酸とアスコルビン酸塩の第2配合物を形成する段階；第3洗浄成分として、ピコサルフェートを含む第3配合物を形成する段階；必要に応じて、気泡形成抑制剤を含む第4配合物を形成する段階；必要に応じて、胃腸管安定剤を含む第5配合物を形成する段階；及び上記第1配合物〜第5配合物を水溶性溶媒に配合して腸洗浄用組成物を形成する段階を含むことができる。

本発明の他の側面において、本発明による腸洗浄用組成物の製造方法は、上記第1配合物、第2配合物、及び第3配合物と、必要に応じて、第4配合物、第5配合物を水溶性溶媒に配合するに先立ち、上記第1配合物〜第5配合物を任意の組合わせで予め配合する段階をさらに含むことができる。

本発明のさらに他の側面において、本発明による腸洗浄用組成物の製造方法は、例えば、上記第1配合物、上記第2配合物、及び上記第3配合物と、必要に応じて、上記第4配合物、上記第5配合物、及び水溶性溶媒の一部を含む高濃縮液の形態を予め製造しておき、服用時にビヒクルとして多様な飲料に希釈し、上記特定濃度及び含量に調節して飲む方法が可能である。この時、ビヒクルとして使用者が選択できる飲料は、水溶性溶媒であれば制限がなく、例えば、水、炭酸水、アルカリイオン水、飲料などであってもよく、高濃縮液における水溶性溶媒と同一または異なってもよい。また、飲料として本発明の効果を達成できるものであれば、その種類に特別な制限がなく、例えば、ドリップコーヒー、各種ジュース、コーラ、サイダー、ジン・トニックなどが挙げられる。

本発明による腸洗浄用組成物の製造方法において、各成分の配合方法、固体の場合、粒子の形態及び大きさ、pH、製造温度、攪拌条件、包装容器、パッケージング材料、真空包装またはガス置換包装如何、その他包装方法などは、製造しようとする腸洗浄用組成物の形態、種類、運送、保管法等によって任意に調節され得る。

本発明による腸洗浄用組成物の服用方法は、被検査者の腸の敏感度を考慮し、大腸内視鏡検査の3〜5時間前に服用を始め、一度に50〜100ccずつ5〜10分ごとに5〜10回服用できるが、これに制限されるわけではない。また、本発明による腸洗浄用組成物の服用時間は、例えば、1時間〜1時間30分にわたり服用するものの、のどが渇く場合、適量のミネラルウォーターなどを追加で服用できるが、これに制限されるわけではない。

本発明による腸洗浄用組成物は、特定濃度の糖アルコール、アスコルビン酸、及びピコサルフェートを含有することにより、大幅に減少した服用量でもさらに向上した腸洗浄力を発揮するだけでなく、非常に少ない服用量で服用の便宜を提供し、まずい成分を含んでいないため、むかつき、吐き気、嘔吐、ガス膨満などの不調症状を誘発しないか最小化しながらも、人体に腸内の可燃性ガスの生成を抑制し安全である。

本発明による製造方法は、経済的に高性能の腸洗浄用組成物を大量生産及び商用化可能である。

本発明の腸洗浄用組成物は、優れた洗浄力、服用の容易性及び安全性を有するので、大腸内視鏡検査などのための腸洗浄だけでなく、大腸手術前の処置、痔核など肛門手術前の処置、慢性便泌または急性便泌などの疾患の治療と予防に活用が可能である。

下記で実施例を通じて本発明をさらに具体的に説明する。しかし、下記の実施例は、本発明に対する理解を促すために、例示の目的にのみ提供されただけで、本発明の範疇及び範囲がこれに限定されないことを明らかにする。

＜実施例1＞
溶媒として蒸溜水100mL中にキシリトール45g、アスコルビン酸25g、ピコサルフェート20mg、シメチコン200mg、炭酸水素ナトリウム1.4g、炭酸水素カリウム3.4g、スクラロース20mgを配合して150mlの高濃縮液を準備し、別途のビヒクルとして炭酸水350mlを準備して二液型腸洗浄用組成物を準備した。

配合は、すべての粉末形態の成分を一度に混ぜた後、溶媒を注いで溶解させる方式で行った。配合中に酸性であるアスコルビン酸とアルカリ性である重炭酸塩間の中和反応により発生する多量の炭酸(CO₂)ガスが激しいバブルを発生させるため、注意を要する。これらのバブルは、気泡除去剤であるシメチコンを含有するGasocol(韓国工業標準)を1：10で希釈した溶液を予め準備し、適切に添加しながら配合をすれば十分に抑制でき、配合過程を順調に進行できる。シリコンが30％程含まれているシメチコン原料医薬品は、水に全く溶けないため、本実施例ではシメチコンを主成分として含有している液状の薬剤であるGasocol(韓国工業標準)を代用として用いた。

＜比較参考例1＞
本発明に第1洗浄成分として用いられる糖アルコールの安全性を確認するためのインビトロ(in vitro)実験のために、実施例1の溶液に対する比較サンプルとして比較参考例1を準備した。

比較参考例1は、ピコライト溶液10mlであり、ピコライト溶液は推奨服用法通りミネラルウォーターに希釈した溶液であり、活性成分の濃度は腸洗浄時に用いる濃度と同一である。

＜試験例1：可燃性ガスの発生に関連する安全性実験(in vitro実験)＞
水素ガス及びメタンガス濃度の測定
腸内の可燃性ガスの発生に対する安全性試験に関連し、大腸内視鏡検査の中で被検査者から適切な検体を採取したり腸内のガスを測定することが容易でなく、各被検査者の腸洗浄後の条件が多様で互いに異なる状態において確認した、制限された例の結果のみをもって各洗浄液による差であると結論を出すことは妥当ではないため、同一の条件下で試行が可能なin vitro実験を通じて、実施例1により製造された組成物の危険可能性を間接的に確認することにした。

このために、実施例1、比較参考例1、対照群(ミネラルウォーター)の各溶液に、5人から採取した便を希釈した溶液を混ぜて、500mlの容器に20mlずつ入れて18時間室温で保管した後、ガス測定器を用いて各容器内のガス濃度を測定した。この時、便を希釈した溶液は、5人の互いに異なる人から便を採取した後、各人の便3g程度をミネラルウォーター100mlで希釈し、合計5種類の便希釈液を作った。

実験方法を具体的に説明すると次の通りである。

5人から採取した便で作った上記便希釈液を、各個人ごとに3つの容器にそれぞれ10mlずつ分けて入れ、同一の便希釈液を入れた容器を3つずつ作製し、このようにして5人の便希釈液を入れた計15個の容器を準備した。

各人の同一の便希釈液を入れた3個の容器に、順序に従って、実施例1、比較参考例1(ピコライト)、対照群(ミネラルウォーター)の実験溶液をそれぞれ10mlずつ添加した。

このように便希釈液と各実験溶液を混合して入れた後、容器の蓋を固く塞ぎ、密閉したまま18時間室温に保管した。

その後、各容器内の水素ガス及びメタンガス濃度をGeotech GA5000ガス測定器(英国のLandtech社製品)を用いて測定した。Geotech GA5000ガス測定器は、メタンガスはvol％単位で、水素ガスは0〜1000ppmまで測定可能である。

計15個の容器内のガス濃度を測定した結果、可燃性ガスである水素ガスとメタンガス濃度測定値の平均は下記の表の通りである。

上記表で見られるように、実施例1の腸洗浄用組成物は水素ガスが全く検出されず、メタンガス濃度も0.13％と対照群より低く、比較参考例1のピコサルフェート製剤の腸洗浄液より低かった。即ち、本発明による腸洗浄用組成物は、腸内の可燃性ガスの生成に関連し、最も安全なものであることを確認できる。

菌培養検査
上記ガス濃度の測定を終えた後、各容器に入っている混合溶液を、CAP認証と大韓診断検査医学会/診断検査医学財団の優秀検査室信任認証を受けたソウル医科学研究所(SCL)検査室と、大韓診断検査医学会の優秀検査室信任認証を受けた緑十字医療財団検査室の2ヵ所の検査機関に依頼し、48時間培地に培養をした後、各容器別の菌株数(colony count)を測定した。

各実験溶液別に成長した菌株数の平均値を、下記の表に示す。また、図1及び2に実施例1、比較参考例1及び対照群に対する腸内細菌の培養結果を検査機関別に示す。

上記菌株数の測定結果から、本発明による腸洗浄用組成物の抗菌効果をさらに明確に確認できる。具体的には、実施例1の場合、5人全員の便希釈液を培養した結果、ピコライトを用いた比較参考例1だけでなく、対照群よりも菌株数がさらに少なかった。即ち、実施例1の場合、水素ガスやメタンガスなど可燃性ガスを生成できる菌が相当部分抑制されたことが分かる。このような結果は、たとえin vitro実験の結果であるとしても、腸内の可燃性ガスの発生に関連し、本発明による腸洗浄用組成物が既存のいかなる腸洗浄剤よりも安全であるということが確認できるものである。

一方、ピコライトを用いた比較参考例1の場合、自然状態である対照群より培養された菌株数が増加していることが確認された。これはまだ問題化されてはいないが、この種類の腸洗浄剤を用いることによって可燃性ガスの発生を促す危険性があることを示唆するものと見られる。このような事実は、本発明による腸洗浄剤が糖アルコールを含有しているにもかかわらず可燃性ガスの発生と関連して非常に安全であるということを示すものである。

従って、この結果に基づいて、キシリトール、アスコルビン酸、及びピコサルフェートを主成分とする実施例1の組成物は腸内細菌の増殖とその結果による腸内の可燃性ガスの発生の危険性に関連して非常に安全な組成物であることを確認できる。

このような優れた抗菌効果の結果は、本発明による腸洗浄用組成物を大腸手術前処置用下剤として用いる場合、術後感染の発生頻度を低くするのに大きく寄与し得ることを示唆する。参考として、大腸手術中には、腸の内容物による汚染が発生し得るため、これによる手術部位の感染を予防するために、抗生剤を手術前に事前に投与することが定石的な治療法となっている。しかし、本発明による腸洗浄用組成物で手術前腸処置をする場合、腸の内容物中の細菌が抑制されることにより、腸の内容物による汚染が起こる場合にも感染の発生可能性を低くすることができる。

このような効果は、既存の腸洗浄液が大腸内視鏡検査前に腸洗浄の用途として用いられるだけでなく、大腸手術前腸処置のための主な下剤としても用いられている点を考慮すると、本発明による腸洗浄用組成物の意義を一層高めることができる。

以上の2つのin vitro安全性実験から、本発明による新たな腸洗浄用組成物は、これまで用いられてきた他の腸洗浄剤より可燃性ガスである水素ガスとメタンガスの発生を最小化し、細菌の増殖を抑制し、危険性が最も低いことが分かる。

＜比較例1及び2＞
本発明による腸洗浄用組成物の服用の容易性、各々の腸洗浄効果、安全性に関する比較実験のために、比較例1及び2を準備した。

具体的には、インビボ(in vivo)実験用として、既存の商用の腸洗浄剤製品であるピコライトとクールプレップをそれぞれ推奨配合量で水と混合した腸洗浄用組成物をそれぞれ比較例1及び2として準備した。比較例1及び2で準備した各々の腸洗浄剤の種類及び水の配合量を下記表3に示す。

上記実施例1と、比較例1及び2で製造された腸洗浄用組成物に対する洗浄性能の分析及び服用順応度の評価を実施した。

具体的には、大腸内視鏡の被検査者を対象として、それぞれ比較例1は63人、比較例2は49人、実施例1は161人を通じて腸洗浄力、服用の容易性、安全性如何を試験した。実施例1と、比較例1及び2のそれぞれの具体的な服用方法は次の通りである。

実施例1の服用方法は検査予定時刻の5時間前に始め、計500mlの腸洗浄溶液を一度に100ml(5口、紙カップの半分量)ずつ30分ごとに5回にわたり服用することを原則とした。腸洗浄溶液を100ml飲んだ後、15分後ごとに200mlのミネラルウォーターを追加で飲むようにした。このようにすることによって、洗浄剤の服用に計120分が要された。

比較例1、即ち、ピコライト2.3Lは、検査前日の夕方7時に、検査当日の5時間前に提供された1袋を水150mlに希釈して飲んだ後、続いて1時間にわたり1Lの水を追加で飲むようにし、検査当日の5時間前に同一の方法で再度服用をした。

比較例2、即ち、クールプレップ3Lは、検査前日の夕方7時に調剤溶液1Lを1時間にわたり服用し(15分ごとに250mlずつ)、検査当日の5時間前に再度1時間にわたり1Lの調剤溶液を飲む方法を用いた。夕方と当日の明け方に希釈液を全て飲んだ後、それぞれ500mLの水を追加で飲むようにした。

<試験例2：腸洗浄力>
腸洗浄力は、<1>腸清潔度、及び<2>気泡の量の2種類の項目で調査した。

腸清潔度
腸清潔度は、外科医者がその清潔水準を下記の表4及び図3のような判断基準に基づいて卓越(Excellent)、優秀(Good)、普通(Fair)、不十分(Poor)、検査不可(Fail)の5段階に分けて評価した。腸清潔度の評価は、公正な評価のために、患者が飲んだ腸洗浄用組成物に関する情報を当該大腸内視鏡検査を実施する外科医者に露出しない状態で、ブラインドテストとして実施した。

表4及び図3の基準による腸清潔度の評価結果は、下記表5に示す。

また、上記結果を腸内視鏡検査に適する状態である「きれいな腸洗浄」と正確な検査をするのに不十分、または不可能であった状態である「不十分な腸洗浄」に分類し、図4a及び図4bに示した。「きれいな腸洗浄」は、卓越、優秀の状態が含まれ、「不十分な腸洗浄」には、普通、不十分、検査不可の状態が含まれる。

上記表5、図4a及び図4bで見られるように、実施例1のきれいな腸洗浄の割合が92.4％と最も優れ、比較例1はきれいな腸洗浄の割合が57.2％に過ぎず、清潔度が最も悪いものと確認された。比較例2はきれいな腸洗浄の割合が67.3％であった。このような結果は、PEG製剤及びリン酸塩製剤の腸洗浄適合度が70〜75％程度であると報告した外国論文の内容にもある程度符合する＜“Colonoscopy preparation”、ASGE technology committee, GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY, 69(No.7)：1201-1209, 2009＞。

ところで、比較例1及び2のような不十分な洗浄力は、正確な腸内視鏡検査を不可能にするため、現実的に深刻な問題を引き起こす。即ち、通常、腸内視鏡検査を4〜5年に1回行うが、難しい腸洗浄を経た後に実施する腸内視鏡検査の結果が不正確で、ポリープを発見できなかったり、早期大腸癌を発見できなかった場合、通常、次回の検査時まで、即ち4〜5年間疾病を放置するようになり、ポリープが癌に進んだり、早期大腸癌が進行性大腸癌に進むことが発生し得る。

気泡(bubble)の量
正確な腸内視鏡検査のために、腸清潔度以外に重要な要素があるが、これは大腸内の気泡(バブル、bubble)の存否である。ほぼ全ての腸洗浄剤は、腸洗浄後に大腸内に気泡を発生させる傾向がある。従って、小さな病巣まで探し出すために、腸内部をくまなく詳察するためには、これらの気泡を予防したり除去することが必須である。実施例1、比較例1及び2の腸洗浄用組成物の服用後、気泡の存否及び存在程度を観測し、その結果を下記表6に示す。この時、気泡の存在程度は、なし、若干あり、多いの3段階に分けて評価した。また、図5は、比較例1によって製造された腸洗浄用組成物の服用後、腸内に多くの気泡が発生した状態を示す写真である。

上記結果で見られるように、実施例1の場合、92.8％において気泡が発生しなかったが、比較例1及び2の場合、気泡が発生しなかった割合が1/3程度の水準に過ぎず、特に3人のうち1人以上において検査が大きく妨害される程に多量の気泡が発生した。気泡が発生する場合、大腸内視鏡検査中に薬剤を用いて洗い落とすことはできるが、一度に洗われる範囲が制限的なため、このために相当な努力と時間が要される。即ち、過度な気泡の発生は、円滑な大腸内視鏡検査を妨害するだけでなく、小さな病巣を見逃す原因として作用する。実施例1の腸洗浄用組成物の場合、気泡の発生がほぼ予防され、検査時間を短縮すると共に病巣の観察にさらに時間をかけられるようにするだけでなく、きれいな視野によって小さな病巣の発見を容易にするため、疾患の診断率を高めることができる。

<試験例3：服用の容易性>
服用の容易性は、<1>洗浄剤の味、<2>服用後の不調症状、<3>家族に勧める意思の如何、及び<4>改善の必要性の4種の項目で調査した。

洗浄剤の味
洗浄剤の味は、非常にまずい、若干まずい、無難の3段階に分け、アンケート調査を通じてその程度を本人が主観的に判断するようにし、その評価値の百分率を求め、下記表7に示す。

上記結果で見られるように、実施例1では洗浄剤の味が無難であるという評価が95.1％、比較例1は93.9％であったが、比較例2は無難であるという評価が32.6％に過ぎなかった。

服用後の不調症状
服用後の不調症状は、腹痛、ガス膨満、嘔吐、のどの渇きの4項目に分類し、アンケート調査を通じて患者本人が感知した不調症状を表示するようにし、その評価値の百分率を求めて下記表8に示す。

上記表8で見られるように、実施例1は腹痛、ガス膨満、嘔吐及びのどの渇きなどの全ての項目において、既存の腸洗浄剤より低いか、類似する水準の不調症状を示すことが分かる。比較例2の場合、嘔吐の頻度が相当高かったが、これはPEG製剤のひどい味と関連があると見られる。

推薦意向の如何
被検査者に、家族に推薦する意向があるかどうかについてアンケート調査をし、推薦する意向がないと否定的に答えた者の割合を求め、下記表9に示す。

上記結果で見られるように、比較例2の場合は、非推薦の割合が53％と非常に高かった。

一方、比較例1は、非推薦の割合が7％と比較的低かったが、実施例1よりは少し高かった。これは、2.3Lに達する服用量による結果と見ることができる。

改善の必要性
服用した腸洗浄剤が改善される必要があるかどうかについてアンケート調査をし、改善の必要性があると答えた者の割合を求め、下記表10に示す。

上記結果によれば、実施例1の場合、改善の必要性に対する回答比率が最も低く、最も高い満足度を示していることが分かる。一方、比較例1は7％、比較例2は58％において、改善の必要があると答えた。

実施例1と他の腸洗浄剤との好みの比較
実施例1の腸洗浄用組成物を用いた被検査者のうち、過去に腸洗浄経験がある89人に、以前の腸洗浄経験と比較すると、服用の容易性が改善されたかどうかをアンケート調査し、その結果を下記表11に示す。

上記結果で見られるように、他の洗浄剤を服用したことがある者のうち、78.7％程度が、実施例1の腸洗浄用組成物の服用がより容易であると答え、さらに困難だったと答えた者はいなかった。このような結果は、既存の腸洗浄剤である比較例1及び2と、実施例1の間の間接的な比較であるといえるが、実施例1に対する選好が非常に高かったことが分かる。

＜試験例4：安全性(in vivo実験)＞
各々の腸洗浄剤の安全性は、被検査者の血液検査を通じて血中アスコルビン酸の濃度、その他血液化学学的検査を実施して評価した。

腸内ガスの測定
可燃性ガスの発生に関連し、上記インビトロ(in vitro)実験によって本発明による腸洗浄用組成物の安全性を確認したことに加え、さらに実施例1による腸洗浄用組成物で腸洗浄をしたそれぞれ10人の被検査者において、大腸内視鏡検査中に採取した腸内ガスを実際に測定した。その結果、メタンガスの濃度は0.1〜0.3 Vol％、水素ガスの濃度は1〜7ppmと測定されることにより、これらのガスの爆発可能の最低濃度である5％と4,000ppmには絶対的に至っていないことが直接確認できた。

血中アスコルビン酸の濃度
各々の腸洗浄用組成物の服用後、大腸内視鏡検査の直前に被検査者の血液を採取し、アスコルビン酸の血中濃度測定装備を備えている検査機関であるSCL(ソウル医科学研究所)に依頼して、血中アスコルビン酸濃度を測定し、その結果の平均値を下記の表12に示す。

血中アスコルビン酸濃度の参考値は2〜20μg/mLである。アスコルビン酸21.2gを混ぜて飲む比較例3と、アスコルビン酸類25gを含有している実施例1において、一時的に血中アスコルビン酸濃度が参考値以上に上昇することは予見可能である。ところで、アスコルビン酸は水溶性であるため、参考値を超える血中アスコルビン酸は、直ちに腎臓を通じて排泄されることにより、血中濃度が正常化するものと知られている。

また、米国国立癌センター(National Cancer Institute)の公式資料によれば、高濃度のアスコルビン酸が人体に無害であることが確認できる(http：//www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cam/highdosevitaminc/healthprofessional/page1/AllPages)。

1970年代以降、多量のアスコルビン酸を静脈注射することにより、多様な癌に対して治療効果があるかを確認するための多くの研究が進められてきた。その治療効果については多様な意見があるが、この過程で確認された事実は、G6PD欠乏症患者、腎臓疾患者または尿路結石がある者を除けば、健常人においては、アスコルビン酸を1.5g/kgまでも安全に静脈投与できるということである<“Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use”, Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, et al., Ann Intern Med 140 (7), 533-7, 2004; “Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy”, Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, et al., Ann Oncol 19 (11), 1969-74, 2008>。

また、2013年に試行されたphase I clinical studyでは、1週間に2回ずつ4週間、一度に30分にわたりアスコルビン酸15gを静脈注射し、血中アスコルビン酸の濃度を最小350mg/dL(3,500μg/mL)以上に高めたが、非常によく容認され、重大な副作用は全くなかったと報告している<“Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial”, Welsh JL, Wagner BA, van't Erve TJ, et al., Cancer Chemother Pharmacol 71 (3), 765-75, 2013>。

このような内容は、米国国立癌センターのホームページに掲載されている公式資料であって、高濃度の血中アスコルビン酸の濃度は人体に全く害にならないことが確認できる。また、上記に引用されたアスコルビン酸の血中濃度3,500μg/mLは、参考値の上限の175倍に至るものであり、本発明において実施例1の腸洗浄用組成物の使用後に測定された平均血中アスコルビン酸の濃度32.4μg/mLの108倍に達する濃度である。即ち、実施例1の腸洗浄用組成物の服用後にアスコルビン酸の濃度が増加することは人体に全く問題とならないということが分かる。

このような理由により、血中アスコルビン酸の濃度を一時的に高めると確認された製品であるクールプレップ(比較例2に使用)と同一成分の製剤であるMoviprep(登録商標)が、米国FDAで何ら問題なしに腸洗浄剤として許可を受けることができたものと判断される。

その他の血液化学学的検査
その他の血液化学学的検査として、マグネシウム濃度、電解質の濃度、腎臓機能を測定する指標である血中尿素窒素(BUN)とクレアチニン(Creatinine)及び肝の損傷程度を示す肝酵素AST(GOT)とALT(GPT)の濃度を測定し、その結果を下記表13〜16に示す。血液の採取は、大腸内視鏡検査の直前に行い、キップム病院の診断検査医学科で通常の検査方法に従って測定した。

上記結果で見られるように、比較例1の腸洗浄用組成物を用いた被検査者において、マグネシウム濃度が2.5mg/dLと上限線に近接したこと(参考値1.58〜2.55mg/dL)以外には、全ての腸洗浄剤において電解質の濃度、腎臓機能指標BUN及びクレアチニン、肝酵素AST及びALTの検査結果から、異常所見は発見されなかった。

比較例1の腸洗浄用組成物を用いた被検査者において、マグネシウム血中濃度が上限線近くに上昇した理由は、ピコライト成分中に多量の酸化マグネシウム(10.5g)が含まれているためである。

要するに、他の腸洗浄剤と同様に、実施例1による腸洗浄用組成物も血液化学学的に異常状態を誘発しない安全な薬剤であることが確認された。

Claims

第1洗浄成分として、キシリトール、ソルビトール、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルトトリイトール、マルトテトライトール、及びポリグリシトールから選択される1種以上の糖アルコール；第2洗浄成分として、アスコルビン酸またはアスコルビン酸とアスコルビン酸塩との混合物；及び第3洗浄成分として、ピコサルフェートを含む腸洗浄用粉末組成物であって、
上記第1洗浄成分は、粉末組成物が水溶性溶媒に配合されたときに組成物全体基準で10g/L〜500g/Lとなる量で含まれ、上記第2洗浄成分は、粉末組成物が水溶性溶媒に配合されたときに組成物全体基準で15g/L〜500g/Lとなる量で含まれ、上記第3洗浄成分は、粉末組成物が水溶性溶媒に配合されたときに組成物全体基準で1mg/L〜100mg/Lとなる量で含まれる、腸洗浄用粉末組成物。
摂取前に0.1L〜1.0Lの用量の水溶性溶媒と配合されるものである、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記組成物が、気泡形成抑制剤をさらに含み、上記気泡形成抑制剤は、粉末組成物が水溶性溶媒に配合されたときに組成物全体基準で100mg/L〜2g/Lとなる量で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記気泡発生抑制剤が、シメチコンであることを特徴とする、請求項３に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記組成物が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムから選択される重炭酸塩をさらに含み、上記重炭酸塩は、粉末組成物が水溶性溶媒に配合されたときに炭酸水素ナトリウムの場合、組成物全体基準で0.1g/L〜10g/Lとなる量で含まれ、炭酸水素カリウムの場合、組成物全体基準で0.1g/L〜20g/Lとなる量で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記組成物が、ショウガ、ハッカ、カモミールから選択される胃腸管安定剤をさらに含み、上記胃腸管安定剤は、粉末組成物が水溶性溶媒に配合されたときに組成物全体基準で5g/L〜50g/Lとなる量で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記組成物が、クエン酸、マグネシウム、ドキュセートナトリウム、センナ抽出物、アロエ抽出物、ニンニク抽出物、ペクチン、亜鉛、カフェインから選択される洗浄成分をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記第1洗浄成分が、キシリトールであることを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記第1洗浄成分が、ソルビトールであることを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記第1洗浄成分が、キシリトールとソルビトールの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記第2洗浄成分が、アスコルビン酸とアスコルビン酸塩の混合物の場合、アスコルビン酸対アスコルビン酸塩の質量比が99：1〜60：40の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記水溶性溶媒は、水、炭酸水、アルカリイオン水または飲料であることを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記水溶性溶媒は、炭酸水であることを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記第1洗浄成分は、粉末組成物が水溶性溶媒に配合されたときに組成物全体基準で50g/L〜150g/Lとなる量で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記第2洗浄成分は、粉末組成物が水溶性溶媒に配合されたときに組成物全体基準で30g/L〜200g/Lとなる量で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記第3洗浄成分は、粉末組成物が水溶性溶媒に配合されたときに組成物全体基準で10mg/L〜80mg/Lとなる量で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の腸洗浄用粉末組成物。
上記水溶性溶媒の用量が0.3L〜0.7Lであることを特徴とする、請求項２に記載の腸洗浄用粉末組成物。
(i)水溶性溶媒の全用量のうち0.05L〜0.2Lに、請求項１の記載による腸洗浄用粉末組成物を配合させた高濃縮液としてパッケージングしたものと、(ii)水溶性溶媒の全用量のうち上記高濃縮液に用いられたものを除いた残りの用量を別途にパッケージングしたものからなり、
上記水溶性溶媒の全用量は、0.1L〜1.5Lであり、
二液型である、
腸洗浄用組成物パッケージ。