BR112021013528A2

BR112021013528A2 - Composição e recipiente, kit, método de utilização

Info

Publication number: BR112021013528A2
Application number: BR112021013528-6A
Authority: BR
Inventors: Luciano MARCELLONI; Federico BERTOCCHI
Original assignee: Ntc S.R.L.
Priority date: 2019-02-27
Filing date: 2020-02-26
Publication date: 2021-09-21
Also published as: IL285792A; IT201900002859A1; MA55079A; CA3126897A1; EP3930682A1; US20220117845A1; CN113631147A; AU2020227302A1; WO2020174425A1; MX2021010275A

Abstract

composição e recipiente, kit, método de utilização. a presente invenção refere-se a uma composição de dose única consistindo de manitol em uma quantidade de 50 a 200 gramas, em que o referido manitol se encontra em pó, em que o referido pó tem uma densidade a granel compreendida entre 0,40 g/ml e 0,65 g/ml, e compreende partículas de pó, e em que uma porcentagem compreendida entre 90% a 100% em peso das partículas de pó tem uma distribuição granulométrica compreendida entre 1 µm e 500 µm. a presente invenção diz igualmente respeito a um recipiente, de preferência, um recipiente de dose única, um kit composto por uma composição de dose única, e um método de utilização de um kit compreendendo uma composição de dose única.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO E RECIPIENTE, KIT, MÉTODO DE UTILIZAÇÃO".

[001] A presente invenção refere-se a uma composição de dose única, um recipiente ou um sachê selado termicamente compreendendo tal composição de dose única, um kit compreendendo referida composição de dose única, e um método de utilização de um kit compreendendo a composição de dose única antes mencionada.

[002] O manitol (CAS N° 69-65-8; também referido como "D- manitol" ou "mannite") é um alditol quiral, com seis grupos hidroxil em uma cadeia alifática que consiste em seis átomos de carbono saturados.

[003] À temperatura ambiente, o manitol aparece como um sólido branco, inodoro e não higroscópico. O manitol é utilizado como adoçante em alimentos para diabéticos devido ao fato de ser pouco absorvido pelo intestino.

[004] Ao longo dos anos, o manitol tem sido amplamente utilizado na indústria farmacêutica e no campo gastroenterológico devido às suas características diuréticas osmóticas e em virtude do fato de ser um remédio antigo para a constipação. O sabor doce do manitol faz com que a sua utilização seja particularmente apreciada pelas crianças.

[005] A manose, um produto de oxidação do manitol, também provou ser particularmente adequado para utilização em pediatria, uma vez que atua como prebiótico para estirpes bacterianas da flora intestinal.

[006] Uma utilização de manitol que foi investigada no passado é a sua utilização no esvaziamento do cólon antes dos exames endoscópicos, realizados através da ingestão de doses elevadas de manitol pré-dissolvido em água. Em particular, a ação de esvaziamento do cólon ocorre em 4 ou 5 horas após a ingestão de manitol pré- dissolvido em água. A utilização de manitol pré-dissolvido em água tem uma série de vantagens sobre outras substâncias conhecidas que têm a função de esvaziar o cólon (por exemplo Macrogol®, à base de polietilenoglicol). De fato, o Macrogol®, tendo uma indução mais lenta, requer pelo menos uma primeira ingestão no dia anterior, e uma segunda ingestão no dia do exame. Além disso, o sabor de algumas dessas substâncias conhecidas é marcadamente pior, sendo muito amargo, no que diz respeito ao sabor do manitol.

[007] No entanto, a utilização de soluções de manitol revela algumas limitações e inconvenientes. De fato, no passado houve casos de explosão intestinal em doentes que tinham sido sujeitos a esvaziamento gástrico por ingestão de manitol pré-dissolvido em água. Estas explosões têm sido atribuídas à limpeza incompleta do cólon, com permanência - no intestino - de bactérias produtoras de metano, ou produtores redutores de hidrogênio (ver, por exemplo, o problema técnico do documento EP3015102A1, parágrafos [0002]-[0012]). Especificamente, após alguns casos, observou-se que uma porção de manitol que ficou por dissolver na solução tomada pelo paciente tinha reduzido a dose ingerida que teria sido necessária para uma limpeza adequada do intestino e, como discutido acima, apenas uma dissolução parcial do manitol em solução pode ser uma causa de explosão contributiva.

[008] De acordo com um aspecto adicional, nos casos em que o utilizador da preparação é uma pessoa idosa, isto poderia limitar o tremor necessário para a dissolução total do manitol em solução devido a vários fatores, a título de exemplo, devido à dor nas articulações, distração, falta de paciência, ou algo semelhante.

[009] Além disso, uma ingestão incompleta de manitol em solução, e, portanto, uma limpeza incompleta do intestino poderia também limitar as possibilidades de um diagnóstico correto, o que pode não ser útil em um número estatisticamente maior de pacientes.

[0010] É, portanto, extremamente importante que, para este uso específico, o manitol seja completamente dissolvido em solução, para que possa ser administrado de forma eficaz, completa e reprodutível.

[0011] Desse modo, a presente invenção enquadra-se no contexto anterior, visando fornecer uma composição de dose única, um recipiente de dose única, de preferência, um kit para a utilização de um kit compreendido por uma composição de dose única e um método capaz de o fazer: (1) obter uma dissolução quantitativa do manitol, uniformemente reproduzível em praticamente todos os casos de administração antes da realização da colonoscopia; (2) reduzir até à eliminação da presença do precipitado de manitol na solução antes da sua administração a um paciente, e, assim, (3) permitir uma administração simples, segura e eficaz do manitol a qualquer paciente em condições normais de utilização deste último. Além disso, a fabricação, manipulação e embalagem da atual composição em pó, em um estado granulométrico extremamente fino, representa um grande desafio tecnológico.

[0012] Tais objetivos são alcançados através de uma composição de dose única de acordo com a reivindicação 1, através de um recipiente de dose única de acordo com a reivindicação 4, através de um kit compreendido por uma composição de dose única de acordo com a reivindicação 6, e através de um método de utilização de um kit de acordo com a reivindicação 9. As reivindicações dependentes das reivindicações acima mencionadas mostram concretizações preferenciais da presente invenção.

[0013] A presente invenção será agora descrita com base nos desenhos anexos, fornecidos apenas a título de exemplo não limitativo, em que:

[0014] - A Figura 1 mostra um recipiente objeto da presente invenção, de acordo com uma primeira concretização, em que o elemento de vedação é espaçado a partir do compartimento do recipiente;

[0015] - A Figura 2 mostra uma vista esquemática de um objeto de kit da presente invenção, de acordo com uma possível concretização, em que o recipiente é moldado de forma diferente em relação à Figura 1;

[0016] - As Figuras 3, 4 mostram um recipiente de dissolução de acordo com uma primeira concretização, respectivamente em uma configuração pelo menos parcialmente colapsada e em uma configuração expandida;

[0017] - As Figuras 5, 6 mostram um recipiente de dissolução de acordo com uma segunda concretização, respectivamente, em uma configuração pelo menos parcialmente (por exemplo: completamente) colapsada e em uma configuração expandida;

[0018] - As Figuras 7, 8 mostram um recipiente e um conjunto de recipiente de dissolução de acordo com outra concretização, respectivamente em uma vista lateral e em uma seção transversal no plano VIII-VIII esquematizado na Figura 7; e

[0019] - A Figura 9 mostra uma vista plana de um sachê selado termicamente 1 objeto da presente invenção, de acordo com uma possível concretização.

[0020] Deve-se observar que as razões dimensionais mostradas nas figuras anteriores não representam limitações à presente invenção.

[0021] Uma composição de dose única de acordo com a presente invenção compreende ou consiste em manitol em uma quantidade compreendida entre 50 a 200 gramas, em que esse manitol se encontra na forma de pó. Este pó tem uma densidade a granel compreendida entre 0,40 e 0,65 g/ml e é constituído por partículas de pó. Uma porcentagem compreendida de 90% a 100% em peso das partículas em pó tem uma distribuição granulométrica compreendida de 1 µm a 500 µm, de preferência, de 5 µm a 400 µm, mais de preferência, de 10 µm a 300 µm.

[0022] Deve-se observar que os valores de densidade a granel mencionados nesta descrição devem ser entendidos como sendo medidos à temperatura e pressão ambiente.

[0023] Quanto à terminologia utilizada nesta descrição, o termo "dose única" é utilizado para indicar uma quantidade de uma única dose de composição, a ser utilizada em uma única utilização, conforme descrito mais detalhadamente a seguir.

[0024] A este respeito, deve salientar-se que o peso do manitol na composição atual é uma quantidade invulgarmente elevada (composta de 50 a 200 g, assumindo substancialmente o manitol puro) para uma única dose de composição no campo farmacêutico, o que colocou os inventores da presente invenção a enfrentar novos desafios tecnológicos. A título de exemplo, a utilização de uma grande quantidade de manitol resultou na utilização e adaptação invulgar de recipientes de doses múltiplas (isto é, que podem ser abertos e fechados várias vezes) para uma única utilização, para produtos de dose única.

[0025] De acordo com uma concretização, a composição de dose única da presente invenção consiste em uma quantidade compreendida entre 30 g a 80 g, de preferência, entre 40 g a 70 g, mais de preferência, entre 50 g a 60 g de manitol.

[0026] De acordo com outra concretização, a composição de dose única da presente invenção consiste em uma quantidade compreendida entre 80 g e 120 g, de preferência, entre 85 g e 115 g, mais de preferência, entre 90 g e 110 g, e ainda mais de preferência, entre 95 g e 105 g de manitol.

[0027] De acordo com uma concretização adicional, a composição de dose única da presente invenção consiste em uma quantidade compreendida entre 110 g e 190 g, de preferência, compreendida entre

120 g e 180 g, mais de preferência, compreendida entre 130 g e 179 g, ainda mais de preferência, compreendida entre 135 g e 185 g. De preferência, a composição de dose única da presente invenção consiste em uma quantidade compreendida entre 140 g e 170 g, de preferência, compreendida entre 141 g e 160 g, mais de preferência, compreendida entre 145 g e 155 g de manitol.

[0028] Nesta descrição, a expressão "consistindo de" é utilizada para indicar uma composição em que o manitol é o componente essencialmente exclusivo, com exceção de quaisquer impurezas aí presentes.

[0029] De acordo com uma concretização, a composição de dose única é desprovida de substâncias pirogênicas e/ou desprovida de excipientes.

[0030] Mais especificamente, evitar a utilização de excipientes que favorecem a densificação e/ou o fluxo de manitol para o recipiente, mas que poderiam ter simultaneamente retardado a sua dissolução, foi considerado uma necessidade e uma atenção para com o paciente que, após a ingestão da composição de manitol previamente dissolvido em água, é submetido a um esvaziamento quase total do intestino para não correr o risco de administrar qualquer componente desnecessário e estranho que possa de alguma forma interferir com as práticas destinadas ao pré-tratamento e relaxamento das paredes do cólon, a fim de realizar uma colonoscopia correta.

[0031] De acordo com outra concretização, o manitol tem uma porcentagem em peso compreendida entre 97% e 100%, de preferência, compreendida entre 98% e 100%, ou compreendida entre 99% e 100%, ou de 100%, em relação ao peso total de tal composição. A título de exemplo, outros componentes possíveis além do manitol (quando presentes, em uma quantidade inferior a 3% em peso em relação ao peso total da composição) poderiam incluir substâncias relacionadas com o manitol, tais como outros poliálcoois, por exemplo, o sorbitol.

[0032] De acordo com uma concretização preferencial, o manitol tem uma porcentagem em peso de 99,5%, de 99,6%, de 99,7%, de 99,8%, de 99,9% ou de 100% em relação ao peso total dessa composição. Preferencialmente, o manitol contido na composição é de qualidade farmacêutica.

[0033] Deve ser observado que, em cada faixa de valores mencionados nesta descrição, os extremos da faixa devem ser considerados dentro da faixa (a menos que o contexto indique claramente o contrário), aplicando-se o mesmo caso a qualquer valor intermediário entre os extremos, embora não explicitamente declarado numericamente.

[0034] Quanto aos termos "em forma de pó", esta expressão é utilizada para indicar manitol na forma finamente dividida e pulverulenta, compreendendo uma pluralidade de partículas de pó.

[0035] No que respeita à expressão "distribuição granulométrica" (PSD), este termo é utilizado para indicar a curva estatística de distribuição dimensional das partículas em pó.

[0036] De acordo com uma concretização, a distribuição do tamanho da partícula em pó poderia ser como na Tabela 1 abaixo: Tabela 1 Faixa % de Partículas < 100 µm 25,87% 180 - 100 µm 54,88% 250 – 180 µm 16,59% 365 – 250 µm 0,96% 500 - 365 µm 1,27% 600 – 500 µm 0,43% ≥ 600 µm 0,59%

[0037] De acordo com uma concretização, as partículas de pó poderiam ter uma forma substancialmente esférica.

[0038] Isto significa que a distribuição granulométrica discutida nesta descrição poderia ser um "diâmetro granulométrico" com as mesmas características descritas, de preferência, compreendido entre 1 µm e 500 µm, de preferência, compreendido entre 5 µm e 400 µm, mais de preferência, compreendido entre 10 µm e 300 µm, ainda mais de preferência, compreendido entre 15 µm e 250 µm, sem prejuízo de uma possível variabilidade (±) compreendida entre 1% e 15% (como discutido abaixo).

[0039] No que diz respeito às concretizações que preveem partículas de pó "substancialmente esféricas", deve-se observar que o parâmetro de esfericidade é definido pela relação entre a superfície exterior de uma partícula de pó e a superfície exterior de uma esfera equivalente (ou seja, uma esfera com o mesmo volume que a partícula de pó).

[0040] Em tal contexto, uma partícula em pó é considerada "substancialmente esférica" se tiver um parâmetro de esfericidade compreendido entre 1 e 1,3, de preferência, compreendido entre 1 e 1,2, mais de preferência, compreendido entre 1 e 1,15, ainda mais de preferência, compreendido entre 1 e 1,1, ou compreendido entre 1 e 1,05.

[0041] No que diz respeito à densidade a granel acima descrita, em particular a densidade vertida a granel, tal parâmetro é medido de acordo com a norma de referência da Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.), edição atual 2.2.42, em vigor na data de prioridade do presente pedido de patente.

[0042] No contexto da presente invenção, a expressão "a granel" implica que o valor da densidade do pó é calculado de uma forma formalmente análoga a uma densidade absoluta (tal como para um corpo sólido ou para um líquido). No entanto, uma vez que um pó tem espaços vazios entre partículas, o volume total ocupado pelo pó (ou seja, o seu granel exterior), incluindo assim os espaços entre partículas entre as várias partículas, deve ser tido em conta na avaliação da densidade a granel.

[0043] Mais precisamente, de acordo com o regulamento acima mencionado, um balão graduado de 100 ml classe A é enchido e levado ao volume com as partículas de pó, após o que a densidade a granel é calculada como a relação entre o peso do pó contido no balão e o volume (100 ml) ocupado por esse peso das partículas de pó.

[0044] De acordo com uma concretização, a densidade a granel do pó de manitol no interior do recipiente pode ser compreendida de 0,42 g/ml a 0,64 g/ml, de preferência, de 0,50 g/ml a 0,62 g/ml, mais de preferência, de 0,56 g/ml a 0,60 g/ml, ainda mais de preferência, de 0,57 g/ml a 0,59 g/ml.

[0045] De acordo com outra concretização, a densidade a granel de manitol em pó é de 0,58 g/ml.

[0046] De acordo com uma concretização, um método que pode ser utilizado para analisar a distribuição granulométrica é discutido a seguir: 100 g de manitol em pó são peneirados utilizando peneiras de 600 µm, 500 µm, 355 µm, 250 µm, 180 µm e 100 µm da série ASTM. Todas as peneiras com exceção da peneira de 100 µm provêm de GIULIANI TECNOLOGIE S.r.l. (Via Centallo 62/18, 10156 Turim, Itália; https://www.giuliani.it/setacci-sieves). A peneira de 100 µm provém da Retsch GmbH (Retsch-Allee 1-5, 42781 Haan, Alemanha; https://www.retsch.com/products/sieving/). Estas peneiras foram ligadas a uma peneira vibratória produzida pela RMU-Resistenze Meccaniche Unificate série n° 42280, com uma intensidade de 10, durante 13 minutos. Após a peneiração, é construído um perfil granulométrico do pó de manitol. A este respeito, ver, por exemplo, os perfis granulométricos da Tabela 3 ou da Tabela 4.

[0047] No que diz respeito à distribuição granulométrica do pó, deve ser observado que a distribuição granulométrica será compreendida de 1 µm a 500 µm, a menos que haja uma variabilidade (±) compreendida de 1% a 15%, de preferência, compreendida de 1% a 10%, mais de preferência, compreendida de 1% a 5%, em relação ao limite superior da faixa de 500 µm (ou 400 µm, 300 µm, 250 µm de acordo com outras concretizações).

[0048] De acordo com uma concretização particularmente preferida, as partículas em pó têm uma distribuição granulométrica compreendida entre 1 µm e 250 µm, sem prejuízo de uma possível variabilidade (±) compreendida entre 1% e 15%, de preferência, compreendida entre 1% e 10%, mais de preferência, compreendida entre 1% e 5%, em relação ao limite superior da faixa (250 µm).

[0049] De acordo com uma concretização vantajosa, a referida composição de dose única, segundo qualquer uma das concretizações ilustradas, é uma composição de dose única para uso no tratamento da constipação, ou para uso como purgante a administrar a um paciente antes de um exame de colonoscopia.

[0050] Os objetivos antes mencionados são também alcançados através de um recipiente 1, de preferência, um recipiente de dose única 1, contendo uma composição de dose única - de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes – no compartimento de recipiente 4 hermeticamente selado por um elemento de selagem amovível 6.

[0051] Os objetivos antes mencionados são também alcançados através de um sachê selado termicamente, de preferência, um sachê selado termicamente de dose única, contendo uma composição de dose única - de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes - em um compartimento do recipiente 4 hermeticamente selado por um elemento de selagem amovível ou rasgável, em que o referido sachê selado termicamente é produzido de um material polimérico que pode também ser compostável de acordo com a norma UNI EN 13432 ou ASTM D6400.

[0052] Em outras palavras, tal recipiente 1 ou o sachê selado termicamente (por exemplo, mostrado na Figura 9) forma vantajosamente o invólucro primário para manitol em pó, com o qual as partículas de pó estão diretamente em contato.

[0053] Deve ser observado que a expressão "hermeticamente" é utilizada para indicar a capacidade de pelo menos evitar que o pó vaze para fora do compartimento do recipiente e/ou do compartimento interior a seguir discutido. De preferência, a expressão "hermeticamente" no contexto do recipiente de dissolução 30 implica uma selagem substancialmente hermética do compartimento interior 26 de tal recipiente de dissolução 30, de modo a obter a solução de dose única.

[0054] No que diz respeito à norma UNI EN 13432 ou ASTM D6400 acima mencionada, tal norma é entendida na versão válida na data de prioridade do presente pedido de patente.

[0055] De preferência, o material polimérico compostável compreende ou, alternativamente, consiste em pelo menos uma película de ácido poliláctico (PLA).

[0056] Com referência, por exemplo, à concretização da Figura 1, o recipiente 1 compreende uma primeira parede lateral 2 que se estende em torno de um primeiro eixo de extensão principal X, de modo a delimitar o compartimento do recipiente 4.

[0057] De acordo com uma concretização, a primeira parede lateral 2 é ligada a uma primeira parede inferior 8 em uma primeira extremidade axial 12 do recipiente 1 e, em uma segunda extremidade axial oposta 14, delimita pelo menos uma abertura 16 para o acesso ao compartimento do recipiente 4.

[0058] De acordo com outra concretização, o recipiente 1 ou a primeira parede lateral 2 poderia ser substancialmente cilíndrica ou truncada em forma de cone.

[0059] De acordo com uma concretização adicional, o recipiente 1, ou a primeira parede lateral 2 e a primeira parede inferior 8 opcional, poderia ser produzido de um material polimérico, de preferência, polietileno (de preferência, polietileno de alta densidade; HDPE) ou polipropileno.

[0060] De acordo com uma concretização, o elemento de vedação 6 pode ser ligado à primeira parede lateral 2, em particular, na segunda extremidade axial 14 do recipiente 1, de modo a selar hermeticamente o compartimento do recipiente 4.

[0061] De acordo com outra concretização, o elemento de vedação 6 é produzido de um material mais flexível em relação ao material de que é produzido o recipiente ou a primeira parede lateral 2, sendo esse material preferencialmente polimérico, como o polietileno de baixa densidade (PEBD).

[0062] De acordo com uma concretização adicional, o elemento de vedação 6 e o recipiente 1 (ou a primeira parede lateral 2 desta última) poderiam ser unidos por uma vedação à prova de manipulação 32, de preferência, em forma de anel e/ou sob a forma de flange.

[0063] Portanto, de acordo com esta concretização, antes de acessar a composição de dose única será necessário rasgar e/ou remover o selo à prova de manipulação 32, e remover o elemento de vedação 6.

[0064] De acordo com uma concretização, o selo inviolável 32 poderia ser concebido de modo a atuar como um agitador, após o rasgamento ou remoção do mesmo. Mais precisamente, o selo rasgado ou removido poderia ter uma forma alongada, de modo a ser inserido no compartimento do recipiente 4 e/ou no compartimento interior 26, e ser acionado manualmente para facilitar a dissolução do pó de manitol.

[0065] De preferência, o material polimérico do recipiente 1 (ou, da primeira parede lateral 2 e da primeira parede inferior 8 opcional) é não idêntico/diferente em relação ao material polimérico de que é produzido o elemento de vedação 6.

[0066] Preferencialmente, o material polimérico do elemento de vedação 6 poderia ser polietileno (de preferência, polietileno de baixa densidade; PEBD).

[0067] De acordo com uma concretização, o sachê selado termicamente, de preferência, um sachê selado termicamente, de preferência, com 4 extremidades (4 lados, extremidades perimetrais) termicamente seladas, por exemplo, com uma forma quadrada ou retangular. O referido sachê selado termicamente (Fig. 9; 1) poderia compreender ou, alternativamente, consistir em um par de paredes de sachês produzidos do referido material polimérico ou de outro polímero compostável específico sob a forma de película de material, sendo as referidas paredes de sachês selados termicamente umas às outras ao longo do perímetro por meio de uma ou mais zonas de selagem térmica (Fig. 9; 2). A concretização da Figura 9 mostra a parede do sachê virada para cima (a parede oposta a ser ocultada da vista), de forma poligonal, de preferência, quadrada ou retangular. A parte exterior termo-selada 6 da Figura 9 também representa um elemento de vedação que pode ser removido, por exemplo, utilizando meios de corte como um par de tesouras.

[0068] De acordo com uma concretização, o compartimento do recipiente 4 compreende uma primeira fração de volume 18 e uma segunda fração de volume 20. A primeira fração volumétrica 18 é ocupada pela composição de dose única, e a segunda fração volumétrica 20 é desprovida da composição acima referida. Mais precisamente, a segunda fração de volume 20 poderia conter um gás, de preferência, ar ou pelo menos um gás inerte.

[0069] Por outras palavras, acima de uma superfície livre 22 da composição de dose única 1 no compartimento de recipiente 4 existe um espaço desprovido de manitol correspondente à segunda fração de volume 20.

[0070] De acordo com outra concretização, a primeira fração de volume é igual ou superior a cerca de metade de um volume interno total do compartimento de recipiente 4.

[0071] De acordo com uma concretização adicional, a primeira fracção de volume é cerca de dois terços do volume interno total do compartimento de recipientes 4, sendo a segunda fracção de volume consequentemente um terço do volume interno total desse compartimento 4.

[0072] Os objetivos acima mencionados são ainda alcançados através de um kit composto pelo recipiente 1 ou pelo sachê selado termicamente de acordo com qualquer uma das concretizações anteriores, um recipiente de dissolução 30 pelo menos parcialmente permeável à luz, e um funil 24 para transferir a composição de dose única do recipiente 1 ou do sachê selado termicamente para o recipiente de dissolução 30.

[0073] Deve ser observado que, a expressão "pelo menos parcialmente permeável à luz", é utilizada para indicar um recipiente de dissolução 30 com pelo menos uma porção 36 pelo menos parcialmente transparente (por exemplo: um recipiente completamente transparente, ou um recipiente com pelo menos uma porção 36 transparente), de modo a permitir ver - do exterior - pelo menos uma parte de um compartimento interior 26 de tal recipiente, em particular, sem a necessidade de abrir este último. Esta expressão incluirá também um recipiente com pelo menos um par de porções 36 transparentes, por exemplo, diametralmente opostas ou contralaterais.

[0074] A permeabilidade pelo menos parcial à luz tem uma dupla utilidade no contexto da presente invenção: por um lado, ver o compartimento interior 26 permite estabelecer a dissolução completa do manitol. Por outro lado, em algumas concretizações, tal característica permite a introdução de um volume de água apropriado para a dissolução, ou em qualquer caso, estabelecer que o volume de água já presente no recipiente é suficiente para uma dissolução quantitativa do manitol.

[0075] A expressão "volume de água apropriado" refere-se, portanto, ao volume de água presente, ou que pode ser introduzido no compartimento interior, apropriado para dissolver completamente o manitol em pó.

[0076] De acordo com uma primeira concretização, um volume de água adequado para dissolver completamente a composição de dose única contida no recipiente 1, ou no sachê selado termicamente, está contido no recipiente de dissolução 30.

[0077] De acordo com uma segunda concretização, o recipiente de dissolução 30 compreende um indicador de nível 28 para um volume de água que pode ser introduzido (ou seja, a ser introduzido) no recipiente de dissolução 30, e adequado para dissolver completamente a composição de dose única contida no recipiente 1, ou no sachê selado termicamente.

[0078] Por outras palavras, nestas duas últimas concretizações, o recipiente de dissolução 30 já poderia ser enchido com o volume de água apropriado, ou tal recipiente 30 poderia estar inicialmente vazio, mas dotado de um medidor de nível 28 para que um utilizador possa, por sua conta, introduzir o volume de água apropriado, especificamente sem cometer erros.

[0079] Deve ser observado que o termo "água" não tem limitações particulares na presente descrição.

[0080] De acordo com uma concretização, a água pode compreender ou consistir em água deionizada, água desmineralizada, água mineral (de preferência, não carbonatada), ou água de rede.

[0081] De fato, observou-se que quaisquer sais anteriormente dissolvidos na água não têm efeitos negativos sobre a solvatação do manitol, o que é surpreendente uma vez que os sais já dissolvidos na água devem competir com o manitol devido à capacidade de solvatação da água, e assim espera-se que aumentem o tempo necessário para a dissolução do manitol em pó.

[0082] Por outro lado, com o manitol em pó de acordo com a presente invenção, a dissolução não foi observada para abrandar, embora a cinética de dissolução que justifica a ausência de abrandamento ainda esteja por esclarecer.

[0083] De acordo com uma concretização, a água necessária para a dissolução do manitol está a um pH substancialmente neutro (pH 7,0 ± 0,2), ou é fracamente básica, de preferência, a pH 8,0 ± 0,5.

[0084] No que diz respeito ao indicador de nível 28, em uma concretização, tal indicador poderia compreender ou consistir em um sinal, um entalhe, uma linha ou um carácter alfanumérico disposto no recipiente de dissolução 30, em particular, em uma janela ou porção 36, pelo menos parcialmente permeável à luz.

[0085] Mais precisamente, uma segunda parede lateral 34 do recipiente de dissolução poderia delimitar tal janela 36.

[0086] De acordo com outra concretização, a segunda parede lateral 34 do recipiente de dissolução poderia delimitar pelo menos duas janelas 36, por exemplo, contralateral ou diametralmente opostas, especificamente de modo a permitir uma verificação retro-iluminada da dissolução completa do manitol.

[0087] Com referência, por exemplo, à concretização da Figura 8, o recipiente de dissolução 30 compreende a segunda parede lateral 34 que se estende em torno de um segundo eixo principal de extensão Y,

de modo a delimitar o compartimento interior 26.

[0088] De acordo com uma concretização, a segunda parede lateral 34 é ligada a uma segunda parede inferior 38 em uma primeira extremidade axial 40 do recipiente 30 e, em uma extremidade axial oposta 42, delimitando pelo menos uma abertura 44 para o acesso ao compartimento interior 26.

[0089] Quanto às características e materiais que podem ser utilizados para o recipiente de dissolução 30, aplicam-se mutatis mutandis as características preferenciais ou acessórias mencionadas em relação ao recipiente 1.

[0090] De acordo com uma concretização, a relação entre o peso do manitol contido no recipiente 1 ou do sachê selado termicamente e o volume de água contido, ou que pode ser introduzido até ao nível 28 no recipiente de dissolução 30, são mutuamente selecionadas de modo a obter - a uma temperatura de 25°C e à pressão ambiente - uma concentração de manitol em solução aquosa compreendida entre 0,05 g/ml e 0,213 g/ml, de preferência, compreendida entre 0,1 g/ml e 0,19 g/ml.

[0091] De acordo com uma concretização, o recipiente 1 ou o sachê selado termicamente é acoplado à forma, ou está pelo menos parcialmente aninhado no recipiente de dissolução 30.

[0092] De acordo com outra concretização, o recipiente de dissolução 30 poderia delimitar um assento de acoplamento com o, ou um assento de alojamento 46 do recipiente 1, ou com o sachê selado termicamente.

[0093] A título de exemplo, o assento de acoplamento ou o assento de alojamento 46 poderia incluir um recesso 48, pelo menos parcialmente alojando o recipiente 1 ou o sachê selado termicamente, por exemplo, parcial, principal ou substancialmente completo.

[0094] Com referência, por exemplo, à variante das Figuras 7 e 8, a segunda parede lateral 34 é moldada de modo a identificar o recesso 48, sendo, por exemplo, concebida com uma concavidade para o exterior do recipiente 30 dissolvido (ou seja, do lado oposto em relação ao compartimento interior 26).

[0095] De acordo com uma concretização, quando o recipiente 1 é associado ao assento de acoplamento ou ao assento de alojamento 46, os eixos principais de extensão X, Y são substancialmente paralelos uns aos outros e vantajosamente não coincidentes.

[0096] De acordo com outra concretização, pelo menos uma segunda parede lateral 34 do recipiente de dissolução 30 é flexível de modo a que um compartimento interior 26 de tal recipiente 30 seja expansível de uma configuração pelo menos parcialmente colapsada para uma configuração expandida.

[0097] De acordo com um primeiro exemplo, a segunda parede lateral 34 poderia compreender pelo menos uma porção 50 do tipo fole, de modo a permitir a conversão entre as configurações acima mencionadas.

[0098] Mais precisamente, a segunda parede lateral 34 poderia compreender uma alternância axial (em relação à segunda direção de extensão principal Y) de porções tubulares externas ou anulares 52 dispostas lado a lado e ligadas às porções tubulares internas ou anulares 54 que formam uma ou mais porções semelhantes ao fole 50.

[0099] Desta forma, na configuração pelo menos parcialmente colapsada, as porções tubulares internas ou anulares 54 são alojadas (especificamente: radialmente) pelo menos parcialmente nas porções tubulares externas ou anulares 52, de modo a que o volume do compartimento interno 26 seja menor.

[00100] Contudo, quando o compartimento interno 26 é convertido na configuração expandida (por exemplo: puxando as extremidades axiais 40, 42 do recipiente), as porções tubulares internas ou anulares

54 movem-se axialmente ao lado das porções tubulares externas ou anulares 52, de modo que o volume do compartimento interno 26 é maior (pelo menos em relação à configuração pelo menos parcialmente colapsada).

[00101] De acordo com um segundo exemplo, a segunda parede lateral 34 poderia ser produzida de pelo menos um par de películas de material 56, 58 unidas (por exemplo seladas), de preferência, nas respectivas porções periféricas 60, de modo a permitir a conversão entre as configurações acima mencionadas.

[00102] De acordo com esta variante, o compartimento interior 26 é vantajosamente fechado pelo menos por este par de películas de material 56, 58.

[00103] Vantajosamente, as duas ou mais películas de material 56, 58 são unidas uma a outra, de modo a formar um fundo auto-suficiente 60 (por exemplo, um fundo substancialmente plano) na configuração expandida.

[00104] No que diz respeito ao funil 24, compreende uma porção de carregamento de pó 64 e uma porção de descarga de pó 66, sendo a seção de fluxo através de tal funil afunilado na porção de carregamento de pó 64 em direção à porção de descarga de pó 66.

[00105] De acordo com uma concretização, a porção de carregamento de pó 64 poderia ser truncada-cone ou truncada- piramidal.

[00106] De acordo com outra concretização, a porção de descarga em pó 66 poderia ser substancialmente tubular, ou truncado-cone ou truncado-piramidal.

[00107] Em uma possível concretização, o kit de acordo com qualquer uma das concretizações anteriores é disposto em um alojamento secundário, de preferência, protetor.

[00108] Finalmente, os objetivos acima mencionados são alcançados através de um método de utilização do kit - de acordo com qualquer uma das concretizações acima ilustradas - compreendendo as seguintes etapas:

[00109] i) retirar o elemento de selagem do recipiente 1 ou do sachê selado termicamente (por exemplo, rasgar uma porção do sachê selado termicamente);

[00110] ii) transferir a composição de dose única do recipiente 1 ou do sachê selado termicamente para o recipiente de dissolução 30 utilizando o funil 24;

[00111] iii) dissolver completamente o pó de manitol no volume de água, obtendo assim uma solução de dose única.

[00112] De acordo com uma concretização, a etapa de transferência ii) poderia incluir as seguintes sub-etapas:

[00113] ii.a) derramar primeiro pelo menos uma parte do volume de água apropriado no recipiente 1 ou no sachê selado termicamente, de modo a pré-dissolver o pó de manitol;

[00114] ii.b) transferir posteriormente a pré-dissolução do manitol da sub-etapa ii.a) para o recipiente de dissolução 30.

[00115] Por exemplo, a sub-etapa ii. a) poderia compreender pelo menos uma operação de (pré-)agitação e/ou agitação. O termo "(pré-) agitação" é utilizado para indicar uma operação de pré-agitação e/ou agitação.

[00116] De fato, o manitol é um pó pouco fluido, pelo que esta concretização permite evitar o entupimento irritante do funil devido à maior fluidez conferida pela água.

[00117] De acordo com uma concretização, o recipiente 1 ou o sachê selado termicamente poderia incluir mais um medidor de nível. Desta forma, durante a sub-etapa ii. a), uma parte do volume de água poderia ser vertida no compartimento do recipiente 4 até que correspondesse a esse medidor de nível adicional.

[00118] Em termos quantitativos, de acordo com uma concretização, a solução de dose única da etapa iii) poderia conter cerca de 50 g de manitol em pelo menos 350 ml de água (de preferência, cerca de 50 g de manitol em 500 ml de água).

[00119] De acordo com outra concretização, a solução de dose única da etapa iii) poderia conter cerca de 100 g de manitol em pelo menos 600 ml de água (de preferência, cerca de 100 g de manitol em 700 ml de água).

[00120] De acordo com uma concretização adicional, a solução de dose única da etapa iii) poderia conter cerca de 150 g de manitol em pelo menos 800 ml de água (de preferência, cerca de 150 g de manitol em 900 ml de água).

[00121] Em qualquer caso, os princípios que devem ser observados na determinação da quantidade de manitol em pó e do volume de água adequado são: a) a eficácia desejada para a solução de dose única; e b) não exceder a concentração de saturação à temperatura de consumo da solução.

[00122] De preferência, a etapa de dissolução iii) poderia incluir as seguintes sub-etapas:

[00123] iii.a) selar hermeticamente (por exemplo, fechar) o recipiente de dissolução 30;

[00124] iii.b) agitar o recipiente de dissolução 30 da etapa iii.a) até, utilizar uma porção 36 do referido recipiente pelo menos parcialmente permeável à luz, os precipitados/sedimentos na solução de dose única desaparecerem.

[00125] No que diz respeito a sub-etapa iii. a), o recipiente de dissolução pode incluir uma tampa ou um membro de fechamento 68, que pode ser reversivelmente ligado ao recipiente de dissolução 30, por exemplo, a um gargalo de recipiente 70 deste último.

[00126] A título de exemplo, a tampa ou membro de fechamento 68 e o recipiente de dissolução 30 (ou gargalo de recipiente 70) poderiam ser fornecidos com meios complementares de rosca 72.

[00127] Quanto aos tempos de execução da etapa iii. b), em uma concretização, a agitação poderia ser realizada - para uma massa de composição de dose única composta de 50 a 100 g - durante um tempo compreendido entre 15 segundos e 2 minutos.

[00128] Alguns exemplos serão fornecidos a seguir apenas a título de exemplo não limitativo. EXEMPLOS. Exemplo 1: caracterização do manitol.

[00129] As especificações de um manitol que pode ser utilizado de acordo com a presente invenção são apresentadas na Tabela 2 abaixo. Os testes foram conduzidos de acordo com as normas de referência da Farmacopeia Europeia em vigor na data de prioridade do presente pedido.

[00130] O produto testado é um manitol de qualidade farmacêutica denominado Pearlitol® PF, cod. 050054, fabricado pelo Faravelli Group S.p.A. Tabela 2 Parâmetros Especificações Identidade (IR) Teste passado Ensaio de D-Manitol (HPLC) 97,0 – 102,0% Aparência da solução Incolor claro Ponto de fusão 165 – 170°C Acúcares de redução 0,1% máx Impureza A: D-Sorbitol 2,0% máx Soma de outras impurezas (B e C) 2,0% máx Impurezas não especificadas 0,10% máx Impurezas totais 2,0% máx Metais pesados ≤ 5ppm Níquel 1 ppm máx.

Perda na secagem (a 105°C, até peso constante) ≤ 0,50% Contagem microbial aeróbica total 100 CFU/g máx Contagem total de levedura e bolor 100 CFU/g máx Escherichia coli ausente em 10g Salmonella ausente em 10g Exemplo 2: Perfil do tamanho da partícula.

[00131] O perfil granulométrico de três amostras diferentes, distinguido pelo número do lote na Tabela 3 abaixo, foi verificado antes e depois da peneiração efetuada para uniformizar o enchimento em linha dos recipientes a nível industrial. Tabela 3 Peneira Faixa Lote 1803711 Lote 1803848 Lote 1804020 antes Após antes após antes após Precipita- < 100 µm 28,75% 33,54% 26,96% 27,58% 29,40% 28,35% do 100 µm 180 - 100 51,46% 49,68% 52,38% 55,88% 55,08% 52,04% µm 180 µm 250 - 180 9,97% 13,09% 16,55% 14,91% 12,75% 15,54% µm 250 µm 365 – 250 1,00% 1,57% 1,52% 1,06% 0,98% 0,88% µm 365 µm 500 – 365 0,85% 1,46% 0,98% 1,15% 0,85% 0,92% µm 500 µm 600 – 500 0,25% 0,66% 0,38% 0,42% 0,23% 0,26% µm 600 µm ≥ 600 µm 7,72% 3,16% 1,24% 1,11% 0,85% 0,11%

[00132] A partir da tabela anterior, pode-se observar que a peneiração tem um efeito de ruptura em relação às frações granulométricas mais grosseiras (≥ 600 µm), cuja fragmentação enriquece em várias percentagens as frações granulométricas mais finas 100-250 µm.

[00133] O tamanho do grão da composição de dose única em um outro lote produtivo é resumido na Tabela 4 abaixo, enquanto que a última coluna da direita mostra a porcentagem em peso de cada uma das frações identificadas na coluna central: Tabela 4 Peneira Faixa Lote P01/18 Precipitado < 100 µm 25,87% 100 µm 180 - 100 µm 54,88% 180 µm 250 - 180 µm 16,59% 250 µm 365 - 250 µm 0,96% 365 µm 500 - 365 µm 1,27% 500 µm 600 – 500 µm 0,43% 600 µm ≥ 600 µm 0,59% Exemplo 3: Estudo de dissolução em função do valor do pH da água.

[00134] A solubilidade do manitol em pó foi então estudada nos três tipos de águas comerciais não carbonatadas seguintes:

[00135] - Sangemini: pH na fonte 6,2;

[00136] - Antica Fonte Boario: pH na nascente 7,0;

[00137] - Panna Toscana: pH na nascente 8,0.

[00138] Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 5 abaixo: Tabela 5 CÓDIGO MANNITOL VOLUME CONCEN- TEMPO DE DISSOLUÇÃO PHARMA TRAÇÃO Sangemini Boario Panna (pH 6,2) (pH 6,2) (pH 8,0) 430280 50 g 500 ml 0,1 g/ml 28 seg 40 seg 48 seg 430281 100 g 700 ml 0,14 g/ml 1 min 36 1 min 2 seg 1 min 29 seg seg 430282 150 g 900 ml 0,17 g/ml 6 min 15 6 min 52 3 min 27 seg seg seg

[00139] Uma dificuldade de dissolver 150 g de manitol em 900 ml de água pode ser deduzida da tabela acima: a dissolução completa leva mais de 6 minutos para água com pH fracamente ácido ou neutro, mas este tempo é substancialmente metade sob condições de pH fracamente básicas.

[00140] Tal circunstância é estranha e ainda inexplicável no caso da quantidade mais crítica a ser dissolvida, 150 g: a evidência experimental mostra que um pH ligeiramente básico acelera os tempos de dissolução, mesmo que não tenha qualquer hipótese teórica, uma vez que se espera que o manitol (ele próprio ligeiramente básico em solução), se dissolva melhor a pH ligeiramente ácido.

[00141] No entanto, uma aceleração da dissolução em função dos valores de pH não pode ser observada para amostras com 100 g ou 50 g de manitol. Exemplo 4: Procedimento para enchimento dos recipientes de dose única.

[00142] O manitol em pó é um pó pouco fluido, que tem uma certa tendência, tal como todos os pós finos, a aglomerar-se sob pressão. Um agitador de peneira centrífuga de tambor, através do qual toda a massa das partículas de pó é passada antes da mistura antes da dosagem no recipiente, é utilizado para quebrar quaisquer grandes grumos de pó.

[00143] Foi utilizada uma malha com um vão livre de 3 mm, muito maior do que o tamanho ou diâmetro das partículas de manitol (de preferência, pelo menos 90% com um diâmetro compreendido entre 1 µm e 250 µm).

[00144] Normalmente, esta etapa reduz ainda mais a densidade dos pós que rapidamente impactam contra os bordos das aberturas da malha, causando uma diminuição da densidade devido a um aumento na disposição desordenada das partículas que - com base em provas anteriores - pode aumentar o volume do material mesmo em 30%.

[00145] Foi agora surpreendentemente observado que a utilização deste agitador de peneiras permite acelerar o processo de enchimento em linha do recipiente de dose únicas até 50%, reduzindo o tempo de paragem e o início de desperdício devido a enchimento defeituoso.

[00146] Dado o tamanho das partículas de manitol, a passagem através de uma malha muito maior do que a anteriormente indicada não seria eficaz na redução do seu tamanho, mas mostra-se extremamente útil na orientação e acondicionamento das partículas de pó, permitindo obter – em uma passagem curta - uma densidade transitória muito maior, de cerca de 0,73 g/ml, medida em laboratório, o que facilita consideravelmente uma descida mais rápida do pó para o recipiente descartável.

[00147] Este comportamento parece ter origem na orientação das partículas que melhor se agrupam. Além disso, com um material já densificado no momento da dosagem no recipiente descartável, isto permite reduzir os tempos de dosagem e utilizar garrafas menores, sem se assentar mais no volume que inevitavelmente ocorreria à medida que o recipiente descartável cheio avança para a rotulagem. Exemplo 5: Estudo de dissolução em função da distribuição granulométrica e da densidade do manitol em pó utilizado.

[00148] A taxa de dissolução de dois tipos de manitol em pó foi comparada:

[00149] - Tipo 1: um manitol objeto da presente invenção (Pearlitol® PF; de acordo com o Exemplo 1) em forma de pó com uma densidade a granel compreendida de 0,40 a 0,65 g/ml e o perfil de tamanho de partícula é o da Tabela 6 abaixo: Tabela 6 peneira (µm) tara (g) bruto (g) líquida % FAIXA (g) 600 441,41 442,95 1,54 1,539538139 > 600 500 438,42 438,65 0,23 0,229931021 600 – 500 365 395,27 396,64 1,37 1,36958123 500 – 355 250 404,29 405,19 0,9 0,899730081 355 – 250 180 399,1 407,24 8,14 8,137558732 250 – 180 Precipitado 389,34 477,13 87,79 87,7636709 < 100 (< 180) total 98,43 98,40047986

[00150] Portanto, no manitol de Tipo 1 cerca de 96,6% em peso das partículas de pó tem uma distribuição granulométrica compreendida de 1 µm a 500 µm;

[00151] - Tipo 2: um manitol de referência (Pearlitol® 500 DC, comercializado pela Roquette) em pó com uma densidade de cerca de 0,673 / 0,683 g/ml (valores obtidos em duas medições diferentes), e em que 100% em peso das partículas de pó tem uma distribuição granulométrica superior a 500 µm, em particular, compreendendo de 520 µm a 850 µm. Esta dimensão das partículas de pó foi obtida através de operações de peneiração subsequentes.

[00152] Do ponto de vista operacional, os testes de dissolução foram conduzidos seguindo as especificações analíticas de referência do produto acabado: "Solver a quantidade prescrita de produto em pó na quantidade indicada de água purificada". Mexer manualmente com um bastão até que a dissolução esteja completa. Medir o tempo necessário para completar a solubilização". A água destilada utilizada tinha uma temperatura de cerca de 19,4°C e os testes foram realizados à pressão atmosférica (1 atm), e a agitação é do tipo manual realizada por um técnico no assunto. Os resultados do presente estudo de dissolução são apresentados na Tabela 7 abaixo. Tabela 7 Tipo Distribuição Peso de pó Volume de Tempo de granulométrica dissolvido água (em ml) dissolução de partícula min Seg 1 < 500 µm 50 500 0 44 1 < 500 µm 150 1000 0 51 2 > 500 µm 50 500 3 44 2 > 500 µm 150 1000 7 40

[00153] A tabela 7 acima mostra que - em ambos os testes realizados - o manitol em pó objeto da presente invenção tem uma taxa de dissolução inferior a um minuto. Considerando as mesmas condições, o manitol em pó de Tipo 2 (com maior densidade e distribuição granulométrica) demora mais de 3 minutos e mais de 7 minutos a dissolver-se. Exemplo 6: Dados de estabilidade do manitol em pó objeto da presente invenção.

[00154] A estabilidade do manitol sob a forma de pó objeto da presente invenção foi testada e recebida em um sachê selado termicamente produzido de material compostável. 50 gramas do referido pó foram armazenados durante 6 meses a 40°C/75% RH (Teste 1) e durante 6 meses a 25°C/60% RH (Teste 2). Foram realizados testes para verificar os parâmetros indicados nas Tabelas 8 e 9 abaixo, nos momentos T0-T6 identificados como tal: T0 = momento de inserção do ambiente climatizado, T1 = após um mês do tempo T0, T2 = após dois meses do tempo T0, T3 = após três meses do tempo T0, T4 = após quatro meses do tempo T0, T5 = após cinco meses do tempo T0, T6 = após seis meses do tempo T0. Tabela 8 Estabilidade MESES Lote acelerada P19001 40°C/75% RH T0 T1 T2 T3 T5 T6 ESPECIFI-

CAÇÕES Aparência C C C C C C Cristais ou pó Cor C C C C C C Branco ou quase branco Aparência das C C C C C C Solução soluções clara e (1 sachê em 500 incolor ml) Aparência das C C C C C C Solução soluções clara e (2 sachês em 750 incolor ml) Aparência das C C C C C C Solução soluções clara e (3 sachês em 1000 incolor ml)

Tamanho de 100 100 99 100 ≥ 85% partícula (< 600 (somente µm) para informação) Peso médio 50,9 50,7 50,9 51,6 51,0 50,8 50,0 – 55,0 g/sachê D-Manitol IR ID P P P P P P Positivo D-Manitol HPLC ID P P P P P P Positivo Ensaio HPLC de D- 99,1 98,7 99,6 99,4 99,4 98,8 95,0 – Manitol 102,0% Impureza A: D- 0,8 0,8 0,7 0,8 0,6 0,7 ≤ 2,0% sorbitol Soma de impureza <0,05 0,1 < 0,05 < 0,05 0,1 < 0,05 ≤ 2,0% B e C (manitol) (isomalto) Impurezas não <0,05 <0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 ≤ 0,10% especificadas Impurezas totais 0,8 0,8 0,7 0,9 0,7 0,7 ≤ 0,20% Perda na secagem 0,1 <0,05 < 0,05 0,1 < 0,05 0,1 ≤ 0,5% Contagem <10 <10 <10 ≤ 103 cfu/g microbial aeróbica total Contagem de <10 <10 <10 ≤ 102 cfu/g leveduras e bolores total Escherichia coli A A A Ausência Tabela 9 Estabili- MESES Lote dade de P19001 longo prazo 25°C/60% T0 T1 T2 T3 T5 T6 T9 T12 T18 T24 ESPECI- RH FICA-

ÇÕES Aparência C C C C C C Cristais ou pó Cor C C C C C C Branco ou quase branco Aparência C C C C C C Solução das clara e soluções incolor (1 sachê em 500 ml)

Aparência C C C C C Solução das clara e soluções incolor (2 sachês em 750 ml) Aparência C C C C C Solução das clara e soluções incolor (3 sachês em 1000 ml) Tamanho 100 100 100 100 ≥ 85% de (somente partícula (< para 600 µm) informa- ção) Peso 50,9 51,3 51,1 51,2 52,0 51,0 50,0 – médio 55,0 g/sachê D-Manitol P P P P P P Positivo

IR ID D-Manitol P P P P P P Positivo

HPLC ID Ensaio 99,1 98,7 99,7 99,5 99,1 98,9 95,0 – HPLC de 102,0% D-Manitol Impureza 0,8 0,8 0,7 1,0 0,7 0,7 ≤ 2,0% A: D- sorbitol Soma de <0,05 0,1 <0,05 0,1 <0,05 ≤ 2,0% impureza B eC (manitol) (isomalto) Impurezas <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 ≤ 0,10% não especifica- das Impurezas 0,8 0,8 0,7 1,1 0,7 0,7 ≤ 0,20% totais Perda na 0,1 <0,05 <0,05 0,1 <0,05 0,1 ≤ 0,5% secagem Contagem <10 <10 <10 ≤ 103 microbial cfu/g aeróbica total Contagem <10 <10 <10 ≤ 102 de cfu/g leveduras e bolores total Escheri- A A A Ausência chia coli

[00155] As tabelas 8 e 9 acima confirmam que, em condições de estabilidade acelerada e estabilidade a longo prazo na zona climática II, os parâmetros medidos do manitol em pó contido no sachê selado termicamente objeto da presente invenção permaneceram estáveis durante toda a duração do ensaio.

[00156] Inovadoramente, a presente invenção permitiu alcançar os objetivos pré-estabelecidos.

[00157] Mais precisamente, a presente invenção permite obter uma dissolução completa do pó de manitol facilmente e sob as condições de trabalho de um utilizador final.

[00158] As características do elemento de vedação e do recipiente foram especialmente concebidas de forma a garantir um bom armazenamento, bem como uma fácil abertura do recipiente por parte de um utilizador.

[00159] Vantajosamente, os valores de pH acima explicados permitem acelerar a taxa de dissolução do manitol, e assim facilitar a utilização da composição atual.

[00160] Vantajosamente, a concepção do recipiente de dissolução permite poupar uma grande quantidade de espaço, e/ou peso, conduzindo assim a uma vantagem logística e produtiva significativa.

[00161] Vantajosamente, o método objeto da presente invenção permite compensar a fraca fluidez do manitol em pó, cuja transferência é auxiliada pelo solvente.

[00162] Vantajosamente, o sachê selado termicamente contendo o manitol objeto da presente invenção não revela qualquer dificuldade de eliminação como resíduo especial, uma vez que o manitol é um produto natural que não requer atenção especial de recuperação, e o sachê selado termicamente pode ser eliminado em resíduos orgânicos urbanos normais.

[00163] As concretizações da referida composição, recipiente,

sachê, kit e método podem ser submetidos - por um técnico no assunto - a substituições ou modificações das características descritas de acordo com as contingências. Estas variantes também devem ser consideradas incluídas no âmbito da proteção, tal como descrito nas reivindicações que se seguem.

[00164] Além disso, deve ser observado que qualquer concretização pode ser implementada independentemente das outras concretizações descritas.

[00165] Concretizações adicionais (FRn) da presente invenção são delineadas e reivindicadas abaixo:

[00166] FR1. Um recipiente (1), de preferência, um recipiente de dose única ou um sachê selado termicamente de dose única, contendo uma composição de dose única de manitol na forma de pó; referido recipiente (1) sendo obtido ou obtido por meio de um método que compreende as seguintes etapas:

[00167] a) quebrar uma massa coerente de manitol em pó, de modo a obter uma massa desintegrada a partir dessa massa coerente;

[00168] c) encher uma pluralidade de recipientes com a massa desintegrada da etapa a);

[00169] em que a etapa a) compreende uma desagregação com uma força centrífuga, e em que uma densidade a granel da massa coerente é menor do que a densidade a granel da massa desagregada.

[00170] FR2. O recipiente (1) de acordo com FR1, em que a densidade a granel da massa coerente é menor do que uma densidade a granel da massa quebrada em uma porcentagem compreendida entre 1% e 40%, de preferência, entre 1% e 30%, e ainda mais de preferência, entre 5% e 15%, no que diz respeito à densidade a granel da massa quebrada.

[00171] FR3. O recipiente (1) de acordo com FR1 ou FR2, em que a referida força centrífuga é exercida por meio de um agitador de peneira centrífuga de tambor.

[00172] FR4. O recipiente (1) de acordo com qualquer um de FR1- FR3, em que a etapa a) compreende as seguintes sub-etapas:

[00173] a.i) peneirar a massa coerente de manitol em pó; e

[00174] a.ii) embalar o produto da sub-etapa a.i).

[00175] FR5. O recipiente (1) de acordo com qualquer um de FR1- FR4, em que na subetapa a.ii) - o pó de manitol é forçado através de uma malha com um vão livre compreendido de 2,0 a 5,0 milímetros, de preferência, compreendido de 2,0 a 4,0 milímetros, mais de preferência, compreendido de 2,5 a 3,5 milímetros, de preferência ainda mais de 3,0 milímetros.

[00176] FR6. O recipiente (1) de acordo com qualquer dos FR1-FR5, em que na referida densidade um granel do pó de manitol no final da sub-etapa a.ii) é compreendida de 0,66 a 0,90 g/ml, de preferência, compreendida de 0,66 a 0,84 g/ml, mais de preferência, compreendida de 0,68 a 0,78 g/ml, ainda mais de preferência compreendida de 0,70 a 0,75 g/ml.

[00177] FR7. O recipiente (1) de acordo com qualquer um de FR1- FR6, em que no final da etapa c), o pó de manitol no recipiente tem uma densidade a granel compreendida entre 0,40 e 0,65 g/ml.

[00178] FR8. O recipiente (1) de acordo com qualquer um de FR1- FR7, em que, no final da etapa c), o pó de manitol compreende uma quantidade compreendida de 90% a 100% em peso de partículas em pó com uma distribuição granulométrica compreendida de 1 µm a 500 µm, de preferência, compreendida de 1 µm a 400 µm, mais de preferência, compreendida de 1 µm a 300 µm.

[00179] FR9. O recipiente (1) de acordo com qualquer de FR1-FR8, em que a composição de dose única é desprovida de excipientes e/ou substâncias pirogênicas.

[00180] FR10. O recipiente (1) de acordo com qualquer um de FR1-

FR9, em que esse recipiente (1) delimita um compartimento de recipiente (4), em que o compartimento de recipiente (4) compreende uma primeira fração de volume e uma segunda fração de volume, e em que - no final da etapa c) - a primeira fração de volume é ocupada pela composição de dose única, e a segunda fração de volume do referido compartimento é desprovida dessa composição, e, de preferência, em que a primeira fração de volume é cerca de dois terços de um volume interno total do compartimento de recipiente (4), sendo a segunda fração de volume cerca de um terço do volume interno total.

[00181] FR11. O recipiente (1) de acordo com qualquer um de FR1- FR10, em que essa composição de dose única compreende, ou consiste em manitol em uma quantidade compreendida entre 50 a 200 gramas, em que o manitol se encontra em forma de pó, em que o referido pó tem uma densidade a granel compreendida entre 0,40 a 0,65 g/ml, e compreende partículas de pó, e em que uma porcentagem compreendida entre 90% a 100% em peso das partículas de pó tem uma distribuição granulométrica compreendida entre 1 µm e 500 µm.

[00182] FR12. O recipiente (1) de acordo com qualquer um de FR1- FR11, em que o manitol contido na referida composição de dose única está presente a uma porcentagem em peso compreendida entre 97% e 100%, de preferência, uma porcentagem em peso de 100%, em relação ao peso total da referida composição, em que na referida densidade a granel do referido manitol em pó é compreendido de 0,50 g/ml a 0,62 g/ml, e em que a composição de dose única é desprovida de excipientes e/ou substâncias pirogênicas.

[00183] FR13. O recipiente (1) de acordo com qualquer um de FR1- FR12, em que a composição de dose única nela contida é para uso no tratamento da constipação, ou para uso como purgante a administrar a um paciente antes de um exame de colonoscopia.

[00184] FR14. O recipiente (1), de preferência, um recipiente de dose única ou um sachê selado termicamente de dose única, em que essa composição de dose única de acordo com qualquer um de FR1-FR13, está contida em um compartimento de recipiente (4) hermeticamente selado por um elemento de selagem amovível (6).

[00185] FR15. O recipiente (1) de acordo com qualquer um de FR1- FR14, em que o referido recipiente é um sachê selado termicamente, de preferência, um sachê selado termicamente de dose única, contendo uma composição de dose única de acordo com qualquer um de FR1- FR14, em um compartimento de recipiente (4) hermeticamente selado por um elemento de selagem amovível ou rasgável, em que o referido sachê selado termicamente é produzido de um material polimérico compostável de acordo com a norma UNI EN 13432 ou ASTM D6400.

[00186] FR16. O recipiente (1) de acordo com qualquer um de FR1- FR15, em que o compartimento do recipiente (4) compreende uma primeira fração de volume e uma segunda fração de volume, em que a primeira fração de volume é ocupada pela composição de dose única, de preferência, para cerca de dois terços de um volume interno total do referido compartimento (4), e em que a segunda fração de volume é desprovida da referida composição, de preferência, para cerca de um terço do volume interno total.

[00187] FR17. Utilização da composição de dose única de manitol em pó contida no referido recipiente (1), de acordo com qualquer um de FR1-FR16, no tratamento da constipação, ou para utilização como purgante a administrar a um paciente antes da realização de um exame endoscópico.

LISTA DE NÚMEROS DE REFERÊNCIA 1 recipiente, de preferência, recipiente de dose única 2 primeira parede lateral 4 compartimento de recipiente 6 elemento de selagem

8 primeira parede de fundo 10 kit 12 primeira extremidade axial 14 segunda extremidade axial 16 abertura de acesso 18 primeira fração de volume 20 segunda fração de volume 22 superfície livre 24 funil 26 compartimento interior 28 indicador de nível 30 recipiente de dissolução 32 vedação à prova de manipulação 34 segunda parede lateral 36 janela ou porção permeável à luz 38 segunda parede de fundo 40 primeira extremidade axial 42 segunda extremidade axial 44 abertura de acesso 46 assento de acoplamento ou assento de alojamento 48 recesso 50 porção similar à fole 52 porções tubulares externas ou anulares 54 porções tubulares internas ou anulares 56 película de material 58 película de material 60 porções periféricas 62 fundo de auto-suporte 64 porção de carregamento de pó 66 porção de descarga de pó

68 tampa ou membro de fechamento 70 gargalo do recipiente 72 meios rosqueados complementares X primeiro eixo de extensão principal Y segundo eixo de extensão principal

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição de dose única, caracterizada pelo fato de compreender ou consistir de manitol em uma quantidade compreendida entre 50 a 200 gramas, em que o referido manitol tem a forma de um pó, em que o referido pó tem uma densidade a granel compreendida entre 0,40 a 0,65 g/ml, e compreende partículas de pó, em que uma porcentagem compreendida entre 90% a 100% em peso das partículas de pó tem uma distribuição granulométrica compreendida entre 1 µm e 500 µm.

2. Composição de dose única, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o manitol tem uma porcentagem em peso compreendida entre 97% e 100%, de preferência, uma porcentagem em peso de 100%, em relação ao peso total da referida composição, em que a referida densidade a granel do referido pó é composta de 0,50 g/ml a 0,62 g/ml, e em que a composição de dose única é desprovida de excipientes e/ou substâncias pirogênicas.

3. Composição de dose única, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ser para utilização no tratamento da constipação, ou para utilização como purgante a administrar a um paciente antes de um exame de colonoscopia.

4. Recipiente (1), de preferência, um recipiente de dose única, contendo uma composição de dose única, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por um compartimento de recipiente (4) hermeticamente fechado por um elemento de vedação amovível (6).

5. Sachê selado termicamente, de preferência, um sachê selado termicamente de dose única, contendo uma composição de dose única, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por um compartimento de recipiente (4) hermeticamente selado por um elemento de selagem amovível ou rasgável, em que o referido sachê selado termicamente é produzido de um material polimérico compostável de acordo com a norma UNI EN 13432 ou ASTM D6400.

6. Recipiente, de acordo com a reivindicação 4, ou o sachê, como definido na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o compartimento do recipiente (4) compreende uma primeira fração de volume e uma segunda fração de volume, em que a primeira fração de volume é ocupada pela composição de dose única, de preferência, para cerca de dois terços de um volume interno total do referido compartimento (4), e em que a segunda fração de volume é desprovida da referida composição, de preferência, para cerca de um terço do volume interno total.

7. Kit, caracterizado pelo fato de compreender: - um recipiente (1), como definido na reivindicação 4 ou 6, ou o sachê selado termicamente, como definido na reivindicação 5 ou 6; - um recipiente de dissolução (30), pelo menos parcialmente permeável à luz: a) em que está contido um volume de água adequado para dissolver totalmente a composição de dose única contida no recipiente (1) ou no sachê selado termicamente; ou b) compreendendo um indicador de nível (28) para um volume de água que pode ser introduzido no recipiente de dissolução (30) e adequado para dissolver completamente a composição de dose única contida no recipiente (1), ou no sachê selado termicamente; e - um funil (24) para transferir a composição de dose única do recipiente (1) para o recipiente de dissolução (30).

8. Kit, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a relação entre o peso do manitol contido no recipiente (1) ou no sachê selado termicamente e o volume de água contido, ou que pode ser introduzido até ao medidor de nível (28) no recipiente de dissolução (30) são mutuamente selecionados de modo a obter - a uma temperatura de 25°C - uma concentração de manitol em solução aquosa compreendida de 0,05 g/ml a 0,213 g/ml, de preferência, compreendida de 0,1 g/ml a 0,19 g/ml.

9. Kit, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que: - o recipiente (1) ou o sachê selado termicamente está acoplado à forma, ou está pelo menos parcialmente aninhado no recipiente de dissolução (30); ou - pelo menos uma parede do recipiente de dissolução (30) é flexível de modo a que um compartimento interno (26) do referido recipiente seja expansível de uma configuração pelo menos parcialmente colapsada para uma configuração expandida.

10. Método para utilização do kit, como definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: i) remover o elemento de vedação (6) do recipiente (1) ou do sachê selado termicamente; ii) transferir a composição de dose única do recipiente (1) ou do sachê selado termicamente para o recipiente de dissolução (30) utilizando o funil (24); iii) dissolver completamente o pó de manitol no volume de água, obtendo-se assim uma solução de dose única.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que: - a etapa ii) compreende as seguintes sub-etapas: ii.a) derramar primeiro pelo menos uma parte do volume de água apropriado no recipiente (1) ou no sachê selado termicamente, de modo a pré-dissolver o pó de manitol;

ii.b) transferir posteriormente a pré-dissolução do manitol da sub-etapa ii.a) para o recipiente de dissolução (30); e/ou - em que a etapa iii) compreende as seguintes sub-etapas: iii.a) fechar hermeticamente o recipiente de dissolução (30); iii.b) agitar o recipiente de dissolução (30) da etapa iii.a) até, utilizar uma porção (36) do referido recipiente pelo menos parcialmente permeável à luz, os precipitados/sedimentos na solução de dose única desaparecerem.

12. Recipiente (1), de preferência, um recipiente de dose única, ou um sachê selado termicamente de dose única, contendo uma composição de dose única de manitol em pó; o referido recipiente, caracterizado pelo fato de que (1) pode ser obtido ou obtido por meio de um método que compreende as seguintes etapas: a) quebra de uma massa coerente de manitol em pó, de modo a obter uma massa desintegrada a partir dessa massa coerente; c) encher uma pluralidade de recipientes com a massa quebrada da etapa a); em que a etapa a) compreende uma desagregação com uma força centrífuga, e em que uma densidade a granel da massa coerente é menor do que a densidade a granel da massa desagregada.

13. Recipiente (1), de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a referida densidade a granel da massa coerente é inferior à densidade a granel da massa quebrada em uma porcentagem compreendida entre 1% e 40%, de preferência, compreendida entre 1% e 30%, ainda mais de preferência, compreendida entre 5% e 15%, no que diz respeito à densidade a granel da massa desagregada.

14. Recipiente (1), de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que a referida força centrífuga é exercida por meio de agitador de peneira centrífuga de tambor.

15. Recipiente (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que a etapa a) compreende as seguintes sub-etapas: a.i) peneirar a massa coerente de manitol em pó; e a.ii) embalar o produto da sub-etapa a.i).

16. Recipiente (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que - na subetapa a.ii) - o manitol em pó é forçado através de uma malha com um vão livre compreendido de 2,0 a 5,0 milímetros, de preferência, compreendido de 2,0 a 4,0 milímetros, mais de preferência compreendido de 2,5 a 3,5 milímetros, de preferência ainda mais de 3,0 milímetros.

17. Recipiente (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizado pelo fato de que referida densidade a granel de manitol em pó no final da sub-etapa a.ii) é compreendida de 0,66 a 0,90 g/ml, de preferência, compreendida de 0,66 a 0,84 g/ml, mais de preferência, compreendida de 0,68 a 0,78 g/ml, ainda mais de preferência, compreendida de 0,70 a 0,75 g/ml.

18. Recipiente (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de que no final da etapa c), o pó de manitol no recipiente tem uma densidade a granel compreendida entre 0,40 e 0,65 g/ml.

19. Recipiente (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 18, caracterizado pelo fato de que no final da etapa c), o pó de manitol compreende uma quantidade compreendida de 90% a 100% em peso de partículas em pó com uma distribuição granulométrica compreendida de 1 µm a 500 µm, de preferência, compreendida de 1 µm a 400 µm, mais de preferência compreendida de 1 µm a µm.

20. Recipiente (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 19, caracterizado pelo fato de que a composição de dose única é desprovida de excipientes e/ou substâncias pirogênicas.

21. Recipiente (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 20, caracterizado pelo fato de que o recipiente (1) delimita um compartimento de recipiente (4), em que o compartimento de recipiente (4) compreende uma primeira fração de volume e uma segunda fração de volume, e em que - no final da etapa c) - a primeira fração de volume é ocupada pela composição de dose única, e a segunda fração de volume do referido compartimento é desprovida da referida composição, e, de preferência, em que a primeira fração de volume é cerca de dois terços de um volume interno total do compartimento de recipiente (4), sendo a segunda fração de volume cerca de um terço do volume interno total.

22. Recipiente (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 21, caracterizado pelo fato de que referida composição de dose única compreende, ou consiste de manitol em uma quantidade compreendida entre 50 a 200 gramas, em que o manitol se encontra em forma de pó, em que o referido pó tem uma densidade a granel compreendido entre 0,40 a 0,65 g/ml, e inclui partículas de pó, e em que uma porcentagem compreendida entre 90% a 100% em peso das partículas de pó tem uma distribuição granulométrica compreendida entre 1 µm e 500 µm.

23. Recipiente (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 22, caracterizado pelo fato de que o manitol contido na referida composição de dose única está presente a uma porcentagem em peso compreendida entre 97% e 100%, de preferência, uma porcentagem em peso de 100%, em relação ao peso total da referida composição, em que na referida densidade um grânulo do referido manitol em pó é compreendida de 0,50 g/ml a 0,62 g/ml, e em que a composição de dose única é desprovida de excipientes e/ou substâncias pirogênicas.

24. Recipiente (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 23, caracterizado pelo fato de que a composição de dose única nela contida é para uso no tratamento da constipação, ou para uso como purgante a administrar a um paciente antes de um exame de colonoscopia.

25. Recipiente (1), de preferência um recipiente de dose única ou um sachê selado termicamente de dose única, em que referida composição de dose única, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 24, está caracterizada pelo fato de que está contida em um compartimento de recipiente (4) hermeticamente selado por um elemento de selagem amovível (6).

26. Recipiente (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 25, caracterizado pelo fato de que o referido recipiente é um sachê selado termicamente, de preferência, um sachê selado termicamente de dose única, contendo uma composição de dose única, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 25, em um compartimento de recipiente (4) hermeticamente selado por um elemento de selagem amovível ou rasgável, em que o referido sachê selado termicamente é produzido de um material polimérico compostável de acordo com a norma UNI EN 13432 ou ASTM D6400.

27. Recipiente (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 26, caracterizado pelo fato de que o compartimento do recipiente (4) compreende uma primeira fração de volume e uma segunda fração de volume, em que a primeira fração de volume é ocupada pela composição de dose única, de preferência, para cerca de dois terços de um volume interno total do referido compartimento (4), e em que a segunda fração de volume é desprovida da referida composição, de preferência, para cerca de um terço do volume interno total.

28. Utilização da composição de dose única de manitol em pó contida no referido recipiente (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 27, caracterizado pelo fato de ser no tratamento da constipação, ou para utilização como purgante a administrar a um paciente antes da realização de um exame endoscópico.