EP2271299B1 - Dispositif pour la conservation, la preparation extemporanee et l'administration de principe actif - Google Patents

Dispositif pour la conservation, la preparation extemporanee et l'administration de principe actif Download PDF

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EP2271299B1
EP2271299B1 EP09745963A EP09745963A EP2271299B1 EP 2271299 B1 EP2271299 B1 EP 2271299B1 EP 09745963 A EP09745963 A EP 09745963A EP 09745963 A EP09745963 A EP 09745963A EP 2271299 B1 EP2271299 B1 EP 2271299B1
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head
conserving
administration
extemporaneously
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Tatiana Galperine
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    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
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    • A61J1/2093—Containers having several compartments for products to be mixed
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    • B65D51/2828—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container the additional article or materials being released by piercing, cutting or tearing an element enclosing it said element being a film or a foil
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    • A61J1/2096—Combination of a vial and a syringe for transferring or mixing their contents

Definitions

  • the present invention relates to a device for the preservation and extemporaneous preparation of active ingredients, in particular low dosages, to be administered by injection, local or systemic.
  • the invention also relates to the use of this device for the extemporaneous preparation of active principles for their administration, in particular for the intracameral administration of antibiotics for the prevention of post-phacocystectomy infections, or the injection of ophthalmic treatments in intraveneal.
  • Phacocystectomy is an intervention commonly performed by hospital departments and Ophthalmic Practitioners, which aims to extract and replace with a synthetic prosthesis, an opacified lens subject to cataracts.
  • This procedure consists most often of incising under local anesthesia, the cornea and then the capsule of the lens in the anterior chamber of the eye, and to extract the nucleus of the crystalline lens after its fragmentation by ultrasound.
  • a flexible foldable implant is then introduced into the capsule where it unfolds to be centered by the operator.
  • phacocystectomy leads to a high number of postoperative infections responsible for blindness.
  • a antibiotic such as cefuroxime.
  • Health authorities recommend administering this antibiotic at a dose of 1 mg per 0.1 ml of aqueous solvent.
  • antibiotics suitable for the prevention of post-phacocystectomy infections especially Cefuroxime, are only available at doses between 250 mg and 1.5 g. These assays are too high and do not meet the marketing authorization indications for the prevention of post-phacocystectomy infections.
  • the private or hospital ophthalmologist unaccustomed to the prescribed pharmaceutical parameters, can not easily easily collect one two-hundred-and-fiftieth of a pre-existing dosage form, let alone dissolve them in a small volume of aqueous solvent without being uncertain about the adequacy of the reconstituted dosage, and this without any Marketing Authorization specific to this indication.
  • hospital pharmacies use freezing. Hospital pharmacists prepare adequate doses and then freeze them.
  • intra-vitreous ophthalmic drugs in particular for the treatment of retinal pathologies. It appears that intra-vitreous injections, which for the moment are carried out without accompanying the active ingredient injected by a preventive antibiotic for intraocular infections, are also likely to generate infections such as those occurring after the interventions on the cataracts, inducing blindness.
  • doctors encounter the same difficulties for all treatment based on unstable injectable active ingredients intravenously, intramuscularly, subcutaneously or in certain organic structures, tissues or cavities delimited, as an example of substances such as peptides or active ingredients derived from biotechnology.
  • This device makes it possible to provide a unique, precise and controlled dosage of active ingredient.
  • it almost instantaneously allows the dissolution of one or more active principle (s), including at very low dose, and the sampling for administration of this or these active principle (s) dissolved , without requiring manipulations or transfers in an external atmosphere from one container to another, likely to cause alterations, losses or human errors.
  • the invention thus makes it possible to ensure instantaneous mixtures in a sterile atmosphere guaranteed, without any externalization of the components used.
  • the invention therefore also relates to the use of the device for these applications.
  • a device 10 comprising a body 12 which can be in any material avoiding evaporation through the wall and able to prevent the action of light or air on the contents.
  • Such a body is advantageously thick monobloc plastic or glass, preferably opacified, pharmaceutical grade, with a high mechanical strength, square, oval, rectangular, triangular or round.
  • This device 10 comprises a head 14, movably secured at least in translation relative to the body 12.
  • This head 14 is able to take a first position P1 of conservation in which said head 14 is distal to the body 12 and a second preparation position P2 in which said head 14 is in a position proximal to the body 12.
  • the body 12 comprises at least one compartment intended to contain a very small volume of at least one pharmaceutical solvent 22, such as physiological saline.
  • a pharmaceutical solvent 22 such as physiological saline.
  • the volume of solvent in a compartment is a volume less than 5 ml, very preferably less than 0.5 ml.
  • the head 14 comprises at least one compartment intended to contain a dose of at least one active ingredient 24 in solid form, for example in the form of lyophilisate, powder, tablet or specific polymeric gel or in liquid form.
  • the active ingredient 24 is in pulverulent or freeze-dried form.
  • the dose of active principle in a compartment is preferably a dose of less than 50 mg, preferably less than 10 mg, or even less than 5 mg.
  • the device according to the invention is suitable for variable dosages according to the type of active principles considered, their specific routes of administration and the number of components and different compartments of the device. It is particularly suitable for administering very low dosages of active ingredients, but can be used for larger dosages.
  • Active ingredient means a substance or combination of substances capable of producing demonstrated pharmacological activity on extra or intracellular tissue or receptor complexes to reduce, prevent or correct an acute or chronic condition or degeneration special.
  • the active ingredient 24 is an antibiotic, even more preferably an antibiotic chosen from the family of beta-lactams, including cephalosporins, in particular cefuroxime or cefazolin.
  • the active ingredient 24 can also be chosen from the active agents treating retinal pathologies, such as retinal angiopathies, retinitis, age-related macular degeneration. These may include principles Intra-vitreous anti-angiogenesis agents such as Pegaptanib sodium, Bevacizumab, Ranibizumab, Anecortane acetate or Squalamine lactate.
  • retinal pathologies such as retinal angiopathies, retinitis, age-related macular degeneration.
  • Intra-vitreous anti-angiogenesis agents such as Pegaptanib sodium, Bevacizumab, Ranibizumab, Anecortane acetate or Squalamine lactate.
  • It may also be a labile active ingredient of peptide nature or derived from biotechnology.
  • the head 14 comprises in its upper part at least one sampling chamber 32 provided with a filter 40 which makes it possible to prevent any particulate contamination of the dissolved active ingredient to be sampled, by ensuring a mechanical filtration of the solution extracted during sampling.
  • the device may comprise several sampling chambers.
  • the sampling chamber 32 must have a suitable size. Its length must be greater than or equal to that of a sampling needle, ie between 8 and 40 mm, so that at the end of the stroke a needle can never damage the filter 40.
  • the filter 40 preferably has a mesh size of between 5 and 75 microns.
  • the body 12 and the head 14 of the device 10 are separated by at least one wall 16 which prevents the active principle 24 from being in contact with the solvent 22 when the head 14 is in the P1 storage position.
  • This wall is preferably a sealed metalloplastic membrane.
  • this wall 16 may be completed by at least one other membrane, intended to prevent any loss of the active ingredient 24 during the manufacture of the device.
  • the device 10 according to the invention also comprises means 18 for breaking the wall 16 so that the active ingredient 24 in solid form comes into contact with the solvent 22 and dissolves therein.
  • the breaking means 18 are means for cutting the wall 16, for example perforating means.
  • the body 12 and the head 14 are equipped with means 26 for translational movement of said head 14 from the distal position to the proximal position, in this case a thread.
  • the container is also provided with safety locking means 28 so as to prevent any involuntary displacement, in translation, of the head 14 relative to the body 12.
  • the means 26 for moving in translation comprise a set of screws 30 carried by the body 12, more particularly by the neck 32 of this body and a thread 34 of the conjugate profile of the thread of the container carried. by the head 14 so as to cooperate by screwing.
  • the locking means 28 comprise a removable ring 36 interposed between the head 14 in a distal position and the body 12.
  • This ring 36 has a C profile which is mounted elastically on the thread 30 carried by the body 12, prohibiting the translational movement of the head 14 relative to the body 12.
  • the head 14 is provided with a piercing protector membrane 38, pierceable.
  • This membrane 38 is intended to be perforated for taking the contents of the device 10 by sterile syringe and needle.
  • this membrane 38 is protected by a protective cap 42 held on the head 14 and a safety tab 44.
  • the device 10 is filled at the body 12 with a pharmaceutical solvent 22 in a sterile environment, then the body 12 is sealed by the laying of the membrane 16, and the head 14 is preferably closed at its bottom. at least one other membrane preventing any loss of the active ingredient 24.
  • the wall 16 is made during the assembly of the body 12 and the solvent 22 that it must contain so as to form a sterile and sealed, sealed single-dose unit.
  • the ring 36 is disposed on the neck around the thread 30, then the head 14 is attached by screwing until it comes into abutment on the ring 36.
  • the dose of active ingredient 24 is deposited in the head 14 which is then sealed in turn by sealing the membrane 38.
  • the protective cap 42 is put in place on the head 14, preventing any perforation of the membrane 38.
  • the safety tab 44 is attached to the head by peripheral bonding.
  • the packaging is not usable and can be preserved, without altering the stable active ingredient in solid form.
  • the user only has to punch this membrane 38 with a mini syringe and a sterile needle to take the contents of the device. It injects through the membrane 38, a volume of air greater than or equal to the volume of drug solution that it wishes to take, in order to create an internal positive pressure during the extraction of the liquid and facilitate the passage of the therapeutic solution to through the filter 40. It retrieves the desired volume of the solution contained in the device 10 by suction in the syringe and deposits this volume at the expected location, for example in the anterior chamber of the eye in the case of the prevention of post-phacocystectomy infections.
  • the sterile needle carried by a suitable syringe allows the immediate administration of the reconstituted solution, whatever the route of administration, intra-ophthalmic, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intra-articular, intra-cavitary.
  • the active ingredient is dissolved in the solvent just before its administration, which prevents any premature degradation.
  • a single dose of active ingredient is administered in a precise and controlled manner.
  • the dimensions of the device have been maximized to better reveal the details of constitution but it must be taken into account that it may be a container of 0.5 to 2 ml, extremely small device and difficult to handle.
  • the present invention proposes an improvement to the container which consists of adding a pallet 46 for gripping, advantageously arranged in the lower part of the body 12.
  • This pallet 46 gripping allows a good grip bidigital, despite the small size of the container to allow the user to maneuver the head 14 in rotation.
  • the body may also have in its upper part gripping means 48.
  • the head 14 may comprise on its outer peripheral surface gripping means 50, such as fins.
  • the user is thus ready to maneuver by exerting a torque between the body 12 and the head 14.
  • the pallet 46 has a further handling advantage after rotation of the head relative to the body and after removal of the protective cap 42, that of allowing easy removal of the content using a device adapted.
  • the ring 36 can also be a plastic belt that can be torn or loosened. To facilitate these belt removal operations, a prehensile external pull tab can be added to this belt.
  • the head 14 may comprise at least two compartments 52-1, 52-2, these compartments being separated by at least one wall 54, and possibly by at least one additional membrane preventing any loss of the contents of the compartments during the manufacture of the device .
  • Each compartment 52-1, 52-2 contains at least one active principle and / or an excipient and / or a solvent, at least one compartment of the head 14 containing an active ingredient.
  • the body 12 may also comprise at least two compartments, each compartment being separated by at least one wall and containing at least one active principle and / or excipient and / or solvent, at least one of the compartments of the body 12 comprising a solvent.
  • the device 10 may also comprise intermediate perforating means, 18-1, 18-2, capable of tearing the walls interposed between the compartments, so as to obtain mixtures of substance in a determined order.
  • the body 12 of the device comprises two compartments 52-3, 52-4, separated by at least one wall 16-2.
  • the compartment 52-3 comprises a solvent 22, and the compartment of the head 14 and the compartment 52-4 each comprise at least one active ingredient 24-1 and 24-2.
  • the head 14 and the compartment 52-3 of the body 12 are separated by a wall 16-1.
  • the head 14 and the compartment 52-4 of the body 12 are also provided with means of rupture 18-3 and 18-4 of the walls 16-1 and 16-2 so that the active ingredients 24-1 and 24-2 come into contact with each other. with the solvent 22 and dissolve therein.
  • This embodiment thus makes it possible, in particular, to separate two active principles during their storage, then to dissolve in a preferential order the first and then the second active principle before administration, such as, for example, an anti-angiogenic ophthalmic active ingredient and a preventive antibiotic such as Cefuroxime.
  • the invention can make it possible to bring into contact two solvents each present in contiguous compartments, then to put this liquid mixture in contact with one or more active ingredients, in a given preparation order.
  • the device according to the invention makes it possible to protect the active principle, excipient or other substance in the form of powder, lyoc, tablet, liquid microcapsule, etc., and to carry out mixing and extemporaneous dissolution in a solvent just before 'administration. It is thus possible for certain complex and mutable components to form a device with several separate compartments allowing a successive assembly of these various incompatible substances just before their administration, this in a specific order that is specifically suited to their constitutions and sensitivities physico -chimiques. These compartments can be assembled and arranged according to any industrially feasible embodiment.
  • the device according to the invention can be used for preservation and extemporaneous preparation of an active ingredient or a mixture of unstable active ingredients in solution and / or chemically incompatible for their assembly before intravenous administration. , intramuscular or subcutaneous or injectable in certain organic structures, tissues or cavities delimited.
  • the device according to the invention can be used for the preservation and extemporaneous preparation of antibiotics for intracameral administration to prevent eye infections post-phacocystectomy.
  • the device according to the invention is the preservation and the extemporaneous preparation of ophthalmological active principles for their administration by intra-vitreous injection, in particular in combination with antibiotics for prevention of intraocular infections.
  • the device according to the invention can be used for preservation and extemporaneous repair of anti-angiogenic active ingredients to be administered by intra-vitreous injection.
  • the device can then contain in weak dosages, an antibiotic preventing endophthalmitis, such as cefuroxime, and anti-vitreous anti-angiogenesis active ingredients such as Pegaptanib sodium, Bevacizumab, Ranibizumab, Anecortane acetate or Squalamine Lactate.
  • the device according to the invention can thus advantageously make it possible to associate extemporaneously with intra-vitreous anti-angiogenesis active ingredients with a labile antibiotic with a very low dosage, such as cefuroxime, in order to prevent possible intraocular infections resulting from the injection. of these substances.
  • a labile antibiotic with a very low dosage, such as cefuroxime

Description

  • La présente invention concerne un dispositif pour la conservation et la préparation extemporanée de principes actifs, en particulier de faibles dosages, à administrer par voie injectable, locale ou systémique.
  • L'invention vise également l'utilisation de ce dispositif pour la préparation extemporanée de principes actifs en vue de leur administration, en particulier en vue de l'administration intracamérulaire d'antibiotiques en prévention des infections post-phacocystectomie, ou de l'injection de traitements ophtalmiques en intra-vitréen.
  • La phacocystectomie est une intervention couramment pratiquée par les services hospitaliers et les praticiens spécialistes de l'Ophtalmologie, qui vise à extraire et remplacer par une prothèse synthétique, un cristallin opacifié objet de cataracte.
  • Cette intervention consiste le plus souvent à inciser sous anesthésie locale, la cornée puis la capsule du cristallin au niveau de la chambre antérieure de l'oeil, et à extraire le noyau du cristallin après sa fragmentation par des ultrasons. Un implant souple pliable est ensuite introduit dans la capsule où il se déploie pour être centré par l'opérateur.
  • Or, malgré les précautions d'usage en termes de prophylaxie pré et peropératoire, la phacocystectomie entraîne un nombre élevé d'infections postopératoires responsables de cécité.
  • Pour prévenir ces infections, il est donc nécessaire d'administrer en fin d'intervention, avant la fermeture de la chambre antérieure de l'oeil, un antibiotique, tel que du Céfuroxime. Les autorités sanitaires recommandent d'administrer cet antibiotique à une dose d'1mg pour 0,1ml de solvant aqueux.
  • Toutefois, les antibiotiques adaptés à la prévention des infections post-phacocystectomie, en particulier le Céfuroxime, ne sont disponibles qu'à des dosages situés entre 250mg et 1,5g. Ces dosages sont trop élevés et ne répondent pas aux indications d'autorisation de mise sur le marché pour la prévention des infections post-phacocystectomie.
  • En outre, ils sont rapidement instables et ne peuvent pas être préparés à l'avance : ils doivent donc être mis en solution quelques instants seulement avant leur administration.
  • Ainsi l'administration d'un faible dosage d'antibiotique dissous dans un faible volume de solvant présente de grandes difficultés pour une mise en oeuvre sécurisée, en particulier en termes d'exactitude de dosages.
  • Le praticien ophtalmologue privé ou hospitalier, peu habitué aux paramètres pharmaceutiques réglementaires, ne peut pas recueillir aisément au mieux un deux cent cinquantième d'une forme galénique préexistante et encore moins les dissoudre dans un faible volume de solvant aqueux sans être incertain quant à l'adéquation du dosage reconstitué, et ce en dehors de toute Autorisation de Mise sur le Marché spécifique à cette indication.
  • Pour pallier à ces inconvénients, des pharmacies hospitalières ont recours à la congélation. Les pharmaciens hospitaliers préparent les doses adéquates puis les congèlent.
  • Toutefois, il s'agit de fabrications artisanales qui s'affranchissent des procédures réglementaires des fabrications et contrôles analytiques des lots pharmaceutiques industriels et rendent toute pharmacovigilance aléatoire, sans compter les modalités de décongélation avant administration aux patients.
  • Par ailleurs, la réalisation par des laboratoires pharmaceutiques conventionnels, de micro-doses de principes actifs et de leurs contenants de petite taille, pose des problématiques, en particulier pour prévenir les contaminations aériennes et particulaires et les aléas de stabilité des principes actifs, mais également en terme de manipulation pour récupérer et dissoudre le produit avant de l'utiliser (voir par exemple le mode de réalisation d'un conteneur du document US 6387073 ).
  • En parallèle, l'ouverture d'une ampoule de sérum physiologique de seulement 0,1ml pour dissoudre l'antibiotique, présente également des difficultés de manipulation et de rupture. De plus les deux contenants de petite taille pourraient facilement être confondus ou se trouver égarés.
  • Les mêmes problématiques se posent pour l'administration de médicaments ophtalmologiques en intra-vitréen, notamment pour le traitement des pathologies de la rétine. Il apparaît en effet que les injections intra-vitréennes, qui demeurent pour l'instant réalisées sans accompagnement du principe actif injecté par un antibiotique préventif des infections intra-oculaires, sont elles aussi susceptibles de générer des infections telles celles survenant après les interventions sur les cataractes, induisant des cécités.
  • D'une manière générale, les médecins rencontrent les mêmes difficultés pour tous les traitements à base de principes actifs instables injectables par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou encore dans certaines structures organiques, tissus ou cavités délimités, à titre d'exemple des substances telles que des peptides ou des principes actifs issus de biotechnologies.
  • Il existe donc un besoin pour un dispositif très spécifique adapté au conditionnement et à la préparation extemporanée pour l'administration par voie injectable, locale ou systémique de principes actifs instables, en particulier de faibles dosages, répondant aux différentes contraintes qu'engendre un tel conditionnement notamment de contaminations aériennes, de stabilité du principe actif et de facilité de manipulation.
  • C'est ce à quoi répond la présente invention en proposant un dispositif pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif comprenant :
    • un corps, constitué par au moins un compartiment destiné à contenir au moins un volume inférieur à 5 ml de solvant pharmaceutique,
    • une tête constituée par au moins un compartiment destiné à contenir au moins un principe actif et, dans sa partie supérieure, par au moins une chambre de prélèvement munie d'un filtre, cette tête étant apte à prendre une première position P1 de conservation dans laquelle ladite tête est en position distale par rapport au corps et une seconde position de préparation P2 dans laquelle ladite tête est en position proximale par rapport au corps,
    • au moins une paroi séparant le corps et la tête, et
    • des moyens de rupture de ladite paroi, de façon à ce que le principe actif entre en contact avec le solvant et se dissolve dans celui-ci.
  • Ce dispositif permet de fournir un dosage unique, précis et contrôlé de principe actif. Avantageusement, il permet quasi-instantanément la mise en dissolution d'un ou plusieurs principe(s) actif(s), y compris à très faible dose, et le prélèvement pour administration de ce ou ces principe(s) actif(s) dissous, sans exiger de manipulations ou de transferts sous atmosphère extérieure depuis un contenant vers un autre, susceptibles d'engendrer des altérations, des déperditions ou des erreurs humaines. L'invention permet donc d'assurer des mélanges instantanés en atmosphère stérile garantie, sans aucune extériorisation des composants mis en oeuvre.
  • Il est particulièrement adapté à la préparation et à l'administration intracamérulaire d'antibiotiques en prévention des infections post-phacocystectomie, ainsi qu'aux traitements ophtalmologiques injectables en intra-vitréen avec adjonction extemporanée d'antibiotiques et à tous traitements à base de principes actifs instables, injectables par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou encore injectables dans certaines structures organiques, tissus ou cavités délimitées.
  • L'invention vise donc aussi l'utilisation du dispositif pour ces applications.
  • D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description qui va suivre de l'invention, description donnée à titre d'exemple uniquement, en regard des dessins annexés sur lesquels :
    • la figure 1 est une vue en perspective éclatée du dispositif selon l'invention, et
    • les figures 2A et 2B représentent des vues schématiques en coupe partielle respectivement dans la position P1 de conservation et P2 de préparation avant utilisation,
    • les figures 3A et 3B représentent une vue schématique en coupe partielle d'une variante de l'invention avec une tête comprenant plusieurs compartiments, et
    • la figure 4 représente une vue schématique en coupe partielle d'une autre variante de l'invention avec un corps comprenant plusieurs compartiments. Afin de rendre les dessins explicites, la proportion des échelles n'est volontairement pas respectée.
  • Sur la figure 1, on a représenté un dispositif 10 comprenant un corps 12 qui peut être en toute matière évitant l'évaporation à travers la paroi et apte à éviter l'action de la lumière ou de l'air sur le contenu.
  • Un tel corps est avantageusement en matière plastique monobloc épais ou en verre, de préférence opacifié, de qualité pharmaceutique, avec une haute résistance mécanique, de section carrée, ovale, rectangulaire, triangulaire ou ronde.
  • Ce dispositif 10 comprend une tête 14, solidarisée de façon mobile au moins en translation par rapport au corps 12.
  • Cette tête 14 est apte à prendre une première position P1 de conservation dans laquelle ladite tête 14 est en position distale par rapport au corps 12 et une seconde position P2 de préparation dans laquelle ladite tête 14 est en position proximale par rapport au corps 12.
  • Le corps 12 comprend au moins un compartiment destiné à contenir un très faible volume d'au moins un solvant pharmaceutique 22, tel que du sérum physiologique. Préférentiellement le volume de solvant dans un compartiment est un volume inférieur 5ml, très préférentiellement inférieur à 0,5 ml.
  • La tête 14 comprend au moins un compartiment destiné à contenir une dose d'au moins un principe actif 24 sous forme solide, par exemple sous forme de lyophilisat, poudre, comprimé ou gel polymérique spécifique ou sous forme liquide. De façon préférée le principe actif 24 est sous forme pulvérulente ou lyophilisée.
  • La dose de principe actif dans un compartiment est préférentiellement une dose inférieure à 50 mg, préférentiellement inférieure à 10 mg, voire inférieure à 5mg.
  • Le dispositif selon l'invention est adapté à des dosages variables selon le type de principes actifs considérés, leurs voies spécifiques d'administration et le nombre de composants et de compartiments différents du dispositif. Il est particulièrement adapté à l'administration de très faibles dosages de principes actifs, mais peut être utilisé pour des dosages plus importants.
  • Par principe actif on entend une substance ou une association de substances capable(s) de produire une activité pharmacologique démontrée sur des ensembles de tissus ou de récepteurs, extra ou intracellulaires, afin de réduire, prévenir ou corriger une affection aiguë ou chronique ou une dégénérescence particulière.
  • Selon un mode de réalisation le principe actif 24 est un antibiotique, encore plus préférentiellement un antibiotique choisi parmi la famille des Béta-Lactamines dont les Céphalosporines, en particulier le Céfuroxime ou la Céfazoline.
  • Le principe actif 24 peut également être choisi parmi les actifs traitant les pathologies de la rétine, telles que les angiopathies rétiniennes, les rétinites, les dégénérescences maculaires liées à l'âge. Il peut s'agir notamment de principes actifs anti-angiogénèse intra-vitréens comme le Pegaptanib sodium, le Bevacizumab, le Ranibizumab, l'Anecortane acétate ou le Squalamine lactate.
  • Il peut s'agir également d'un principe actif labile de nature peptidique ou issu des biotechnologies.
  • La tête 14 comprend dans sa partie supérieure au moins une chambre de prélèvement 32 munie d'un filtre 40 qui permet d'éviter toute contamination particulaire du principe actif dissous à prélever, en assurant une filtration mécanique de la solution extraite lors du prélèvement. Si nécessaire, le dispositif peut comprendre plusieurs chambres de prélèvement.
  • La chambre de prélèvement 32 doit avoir une taille adaptée. Sa longueur doit être supérieure ou égale à celle d'une aiguille de prélèvement, soit entre 8 et 40 mm, de telle manière qu'en bout de course une aiguille ne puisse jamais endommager le filtre 40.
  • Le filtre 40 présente préférentiellement un maillage compris entre 5 et 75 microns.
  • Le corps 12 et la tête 14 du dispositif 10 sont séparés par au moins une paroi 16 qui empêche le principe actif 24 d'être au contact du solvant 22 lorsque la tête 14 est en position P1 de conservation. Cette paroi est préférentiellement une membrane métalloplastique étanche.
  • Selon une mode particulier de réalisation, cette paroi 16 peut être complétée par au moins une autre membrane, destinée à prévenir toute déperdition du principe actif 24 lors de la fabrication du dispositif.
  • Le dispositif 10 selon l'invention comprend également des moyens de rupture 18 de la paroi 16 pour que le principe actif 24 sous forme solide entre en contact avec le solvant 22 et se dissolve dans celui-ci.
  • Selon un mode de réalisation préféré, les moyens de rupture 18 sont des moyens de découpe de la paroi 16, par exemple des moyens de perforation.
  • Le corps 12 et la tête 14 sont équipés de moyens 26 de déplacement en translation de ladite tête 14 de la position distale à la position proximale, en l'occurrence un filetage.
  • Le contenant est aussi muni de moyens 28 de verrouillage de sécurité de façon à interdire tout déplacement involontaire, en translation, de la tête 14 par rapport au corps 12.
  • Dans le mode de réalisation préféré, les moyens 26 de déplacement en translation comprennent un ensemble pas de vis 30 porté par le corps 12, plus particulièrement par le col 32 de ce corps et un filetage 34 de profil conjugué du pas de vis du contenant porté par la tête 14 de façon à coopérer par vissage.
  • Les moyens 28 de verrouillage comprennent une bague 36 amovible, interposée entre la tête 14 en position distale et le corps 12.
  • Cette bague 36 a un profil en C qui vient se monter élastiquement sur le pas de vis 30 porté par le corps 12, interdisant le mouvement en translation de la tête 14 par rapport à ce corps 12.
  • Selon un autre aspect, la tête 14 est munie d'une membrane 38 protectrice de prélèvement, perforable. Cette membrane 38 est destinée à être perforée pour un prélèvement du contenu du dispositif 10 par seringue et aiguille stériles.
  • Préférentiellement cette membrane 38 est protégée par un capuchon de protection 42 maintenu sur la tête 14 et une languette de sécurité 44.
  • Ainsi, le dispositif 10 est empli au niveau du corps 12 d'un solvant pharmaceutique 22 en ambiance stérile, puis le corps 12 est obturé de façon étanche par la pose de la membrane 16, et la tête 14 est préférentiellement obturée en sa partie inférieure d'au moins une autre membrane prévenant toute déperdition du principe actif 24.
  • Selon une variante, la paroi 16 est réalisée lors de l'assemblage du corps 12 et du solvant 22 qu'il doit renfermer de manière à constituer une unidose stérile et scellée, étanche.
  • La bague 36 est disposée sur le col, autour du pas de vis 30, puis la tête 14 est rapportée par vissage jusqu'à venir en butée sur la bague 36.
  • La dose de principe actif 24 est déposée dans la tête 14 qui est ensuite obturée à son tour de façon étanche par la pose de la membrane 38.
  • Le capuchon de protection 42 est mis en place sur la tête 14, empêchant toute perforation de la membrane 38. La languette de sécurité 44 est rapportée sur la tête par collage périphérique.
  • Dans cette position de conservation, le conditionnement n'est pas utilisable et peut être conservé, sans altération du principe actif stable sous forme solide.
  • Lorsque le praticien souhaite administrer la composition médicamenteuse, il lui suffit de retirer la bague 36 par simple traction puis de visser la tête 14.
  • Il se produit alors un déplacement en translation de ladite tête qui amène les moyens de rupture 18 à déchirer la paroi 17, puis la paroi 16 qui assurait la séparation entre le solvant 22 et le principe actif 24, permettant au principe actif de se dissoudre dans le solvant. Pour une meilleure dissolution, il est préférable d'agiter la solution pendant quelques secondes.
  • Le retrait de la languette de sécurité 44 après retrait du capuchon de protection 42, permet d'accéder à la membrane stérile 38. L'utilisateur n'a plus qu'à perforer cette membrane 38 à l'aide d'une mini seringue et d'une aiguille stériles pour prélever le contenu du dispositif. Il injecte à travers la membrane 38, un volume d'air supérieur ou équivalent au volume de solution médicamenteuse qu'il souhaite prélever, afin de créer une pression positive interne lors de l'extraction du liquide et faciliter le passage de la solution thérapeutique à travers le filtre 40. Il récupère par aspiration dans la seringue de prélèvement le volume désiré de la solution contenue dans le dispositif 10 et dépose ce volume à l'endroit escompté, par exemple dans la chambre antérieur de l'oeil dans le cas de la prévention des infections post-phacocystectomie.
  • L'aiguille stérile portée par une seringue adéquate permet l'administration immédiate de la solution reconstituée, quelle que soit la voie d'administration, intra-ophtalmique, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, intra-articulaire, intra-cavitaire.
  • Ainsi, le principe actif est dissous dans le solvant juste avant son administration, ce qui prévient toute dégradation prématurée.
  • Une dose unique de principe actif est administrée de façon précise et contrôlée.
  • Ainsi que cela vient d'être décrit, les dimensions du dispositif ont été maximisées pour permettre de mieux faire apparaître les détails de constitution mais il faut prendre en compte le fait qu'il peut s'agir d'un contenant de 0,5 à 2 ml, dispositif extrêmement petit et difficile à manipuler.
  • Aussi la présente invention propose un perfectionnement au contenant qui consiste à adjoindre une palette 46 de préhension, disposée avantageusement en partie inférieure du corps 12.
  • Cette palette 46 de préhension permet une bonne saisie en pince bidigitale, malgré la petitesse du contenant afin de permettre à l'utilisateur de manoeuvrer la tête 14 en rotation.
  • Le corps peut aussi présenter dans sa partie supérieure des moyens de préhension 48.
  • De même, la tête 14 peut comporter sur sa surface extérieure périphérique des moyens de préhension 50, comme des ailettes.
  • L'utilisateur est ainsi prêt à manoeuvrer en exerçant un couple entre le corps 12 et la tête 14.
  • On note aussi que la palette 46 de préhension présente un autre avantage de manipulation après rotation de la tête par rapport au corps et après retrait du capuchon de protection 42, celui d'autoriser un prélèvement aisé du contenu à l'aide d'un dispositif adapté.
  • La bague 36 peut aussi être une ceinture plastique apte à être déchirée ou dessertie. Afin de faciliter ces opérations de retrait de la ceinture, une languette externe préhensible de traction peut être adjointe à cette ceinture.
  • Selon une variante de l'invention représentée sur les figures 3A et 3B, la tête 14 peut comprendre au moins deux compartiments 52-1, 52-2, ces compartiments étant séparés par au moins une paroi 54, et éventuellement par au moins une membrane supplémentaire prévenant toute déperdition du contenu des compartiments lors de la fabrication du dispositif. Chaque compartiment 52-1, 52-2 contient au moins un principe actif et/ou un excipient et/ou un solvant, au moins un compartiment de la tête 14 contenant un principe actif.
  • Le corps 12 peut aussi comprendre au moins deux compartiments, chaque compartiment étant séparé par au moins une paroi et contenant au moins un principe actif et/ou excipient et/ou solvant, au moins un des compartiments du corps 12 comprenant un solvant.
  • Le dispositif 10 peut également comprendre des moyens de perforation intermédiaires, 18-1, 18-2, aptes à déchirer les parois interposés entre les compartiments, de façon à pouvoir obtenir des mélanges de substance dans un ordre déterminé.
  • Ainsi, par retrait choisi des bagues 36-1 et/ou 36-2, suivi d'un vissage de l'un et/ou de l'autre des compartiments, on peut obtenir différentes combinaisons.
  • Par exemple, en retirant la bague 36-2, après vissage, on assure la rupture de la paroi 54 et on met en contact le liquide du compartiment 52-2 avec le principe actif 24 solide du compartiment 52-1.
  • Ensuite, par retrait de la bague 36-1 et par vissage complémentaire, on assure le mélange de la solution qui vient d'être réalisée avec le contenu 22 du corps 12.
  • Un autre mode de réalisation particulier est représenté sur la figure 4. Dans ce mode de réalisation, le corps 12 du dispositif comprend deux compartiments 52-3, 52-4, séparés par au moins une paroi 16-2. Le compartiment 52-3 comprend un solvant 22, et le compartiment de la tête 14 ainsi que le compartiment 52-4 comprennent chacun au moins un principe actif 24-1 et 24-2.
  • La tête 14 et le compartiment 52-3 du corps 12 sont séparés par une paroi 16-1.
  • La tête 14 et le compartiment 52-4 du corps 12 sont munis également de moyens de rupture 18-3 et 18-4 des parois 16-1 et 16-2 pour que les principes actifs 24-1 et 24-2 entrent en contact avec le solvant 22 et se dissolvent dans celui-ci.
  • Ce mode réalisation permet ainsi notamment de séparer deux principes actifs pendant leur conservation, puis de dissoudre dans un ordre préférentiel le premier puis le second principe actif avant administration, tels que par exemple un principe actif anti-angiogénique ophtalmique et un antibiotique à usage préventif comme du Céfuroxime.
  • Ainsi, avantageusement l'invention peut permettre de mettre en contact deux solvants chacun présents dans des compartiments contigus, puis mettre ce mélange liquide en contact avec un ou plusieurs principes actifs, dans un ordre de préparation donné.
  • De même il est possible de dissoudre séparément au moins deux principes actifs dans des solvants adjacents séparés et les réunir pour constituer un mélange unique avant prélèvement.
  • Il est également possible dans un premier temps d'associer au moins deux principes actifs jusqu'alors séparés, puis de les mélanger avec un ou plusieurs solvants.
  • Ces formes de dispositifs selon l'invention disposant de plusieurs compartiments contenant plusieurs substances, sont particulièrement adaptées aux principes actifs et substances qui ne se tolèrent pas chimiquement et/ou instables en solution.
  • Il est tout à fait possible de multiplier les compartiments et donc les possibilités de combinaisons en fonction des besoins.
  • Le dispositif selon l'invention permet de protéger le principe actif, excipient ou autre substance sous forme de poudre, de lyoc, de comprimé, de microcapsule liquidienne, etc., et de réaliser un mélange et une dissolution extemporanée dans un solvant juste avant l'administration. Il est ainsi possible pour certains composants complexes et altérables entre eux, de constituer un dispositif à plusieurs compartiments séparés permettant un assemblage successif de ces différentes substances peu compatibles juste avant leur administration, ceci dans un ordre déterminé qui convient spécifiquement à leurs constitutions et sensibilités physico-chimiques. Ces compartiments peuvent être assemblés et disposés selon tout mode de réalisation industriellement réalisable.
  • Le dispositif selon l'invention peut être utilisé pour la conservation et la préparation extemporanée d'un principe actif ou d'un mélange de principes actifs instable(s) en solution et/ou incompatibles chimiquement en vue de leur assemblage avant administration par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou encore injectables dans certaines structures organiques, tissus ou cavités délimitées.
  • En particulier le dispositif selon l'invention peut être utilisé pour la conservation et la préparation extemporanée d'antibiotiques en vue de leur administration intracamérulaire pour prévenir des infections occulaires post-phacocystectomie.
  • Une autre utilisation du dispositif selon l'invention est la conservation et la préparation extemporanée de principes actifs ophtalmologiques en vue de leur administration par injection en intra-vitréen, en particulier en association avec des antibiotiques à visée préventive d'infections intraoculaires. A titre d'exemple, le dispositif selon l'invention peut être utilisé pour la conservation et la réparation extemporanée de principes actifs anti-angiogéniques à administrer par injection intra-vitréenne. Le dispositif peut alors contenir en faibles dosages, un antibiotique préventif des endophtalmies, tel que du Céfuroxime, et des principes actifs anti-angiogenèse intra-vitréens tels le Pegaptanib sodium, le Bevacizumab, le Ranibizumab, l'Anecortane acétate ou le Squalamine Lactate.
  • Le dispositif selon l'invention peut ainsi avantageusement permettre d'associer extemporanément des principes actifs anti-angiogénèse intra-vitréens à un antibiotique labile à très faible dosage, comme le Céfuroxime, afin de prévenir de possibles infections intra-oculaires résultant de l'injection de ces substances.
  • Cette prévention n'est aujourd'hui pas réalisée pour les injections intra-vitréennes mais elle apparaît indispensable afin d'éviter tout risque de cécité par infection intra-ophtalmique liée à la mise en oeuvre des injections thérapeutiques dans l'oeil.

Claims (18)

  1. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif comprenant :
    - un corps (12), constitué par au moins un compartiment destiné à contenir au moins un volume inférieur à 5 ml de solvant pharmaceutique (22),
    - une tête (14) constituée par au moins un compartiment destiné à contenir au moins un principe actif (24) et, dans sa partie supérieure, par au moins une chambre de prélèvement (32) munie d'un filtre (40), cette tête (14) étant apte à prendre une première position P1 de conservation dans laquelle ladite tête (14) est en position distale par rapport au corps (12) et une seconde position P2 de préparation dans laquelle ladite tête (14) est en position proximale par rapport au corps (12),
    - au moins une paroi (16) séparant le corps (12) et la tête (14), et
    - des moyens de rupture (18) de ladite paroi (16), de façon à ce que le principe actif (24) entre en contact avec le solvant (22) et se dissolve dans celui-ci.
  2. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens (26) de déplacement en translation de la tête (14), ces moyens comportant un ensemble pas de vis (30) porté par le corps (12), et un filetage (34) de profil conjugué du pas de vis du contenant porté par la tête (14) de façon à coopérer par vissage.
  3. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon l'une quelconques des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens (28) de verrouillage de sécurité de façon à interdire tout déplacement involontaire, en translation, de la tête (14) par rapport au corps (12).
  4. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon la revendication 3, caractérisé en ce que les moyens (28) de verrouillage comprennent une bague (36) amovible, interposée entre la tête (14) en position distale et le corps (10).
  5. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la tête (14) est munie d'une membrane stérile (38) protectrice de prélèvement, perforable.
  6. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les moyens de rupture (18) de la paroi (16) sont des moyens de découpe aptes à déchirer ladite paroi (16) lorsque la tête (14) est en position proximale.
  7. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il comprend une capsule de protection (42) maintenue sur la tête (14) par une languette de sécurité (44).
  8. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend une palette (46) de préhension, disposée en partie inférieure du corps (12) de façon à permettre une bonne saisie en pince bidigitale.
  9. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de préhension (48) disposés en partie supérieure du corps (12).
  10. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la tête (14) comporte sur sa surface extérieure périphérique des moyens de préhension (50).
  11. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que la tête (14) comprend au moins deux compartiments (52-1, 52-2) destinés à contenir au moins un principe actif, un excipient et/ou un solvant, séparés par au moins une paroi (54), au moins un des compartiments (52-1, 52-2) contenant un principe actif.
  12. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que le corps (12) comprend au moins deux compartiments (52-3, 52-4) destinés à contenir au moins un principe actif et/ou un excipient et/ou un solvant, séparés par au moins une paroi (16-2), au moins un des compartiments (52-3, 52-4) contenant un solvant.
  13. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que le corps (12) et la tête (14) et/ou chaque compartiment du dispositif, sont séparés par au moins une paroi et par au moins une membrane supplémentaire.
  14. Dispositif (10) pour la conservation et la préparation extemporanée avant administration d'au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit principe actif appartient à la famille des Béta-Lactamides, préférentiellement le Céfuroxime ou la Céfazoline.
  15. Utilisation d'un dispositif (10) selon l'une des précédentes revendications, pour la conservation et la préparation extemporanée d'au moins un principe actif en vue de son administration par voie injectable intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou dans certaines structures organiques, tissus ou cavités délimitées.
  16. Utilisation d'un dispositif (10) selon l'une des revendications 1 à 14, pour la conservation et la préparation extemporanée d'au moins un principe actif antibiotique appartenant à la famille des Béta-Lactamides en vue de son administration intracamérulaire pour prévenir des infections post-phacocystectomie.
  17. Utilisation d'un dispositif (10) selon l'une des revendications 1 à 13, pour la conservation d'au moins un principe actif anti-angiogénique et d'au moins un principe actif antibiotique et leur association extemporanée en vue de leur administration par injection intra-vitréenne.
  18. Utilisation d'un dispositif (10) selon l'une des revendications 1 à 13, pour la conservation et la préparation extemporanée d'au moins un principe actif labile de nature peptidique ou issu des biotechnologies en vue de son administration par voie injectable intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou dans certaines structures organiques, tissus ou cavités délimitées.
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