BR112021013814A2 - Método para encher recipientes com um pó - Google Patents

Abstract

método para encher recipientes com um pó. a presente invenção refere-se a um método para encher recipientes com uma composição de uma só dose que compreende ou, alternativamente, consiste em manitol na forma de pó. tal processo compreende as etapas a seguir: a) colapsar uma massa coerente de manitol em pó, de modo a obter uma massa colapsada da dita massa coerente; c) encher uma pluralidade de recipientes com a massa colapsada da etapa a), em que uma densidade nominal da massa coerente é menor do que uma densidade nominal da massa colapsada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO PARA ENCHER RECIPIENTES COM UM PÓ".

[0001] A presente invenção refere-se a um método para encher recipientes com uma composição.

[0002] O manitol (CAS N 69-65-8; também indicado como "D- manitol" ou "manita") é um alditol quiral, com seis grupos hidroxila em uma cadeia alifática que consiste em seis átomos de carbono saturados.

[0003] À temperatura ambiente, o manitol aparece como sólido branco, inodoro e não higroscópico. O manitol é usado como adoçante em alimentos para pessoas diabéticas devido ao fato de que é mal absorvido pelo intestino.

[0004] Ao longo dos anos, o manitol tem sido amplamente usado na indústria farmacêutica e na indústria gastroenterológica devido a suas características diuréticas osmóticas e por ser um remédio antigo para constipação. O gosto doce da manita torna seu uso apreciado particularmente pelas crianças.

[0005] A manose, um produto da oxidação do manitol, também provou ser particularmente apropriada para uso pediátrico, uma vez que age como um prebiótico para as cepas bacterianas da flora intestinal.

[0006] Um uso do manitol que foi investigado no passado é seu uso para esvaziar o cólon antes de exames endoscópicos, realizados pela ingestão de altas doses de manitol pré-dissolvido em água. Em particular, a ação de esvaziar o cólon ocorre em 4 ou 5 horas após a ingestão do manitol pré-dissolvido em água. O uso de manitol pré- dissolvido em água tem diversas vantagens em relação a outras substâncias que têm a função de esvaziar o cólon (por exemplo Macrogol®, à base de polietilenoglicol). De fato, o Macrogol®, por ter uma indução mais lenta, requer pelo menos uma primeira ingestão um dia antes e uma segunda ingestão no dia do exame. Além disso, o sabor de algumas de tais substâncias conhecidas é marcadamente ruim, sendo muito amargo, em relação ao sabor do manitol.

[0007] No entanto, o uso das soluções de manitol revela algumas limitações e inconvenientes. De fato, no passado, houve casos de explosão intestinal em pacientes que tinham sido submetidos a esvaziamento gástrico pela ingestão de manitol pré-dissolvido em água. Essas explosões foram atribuídas a uma limpeza incompleta do cólon, com a permanência - no intestino - de bactérias produtoras de metano ou de produtores redutores de hidrogênio (ver, por exemplo, o problema técnico do documento da técnica anterior EP3015102A1, parágrafos

[0002] a [0012]). Especificamente, seguindo alguns casos, foi observado que uma porção de manitol que permaneceu não dissolvido na solução tomada pelo paciente tinha reduzido a dose ingerida que seria necessária para uma limpeza apropriada do intestino e, tal como discutido acima, somente uma dissolução parcial do manitol na solução pode ser uma causa que contribui para a explosão.

[0008] De acordo com um aspecto adicional, nos casos em que o usuário da preparação é uma pessoa idosa, isso poderia limitar a agitação necessária para a dissolução completa do manitol na solução devido a vários fatores, por exemplo, devido a dor nas articulações, distração, falta de paciência ou algo similar.

[0009] Além disso, a entrada incompleta de manitol na solução e, portanto, a limpeza incompleta do intestino, também podem limitar o diagnóstico correto, o que pode não ser útil em um número estatisticamente maior de pacientes.

[0010] Portanto, é extremamente importante que, para este uso específico, o manitol seja completamente dissolvido na solução, de modo que possa ser administrado de maneira eficaz, completa e reproduzível.

[0011] Também deve ser mencionado que, embora uma redução no tamanho do grão do pó de manitol tenha efeitos favoráveis na taxa de dissolução de tal substância, tal redução tem o inconveniente de comprometer marcadamente a fluidez do pó e, portanto, de tornar o gerenciamento do mesmo em faixa industrial mais complexo. Desse modo, essas circunstâncias apresentaram aos autores da presente invenção um novo desafio tecnológico-produtivo.

[0012] Portanto, a presente invenção tem como base o contexto anterior, ajustando-se para fornecer um método capaz de resolver o problema de manipulação difícil e de embalagem complexa do manitol em pó no recipiente de armazenagem principal do mesmo, antes do uso.

[0013] De fato, a fabricação, o manuseio e a embalagem da presente composição em pó no recipiente (que constitui o recipiente principal), em um estado de tamanho de grão extremamente fino, representa um grande desafio tecnológico.

[0014] Esses objetivos são atingidos através de um processo para encher recipientes de acordo com a reivindicação 1. As reivindicações dependentes do presente documento mostram as modalidades preferidas da presente invenção.

[0015] A presente invenção será descrita agora tendo como base os desenhos anexos, apresentados unicamente a título de exemplo não limitador, em que:

[0016] - a Figura 1 mostra o recipiente que é o tema da presente invenção, de acordo com uma primeira modalidade, em que o elemento de fechamento está espaçado do compartimento de recipiente.

[0017] - a Figura 2 mostra uma vista esquemática de um kit que é o tema da presente invenção, de acordo com uma modalidade possível, em que o recipiente tem um formato diferente com respeito à Figura 1.

[0018] - as Figuras 3, 4 mostram um recipiente de dissolução de acordo com uma primeira modalidade, em uma configuração pelo menos parcialmente colapsada e em uma configuração expandida, respectivamente.

[0019] - as Figuras 5, 6 mostram um recipiente de dissolução de acordo com uma segunda modalidade, em uma configuração pelo menos parcialmente (por exemplo: completamente) colapsada e em uma configuração expandida, respectivamente.

[0020] - as Figuras 7, 8 mostram um recipiente e um conjunto de recipiente de dissolução de acordo com outra modalidade, respectivamente, em uma vista lateral e em uma seção transversal no plano VIII-VIII esquematizado na Figura 7.

[0021] - a Figura 9 exemplifica esquematicamente um equipamento que pode ser usado no presente método de enchimento.

[0022] - a Figura 10 é uma vista em perspectiva de um agitador de crivo de tambor que pode ser usado no equipamento de acordo com a Figura 9.

[0023] - a Figura 11 ilustra uma vista de planta de um objeto envelope 1 termicamente vedado da presente invenção, de acordo com uma modalidade possível.

[0024] Deve ser observado que as razões dimensionais mostradas nas Figuras anteriores não representam limitações à presente invenção.

[0025] Os objetivos acima mencionados foram atingidos através de um processo para encher recipientes (de preferência recipientes de uma só dose) com uma composição (de preferência uma composição de uma só dose) que compreende ou, alternativamente, que consiste em manitol na forma de pó.

[0026] Tal processo compreende as etapas a seguir: a) colapsar uma massa coerente de pó de manitol, de modo a obter uma massa colapsada a partir de tal massa coerente;

b) de preferência, misturar a massa colapsada da etapa a), c) encher uma pluralidade de recipientes (de preferência recipientes de uma só dose) com a massa colapsada da etapa a) ou da etapa b), em que a densidade nominal da massa coerente é menor do que a densidade nominal da massa colapsada.

[0027] Deve ser observado que os valores de densidade nominal mencionados na presente descrição devem ser compreendidos como sendo medidos à temperatura e pressão ambientes.

[0028] No que diz respeito à terminologia utilizada na presente descrição, a expressão "massa coerente" é usada para indicar uma massa que consiste em partículas de pó próximas, adjacentes e unidas entre si, coesivas e que formam uma pluralidade de protuberâncias ou aglomerados.

[0029] Ao contrário, a expressão "massa colapsada" é usada para indicar uma massa de pó de manitol que, em relação à massa coerente, tem uma quantidade ou concentração menor de protuberâncias ou de aglomerados. Mais precisamente, a massa colapsada pode ser substancialmente destituída de protuberâncias ou de aglomerados.

[0030] De acordo com uma modalidade, a etapa i) pode compreender uma etapa de separação e/ou de trituração da massa coerente ou, mais precisamente, das partículas de pó que ela contém.

[0031] De acordo com uma modalidade, na etapa c) cada recipiente é preenchido com uma quantidade de pó de manitol medida que compreende de 50 a 200 gramas.

[0032] De acordo com outra modalidade, a densidade nominal da massa coerente é menor do que a densidade nominal da massa colapsada por uma porcentagem que compreende de 1% a 40%, de preferência de 1% a 30%, com mais preferência ainda de 5% a 15%, com respeito à densidade nominal da massa colapsada.

[0033] De acordo com uma modalidade, a etapa a) compreende um colapsamento com uma força centrífuga, exercida de preferência por meio de um agitador do crivo de tambor centrífugo.

[0034] De acordo com uma modalidade adicional, a etapa a) compreende as subetapas a seguir: a.i) peneirar a massa coerente de pó de manitol; e a.ii) acondicionar o produto da subetapa a.i), de preferência de uma maneira uniforme e/ou reproduzível.

[0035] De acordo com uma modalidade, as subetapas a.i) e a.ii) são, pelo menos parcialmente, contextuais.

[0036] De acordo com uma modalidade adicional, na subetapa a.ii) - o pó de manitol é forçado através de uma malha com um vão livre que compreende de 2,0 a 5,0 milímetros, que compreende de preferência de 2,0 e 4,0 milímetros, que compreende com mais preferência de 2,5 a 3,5 milímetros, e com mais preferência ainda de 3,0 milímetros.

[0037] De acordo com outra modalidade adicional, a densidade nominal do pó de manitol no final da subetapa a.ii) compreende de 0,66 a 0,90 g/ml, compreende de preferência de 0,66 a 0,84 g/ml, compreende com mais preferência de 0,68 a 0,78 g/ml, e compreende com mais preferência ainda de 0,70 a 0,75 g/ml.

[0038] Desse modo, depois de tal etapa, o pó de manitol é densificado com respeito à etapa c), e tal característica torna o tempo de enchimento dos recipientes mais rápido.

[0039] De acordo com uma modalidade, o método compreende uma etapa de: d) vedar hermeticamente o recipiente preenchido da etapa c) por meio de um elemento de fechamento removível 6.

[0040] Uma composição de uma só dose de acordo com uma modalidade da presente invenção compreende ou consiste em manitol em uma quantidade que compreende de 50 a 200 gramas, em que tal manitol está na forma de pó.

[0041] Tal pó tem, de preferência, uma densidade nominal que compreende de 0,40 a 0,65 g/ml e compreende partículas de pó. De acordo com um aspecto preferido, a porcentagem compreende de 90% a 100% em peso de partículas de pó com uma distribuição de tamanho de partícula que compreende de 1 µm a 500 µm, que compreende de preferência de 5 µm a 400 µm, que compreende com mais preferência de 10 µm a 300 µm. Os parâmetros mencionados acima (quantidade, densidade, tamanho de partícula) devem ser considerados no final da etapa c).

[0042] Em relação à terminologia utilizada na presente descrição, o termo "uma só dose" é usado para indicar a quantidade de uma única dose da composição, a ser usada em um único uso, tal como descrito com mais detalhes a seguir.

[0043] A esse respeito, deve ser mencionado que o peso de manitol na presente composição é uma quantidade raramente elevada (que compreende de 50 a 200 g, presumindo o manitol puro) para uma única dose da composição no campo farmacêutico, o que apresentou aos autores da presente invenção novos desafios tecnológicos. Por exemplo, o uso de uma grande quantidade de manitol resultou em um uso incomum e na adaptação de recipientes de múltiplas doses (isto é, que podem ser abertos e fechados várias vezes) para um único uso, para produtos de uma só dose.

[0044] De acordo com uma modalidade, a composição de uma só dose da presente invenção consiste em uma quantidade que compreende de 30 g a 80 g, compreende de preferência de 40 g a 70 g, e compreende com mais preferência de 50 g a 60 g de manitol.

[0045] De acordo com outra modalidade, a composição de uma só dose da presente invenção consiste em uma quantidade que compreende de 80 g a 120 g, de preferência de 85 g a 115 g, com mais preferência de 90 g a 110 g, a com mais preferência ainda de 95 g a 105 g.

[0046] De acordo com uma modalidade adicional, a composição de uma só dose da presente invenção consiste em uma quantidade que compreende de 110 g a 190 g, compreende de preferência de 120 g a 180 g, compreende com mais preferência de 130 g a 179 g, e compreende com mais preferência ainda de 135 g a 185 g. De preferência, a composição de uma só dose da presente invenção consiste em uma quantidade que compreende de 140 g a 170 g, compreende de preferência de 141 g a 160 g, e compreende com mais preferência ainda de 145 g a 155 g de manitol.

[0047] Na presente descrição, a expressão "que consiste" é usada para indicar uma composição em que o manitol é o componente essencialmente exclusivo, com exceção de quaisquer impurezas presentes.

[0048] De acordo com uma modalidade, a composição de uma só dose é destituída de substâncias pirogênicas e/ou destituída de excipientes.

[0049] Mais especificamente, é evitado o uso de excipientes que facilitam a densificação e/ou o fluxo de manitol no recipiente, mas que simultaneamente podem retardar a própria dissolução, o que foi considerado uma necessidade e uma atenção ao paciente que, depois da ingestão da composição de manitol dissolvida previamente em água, é submetido a um esvaziamento quase completo do intestino, a fim de não arriscar a administração de qualquer componente desnecessário e estranho que pode interferir nas práticas de pré- tratamento e distensão das paredes do cólon a fim de executar uma colonoscopia correta.

[0050] De acordo com outra modalidade, o manitol tem uma porcentagem que compreende de 97% a 100% em peso, e compreende de preferência de 98% a 100% ou de 99% a 100%, ou 100%, com respeito ao peso total de tal composição. A título de exemplo, os componentes possíveis, com exceção do manitol (quando presentes, em uma quantidade menor do que 3% em peso com respeito ao peso total da composição), podem compreender as substâncias relacionadas ao manitol, tais como outros poliálcoois, por exemplo, o sorbitol.

[0051] De acordo com uma modalidade preferida, o manitol tem uma porcentagem em peso de 99,5%, de 99,6%, de 99,7%, de 99,8%, de 99,9% ou de 100% com respeito ao peso total de tal composição. De preferência, o manitol contido na composição é de uma classe farmacêutica.

[0052] Deve ser observado que, em cada faixa de valores mencionados no presente Relatório Descritivo, os extremos da faixa devem ser considerados dentro da faixa (a menos que o contexto indique claramente de outra maneira), e o mesmo caso se aplica a qualquer valor intermediário entre os extremos, embora não indicado explicitamente de modo numérico.

[0053] No que diz respeito ao termo "na forma de pó", esta expressão é usada para indicar que o manitol é finamente dividido, tem uma forma pulverulenta e compreende uma pluralidade de partículas de pó.

[0054] No que diz respeito à expressão "distribuição de tamanho de partícula" (PSD), este termo é usado para indicar a curva de distribuição dimensional estatística das partículas de pó.

[0055] De acordo com uma modalidade, a distribuição de tamanho de partícula do pó pode ser tal como na Tabela 1 a seguir:

Tabela 1 Faixa % de Partículas < 100 µm 25,87% 180 a 100 µm 54,88% 250 a 180 µm 16,59% 365 a 250 µm 0,96% 500 a 365 µm 1,27% 600 a 500 µm 0,43% ≥ 600 µm 0,59%

[0056] De acordo com uma modalidade, as partículas de pó podem ter um formato substancialmente esférico.

[0057] Isto significa que a distribuição de tamanho de partícula discutida na presente descrição pode ter um "diâmetro de tamanho de partícula" com as mesmas características descritas, por exemplo, que compreende de 1 µm a 500 µm, compreende de preferência de 5 µm a 400 µm, compreende com mais preferência de 10 µm a 300 µm, e compreende com mais preferência ainda de 15 µm a 250 µm, sem prejuízo a qualquer variabilidade (±), que compreende de 1% a 15% (tal como discutido a seguir).

[0058] No que diz respeito às modalidades que apresentam as partículas de pó "substancialmente esféricas", deve ser observado que o parâmetro de esfericidade é definido pela relação entre a superfície exterior de uma partícula de pó e a superfície exterior de uma esfera equivalente (isto é, uma esfera com o mesmo volume que a partícula de pó).

[0059] Em tal contexto, uma partícula de pó é considerada como "substancialmente esférica" se tiver um parâmetro de esfericidade que compreende de 1 a 1,3, compreende de preferência de 1 a 1,2, compreende com mais preferência de 1 a 1,15, e compreende com mais preferência ainda de 1 a 1,1 ou 1 a 1,05.

[0060] Em relação à densidade nominal apresentada acima, em particular a densidade nominal fluida, tal parâmetro é medido de acordo com o padrão de referência da Farmacopeia Europeia (Ph. EUR.), edição atual 2.2.42, em vigor na data da prioridade do presente Pedido de patente.

[0061] No contexto da presente invenção, a expressão "nominal" implica que o valor de densidade do pó é calculado de uma maneira formalmente análoga a uma densidade absoluta (tal como para um corpo sólido ou para um líquido). No entanto, uma vez que um pó tem espaços vazios entre as partículas, o volume total ocupado pelo pó (isto é, seu volume exterior), incluindo assim os espaços interpartículas entre as várias partículas, deve ser considerado ao avaliar a densidade nominal.

[0062] Mais precisamente, de acordo com o padrão acima mencio- nado, um frasco graduado de 100 ml de classe A é preenchido e tem seu volume preenchido com as partículas de pó, e depois disso a densi- dade nominal é calculada como a razão entre o peso do pó dentro do frasco e o volume (100 ml) ocupado por esse peso das partículas de pó.

[0063] De acordo com uma modalidade, a densidade nominal do pó de manitol dentro do recipiente pode ser compreendida de 0,42 g/ml a 0,64 g/ml, de preferência de 0,50 g/ml a 0,62 g/ml, com mais preferência de 0,56 g/ml a 0,60 g/ml, e com mais preferência ainda de 0,57 g/ml a 0,59 g/ml.

[0064] De acordo com outra modalidade, a densidade nominal do pó de manitol é de 0,58 g/ml.

[0065] De acordo com uma modalidade, um método que pode ser usado para análise da distribuição de tamanho da partícula é discutido a seguir: 100 g de pó de manitol são selecionados ao usar peneiras da série ASTM de 600 µm, 500 µm, 355 µm, 250 µm, 180 µm e 100 µm. Todas as peneiras, com exceção da peneira de 100 µm, foram obtidas junto a GIULIANI TECNOLOGIE S.r.l. (Via Centallo 62/18, 10.156 Turim, Itália; https://www.giuliani.it/setacci-sieves). A peneira de 100 µm foi obtida junto a Retsch GmbH (Retsch-Allee 1-5, 42.781 Haan, Alemanha) https://www.retsch.com/products/sieving/. Tais peneiras foram conectadas a uma tela de vibração feita pela RMU-Resistenze Meccaniche Unificate Nº de série 42.280, em uma intensidade de 10, por 13 minutos. Depois da tela, é construído um perfil de tamanho de partícula do pó de manitol. A respeito disso, vide, por exemplo, os perfis de tamanho de partícula da Tabela 2 ou da Tabela 3.

[0066] No que diz respeito à distribuição do tamanho de partícula do pó, deve ser observado que a distribuição do tamanho de partícula estará compreendida de 1 µm a 500 µm, a menos que haja uma variabilidade (±) compreendida entre 1% e 15%, de preferência compreendida entre 1% e 10%, e com mais preferência compreendida entre 1% e 5%, com respeito ao limite superior da faixa de 500 µm (ou 400 µm, 300 µm, 250 µm, de acordo com outras modalidades).

[0067] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, as partículas de pó têm uma distribuição de tamanho de partícula que compreende de 1 µm a 250 µm, sem prejuízo a uma possível variabilidade (±) compreendida entre 1% e 15%, de preferência compreendida entre 1% e 10%, e com mais preferência compreendida entre 1% e 5%, com respeito ao limite superior da faixa (250 µm).

[0068] De acordo com uma modalidade vantajosa, a composição de uma só dose acima mencionada, de acordo com qualquer uma das modalidades ilustradas, é uma composição de uma só dose para uso no tratamento da constipação ou para uso como um purgante a ser administrado a um paciente antes de um exame de colonoscopia.

[0069] Um recipiente 1, de acordo com uma modalidade, contém uma composição de uma só dose - de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores - em um compartimento de recipiente hermeticamente vedado por um elemento de fechamento removível 6.

[0070] Os objetivos mencionados acima também são atingidos através uma bolsa vedada por calor, de preferência uma bolsa de uma só dose vedada por calor, que contém uma composição de uma só dose - de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores - em um compartimento de recipiente 4 fechado por vedação por meio de um elemento de fechamento removível ou destacável, no qual a dita bolsa vedada por calor é feita de um material polimérico que, possivelmente, também pode ser compostável, de acordo com as normas UNI EN

13.432 ou D6400 da ASTM.

[0071] Em outras palavras, tal recipiente 1 de preferência forma o invólucro principal para o manitol em forma de pó, com o qual as partículas de pó ficam diretamente em contato.

[0072] Deve ser observado que a expressão "hermeticamente" é usada para indicar a capacidade de pelo menos impedir que o pó escape do compartimento de recipiente e/ou do compartimento interno, tal como discutido a seguir. De preferência, a expressão "hermetica- mente", no contexto do recipiente de dissolução 30, envolve uma vedação substancialmente hermética do compartimento interno 26 de tal recipiente de dissolução 30, a fim de obter a solução de uma só dose.

[0073] Como respeito às normas UNI EN 13.432 ou D6400 da ASTM acima mencionadas, essas normas devem ser consideradas como a versão válida na data de prioridade do presente Pedido de Patente.

[0074] De preferência, o material polimérico compostável compreende ou, alternativamente, consiste em pelo menos uma película de ácido poliláctico (PLA).

[0075] Com referência, por exemplo, à modalidade da Figura 1, o recipiente 1 compreende uma primeira parede lateral 2 que se estende em torno de um primeiro eixo de extensão principal X de modo a delimitar o compartimento de recipiente 4.

[0076] De acordo com uma modalidade, a primeira parede lateral 2 é conectada a uma primeira parede inferior 8 em uma primeira extremidade axial 12 do recipiente 1 e, em uma segunda extremidade axial oposta 14, ela delimita pelo menos uma abertura 16 para acesso ao compartimento de recipiente 4.

[0077] De acordo com outra modalidade, o recipiente 1 ou a primeira parede lateral 2 podem ter substancialmente um formato cilíndrico ou um formato de cone incompleto.

[0078] De acordo com uma modalidade adicional, o recipiente 1 ou a primeira parede lateral 2 e a primeira parede inferior opcional 8 podem ser feitos de um material polimérico, de preferência de polietileno (de preferência polietileno de alta densidade; HDPE) ou de polipropileno.

[0079] De acordo com uma modalidade, o elemento de fechamento 6 pode ser conectado à primeira parede lateral 2, em particular à segunda extremidade axial 14 do recipiente 1, de modo a vedar hermeticamente o compartimento de recipiente 4.

[0080] De acordo com outra modalidade, o elemento de fechamento 6 é feito de um material mais flexível com respeito ao material do qual o recipiente ou a primeira parede lateral 2 são feitos, e o dito material é de preferência polimérico, tal como o polietileno de baixa densidade (LDPE).

[0081] De acordo com uma modalidade adicional, o elemento de fechamento 6 e o recipiente 1 (ou a primeira parede lateral 2 do mesmo) podem ser unidos por uma vedação inviolável 32, de preferência com formato anular e/ou na forma de um flange.

[0082] Portanto, de acordo com tal modalidade, antes de acessar a composição de uma só dose, será necessário rasgar e/ou remover a vedação inviolável 32 e remover o elemento de fechamento 6.

[0083] De acordo com uma modalidade, a vedação inviolável 32 pode ser projetada para agir como um agitador, depois que a mesma é rasgada ou removida. Mais precisamente, a vedação rasgada ou removida pode ter um formato alongado para ser inserida no compartimento de recipiente 4 e/ou no compartimento interno 26 e ser ativada manualmente a fim de facilitar a dissolução do pó de manitol.

[0084] De preferência, o material polimérico do recipiente 1 (ou da primeira parede lateral 2 e da primeira parede inferior opcional 8) é não idêntico/diferente com respeito ao material polimérico do qual é feito o elemento de fechamento 6.

[0085] De preferência, o material polimérico do elemento de fechamento 6 pode ser de polietileno (de preferência polietileno de baixa densidade; LDPE).

[0086] De acordo com uma modalidade, a bolsa vedada por calor, de preferência uma bolsa fechada vedada por calor, de preferência com 4 extremidades (4 lados, extremidades do perímetro) vedadas por calor, por exemplo, de formato quadrado ou retangular. O dito envelope termicamente vedado (Figura 9; 1) pode compreender ou, alternativa- mente, consistir em um par de paredes do envelope feitas com o dito material polimérico ou com outro polímero específico compostável na forma de uma película do material, e as ditas paredes do envelope serem vedadas por calor, soldadas juntas ao longo do perímetro através de uma ou mais áreas de vedação por calor (Figura 9; 2). A modalidade da Figura 9 mostra as paredes do envelope voltadas para cima (a parede oposta está oculta na vista), poligonais, de preferência quadra- das ou retangulares. A parte externa vedada por calor 6 na Figura 9 também representa um elemento de fechamento que pode ser removido ao usar, por exemplo, dispositivos de corte, tais como tesouras.

[0087] De acordo com uma modalidade, o recipiente 1 (de preferência, um recipiente de uma só dose ou um saco termicamente vedado nas laterais de uma só dose) delimita o compartimento de recipiente 4, e o dito compartimento de recipiente 4 compreende uma primeira fração de volume e uma segunda fração de volume. De preferência, no final da etapa c), a primeira fração de volume 18 é ocupada pela composição de uma só dose, e a segunda fração de volume 20 de tal compartimento não contém a composição acima mencionada. Mais precisamente, a segunda fração de volume 20 pode conter um gás, de preferência o ar ou pelo menos um gás inerte.

[0088] Em outras palavras, acima de uma superfície vazia 22 da composição de uma só dose 1 no compartimento de recipiente 4 há um espaço que não contém manitol que corresponde à segunda fração de volume 20.

[0089] De acordo com outra modalidade, a primeira fração de volume é igual ou maior do que cerca da metade do volume interno total do compartimento de recipiente 4.

[0090] De acordo com uma modalidade adicional, a primeira fração de volume consiste em cerca de dois terços do volume interno total do compartimento de recipiente 4, e a segunda fração de volume consiste em, consequentemente, um terço do volume interno total de tal compartimento 4.

[0091] Um kit de acordo com uma modalidade da presente invenção compreende o recipiente 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, um recipiente de dissolução 30 pelo menos parcialmente permeável à luz e um funil 24 para transferir a composição de uma só dose do recipiente 1 para o recipiente de dissolução 30.

[0092] Deve ser observado que a expressão "pelo menos parcialmente permeável à luz" é usada para indicar um recipiente de dissolução 30 com pelo menos uma porção 36 pelo menos em parte transparente (por exemplo: um recipiente completamente transparente ou um recipiente com pelo menos uma porção transparente 36), que permita a observação - da parte externa – de pelo menos uma parte do compartimento interno 26 de tal recipiente, em particular sem a necessidade de abrir este último. Esta expressão também inclui um recipiente que compreende pelo menos um par de porções transparentes 36, por exemplo, diametralmente opostas ou contralaterais.

[0093] A permeabilidade pelo menos parcial à luz tem dupla utilidade no contexto da presente invenção: por um lado, ver o compartimento interno 26 permite verificar a dissolução completa do manitol. Por outro lado, em algumas modalidades, tal característica permite que a introdução de um volume de água apropriado para a dissolução ou, em qualquer caso, permita verificar se o volume de água já presente no recipiente é suficiente para uma dissolução quantitativa do manitol.

[0094] Portanto, a expressão "volume de água apropriado" refere- se ao volume de água presente ou que pode ser inserido no compartimento interno, apropriado para dissolver completamente o manitol na forma de pó.

[0095] De acordo com uma primeira modalidade, no recipiente de dissolução 30 está contido um volume de água apropriado para dissolver completamente a composição de uma só dose contida no recipiente 1 ou no envelope termicamente vedado.

[0096] De acordo com uma segunda modalidade, o recipiente de dissolução 30 compreende um indicador de nível 28 para um volume de água que pode ser inserido (isto é, a ser inserido) no recipiente de dissolução 30 e que é apropriado para dissolver completamente a composição de uma só dose contida no recipiente 1 ou no envelope termicamente vedado.

[0097] Em outras palavras, nessas duas últimas modalidades, o recipiente de dissolução 30 já pode ser preenchido com o volume de água apropriado, ou tal recipiente 30 poderia inicialmente estar vazio, mas provido com um indicador de nível 28 de modo que o usuário possa, por sua própria conta, inserir o volume de água apropriado, especificamente, sem fazer confusões.

[0098] Deve ser observado que o termo "água" não tem nenhuma limitação particular na presente descrição.

[0099] De acordo com uma modalidade, a água pode compreender ou consistir em água deionizada, água desmineralizada, água mineral (de preferência não carbonatada) ou água de torneira.

[0100] De fato, foi descoberto que quaisquer sais previamente dissolvidos na água não têm nenhum efeito negativo na dissolução do manitol, o que é surpreendente, uma vez que os sais já dissolvidos na água devem competir com o manitol devido à capacidade de dissolução em água e devem aumentar o tempo necessário para a dissolução do pó de manitol.

[0101] Por outro lado, no pó de manitol de acordo com a presente invenção, não foi observada redução na velocidade da dissolução, embora a cinética da dissolução que justifique a ausência de tal redução ainda deve ser esclarecida.

[0102] De acordo com uma modalidade, a água necessária para a dissolução do manitol está em um pH substancialmente neutro (pH 7,0 ± 0,2) ou é fracamente básica, de preferência com pH 8,0 ± 0,5.

[0103] No que diz respeito ao indicador de nível 28, em uma modalidade, tal indicador pode compreender ou consistir em um sinal, um entalhe, uma linha ou um caractere alfanumérico arranjado no recipiente de dissolução 30, em particular em uma janela ou porção 36 pelo menos parcialmente permeável à luz.

[0104] Mais precisamente, uma segunda parede lateral 34 do recipiente de dissolução pode delimitar tal janela 36.

[0105] De acordo com outra modalidade, a segunda parede lateral 34 do recipiente de dissolução pode delimitar pelo menos duas janelas 36, por exemplo, contralateral ou diametralmente opostas, especificamente, para permitir uma verificação retroiluminada da dissolução completa do manitol.

[0106] Por exemplo, com referência à modalidade da Figura 8, o recipiente de dissolução 30 compreende a segunda parede lateral 34 que se estende em torno de um segundo eixo de extensão principal Y de modo a delimitar o compartimento interno 26.

[0107] De acordo com uma modalidade, a segunda parede lateral 34 é conectada a uma segunda parede inferior 38 em uma primeira extremidade axial 40 do recipiente 30 e, em uma segunda extremidade axial oposta 42, ela delimita pelo menos uma abertura 44 para acesso ao compartimento interno 26.

[0108] Com respeito às características e aos materiais que podem ser usados para o recipiente de dissolução 30, as características preferidas ou acessórias mencionadas em relação ao recipiente 1 aplicam-se mutatis mutandis.

[0109] De acordo com uma modalidade, a razão entre o peso de manitol contido no recipiente 1 ou no envelope termicamente vedado e o volume de água contido ou que pode ser inserido até o indicador de nível 28 no recipiente de dissolução 30 é selecionada mutuamente de modo a obter - a uma temperatura de 25ºC e pressão ambiente - uma concentra- ção de manitol em solução aquosa que compreende de 0,05 g/ml a 0,213 g/ml, que compreende de preferência de 0,1 g/ml a 0,19 g/ml.

[0110] De acordo com uma modalidade, o recipiente 1 ou o envelope termicamente vedado são acoplados, ou pelo menos parcialmente aninhados, no recipiente de dissolução 30.

[0111] De acordo com outra modalidade, o recipiente de dissolução 30 pode definir um assento de acoplamento ou um assento de invólucro 46 do recipiente 1 ou do envelope termicamente vedado.

[0112] A título de exemplo, o assento de acoplamento ou o assento de invólucro 46 podem compreender um rebaixo 48 que abriga pelo menos em parte o recipiente 1 ou o envelope termicamente vedado, por exemplo, parcialmente, de uma maneira predominante ou substancialmente completa.

[0113] Por exemplo, com referência à variação das Figuras 7 e 8, a segunda parede lateral 34 é formada de modo a identificar o rebaixo 48, sendo, por exemplo, projetada com uma concavidade para a parte externa do recipiente de dissolução 30 (isto é, no lado oposto em relação ao compartimento interno 26).

[0114] De acordo com uma modalidade, quando o recipiente 1 ou o envelope termicamente vedado é associado com o assento de acoplamento ou com o assento de invólucro 46, os eixos de extensão principal X, Y são substancialmente paralelos uns aos outros e vantajosamente não coincidentes.

[0115] De acordo com outra modalidade, pelo menos uma segunda parede lateral do recipiente de dissolução 30 é flexível de modo que um compartimento interno 26 de tal recipiente seja expansível de uma configuração pelo menos parcialmente colapsada para uma configuração expandida.

[0116] De acordo com um primeiro exemplo, a segunda parede lateral 34 pode compreender pelo menos uma porção similar a um fole 50 de modo a permitir a conversão entre as configurações mencionadas acima.

[0117] Mais precisamente, a segunda parede lateral 34 pode compreender uma alternância axial (com respeito à segunda direção de extensão principal Y) das porções tubulares ou anulares exteriores

52 arranjadas lado a lado e conectadas às porções tubulares ou anulares internas 54 que forma uma ou mais porções similares a um fole 50.

[0118] Dessa maneira, na configuração pelo menos parcialmente colapsada, as porções tubulares ou anulares internas 54 são abrigadas (especificamente: radialmente) pelo menos em parte nas porções tubulares ou anulares exteriores 52, de modo que o volume do compartimento interno 26 seja menor.

[0119] No entanto, quando o compartimento interno 26 é convertido para a configuração expandida (por exemplo, ao puxar as extremidades axiais 40, 42 do recipiente), as porções tubulares ou anulares internas 54 se movem axialmente ao longo das porções tubulares ou anulares exterio-res 52, de modo que o volume do compartimento interno 26 fica maior (pelo menos com respeito à configuração pelo menos parcialmente colapsada).

[0120] De acordo com um segundo exemplo, a segunda parede lateral 34 pode ser feita de pelo menos um par de películas de material 56, 58 unidas uma a outra (por exemplo, vedadas), por exemplo, nas respectivas porções periféricas 60, para permitir a conversão entre as configurações mencionadas acima.

[0121] De acordo com tal variação, o compartimento interno 26 é vantajosamente fechado pelo menos por tal par de películas de material 56, 58.

[0122] Vantajosamente, duas ou mais películas de materiais 56, 58 são unidas umas às outras de modo a formar uma superfície inferior de autossuporte 60 (por exemplo, uma superfície inferior substancialmente plana) na configuração expandida.

[0123] Em relação ao funil 24, ele compreende uma porção para carregamento do pó 64 e uma porção para descarregamento do pó 66, e a seção de passagem do fluxo através de tal funil é afunilada na porção para carregamento do pó 64 na direção da porção para descarregamento do pó 66.

[0124] De acordo com uma modalidade, a porção para carregamento do pó 64 pode ter um formato de cone truncado ou de piramidal truncado.

[0125] De acordo com outra modalidade, a porção para descarregamento do pó 66 pode ser substancialmente tubular ou ter um formato de cone truncado ou de piramidal truncado.

[0126] Em uma modalidade possível, o kit de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores é arranjado em um invólucro secundário, de preferência protetor.

[0127] Também é descrito no presente documento um método para usar o kit, de acordo com algumas das modalidades ilustradas acima. Tal processo compreende as etapas a seguir: i) remover o elemento do fechamento do recipiente 1 ou o envelope termicamente vedado (por exemplo, ao rasgar uma porção do envelope termicamente vedado); ii) transferir a composição de uma só dose do recipiente 1 ao recipiente de dissolução 30 ao usar o funil 24; iii) dissolver completamente o pó de manitol no volume de água, obtendo desse modo uma solução de uma só dose.

[0128] De acordo com uma modalidade, a etapa de transferência ii) pode compreender as subetapas a seguir: ii.a) primeiramente, despejar pelo menos uma parte do volume de água apropriado no recipiente 1 ou no envelope termicamente vedado, de modo a pré-dissolver o pó de manitol; ii.b) em seguida, transferir a pré-dissolução de manitol da subetapa ii.a) para o recipiente de dissolução 30.

[0129] Por exemplo, a subetapa ii.a) pode compreender pelo menos uma operação de (pré-)agitação e/ou de sacudidela. O termo "(pré-

agitação)" é usado para indicar uma operação de pré-agitação e/ou de agitação.

[0130] De fato, o manitol é um pó que flui de modo ruim, e desse modo a presente modalidade permite evitar o entupimento do funil devido a uma fluidez aumentada conferida pela água.

[0131] De acordo com uma modalidade, o recipiente 1 ou o envelope termicamente vedado podem compreender um indicador de nível adicional. Dessa maneira, durante a subetapa ii.a), uma parte do volume de água pode ser despejada no compartimento de recipiente 4 até que corresponda a tal indicador de nível adicional.

[0132] Em termos quantitativos, de acordo com uma modalidade, a solução de uma só dose da etapa iii) pode conter cerca de 50 g de manitol em pelo menos 350 ml de água (de preferência, cerca de 50 g de manitol em 500 ml de água).

[0133] De acordo com outra modalidade, a solução de uma só dose da etapa iii) pode conter cerca de 100 g de manitol em pelo menos 600 ml de água (de preferência, cerca de 100 g de manitol em 700 ml de água).

[0134] De acordo com uma modalidade adicional, a solução de uma só dose da etapa iii) pode conter cerca de 150 g de manitol em pelo menos 800 ml de água (por exemplo, cerca de 150 g de manitol em 900 ml de água).

[0135] Em qualquer caso, os princípios que devem ser observados na determinação da quantidade de pó de manitol e do volume apropriado de água são: a) a eficácia desejada da solução de uma só dose; e b) não exceder a concentração de saturação na temperatura de consumo da solução.

[0136] De preferência, a etapa de dissolução iii) pode compreender as subetapas a seguir:

iii.a) vedar (por exemplo, fechamento) o recipiente de dissolução 30; iii.b) agitar o recipiente de dissolução 30 da subetapa iii.a), ao usar uma porção 36 do dito recipiente pelo menos parcialmente permeável à luz, até que os precipitados/sedimentos na solução de uma só dose desapareçam.

[0137] No que diz respeito à subetapa iii.a), o recipiente de dissolução pode compreender uma tampa ou um membro de fechamento 68, que podem ser conectados de modo reversível ao recipiente de dissolução 30, por exemplo, a um gargalo de recipiente 70 deste último.

[0138] A título de exemplo, a tampa ou o membro de fechamento 68 e o recipiente de dissolução 30 (ou o gargalo do recipiente 70) podem ser providos com dispositivos roscados complementares 72.

[0139] Em relação aos tempos de execução da etapa iii.b), em uma modalidade, a agitação pode ser realizada - para uma massa da composição de uma só dose que contém de 50 a 100 g - por um tempo que compreende de 15 segundos a 2 minutos.

[0140] Em referência à Figura 9, a seguir é ilustrado um dispositivo de enchimento 74 para implementar o método de enchimento ilustrado em qualquer uma das modalidades anteriores.

[0141] Uma massa coerente de manitol na forma de pó é contida inicialmente em um recipiente de massa coerente 76.

[0142] Um primeiro duto de transporte 78 é conectado de modo funcional (por exemplo, inserido) ao recipiente de massa coerente 76, de modo que a massa coerente pode ser deslocada ou fluir para um agitador crivo de tambor centrífugo 80. A direção de deslocamento da massa coerente é identificada pela seta S1 na Figura 9.

[0143] Por exemplo, tal deslocamento pode ser realizado através de dispositivos de sucção 82 arranjados ao longo do primeiro duto de transporte 78 e conectados de modo fluido ao agitador crivo de tambor centrífugo 80 por meio de um segundo duto de transporte 84.

[0144] De acordo com uma modalidade, o dispositivo de enchimento 74 pode compreender uma fonte de ar comprimido 96 conectada ao agitador crivo de tambor centrífugo 80 por meio de um duto de ar 98. Dessa maneira, um fluxo de ar comprimido - identificado pela direção de deslocamento S2 na Figura 9 - é capaz de empurrar ainda mais a massa coerente e a massa colapsada através do agitador crivo de tambor centrífugo 80.

[0145] Em referência à Figura 10, uma modalidade do agitador de crivo 80 mencionado acima compreende um invólucro do agitador de crivo 86 dentro do qual uma malha de formato substancialmente tubular 88 e um tambor do agitador de crivo 90 ficam localizados.

[0146] A malha 88 é provida com uma pluralidade de aberturas radiais 94 configuradas para dispor um compartimento cilíndrico 92 circunscrito pela malha em comunicação com um interespaço 102 delimitado entre a dita malha 88 e o invólucro do agitador de crivo 86.

[0147] O tambor do agitador de crivo 90 é colocado no compartimento cilíndrico 92 da malha 88 de maneira rotativa em torno de um eixo de rotação R, com respeito à malha 88. Nas modalidades ilustradas, o eixo de rotação R é um eixo substancialmente vertical.

[0148] Por exemplo, o tambor do agitador de crivo 90 pode compreender uma ou mais lâminas de tambor 104. Na modalidade ilustrada, pelo menos uma lâmina de tambor pode ter uma orientação axial com respeito ao eixo de rotação R.

[0149] A massa coerente que entra na unidade de peneiragem do tambor centrífugo 80 através do segundo duto de transporte 84 então alcança o compartimento cilíndrico 92. Sob a ação do tambor agitador de crivo 90 (por exemplo, por meio da lâmina de tambor 104), tal massa é forçada através das aberturas radiais 94 para o interespaço 102,

orientando desse modo todas as partículas de pó ao longo da mesma direção, acondicionando tais partículas. Ao atravessar as aberturas radiais 94, a massa coerente é transformada em massa colapsada.

[0150] A massa colapsada atinge então uma abertura de descarga 100, delimitada pelo invólucro do agitador de crivo 86, por exemplo, sob a ação da força da gravidade ou em virtude da pressão recebida do fluxo de ar comprimido.

[0151] A massa colapsada pode então passar através da abertura de descarga 100 e ser usada para encher os recipientes 1.

[0152] A seguir serão apresentados exemplos a título de exemplos não limitadores.

EXEMPLOS Exemplo 1: Caracterização de Manitol.

[0153] As especificações de um manitol que podem ser usadas de acordo com a presente invenção são mostradas na Tabela 2 a seguir. Os testes foram realizados de acordo com os padrões de referência da Farmacopeia Europeia em vigor na data de prioridade do presente Pedido de Patente.

[0154] O produto testado é um manitol de classe farmacêutica cujo nome é Pearlitol®PF, cód. 050.054, fabricado por Faravelli Grupo S.p.A.

Tabela 2 Parâmetros Especificações Identidade (IR) Teste passado Ensaio de D-Manitol (HPLC) 97,0 a 102,0% Aparência da solução Transparente incolor Ponto de fusão 165 a 170°C Açúcares redutores 0,1% máx Impureza A: D-Sorbitol 2,0% máx Soma de outras impurezas (B e C) 2,0% máx Impurezas não especificadas 0,10% máx Impurezas totais 2,0% máx Metais pesados ≤5ppm Níquel 1 ppm máx.

Perda na secagem (a 105ºC, até o peso constante) ≤0,50% Total da contagem microbiana aeróbica 100 CFU/g máx Total da contagem de levedura e de fungos 100 CFU/g máx Escherichia coli ausente em 10g Salmonella ausente em 10g Exemplo 2: Perfil de Tamanho de Partícula.

[0155] O perfil de tamanho de partícula de três amostras diferentes, distinguidas pelo número de lote na Tabela 3 abaixo, foi verificado antes e depois da peneiragem realizada para uniformizar o enchimento in-line dos recipientes em escala industrial.

Tabela 3 Peneira Faixa Lote 1.803.711 Lote 1.803.848 Lote 1.804.020 Antes Depois Antes Depois Antes Depois Sedimento < 100 µm 28,75% 33,54% 26,96% 27,58% 29,40% 28,35% 100 µm 180 a 100 µm 51,46% 49,68% 52,38% 54,88% 55,08% 52,04% 180 µm 250 a 180 µm 9,97% 13,09% 16,55% 14,91% 12,75% 15,54% 250 µm 365 a 250 µm 1,00% 1,57% 1,52% 1,06% 0,98% 0,88% 365 µm 500 a 365 µm 0,85% 1,46% 0,98% 1,15% 0,85% 0,92% 500 µm 600 a 500 µm 0,25% 0,66% 0,38% 0,42% 0,23% 0,26% 600 µm ≥ 600 µm 7,72% 3,16% 1,24% 1,11% 0,85% 0,11%

[0156] Na tabela anterior, pode ser observado que a peneiragem tem um efeito de colapso com respeito às frações de tamanho de grão mais grossos (≥ 600 µm), cuja fragmentação enriquece em várias porcentagens as frações de tamanho de grão mais finos de 100 a 250 µm.

[0157] O tamanho de grão da composição de uma só dose em um lote de produção adicional é resumido na Tabela 4 a seguir, em que a última coluna da direita mostra a porcentagem em peso de cada uma das frações identificadas na coluna central: Tabela 4 Peneira Faixa Lote P01/18 Fondo < 100 µm 25,87% 100 µm 180 a 100 µm 54,88% 180 µm 250 a 180 µm 16,59% 250 µm 365 a 250 µm 0,96% 365 µm 500 a 365 µm 1,27% 500 µm 600 a 500 µm 0,43% 600 µm ≥ 600 µm 0,59%

Exemplo 3: Estudo da dissolução.

[0158] A solubilidade do pó de manitol foi então estudada nos três tipos de águas comerciais não carbonatadas a seguir: - Sangemini: pH na fonte 6,2; - Antica Fonte Boario: pH na fonte 7,0; - Panna Toscana: pH na fonte 8,0. Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 5 a seguir: Tabela 5 Código Manitol Volume Concentração Tempo de dissolução Farma Sangemini Boario Panna (pH (pH 6,2) (pH 6,2) 8,0)

430.280 50 g 500 ml 0,1 g/ml 28 s 40 s 48 s

430.281 100 g 700 ml 0,14 g/ml 1 min 36 s 1 min 2 s 1 min 29 s

430.282 150 g 900 ml 0,17 g/ml 6 min 15 s 6 min 52 s 3 min 27 s

[0159] Uma dificuldade de dissolver 150 g de manitol em 900 ml de água pode ser deduzida da Tabela acima: a dissolução completa demora mais do que 6 minutos para a água com pH fracamente ácido ou neutro, mas este tempo é substancialmente a metade tanto quanto sob condições de pH fracamente básico.

[0160] Tal circunstância é ímpar e inexplicável no caso de uma quantidade mais crítica a ser dissolvida, 150 g: a evidência experimental mostra que um pH ligeiramente básico acelera o tempo de dissolução, mesmo sem nenhuma suposição teórica, uma vez que é esperado que o manitol (ele próprio ligeiramente básico na solução) se dissolva melhor em um pH ligeiramente ácido.

[0161] No entanto, uma aceleração da dissolução como uma função dos valores de pH não pode ser observada nas amostras com 100 g ou 50 g de manitol.

Exemplo 4: Procedimento de Enchimento do Recipiente.

[0162] O pó de manitol é um pó que flui de maneira ruim, que tem uma certa tendência, assim como todos os pós finos, de aglomerar sob pressão. Um agitador crivo de tambor centrífugo, através do qual toda a massa coerente das partículas de pó – que tem uma densidade nominal fluida de cerca de 0,60 g/ml - passou através antes da pré-medição da mistura no recipiente, foi usado com o objetivo de colapsar todas as grandes pelotas de pó.

[0163] Foi usada uma malha com um vão livre de 3 mm, maior do que o tamanho de partícula ou o diâmetro médio do manitol (por exemplo, pelo menos 90% com um diâmetro compreendido de 1 µm a 250 µm, que - expresso em mm - é equivalente a 0,001 mm e 0,250 mm, respectivamente).

[0164] Geralmente, esta etapa também reduz a densidade dos pós que impactam rapidamente contra as bordas de malha da malha, causando uma diminuição na densidade devido a uma redução no tamanho e a um aumento no arranjo desordenado das partículas, que – com base em evidências anteriores - pode aumentar o volume do material em até mesmo cerca de 30%.

[0165] De modo surpreendente, foi observado que o uso de tal agitador de crivo permite acelerar o processo de enchimento in-line dos recipientes até 50%, reduzindo o tempo ocioso e o início do desperdício devido a falhas no enchimento.

[0166] Dado o tamanho das partículas de manitol, a passagem através de uma malha muito maior do que a previamente indicada não seria eficaz na redução o tamanho das mesmas, mas demonstra ser extremamente útil em orientar e em acondicionar as partículas de pó, permitindo a obtenção - em uma curta passagem – de uma densidade transiente muito maior, de cerca de 0,73 g/ml, medida em laboratório, que facilita consideravelmente a queda mais rápida do pó no recipiente descartável.

[0167] Este comportamento parece diminuir a orientação das partículas que se acondicionam melhor quando juntas. Além disso, com um material já densificado no momento da medição no recipiente descartável, é possível reduzir os tempos de medição e usar frascos menores, sem ajustes adicionais no volume, o que poderia inevitavelmente ocorrer à medida que o recipiente descartável preenchido se move na direção da rotulagem. Exemplo 5: Estudo da dissolução como uma função do tamanho de partícula e de densidade médios do pó de manitol usado.

[0168] A taxa da dissolução de dois tipos de manitol em pó foi comparada: - Tipo 1: um objeto de manitol da presente invenção (Pearlitol®PF; mencionado no Exemplo 1) na forma de pó com uma densidade aparente que varia de 0,40 a 0,65 g/ml e cujo perfil de tamanho de partícula é o da Tabela 6 a seguir: Tabela 6 Peneira Tara (g) Peso bruto Peso % Faixa (µm) (G) líquido (g) 600 441,41 442,95 1,54 1,539538139 > 600 500 438,42 438,65 0,23 0,229931021 600 a 500 355 395,27 396,64 1,37 1,369589123 500 a 355 250 404,29 405,19 0,9 0,899730081 355 a 250 180 399,1 407,24 8,14 8,137558732 250 a 180 sedimento 389,34 477,13 87,79 87,7636709 < 100 (<180) total 98,43 98,40047986

[0169] Portanto, no manitol Tipo 1, cerca de 96,6% em peso das partículas de poeira têm um tamanho de partícula médio que varia de 1 µm a 500 µm. - Tipo 2: um manitol de referência (Pearlitol® 500 DC, comercializado por Roquette) na forma de um pó com uma densidade aparente de cerca de 0,673/0,683 g/ml (valores obtidos em duas medições diferentes) e em que 100% em peso das partículas de poeira têm um tamanho de partícula médio maior do que 500 µm, em particular de 520 µm a 850 µm. Este tamanho de partículas de poeira foi obtido através de operações de peneiragem subsequentes.

[0170] Do ponto de vista operacional, os testes de dissolução foram realizados depois das especificações analíticas de referência do produto finalizado: "Dissolver a quantidade prescrita do pó do produto na quantidade indicada de água purificada. Agitar manualmente com um bastão até que a dissolução esteja completa. Medir o tempo necessário para completar a solubilização". A água destilada usada tinha uma temperatura de cerca de 19,4ºC, os testes foram realizados em pressão atmosférica (1 atm) e a agitação foi do tipo manual realizada por um analista versado. Os resultados desse estudo de dissolução são apresentados na Tabela 7 a seguir. Tabela 7 Tipo Tamanho Peso do pó Volume Tempo de médio de solubilizado de água solubilização partícula (em g) (em ml) min s 1 < 500 µm 50 500 0 44 1 < 500 µm 150 1000 0 51 2 > 500 µm 50 500 3 44 2 > 500 µm 150 1.000 7 40

[0171] Na Tabela 7 acima pode ser observado como - em ambos os testes realizados - o manitol na forma de pó, objeto da presente invenção, tem uma taxa de dissolução abaixo de minuto. Com todas as coisas sendo iguais, o Tipo 2 de pó de manitol (com densidade média e tamanho de partícula mais altos) demora mais de 3 minutos e mais de 7 minutos para se dissolver. Exemplo 6: Dados de estabilidade do manitol na forma de pó que é objeto da presente invenção.

[0172] A estabilidade do manitol na forma de pó que é objeto da presente invenção foi testada, e este foi colocado dentro de um envelope termicamente vedado de material compostável. 50 gramas do dito pó foram armazenados por 6 meses a 40ºC/75% de umidade relativa (Teste 1) e por 6 meses a 25ºC/60% umidade relativa (Teste 2). Foram feitas as verificações dos parâmetros indicados nas Tabelas 8 e 9 seguindo os tempos T0 a T6 identificados como: T0 = momento da inserção no ambiente de ar condicionado, T1 = depois de um mês do momento T0, T2 = depois de dois meses do momento T0, T3 = depois de três meses do tempo T0, T4 = depois de quatro meses do tempo T0, T5 = depois de cinco meses do tempo T0, T6 = depois de seis meses do tempo T0.

Tabela 8 Estabilidade acelerada Meses Lote P19001

40ºC/75% Umidade Relativa T0 T1 T2 T3 T5 T6 Especificações

Aparência C C C C C C Cristais ou pó

Coloração C C C C C C Branco ou quase branco

Aparência das soluções (1 C C C C C C Solução sachê em 500 ml) transparente e incolor

Aparência das soluções (2 C C C C C C Solução sachês em 750 ml) transparente e incolor

Aparência das soluções (3 C C C C C C Solução sachês em 1.000 ml) transparente e incolor

Tamanho de partícula (< 600 100 100 99 100 ≥ 85% (apenas para µm) informação)

Peso médio 50,9 50,7 50,9 50,6 51,0 50,8 50,0 a 55,0 g/sachê

IR ID de D-Manitol P P P P P P Positivo

HPLC ID de D-Manitol P P P P P P Positivo

Ensaio HPLD de D-Manitol 99,1 98,7 99,6 99,4 99,4 98,8 95,0 a 102,0%

Impureza A: D-Sorbitol 0,8 0,8 0,7 0,8 0,6 0,7 ≤ 2,0%

Soma da Impureza B (maltitol) e < 0,05 0,1 < 0,05 < 0,05 0,1 < 0,05 ≤ 2,0% C (Isomalte)

Impurezas não especificadas < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 ≤ 0,10%

Total de impurezas 0,8 0,8 0,7 0,9 0,7 0,7 ≤ 2,0%

Perda na secagem 0,1 < 0,05 < 0,05 0,1 < 0,05 0,1 ≤ 0,5%

Contagem microbiana aeróbica < 10 < 10 < 10 ≤ 103 u.f.c/g total

Total de leveduras e contagem < 10 < 10 < 10 ≤ 102 u.f.c/g de mofos

Escherichia coli A A A Ausência/g

Tabela 9 Estabilidade de longo Meses Lote P19001 prazo

25ºC/60% Umidade T0 T1 T2 T3 T5 T6 T9 T12 T18 T24 Especifi- Relativa cações

Aparência C C C C C C Cristais ou pó

Coloração C C C C C C Branco ou quase branco

Aparência das soluções C C C C C C Solução transparente (1 sachê em 500 ml) e incolor

Aparência das soluções C C C C C C Solução transparente (2 sachês em 750 ml) e incolor

Aparência das soluções C C C C C C Solução transparente (3 sachês em 1.000 ml) e incolor

Tamanho de partícula 100 100 100 100 ≥ 85% (apenas para (< 600 µm) informação)

Peso médio 50,9 51,3 51,1 51,2 52,0 51,0 50,0 a 55,0 g/sachê

IR ID de D-Manitol P P P P P P Positivo

HPLC ID de D-Manitol P P P P P P Positivo

Ensaio HPLD de D- 99,1 98,7 99,7 99,5 99,1 98,9 95,0 a Manitol 102,0%

Impureza A: D-Sorbitol 0,8 0,8 0,7 1,0 0,7 0,7 ≤ 2,0%

Soma da Impureza B < 0,05 0,1 < 0,05 0,1 0,1 < 0,05 ≤ 2,0% (maltitol) e C (Isomalte)

Impurezas não < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 ≤ 0,10% especificadas

Total de impurezas 0,8 0,8 0,7 1,1 0,7 0,7 ≤ 2,0%

Perda na secagem 0,1 < 0,05 < 0,05 0,1 < 0,05 0,1 ≤ 0,5%

Contagem microbiana < 10 < 10 < 10 ≤ 103 u.f.c/g aeróbica total

Total de leveduras e < 10 < 10 < 10 ≤ 102 u.f.c/g contagem de mofos

Escherichia coli A A A Ausência/g

[0173] Na Tabela 8 e na Tabela 9 anteriores foi confirmado que, nas condições de estabilidade acelerada e de estabilidade de longo prazo na área climática II, os parâmetros medidos do pó de manitol contido no envelope termicamente vedado que é objeto da presente invenção permaneceram estáveis durante toda a duração do teste.

[0174] De maneira inovadora, a presente invenção permitiu alcançar os objetivos pré-estabelecidos.

[0175] Mais precisamente, o processo descrito acima permite colapsar eficazmente o pó de manitol, gerando condições favoráveis para o posterior enchimento dos recipientes.

[0176] Vantajosamente, a presente invenção permite obter de modo fácil a dissolução completa do manitol nas condições de operação do usuário final.

[0177] Vantajosamente, as características do elemento de fechamento e do recipiente foram especialmente projetadas para garantir não só uma boa armazenagem a seco, mas também uma abertura fácil do recipiente pelo usuário.

[0178] Vantajosamente, os valores de pH explicados acima permitem acelerar a taxa de dissolução do manitol e, desse modo, tornar o uso da presente composição mais fácil.

[0179] Vantajosamente, o projeto do recipiente de dissolução permite economizar uma grande quantidade de espaço e/ou de peso, propiciando desse modo uma vantagem logística e produtiva significativa.

[0180] Vantajosamente, o processo que é matéria de estudo da presente invenção permite compensar a fluidez ruim do pó de manitol, que é auxiliada pelo solvente quando reproduzida.

[0181] Vantajosamente, a bolsa vedada por calor que contém o manitol que é objeto da presente invenção não apresenta nenhuma dificuldade de eliminação como um resíduo especial, uma vez que o manitol é um produto natural que não requer atenção particular de recuperação, e a bolsa vedada por calor pode ser descartada no lixo orgânico urbano normal.

[0182] Com respeito às modalidades do método acima mencionado, um elemento versado no estado da técnica pode substituir ou modificar as características descritas de acordo com as contingências. Essas variações também devem ser consideradas incluídas no âmbito de proteção, tal como descrito nas reivindicações a seguir.

[0183] Além disso, deve ser observado que qualquer modalidade pode ser implementada independentemente das outras modalidades descritas.

[0184] As modalidades adicionais (FRn) da presente invenção são apresentadas e reivindicadas a seguir: FR1. O ecipiente 1, de preferência um recipiente de uma só dose ou uma bolsa termicamente vedada de uma só dose, contendo uma composição de uma só dose de manitol na forma de pó; o dito recipiente 1 é obtenível ou é obtido por um processo que compreende as etapas a seguir: a) colapsar uma massa coerente de pó de manitol, de modo a obter uma massa colapsada a partir da dita massa coerente; c) encher uma pluralidade de recipientes com a massa colapsada da etapa a); em que a etapa a) compreende um colapso realizado com uma força centrífuga, e em que a densidade nominal da massa coerente é menor do que a densidade nominal da massa colapsada. FR2. O recipiente 1 de acordo com FR1, em que a densidade nominal da massa coerente é menor do que a densidade nominal da massa colapsada por uma porcentagem que compreende de 1% a 40%, que compreende de preferência de 1% a 30%, que compreende com mais preferência de 5% a 15%, com respeito à densidade nominal da massa colapsada.

FR3. O recipiente 1 de acordo com FR1 ou FR2, em que a dita força centrífuga é exercida através um crivo de tambor centrífugo.

FR4. O recipiente 1 de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR3, em que a etapa a) compreende as subetapas a seguir: a.i) peneiragem da massa coerente do pó de manitol; e a.ii) acondicionamento do produto da subetapa a.i). FR5. O recipiente 1 de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR4, em que - na subetapa a.ii) - o pó de manitol é forçado através de uma malha com um vão livre que compreende de 2,0 a 5,0 milímetros, que compreende de preferência de 2,0 a 4,0 milímetros, que compreende com mais preferência de 2,5 a 3,5 milímetros, e com mais preferência ainda de 3,0 milímetros.

FR6. O recipiente 1 de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR5, em que a densidade nominal do pó de manitol no final da subetapa a.ii) compreende de 0,66 a 0,90 g/ml, compreende de preferência de 0,66 a 0,84 g/ml, compreende com mais preferência de 0,68 a 0,78 g/ml, compreende com mais preferência ainda de 0,70 a 0,75 g/ml.

R7. O recipiente 1 de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR6, em que, no final da etapa c), o pó de manitol no recipiente tem uma densidade nominal que compreende de 0,40 a 0,65 g/ml.

FR8. O recipiente 1 de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR7, em que, no final da etapa c), o pó de manitol compreende uma quantidade que compreende de 90% a 100% em peso das partículas de pó com um tamanho médio de partícula compreendido entre 1 µm e 500 µm, de preferência compreendido entre 1 µm e 400 µm, e ainda com mais preferência compreendido entre 1 µm e 300 µm.

FR9. O recipiente 1 de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR8, em que a composição de uma só dose é destituída de excipientes e/ou de substâncias pirogênicas.

FR10. O recipiente 1 de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR9, em que o recipiente 1 delimita um compartimento de recipiente 4, em que o compartimento de recipiente 4 compreende uma primeira fração de volume e uma segunda fração de volume, e em que - no final da etapa c) - a primeira fração de volume é ocupada pela composição de uma só dose, e a segunda fração de volume do dito compartimento é livre da dita composição, e de preferência em que a primeira fração de volume tem cerca de dois terços do volume interno total do compartimento de recipiente 4, e a segunda fração de volume tem cerca de um terço do volume interno total.

FR11. O recipiente 1 de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR10, em que a dita composição de uma só dose compreende ou consiste em manitol em uma quantidade que compreende de 50 a 200 gramas, em que o dito manitol está na forma de pó, em que o dito pó tem uma densidade nominal que compreende de 0,40 a 0,65 g/ml e compreende partículas de pó, em que uma porcentagem que compreende de 90% a 100% em peso das partículas de pó tem um tamanho de partícula médio compreendido de 1 µm a 500 µm.

FR12. O recipiente 1 de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR11, em que o manitol tem uma porcentagem em peso que compreende de 97% a 100%, de preferência uma porcentagem em peso de 100% com respeito ao peso total da dita composição, em que a dita densidade nominal do dito pó compreende de 0,50 g/ml a 0,62 g/ml, e em que a composição de uma só dose é destituída de excipientes e/ou de substâncias pirogênicas.

FR13. O recipiente 1 de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR12, em que a composição de uma só dose que está presente no dito recipiente 1 é para ser usado no tratamento de constipação ou para uso como um purgante a ser administrado a um paciente antes da realização de um exame endoscópico.

FR14. O recipiente 1, de preferência um recipiente de uma só dose ou uma bolsa termicamente vedada de uma só dose, em que a dita composição de uma só dose de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR13 é contida em um compartimento de recipiente 4 fechado firmemente por um elemento de fechamento 6 removível. FR15. O recipiente 1 de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR14, em que o dito recipiente é um envelope termicamente vedado, de preferência um envelope termicamente vedado de uma só dose, contendo uma composição de uma só dose de acordo qualquer um dentre FR1 a FR14, em um compartimento de recipiente 4 fechado com vedação por um elemento de fechamento removível ou destacável, em que a dita bolsa termicamente vedada é feita de um material polimérico compostável de acordo com a norma UNI EN 13.432 ou D6400 da ASTM. FR16. O recipiente 1, de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR15, em que o compartimento de recipiente 4 compreende uma primeira fração de volume e uma segunda fração de volume, em que a primeira fração de volume é ocupada pela composição de uma só dose, de preferência por cerca de dois terços do volume interno total do dito compartimento 4, e em que a segunda fração de volume é livre da dita composição, de preferência por cerca de um terço do volume interno total. FR17. Uso da composição de uma só dose de manitol em pó contido no dito recipiente 1, de acordo com qualquer um dentre FR1 a FR16, no tratamento da constipação, ou para uso como um purgante a ser administrado a um paciente antes de executar um examine endoscópico.

LISTA DE NÚMEROS DE REFERÊNCIA 1 recipiente, de preferência de uma só dose 2 primeira parede lateral

4 compartimento de contenção 6 elemento de fechamento 8 primeira parede inferior 10 kit 12 primeira extremidade axial 14 segunda extremidade axial 16 abertura de acesso 18 primeira fração de volume 20 segunda fração de volume 22 superfície vaga 24 funil 26 compartimento interno 28 indicador de nível 30 recipiente de dissolução 32 selo inviolável 34 segunda parede lateral 36 janela ou porção permeável à luz 38 segunda parede inferior 40 primeira extremidade axial 42 segunda extremidade axial 44 abertura de acesso 46 assento de acoplamento ou assento de invólucro 48 rebaixo 50 porção similar a um fole 52 porções tubulares ou anulares exteriores 54 porções tubulares ou anulares internas 56 películas de materiais 58 películas de materiais 60 porções periféricas 62 superfície inferior de autossuporte

64 porção para carregamento de pó 66 porção para descarregamento de pó 68 tampa ou membro de fechamento 70 gargalo do recipiente 72 dispositivos roscados complementares 74 dispositivo de enchimento 76 recipiente de massa coerente 78 primeiro duto de transporte 80 agitador de crivo de tambor centrífugo 82 dispositivos de sucção 84 segundo duto de transporte 86 invólucro do agitador de crivo 88 malha 90 tambor agitador de crivo 92 compartimento cilíndrico 94 aberturas radiais 96 fonte de ar comprimido 98 duto de ar 100 abertura de descarga 102 interespaço 104 lâmina do tambor R eixo de rotação S1 direção de deslocamento S2 direção de deslocamento S3 direção de descarga X primeiro eixo de extensão principal Y segundo eixo de extensão principal

Claims (9)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para encher recipientes com uma composição que compreende ou, alternativamente, consiste em manitol na forma de pó; caracterizado pelo fato de que compreende as etapas a seguir: a) colapsar uma massa coerente de pó de manitol, de modo a obter uma massa colapsada a partir da dita massa coerente; c) encher uma pluralidade de recipientes com a massa colapsada da etapa a); em que a etapa a) compreende um colapso realizado com uma força centrífuga exercida através de um crivo de tambor centrífugo, e em que uma densidade nominal da massa coerente é menor do que a densidade nominal da massa colapsada.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma densidade nominal da massa coerente é menor do que uma densidade nominal da massa colapsada por uma porcentagem compreendida entre 1% e 40%, de preferência compreendida entre 1% e 30%, com mais preferência ainda compreendida entre 5% e 15%, com respeito à densidade nominal da massa colapsada.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa a) compreende as subetapas a seguir: a.i) peneirar a massa coerente de pó de manitol; e a.ii) acondicionar o produto da subetapa a.i).

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que, na subetapa a.ii), o pó de manitol é forçado através de uma malha com um vão livre que compreende de 2,0 a 5,0 milímetros, que compreende de preferência de 2,0 a 4,0 milímetros, que compreende com mais preferência de 2,5 a 3,5 milímetros, e com mais preferência ainda compreende 3,0 milímetros.

5. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que uma densidade nominal de pó de manitol no final da subetapa a.ii) fica compreendida entre 0,66 e 0,90 g/ml, de preferência compreendida entre 0,66 e 0,84 g/ml, com mais preferência compreendida entre 0,68 e 0,78 g/ml, e com mais preferência ainda compreendida entre 0,70 e 0,75 g/ml.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, no final da etapa c), o pó de manitol no recipiente tem uma densidade nominal compreendida entre 0,40 e 0,65 g/ml.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, no final da etapa c), o pó de manitol compreende uma quantidade compreendida entre 90% a 100% em peso de partículas de pó com um tamanho médio de partícula compreendido entre 1 µm e 500 µm, de preferência compreendido entre 1 µm e 400 µm, e com mais preferência ainda compreendido entre 1 µm e 300 µm.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de uma só dose é destituída de excipientes e/ou substâncias pirogênicas.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o recipiente (1) delimita um compartimento de recipiente (4), em que o compartimento de recipiente (4) compreende uma primeira fração de volume e uma segunda fração de volume, e em que, no final da etapa c), a primeira fração de volume é ocupada pela composição de uma só dose, e a segunda fração de volume do dito compartimento é livre da dita composição, e de preferência em que a primeira fração de volume é cerca de dois terços de um volume interno total do compartimento do recipiente (4), e a segunda fração de volume é cerca de um terço do volume interno total.