IT201900002859A1

IT201900002859A1 - Composizione e contenitore, kit, metodo d'uso

Info

Publication number: IT201900002859A1
Application number: IT102019000002859A
Authority: IT
Inventors: Luciano Marcelloni; Federico Bertocchi
Original assignee: Ntc S R L
Priority date: 2019-02-27
Filing date: 2019-02-27
Publication date: 2020-08-27
Also published as: AU2020227302A1; MX2021010275A; US20220117845A1; WO2020174425A1; CN113631147A; EP3930682A1; IL285792A; CA3126897A1; BR112021013528A2; MA55079A

Description

DESCRIZIONE dell ́invenzione avente per titolo:

“COMPOSIZIONE E CONTENITORE, KIT, METODO D’USO”

La presente invenzione riguarda una composizione monodose, un contenitore comprendente tale composizione monodose, un kit comprendente detta composizione monodose, e un metodo di uso di un kit comprendente la suddetta composizione monodose.

Il mannitolo (CAS N. 69-65-8; altrimenti definito “D-mannitolo” o “mannite”) è un alditolo chirale, con sei gruppi ossidrilici su una catena alifatica che si compone di sei atomi di carbonio saturi.

A temperatura ambiente il mannitolo si presenta come solido bianco, inodore e non igroscopico. Il mannitolo è utilizzato come dolcificante negli alimenti per diabetici in quanto scarsamente assorbito dall’intestino.

Il mannitolo ha trovato negli anni ampio impiego nel settore farmaceutico e in campo gastroenterologico, in virtù delle proprie caratteristiche diuretiche osmotiche e in quanto è un antico rimedio alla stipsi. Il suo uso è particolarmente gradito ai bambini, in virtù del sapore dolce della mannite.

Anche il mannosio, prodotto di ossidazione del mannitolo, si è rivelato particolarmente adatto all’uso in pediatria, in quanto funge da prebiotico per i ceppi batterici della flora intestinale.

Un uso del mannitolo che è stato investigato in passato è il suo impiego nello svuotamento del colon prima degli esami endoscopici, compiuto attraverso l’ingestione di elevate dosi di mannitolo pre-disciolte in acqua. In particolare, l’azione di svuotamento del colon si esplica in 4 o 5 ore dall’ingestione del mannitolo predisciolto in acqua. L’uso del mannitolo pre-disciolto in acqua presenta una serie di vantaggi rispetto ad altre sostanze note aventi la funzione di svuotare il colon (ad esempio il Macrogol<®>, a base di glicole polietilenico). Infatti il Macrogol<®>, avendo un’induzione più lenta, richiede almeno una prima assunzione il giorno prima, ed una seconda assunzione il giorno stesso dell’esame. Inoltre, il sapore di alcune tra tali sostanze note è nettamente peggiore, essendo molto amaro, rispetto al sapore del mannitolo.

Ciononostante, l’impiego delle soluzioni di mannitolo non è scevro da limiti e inconvenienti. Infatti, in passato si sono verificati casi di esplosione dell’intestino di pazienti che erano stati sottoposti a svuotamento gastrico mediante l’ingestione di mannitolo pre-disciolto in acqua. Queste esplosioni sono state ricondotte a una pulizia incompleta del colon, con permanenza nell’intestino di batteri metano-produttori, o idrogeno-produttori riducenti (ad esempio si veda il problema tecnico del documento di arte nota EP3015102A1, paragrafi [0002]-[0012]). Nello specifico, a seguito di alcuni casi, si è dedotto che una porzione di mannitolo rimasta indisciolta nella soluzione assunta dal paziente aveva ridotto la dose ingerita che sarebbe stata necessaria per una corretta pulizia dell’intestino e, come discusso in precedenza, una dissoluzione solo parziale del mannitolo in soluzione può essere concausa di esplosione.

Secondo un aspetto ulteriore, nei casi in cui l’utilizzatore della preparazione è una persona anziana, è possibile che questa limiti l’agitazione necessaria per la solubilizzazione completa del mannitolo in soluzione per diversi fattori, a titolo di esempio a causa di dolori alle articolazioni, per distrazione, per mancanza di pazienza, o similari.

Oltretutto, in caso di un’assunzione incompleta di mannitolo in soluzione, e quindi di una pulizia incompleta dell’intestino, si limitano anche le possibilità di una corretta diagnosi, che potrebbe risultare non utile in un numero statisticamente maggiore di pazienti.

È quindi estremamente importante che, per questo specifico uso, il mannitolo sia completamente disciolto in soluzione, al fine di poter essere somministrato in modo efficace, completo e riproducibile.

La presente invenzione si colloca quindi nel precedente contesto, proponendosi di fornire una composizione monodose, un contenitore preferibilmente monodose, un kit d’uso di un kit comprendente una composizione monodose ed un metodo in grado di: (1) ottenere una dissoluzione quantitativa del mannitolo, uniformemente riproducibile sostanzialmente in tutti i casi di somministrazione precedentemente all’esecuzione di colonscopie; (2) di ridurre fino a eliminare la presenza di corpo di fondo di mannitolo nella soluzione prima della somministrazione della stessa ad un paziente, e, quindi, (3) consentire una semplice, sicura ed efficace somministrazione di mannitolo a qualsiasi paziente, nelle normali condizioni di utilizzo di quest’ultimo. Oltretutto, la fabbricazione, la manipolazione e l’impacchettamento della presente composizione in polvere, in uno stato granulometrico estremamente fine, rappresenta una sfida tecnologica di rilievo.

Tali obiettivi sono raggiunti tramite una composizione monodose secondo la rivendicazione 1, tramite un contenitore preferibilmente monodose secondo la rivendicazione 4, tramite un kit comprendente una composizione monodose secondo la rivendicazione 6, e tramite un metodo di uso di un kit secondo la rivendicazione 9. Le rivendicazioni da queste dipendenti mostrano forme di realizzazione preferite della presente invenzione.

La presente invenzione verrà ora descritta in base alle tavole allegate, fornite a solo titolo esemplificativo e pertanto non limitativo, in cui:

- la figura 1 mostra un contenitore oggetto della presente invenzione, in accordo a una prima forma di realizzazione, in cui l’elemento di chiusura è distanziato dal vano di contenitore;

- la figura 2 schematizza un kit oggetto della presente invenzione, secondo una possibile forma di realizzazione, in cui il contenitore è conformato in modo diverso rispetto alla figura 1;

- le figure 3, 4 mostrano un contenitore di solubilizzazione secondo una prima forma realizzativa, rispettivamente in una configurazione almeno parzialmente collassata e in una configurazione espansa; - le figure 5, 6 mostrano un contenitore di solubilizzazione in accordo a una seconda forma realizzativa, rispettivamente in una configurazione almeno parzialmente (ad esempio: completamente) collassata e in una configurazione espansa;

- le figure 7, 8 mostrano un assieme di contenitore e di contenitore di solubilizzazione secondo un’altra forma di realizzazione, rispettivamente in una vista laterale e in una sezione trasversale in corrispondenza del piano VIII-VIII schematizzato in figura 7.

Si precisa che i rapporti dimensionali mostrati nelle precedenti figure non costituiscono limitazioni della presente invenzione.

Una composizione monodose secondo la presente invenzione comprende oppure consiste di mannitolo in una quantità compresa da 50 a 200 grammi, in cui tale mannitolo è in forma di polvere. Tale polvere ha una densità apparente compresa da 0,40 a 0,65 g/ml e comprende particelle di polvere. Una percentuale compresa dal 90% al 100% in peso delle particelle di polvere ha una dimensione particellare media compresa da 1 µm a 500 µm, di preferenza da 5 µm a 400 µm, più preferibilmente da 10 µm a 300 µm.

Si precisa che i valori di densità apparente citati in questa descrizione sono da intendersi misurati a temperatura e pressione ambientali.

Per quanto riguarda la terminologia impiegata in questa descrizione, con il termine “monodose” si intende un quantitativo di una sola dose di composizione, da utilizzarsi in un’unica fruizione come descritto in maggior dettaglio a seguire.

A tal proposito, è bene segnalare che il peso di mannitolo nella presente composizione è un quantitativo insolitamente elevato (compreso da 50 a 200 g, ipotizzando mannitolo sostanzialmente puro) per un’unica dose di composizione in ambito farmaceutico, che ha posto gli inventori della presente invenzione di fronte a nuove sfide tecnologiche. A titolo di esempio, l’impiego di una quantità elevata di mannitolo ha comportato l’utilizzo inusuale e l’adattamento di contenitori multi-dose (vale a dire apribili e chiudibili più volte) a un utilizzo unico, per prodotti monodose.

In accordo con una forma di realizzazione, la composizione monodose della presente invenzione consiste di una quantità compresa da 30 g a 80 g, preferibilmente compresa da 40 g a 70 g, più preferibilmente compresa da 50 g a 60 g di mannitolo.

In accordo con un’altra forma di realizzazione, la composizione monodose della presente invenzione consiste di una quantità compresa da 80 g a 120 g, preferibilmente compresa da 85 g a 115 g, più preferibilmente compresa da 90 g a 110 g, ancora più preferibilmente compresa da 95 g a 105 g di mannitolo. In accordo con un’ulteriore forma di realizzazione, la composizione monodose della presente invenzione consiste di una quantità compresa da 110 g a 190 g, preferibilmente compresa da 120 g a 180 g, più preferibilmente compresa da 130 g a 179 g, ancora più preferibilmente compresa da 135 g a 185 g. Di preferenza, la composizione monodose della presente invenzione consiste di una quantità compresa da 140 g a 170 g, preferibilmente compresa da 141 g a 160 g, più preferibilmente compresa da 145 g a 155 g di mannitolo. In questa descrizione, con l’espressione “consistente di” si intende una composizione in cui il mannitolo è il componente essenzialmente esclusivo, fatto salvo per eventuali impurità presenti al suo interno.

In accordo a una forma di realizzazione, la composizione monodose è priva di sostanze pirogene e/o priva di eccipienti.

Entrando maggiormente nello specifico, l’evitare l’utilizzo di eccipienti che favoriscono la densificazione e/o lo scorrimento del mannitolo nel contenitore, ma che ne avrebbero al contempo potuto rallentare la dissoluzione, è stata considerata una necessità ed un’attenzione verso il paziente che, a seguito di ingestione della composizione di mannitolo preventivamente disciolta in acqua, viene sottoposto a uno svuotamento pressoché totale dell’intestino, per non rischiare di somministrare alcun componente inutile ed estraneo che possa in qualsiasi modo interferire con le pratiche di pretrattamento e di distensione delle pareti del colon per eseguire una corretta colonscopia.

In accordo a un’altra forma di realizzazione, il mannitolo ha una percentuale in peso compresa dal 97% al 100%, di preferenza compresa dal 98% al 100% oppure compresa dal 99% al 100%, oppure del 100%, rispetto alla peso complessivo di tale composizione. A titolo di esempio, eventuali componenti diversi da mannitolo (quando presenti, in quantità inferiore al 3% in peso rispetto al peso complessivo della composizione) potrebbero comprendere sostanze correlate al mannitolo, quali altri polialcoli, ad esempio sorbitolo.

In accordo a una forma di realizzazione preferita, il mannitolo ha una percentuale in peso del 99,5%, 99,6%, del 99,7%, del 99,8%, del 99,9% oppure del 100% rispetto al peso complessivo di tale composizione. Di preferenza, il mannitolo contenuto nella composizione è di grado farmaceutico.

Si precisa che, in ciascun intervallo di valori menzionato in questa descrizione, gli estremi dell’intervallo saranno da ritenersi compresi nell’intervallo (a meno che il contesto indichi chiaramente il contrario), come pure sarà incluso qualsiasi valore intermedio tra gli estremi benché non esplicitato numericamente.

Per quanto riguarda i termini “in forma di polvere”, con tale espressione si intende mannitolo in forma finemente suddivisa, polverulenta, comprendente una pluralità di particelle di polvere.

Per quanto attiene all’espressione “dimensione particellare media” (PSD; Particle Size Distribution), con tale termine si intende la curva di distribuzione dimensionale statistica delle particelle di polvere.

In accordo con una forma di realizzazione, la distribuzione dimensionale delle particelle di polvere potrebbe essere la seguente Tabella 1:

Tabella 1

In accordo con una forma di realizzazione, le particelle di polvere potrebbero avere una forma sostanzialmente sferica.

Ciò significa che la dimensione particellare media discussa in questa descrizione potrebbe essere un “diametro particellare medio” con le medesime caratteristiche descritte, di preferenza compresa da 1 µm a 500 µm, preferibilmente compresa da 5 µm a 400 µm, più preferibilmente compresa da 10 µm a 300 µm, ancora più preferibilmente compresa da 15 µm a 250 µm, ferma restando un’eventuale variabilità (±) compresa dall’1% al 15% (come discusso oltre).

Per le forme di realizzazione che prevedono particelle di polvere “sostanzialmente sferiche” si precisa che il parametro di sfericità è definito dal rapporto tra la superficie esterna di una particella di polvere e la superficie esterna di una sfera equivalente (vale a dire di una sfera dello stesso volume della particella di polvere).

In tale contesto una particella di polvere è ritenuta “sostanzialmente sferica” qualora possieda un parametro di sfericità compreso da 1 a 1,3, preferibilmente compreso da 1 a 1,2, più preferibilmente compreso da 1 a 1,15, ancora più preferibilmente compreso da 1 a 1,1 oppure compreso da 1 a 1,05.

Per quanto attiene alla densità apparente esplicitata in precedenza, in particolare la densità apparente versata (bulk density), tale parametro è misurato secondo la normativa di riferimento della Pharmacopea Europea (Ph. Eur.), edizione corrente 2.2.42, in vigore alla data di priorità di questa domanda di brevetto.

Nel contesto della presente invenzione, l’espressione “apparente” comporta che il valore della densità della polvere sia calcolato in modo formalmente analogo a una densità assoluta (come per un corpo solido oppure per un liquido). Tuttavia, siccome una polvere ha spazi interparticellari vuoti, nella valutazione della densità apparente va preso in considerazione il volume totale occupato dalla polvere (ovvero il suo ingombro esterno) ivi compresi quindi gli spazi inter-particellari tra le diverse particelle.

Più precisamente, in accordo alla predetta normativa, un matraccio graduato di classe A da 100 ml viene riempito e portato a volume con le particelle di polvere, dopodiché la densità apparente è calcolata come rapporto tra il peso della polvere contenuta all’interno del matraccio ed il volume (100 ml) occupato da quel peso delle particelle di polvere.

In accordo a una forma di realizzazione, la densità apparente della polvere di mannitolo all’interno del contenitore potrà essere compresa da 0,42 g/ml a 0,64 g/ml, preferibilmente compresa da 0,50 g/ml a 0,62 g/ml, più preferibilmente compresa da 0,56 g/ml a 0,60 g/ml, ancora più preferibilmente compresa da 0,57 g/ml a 0,59 g/ml.

In accordo a un’altra forma di realizzazione, la densità apparente della polvere di mannitolo è di 0,58 g/ml.

In accordo con una forma di realizzazione, un metodo impiegabile per analizzare la dimensione (distribuzione) media delle particelle è discusso qui oltre: 100 g di polvere di mannitolo vengono vagliati utilizzando setacci serie ASTM da 600 µm, 500 µm, 355 µm, 250 µm, 180 µm e 100 µm. Tutti i setacci ad eccezione di quello da 100 µm provengono dall’azienda GIULIANI TECNOLOGIE S.r.l. (Via Centallo 62/18, 10156 Torino, Italia; https://www.giuliani.it/setacci-sieves). Il setaccio da 100 µm proviene invece dall’azienda Retsch GmbH (Retsch-Allee 1-5, 42781 Haan, Germania; https://www.retsch.com/products/sieving/). Tali setacci sono stati collegati a un vibrovaglio della società RMU-Resistenze Meccaniche Unificate n. serie 42280, a un’intensità 10, per 13 minuti. A seguito di vagliatura, viene costruito un profilo granulometrico della polvere di mannitolo. A tal proposito si vedano ad esempio i profili granulometrici di Tabella 3 oppure di Tabella 4. Per quanto attiene alla dimensione media delle particelle di polvere, si precisa che la dimensione media sarà compresa da 1 µm a 500 µm a meno di una variabilità (±) compresa dall’1% al 15%, preferibilmente compresa dall’1% al 10%, più preferibilmente compresa dall’1% al 5%, rispetto al limite superiore dell’intervallo di 500 µm (oppure di 400 µm, 300 µm, 250 µm secondo altre forme di realizzazione).

Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita, le particelle di polvere hanno una dimensione particellare media compresa da 1 µm a 250 µm, ferma restando un’eventuale variabilità (±) compresa dall’1% al 15%, preferibilmente compresa dall’1% al 10%, più preferibilmente compresa dall’1% al 5%, rispetto al limite superiore dell’intervallo (250 µm).

Secondo una forma di realizzazione vantaggiosa, la suddetta composizione monodose, in accordo a una qualsiasi delle forme di realizzazione illustrate, è una composizione monodose per uso nel trattamento della stipsi, oppure per uso come purgante da somministrare a un paziente preliminarmente a un esame colonscopico.

I suddetti obiettivi sono altresì raggiunti attraverso un contenitore 1, di preferenza un contenitore monodose 1, contenente una composizione monodose - secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione precedenti - in un vano di contenitore 4 chiuso a tenuta da un elemento di chiusura 6 rimuovibile.

In altre parole, tale contenitore 1 realizza vantaggiosamente l’involucro primario per il mannitolo in forma di polvere, con il quale le particelle di polvere sono direttamente a contatto.

Si precisa che con l’espressione “a tenuta” si intende la capacità di impedire almeno la fuoriuscita di polvere dal vano di contenitore e/o dal vano interno discusso a seguire. Di preferenza, l’espressione “a tenuta” nel contesto del contenitore di solubilizzazione 30 comporta una chiusura sostanzialmente ermetica del vano interno 26 di tale contenitore di solubilizzazione 30, al fine di ottenere la soluzione monodose.

Facendo ad esempio riferimento alla forma di realizzazione di figura 1, il contenitore 1 comprende una prima parete laterale 2 che si sviluppa attorno a un primo asse di sviluppo prevalente X in modo da delimitare il vano di contenitore 4.

Secondo una forma di realizzazione, la prima parete laterale 2 è raccordata a una prima parete di fondo 8 in corrispondenza di una prima estremità assiale 12 del contenitore 1 e, in corrispondenza di un’opposta seconda estremità assiale 14, delimita almeno un’apertura di accesso 16 al vano di contenitore 4.

Secondo un’altra forma di realizzazione, il contenitore 1 oppure la prima parete laterale 2 potrebbe essere sostanzialmente cilindrico/a oppure tronco-conico/a.

Secondo una forma di realizzazione ulteriore, il contenitore 1, oppure la prima parete laterale 2 e l’opzionale prima parete di fondo 8, potrebbero essere realizzati in un materiale polimerico, preferibilmente in polietilene (di preferenza ad alta densità; HDPE) oppure in polipropilene.

In accordo a una forma di realizzazione, l’elemento di chiusura 6 è collegabile alla prima parete laterale 2, in particolare in corrispondenza della seconda estremità assiale 14 del contenitore 1, in modo da chiudere a tenuta il vano di contenitore 4.

In accordo a un’altra forma di realizzazione, l’elemento di chiusura 6 è realizzato in un materiale più flessibile rispetto al materiale del contenitore oppure della prima parete laterale 2, tale materiale essendo preferibilmente polimerico come il polietilene a bassa densità (LDPE).

Secondo una forma di realizzazione ulteriore, l’elemento di chiusura 6 ed il contenitore 1 (o la prima parete laterale 2 di questo) potrebbero essere uniti da un sigillo anti-manomissione 32, preferibilmente di forma anulare e/oppure in forma di flangia.

Pertanto, secondo tale forma di realizzazione, prima di accedere alla composizione monodose si renderà necessario lacerare e/o rimuovere il sigillo antimanomissione 32, ed allontanare l’elemento di chiusura 6.

In accordo con una forma di realizzazione, il sigillo anti-manomissione 32 potrebbe essere conformato in modo da fungere da agitatore, a seguito della propria lacerazione o rimozione. Più precisamente, il sigillo lacerato o rimosso potrebbe essere di forma allungata, in modo da essere inserito nel vano di contenitore 4 e/o nel vano interno 26 ed essere azionato manualmente al fine di facilitare la dissoluzione della polvere di mannitolo.

Di preferenza, il materiale polimerico del contenitore 1 (oppure, della prima parete laterale 2 e dell’opzionale prima parete di fondo 8) è non-identico / diverso rispetto al materiale polimerico dell’elemento di chiusura 6.

Preferibilmente, il materiale polimerico dell’elemento di chiusura 6 potrebbe essere polietilene (di preferenza a bassa densità; LDPE).

Secondo una forma di realizzazione, il vano di contenitore 4 comprende una prima frazione di volume 18 ed una seconda frazione di volume 20. La prima frazione di volume 18 è occupata dalla composizione monodose, e la seconda frazione di volume 20 è libera dalla suddetta composizione. Più precisamente, la seconda frazione di volume 20 potrebbe contenere un gas, preferibilmente aria oppure almeno un gas inerte.

In altre parole, al di sopra di una superficie libera 22 della composizione monodose 1 nel vano di contenitore 4 è presente uno spazio libero da mannitolo corrispondente alla seconda frazione di volume 20.

Secondo un’altra forma di realizzazione, la prima frazione di volume è pari o superiore a circa metà di un volume interno totale del vano di contenitore 4.

Secondo un’ulteriore forma di realizzazione, la prima frazione di volume è circa due terzi del volume interno totale del vano di contenitore 4, la seconda frazione di volume essendo conseguentemente un terzo del volume interno totale di tale vano 4.

I precedenti obiettivi sono ulteriormente raggiunti tramite un kit che comprende il contenitore 1 secondo una qualsiasi delle precedenti forme di realizzazione, un contenitore di solubilizzazione 30 almeno parzialmente permeabile alla luce, ed un imbuto 24 per trasferire la composizione monodose dal contenitore 1 al contenitore di solubilizzazione 30.

Si precisa che, con l’espressione “almeno parzialmente permeabile alla luce”, si indica un contenitore di solubilizzazione 30 con almeno una porzione 36 almeno in parte trasparente (ad esempio: un contenitore completamente trasparente, oppure un contenitore con almeno una porzione 36 trasparente), tale da permettere un’osservazione - dall’esterno - di almeno una parte di un vano interno 26 di tale contenitore, in particolare senza la necessità di aprire quest’ultimo. Tale espressione ricomprenderà altresì un contenitore comprendente almeno una coppia di porzioni 36 trasparenti, ad esempio diametralmente opposte oppure controlaterali.

La permeabilità almeno parziale alla luce ha un’utilità duplice nel contesto della presente invenzione: da un lato l’osservazione del vano interno 26 permette di stabilire la completa dissoluzione del mannitolo. Dall’altro, in alcune forme di realizzazione, tale caratteristica consente l’introduzione di un volume di acqua idoneo per la dissoluzione, o comunque di stabilire che il volume di acqua già presente nel contenitore è sufficiente per una dissoluzione quantitativa del mannitolo.

L’espressione “volume di acqua idoneo” si riferisce quindi al volume di acqua presente o introducibile nel vano interno, adeguato per sciogliere tutto il mannitolo in polvere.

In accordo a una prima forma di realizzazione, nel contenitore di solubilizzazione 30 è contenuto un volume di acqua idoneo per solubilizzare completamente la composizione monodose contenuta nel contenitore 1.

In accordo a una seconda forma di realizzazione, il contenitore di solubilizzazione 30 comprende un indicatore di livello 28 per un volume di acqua introducibile (vale a dire, da introdurre) nel contenitore di solubilizzazione 30 e idoneo per solubilizzare completamente la composizione monodose contenuta nel contenitore 1.

In altre parole, in queste due ultime forme di realizzazione il contenitore di solubilizzazione 30 potrebbe essere già riempito con il volume di acqua idoneo, oppure tale contenitore 30 potrebbe essere inizialmente vuoto ma dotato di un indicatore di livello 28 affinché un utilizzatore possa, per conto proprio, introdurre il volume di acqua idoneo, nello specifico senza commettere errori.

Si precisa che, all’interno della presente descrizione, il termine “acqua” non ha particolari limitazioni.

In accordo con una forma di realizzazione, l’acqua potrebbe comprendere o consistere di acqua deionizzata, acqua demineralizzata, acqua minerale (preferibilmente non gasata), oppure acqua di rete.

Si è, infatti, constatato che eventuali sali precedentemente disciolti in acqua non hanno effetti negativi in merito alla solvatazione del mannitolo, il che è sorprendente in quanto i sali già disciolti in acqua dovrebbero competere con il mannitolo per la capacità di solvatazione dell’acqua, e dovrebbero quindi aumentare il tempo necessario per il passaggio in soluzione del mannitolo in polvere.

Di contro, con la polvere di mannitolo secondo la presente invenzione non si verifica alcun rallentamento nella dissoluzione, sebbene le cinetiche di dissoluzione che giustificano l’assenza di rallentamento restino ancora da chiarire.

In accordo con una forma di realizzazione, l’acqua necessaria per la dissoluzione del mannitolo è a pH sostanzialmente neutro (pH 7.0 ± 0.2), oppure è debolmente basica, preferibilmente a pH 8.0 ± 0.5.

Per quanto attiene all’indicatore di livello 28, in una forma di realizzazione tale indicatore potrebbe comprendere oppure consistere di un segno, una tacca, una linea o un carattere alfanumerico disposto/a sul contenitore di solubilizzazione 30, in particolare in corrispondenza di una finestra o porzione 36 almeno parzialmente permeabile alla luce.

Più precisamente, una seconda parete laterale 34 del contenitore di solubilizzazione potrebbe delimitare tale finestra 36.

In accordo con un’altra forma di realizzazione, la seconda parete laterale 34 del contenitore di solubilizzazione potrebbe delimitare almeno due finestre 36, ad esempio controlaterali oppure diametralmente opposte, nello specifico per meglio verificare in controluce la completa solubilizzazione del mannitolo. Facendo ad esempio riferimento alla forma di realizzazione di figura 8, il contenitore di solubilizzazione 30 comprende la seconda parete laterale 34 che si sviluppa attorno a un secondo asse di sviluppo prevalente Y in modo da delimitare il vano interno 26. Secondo una forma di realizzazione, la seconda parete laterale 34 è raccordata a una seconda parete di fondo 38 in corrispondenza di una prima estremità assiale 40 del contenitore 30 e, in corrispondenza di un’opposta seconda estremità assiale 42, delimita almeno un’apertura di accesso 44 al vano interno 26.

Per quanto attiene alle caratteristiche e ai materiali impiegabili per il contenitore di solubilizzazione 30 valgono – mutatis mutandis – le caratteristiche preferite o accessorie menzionate in relazione al contenitore 1.

Secondo una forma di realizzazione, il rapporto tra il peso del mannitolo contenuto nel contenitore 1 e il volume di acqua contenuto o introducibile fino all’indicatore di livello 28 nel contenitore di solubilizzazione 30 sono reciprocamente selezionati in modo da ottenere – a una temperatura di 25°C e a pressione ambientale - una concentrazione di mannitolo in soluzione acquosa compresa da 0,05 g/ml a 0,213 g/ml, preferibilmente compresa da 0,1 g/ml a 0,19 g/ml.

In accordo a una forma di realizzazione, il contenitore 1 è accoppiato di forma al, oppure è almeno parzialmente annidato nel, contenitore di solubilizzazione 30.

In accordo a un’altra forma di realizzazione, il contenitore di solubilizzazione 30 potrebbe delimitare una sede di accoppiamento con il, oppure una sede di accoglimento 46 del, contenitore 1.

A titolo di esempio, la sede di accoppiamento oppure la sede di accoglimento 46 potrebbe comprendere un incavo 48 accogliente almeno in parte il contenitore 1, ad esempio in modo parziale, in modo prevalente oppure in modo sostanzialmente completo.

Facendo ad esempio riferimento alla variante di figura 7 e 8, la seconda parete laterale 34 è sagomata in modo da individuare l’incavo 48, essendo ad esempio conformata con una concavità verso l’esterno del contenitore di solubilizzazione 30 (vale a dire dalla parte opposta rispetto al vano interno 26).

In accordo a una forma di realizzazione, quando il contenitore 1 è associato alla sede di accoppiamento oppure alla sede di accoglimento 46, gli assi di sviluppo prevalente X, Y sono tra loro sostanzialmente paralleli, e vantaggiosamente non coincidenti.

In accordo a un’altra forma di realizzazione, almeno una seconda parete laterale 34 del contenitore di solubilizzazione 30 è flessibile in modo tale per cui un vano interno 26 di tale contenitore 30 sia espandibile da una configurazione almeno parzialmente collassata a una configurazione espansa.

Secondo un primo esempio, la seconda parete laterale 34 potrebbe comprendere almeno una porzione a soffietto 50 tale da consentire la conversione tra le suddette configurazioni.

Più precisamente, la seconda parete laterale 34 potrebbe comprendere un’alternanza assiale (rispetto alla seconda direzione di sviluppo prevalente Y) di porzioni tubolari o anulari esterne 52 affiancate e raccordate a porzioni tubolari o anulari interne 54 che realizzano una o più porzioni a soffietto 50.

In tal modo, nella configurazione almeno parzialmente collassata, le porzioni tubolari o anulari interne 54 sono accolte (nello specifico: in senso radiale) almeno in parte nelle porzioni tubolari o anulari esterne 52, in modo che il volume del vano interno 26 sia minore. Ciononostante, quando il vano interno 26 viene convertito nella configurazione espansa (ad esempio attraverso una trazione esercitata sulle estremità assiali 40, 42 del contenitore), le porzioni tubolari o anulari interne 54 si spostano in affiancamento assiale rispetto alle porzioni tubolari o anulari esterne 52, sicché il volume del vano interno 26 risulta maggiore (almeno rispetto alla configurazione almeno parzialmente collassata).

In accordo a un secondo esempio, la seconda parete laterale 34 potrebbe essere realizzata da almeno una coppia di film di materiale 56, 58 tra loro uniti (ad esempio saldati), di preferenza in corrispondenza delle rispettive porzioni periferiche 60, in modo da consentire la conversione tra le suddette configurazioni.

Seconda tale variante, il vano interno 26 è vantaggiosamente racchiuso almeno da tale coppia di film di materiale 56, 58.

Vantaggiosamente, i due o più film di materiale 56, 58 sono tra loro uniti in modo da realizzare un fondo autoreggente 60 (ad esempio un fondo sostanzialmente piatto) nella configurazione espansa.

Per quanto attiene all’imbuto 24, esso comprende una porzione di introduzione-polvere 64 e una porzione di scarico-polvere 66, la sezione di passaggio attraverso tale imbuto essendo rastremata alla porzione di introduzione-polvere 64 in direzione della porzione di scarico-polvere 66.

In accordo con una forma di realizzazione, la porzione di introduzione-polvere 64 potrebbe essere di forma tronco-conica o tronco-piramidale.

In accordo con un’altra forma di realizzazione, la porzione di scarico-polvere 66 potrebbe essere sostanzialmente tubolare, oppure tronco-conica o troncopiramidale.

In una possibile forma di realizzazione, il kit secondo una qualsiasi delle precedenti forme di realizzazione è collocato all’interno di un involucro secondario, di preferenza protettivo.

I precedenti obiettivi sono infine raggiunti tramite un metodo d’uso del kit - secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione illustrate in precedenza - comprendente le seguenti fasi:

i) rimuovere l’elemento di chiusura dal contenitore 1; ii) tramite l’imbuto 24, trasferire la composizione monodose dal contenitore 1 al contenitore di solubilizzazione 30;

iii) solubilizzare completamente la polvere di mannitolo nel volume di acqua in tal modo ottenendo una soluzione monodose.

In accordo con una forma di realizzazione, la fase ii) di trasferimento potrebbe comprendere le seguenti sottofasi:

ii.a) prima versare almeno una parte del volume di acqua idoneo nel contenitore 1, in modo da pre-disperdere la polvere di mannitolo;

ii.b) successivamente trasferire la pre-dispersione di mannitolo della sotto-fase ii.a) nel contenitore di solubilizzazione 30.

Ad esempio, la sotto-fase ii.a) potrebbe comprendere almeno un’operazione di (pre-)scuotimento e/o di agitazione. Con il termine “(pre-)scuotimento” si intende un’operazione di pre-scuotimento e/o di scuotimento.

La polvere di mannitolo è infatti molto poco scorrevole, per cui questa forma di realizzazione consente di evitare fastidiosi intasamenti dell’imbuto in virtù dell’aumentata scorrevolezza conferita dall’acqua.

In accordo con una forma di realizzazione, il contenitore 1 potrebbe comprendere un ulteriore indicatore di livello. In tal modo, durante la sottofase ii.a), una parte del volume di acqua potrebbe essere versata nel vano di contenitore 4 fino a corrispondere con tale ulteriore indicatore di livello. Sotto il profilo quantitativo, in accordo a una forma di realizzazione, la soluzione monodose della fase iii) potrebbe contenere circa 50 g di mannitolo in almeno 350 ml di acqua (preferibilmente circa 50 g di mannitolo in 500 ml di acqua).

In accordo a un’altra forma di realizzazione, la soluzione monodose della fase iii) potrebbe contenere circa 100 g di mannitolo in almeno 600 ml di acqua (preferibilmente circa 100 g di mannitolo in 700 ml di acqua).

In accordo a una forma di realizzazione ulteriore, la soluzione monodose della fase iii) potrebbe contenere circa 150 g di mannitolo in almeno 800 ml di acqua (preferibilmente circa 150 g di mannitolo in 900 ml di acqua).

In ogni caso, i principi che è opportuno osservare nella determinazione della quantità di mannitolo in polvere e del volume di acqua idoneo sono: a) l’efficacia desiderata per la soluzione monodose; e b) il non superamento della concentrazione di saturazione alla temperatura di consumo della soluzione.

Di preferenza, la fase iii) di solubilizzare potrebbe comprendere le seguenti sotto-fasi:

iii.a) chiudere a tenuta (ad esempio tappare) il contenitore di solubilizzazione 30;

iii.b) scuotere il contenitore di solubilizzazione 30 della sotto-fase iii.a) fino a quando, attraverso una porzione 36 almeno parzialmente permeabile alla luce di detto contenitore, sia osservabile una scomparsa di precipitati / corpi di fondo nella soluzione monodose. In merito alla sotto-fase iii.a), il contenitore di solubilizzazione potrebbe comprendere un tappo o organo di chiusura 68, collegabile in modo reversibile al contenitore di solubilizzazione 30, ad esempio a un collo di contenitore 70 di quest’ultimo.

A titolo di esempio, il tappo o organo di chiusura 68 ed il contenitore di solubilizzazione 30 (o collo di contenitore 70) potrebbero essere dotati di mezzi filettati complementari 72.

Per quanto attiene ai tempi di esecuzione della fase iii.b), in una forma di realizzazione lo scuotimento potrebbe essere condotto - per una massa di composizione monodose compresa da 50 a 100 g – per un tempo compreso da 15 secondi a 2 minuti.

Qui di seguito verranno forniti alcuni esempi a solo titolo esemplificativo e quindi non limitativo.

ESEMPI.

Esempio 1: caratterizzazione del mannitolo.

Nella seguente Tabella 2 sono riportate le specifiche di un mannitolo impiegabile in accordo alla presente invenzione. I test sono stati condotti in accordo a quanto previsto dalla Farmacopea Europea in vigore alla data di priorità della presente domanda.

Il prodotto testato è mannitolo grado farmaco di nome Pearlitol<® >PF,

Tabella 2

Esempio 2: Profilo granulometrico.

Il profilo granulometrico di tre diversi campioni, contraddistinti dal numero di lotto nella seguente Tabella 3, è stato verificato prima e dopo setacciatura eseguita per uniformare il riempimento in linea dei contenitori a livello industriale.

Tabella 3

Dalla precedente tabella si può osservare come la setacciatura abbia un effetto disgregante nei confronti delle frazioni granulometriche più grossolane (≥ 600 µm), la cui frammentazione arricchisce in percentuali diverse le frazioni granulometriche più fini 100-250 µm. La granulometria della composizione monouso in un ulteriore lotto produttivo è riassunta nella seguente Tabella 4, laddove nell’ultima colonna a destra è riportata la percentuale in peso di ciascuna delle frazioni identificate nella colonna centrale:

Tabella 4

Esempio 3: Studio di dissoluzione.

Si è quindi provveduto a studiare la solubilità della polvere di mannitolo, nei tre seguenti tipi di acque commerciali non gasate:

- Sangemini: pH alla sorgente 6.2;

- Antica Fonte Boario: pH alla sorgente 7.0;

- Panna Toscana: pH alla sorgente 8.0.

I risultati ottenuti sono riportati nella seguente Tabella 5:

Tabella 5

Dalla precedente tabella si può dedurre una difficoltà di dissoluzione di 150 g di mannitolo in 900 ml di acqua: la completa dissoluzione richiede più di 6 minuti per le acque a pH debolmente acido o neutre, ma tale tempo è sostanzialmente dimezzato in condizioni di pH debolmente basico.

Tale circostanza è curiosa e ancora inspiegata nel caso del quantitativo da disciogliere più critico, 150 g: dalle evidenze sperimentali si è osservato che un pH lievemente basico accelera i tempi di dissoluzione, pur non avendo presupposto teorico in quanto il mannitolo (lui stesso lievemente basico in soluzione), si dovrebbe sciogliere meglio a pH lievemente acidi.

Un’accelerazione della solubilizzazione in funzione dei valori di pH non è tuttavia osservabile per i campioni con 100 g oppure 50 g di mannitolo.

Esempio 4: Procedura di riempimento dei contenitori monodose.

La polvere di mannitolo è una polvere molto poco scorrevole, che ha una certa tendenza come tutte le polveri fini ad agglomerarsi sottoposta a pressione. Al fine di disagglomerare eventuali grossi grumi di polvere si è ricorsi all’uso di un setacciatore centrifugo a tamburo, attraverso cui far passare tutta la massa delle particelle di polvere prima della mescolazione preliminare al dosaggio nel contenitore.

Si è utilizzata una rete con una luce netta di 3 mm, molto più ampia della dimensione o del diametro particellare medio del mannitolo (preferibilmente almeno il 90% con diametro compreso da 1 µm a 250 µm).

Solitamente questo passaggio riduce ulteriormente la densità delle polveri che impattano velocemente contro i bordi delle aperture della rete, provocando una diminuzione di densità dovuta a un aumento della disposizione disordinata delle particelle che – in base ad evidenze pregresse - può arrivare ad aumentare il volume del materiale anche del 30%.

Si è invece ora sorprendentemente osservato che l’utilizzo di tale setacciatore consente di accelerare il processo di riempimento dei contenitori monodose in linea fino al 50%, riducendo i tempi morti e l’insorgenza di scarti per riempimenti difettosi.

Date le dimensioni delle particelle di mannitolo, il passaggio attraverso una rete molto più grande di quanto indicato in precedenza non sarebbe efficace nel ridurne le dimensioni, ma si rivela estremamente utile nell’orientare ed impaccare le particelle di polvere consentendo di ottenere in un breve passaggio una densità transitoria molto maggiore, di circa 0.73 g/ml, misurata in laboratorio, che facilita notevolmente una più veloce discesa della polvere nel contenitore monouso.

All’origine di questo comportamento sembra esserci l’orientamento delle particelle che si impaccano meglio tra loro. Questo inoltre consente, con un materiale già densificato al momento del dosaggio nel contenitore monouso, di poter ridurre i tempi di dosaggio e usare flaconi più piccoli, senza ulteriori assestamenti nel volume che inevitabilmente avverrebbero nel procedere del contenitore monouso riempito verso l’etichettatura. Innovativamente, la presente invenzione ha permesso di raggiungere gli obiettivi prefissati.

Più precisamente, la presente invenzione consente di ottenere con semplicità, e nelle condizioni di lavoro di un utilizzatore finale, una dissoluzione completa della polvere mannitolo.

Vantaggiosamente, le caratteristiche dell’elemento di chiusura e del contenitore sono state appositamente progettate affinché sia garantita una buona conservazione, ma anche una facile apertura del contenitore da parte di un utilizzatore.

Vantaggiosamente, i valori di pH esplicitati in precedenza permettono di accelerare la velocità di dissoluzione del mannitolo, e quindi di rendere più agevole l’uso della presente composizione.

Vantaggiosamente, la conformazione del contenitore di solubilizzazione permette di salvare una grande quantità di spazio, e/o di peso, da cui deriva un vantaggio logistico e produttivo importante.

Vantaggiosamente, il metodo oggetto della presente invenzione consente di compensare la scarsa scorrevolezza della polvere di mannitolo, che viene coadiuvato dal solvente nel trasferimento.

Alle forme di realizzazione della composizione, del contenitore, del kit e del metodo suddetti, un tecnico del ramo potrà apportare sostituzioni o modifiche alle caratteristiche descritte a seconda delle contingenze. Anche tali varianti sono da ritenersi ricomprese nell’ambito di tutela formalizzato nelle seguenti rivendicazioni.

Inoltre, si precisa che qualsiasi forma di realizzazione potrà essere implementata in modo indipendente dalle altre forme di realizzazione descritte.

ELENCO DEI NUMERI DI RIFERIMENTO

1 contenitore, di preferenza contenitore monodose 2 prima parete laterale

4 vano di contenitore

6 elemento di chiusura

8 prima parete di fondo

10 kit

12 prima estremità assiale

14 seconda estremità assiale

16 apertura di accesso

18 prima frazione di volume

20 seconda frazione di volume

22 superficie libera

24 imbuto

26 vano interno

28 indicatore di livello

30 contenitore di solubilizzazione

32 sigillo anti-manomissione

34 seconda parete laterale

36 finestra o porzione permeabile alla luce

38 seconda parete di fondo

40 prima estremità assiale

42 seconda estremità assiale

44 apertura di accesso

46 sede di accoppiamento o sede di accoglimento 48 incavo

50 porzione a soffietto

52 porzioni tubolari o anulari esterne

54 porzioni tubolari o anulari interne

56 film di materiale

58 film di materiale

60 porzioni periferiche

62 fondo auto-reggente

64 porzione di introduzione-polvere 66 porzione di scarico-polvere

68 tappo o organo di chiusura

70 collo di contenitore

72 mezzi filettati complementari

X primo asse di sviluppo prevalente Y secondo asse di sviluppo prevalente

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Una composizione monodose comprendente oppure consistente di mannitolo in una quantità compresa da 50 a 200 grammi, in cui detto mannitolo è in forma di polvere, in cui detta polvere ha una densità apparente compresa da 0,40 a 0,65 g/ml e comprende particelle di polvere, in cui una percentuale compresa dal 90% al 100% in peso delle particelle di polvere ha una dimensione particellare media compresa da 1 µm a 500 µm.
2. La composizione monodose secondo la rivendicazione precedente, in cui il mannitolo ha una percentuale in peso compresa dal 97% al 100%, di preferenza una percentuale in peso del 100%, rispetto al peso complessivo di detta composizione, in cui detta densità apparente di detta polvere è compresa da 0,50 g/ml a 0,62 g/ml, e in cui la composizione monodose è priva di eccipienti e/o di sostanze pirogene.
3. La composizione monodose secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per uso nel trattamento della stipsi, oppure per uso come purgante da somministrare a un paziente preliminarmente a un esame colonscopico.
4. Un contenitore (1), preferibilmente contenitore monodose, contenente una composizione monodose secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in un vano di contenitore (4) chiuso a tenuta da un elemento di chiusura (6) rimuovibile.
5. Il contenitore secondo la rivendicazione precedente, in cui il vano di contenitore (4) comprende una prima frazione di volume e una seconda frazione di volume, in cui la prima frazione di volume è occupata dalla composizione monodose, di preferenza per circa due terzi di un volume interno totale di detto vano (4), ed in cui la seconda frazione di volume è libera da detta composizione, di preferenza per circa un terzo del volume interno totale.
6. Un kit comprendente: - un contenitore (1) secondo la rivendicazione 4 o 5; - un contenitore di solubilizzazione (30) almeno parzialmente permeabile alla luce: a) in cui è contenuto un volume di acqua idoneo per solubilizzare completamente la composizione monodose contenuta nel contenitore (1); oppure b) comprendente un indicatore di livello (28) per un volume di acqua introducibile nel contenitore di solubilizzazione (30) e idoneo per solubilizzare completamente la composizione monodose contenuta nel contenitore (1); e - un imbuto (24) per trasferire la composizione monodose dal contenitore (1) al contenitore di solubilizzazione (30).
7. Il kit secondo la rivendicazione precedente, in cui il rapporto tra il peso del mannitolo contenuto nel contenitore (1) e il volume di acqua contenuto o introducibile fino all’indicatore di livello (28) nel contenitore di solubilizzazione (30) sono reciprocamente selezionati in modo da ottenere – a una temperatura di 25°C - una concentrazione di mannitolo in soluzione acquosa compresa da 0,05 g/ml a 0,213 g/ml, di preferenza compresa da 0,1 g/ml a 0,19 g/ml.
8. Il kit secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6-7, in cui: - il contenitore (1) è accoppiato di forma al, oppure è almeno parzialmente annidato nel, contenitore di solubilizzazione (30); oppure - almeno una parete del contenitore di solubilizzazione (30) è flessibile in modo tale per cui un vano interno (26) di detto contenitore sia espandibile da una configurazione almeno parzialmente collassata a una configurazione espansa.
9. Un metodo d’uso del kit secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6-8, comprendente le seguenti fasi: i) rimuovere l’elemento di chiusura (6) dal contenitore (1); ii) tramite l’imbuto (24), trasferire la composizione monodose dal contenitore (1) al contenitore di solubilizzazione (30); iii) solubilizzare completamente la polvere di mannitolo nel volume di acqua in tal modo ottenendo una soluzione monodose.
10. Il metodo secondo la rivendicazione precedente, in cui: - la fase ii) comprende le seguenti sotto-fasi: ii.a) prima versare almeno una parte del volume di acqua idoneo nel contenitore (1), in modo da pre-disperdere la polvere di mannitolo; ii.b) successivamente trasferire la pre-dispersione di mannitolo della sotto-fase ii.a) nel contenitore di solubilizzazione (30); e/o - in cui la fase iii) comprende le seguenti sotto-fasi: iii.a) chiudere a tenuta il contenitore di solubilizzazione (30); iii.b) scuotere il contenitore di solubilizzazione (30) della sotto-fase iii.a) fino a quando, attraverso una porzione (36) almeno parzialmente permeabile alla luce di detto contenitore, sia osservabile una scomparsa di precipitati / corpi di fondo nella soluzione monodose.