ES2947507T3 - Procedimiento para llenar recipientes con un polvo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para el llenado de envases con una composición monodosis que comprende o, alternativamente, consiste en manitol en forma de polvo. Dicho proceso comprende los siguientes pasos: a) fragmentación de una masa coherente de manitol en polvo, para obtener una masa fragmentada a partir de dicha masa coherente; c) llenar una pluralidad de contenedores con la masa fragmentada del paso a), donde la densidad aparente de la masa coherente es menor que la densidad aparente de la masa fragmentada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para llenar recipientes con un polvo

La presente invención versa sobre un procedimiento para llenar recipientes con una composición.

El manitol (CAS n° 69-65-8; también denominado “manitol-D” o “manita”) es un alditol quiral, con seis grupos hidroxilo en una cadena alifática constituida por seis átomos de carbono saturados.

A temperatura ambiente, el manitol se presenta como un sólido blanco, inoloro y no higroscópico. El manitol es usado como edulcorante en alimentos para personas diabéticas debido al hecho de que es absorbido deficientemente por el intestino.

Con el paso de los años, el manitol ha sido usado de forma generalizada en la industria farmacéutica y en la industria gastroenterológica, debido a sus características osmóticas diuréticas y porque es un remedio antiguo para el estreñimiento. El sabor dulce de la manita hace que su uso sea apreciado particularmente por los niños.

La manosa, producto de oxidación del manitol, ha resultado ser particularmente adecuada para su uso en pediatría, dado que actúa como un prebiótico para cepas bacterianas de la flora intestinal.

Un uso del manitol que ha sido investigado en el pasado es su uso en vaciar el colon antes de exámenes endoscópicos, llevado a cabo ingiriendo elevadas dosis de manitol disuelto de antemano en agua. En particular, la acción de vaciar el colon se produce 4 o 5 horas después de ingerir manitol disuelto de antemano en agua. El uso de manitol disuelto de antemano en agua tiene varias ventajas sobre otras sustancias que tienen la función de vaciar el colon (por ejemplo, Macrogol®, a base de polietilenglicol). De hecho, el Macrogol®, que tiene una inducción más lenta, requiere al menos una primera ingesta el día anterior, y una segunda ingesta el día del examen. Además, el sabor de algunas de tales sustancias conocidas es bastante peor, siendo muy amargos, con respecto al sabor del manitol.

No obstante, el uso de disoluciones de manitol revela algunas limitaciones y desventajas. De hecho, en el pasado ha habido casos de explosión intestinal de pacientes que habían sido sometidos a vaciados gástricos ingiriendo manitol disuelto de antemano en agua. Estas explosiones han sido atribuidas a un vaciado incompleto del colon, con permanencia -en el intestino- de bacterias productoras de metano, o productoras reductoras de hidrógeno (véase, por ejemplo, el problema técnico del documento EP3015102A1 de la técnica anterior, párrafos [0002]-[0012]). Específicamente, siguiendo algunos casos, se observó que una porción del manitol que permaneció no disuelta en la disolución tomada por el paciente había reducido la dosis ingerida que se habría requerido para la debida limpieza del intestino y, como se ha descrito anteriormente, solamente una disolución parcial de manitol en la disolución puede ser una causa que contribuye a la explosión.

Según un aspecto adicional, en casos en los que el usuario de la preparación es una persona anciana, esto podría limitar la agitación requerida para la disolución completa de manitol en la disolución debido a varios factores, a título de ejemplo, debido al dolor en las articulaciones, la distracción, la falta de paciencia, o similares.

Además, una ingesta incompleta de manitol en una disolución y, por lo tanto, una limpieza incompleta del intestino también podría limitar el diagnóstico correcto, que podría no ser útil en un número estadísticamente mayor de pacientes.

Por lo tanto, es sumamente importante que, para este uso específico, el manitol esté completamente disuelto en la disolución, para que pueda administrarse eficazmente, de forma completa y de manera reproducible.

También se debería destacar que, aunque una reducción en el tamaño de grano del polvo de manitol tiene efectos favorables en la tasa de disolución de tal sustancia, tal reducción tiene la desventaja de perjudicar notablemente la fluidez del polvo y, por lo tanto, hacer la gestión del mismo a escala industrial más compleja. Por tanto, estas circunstancias han planteado un nuevo reto tecnológico y de producción para los presentes inventores.

El documento NO 327452 describe un proceso para la preparación de un manitol en polvo que comprende una etapa de granulación de un polvo de manitol por medio de granulación en mojado por medio de una etapa de aglutinación y de maduración, mediante secado, del manitol en polvo así obtenido. Dicho manitol en polvo es usado como un dispersante para el polvo para llenar cápsulas duras.

El documento US 20030003229 describe un procedimiento para tratar un polvo, que comprende girar un tambor que contiene un polvo, centrifugar el tambor giratorio para aumentar la fuerza g efectiva que actúa sobre el tambor giratorio, usándose el centrifugado del tambor giratorio para aglomerar polvos cohesivos finos con un tamaño particular.

Por lo tanto, la presente invención estriba en el contexto anterior, proponiéndose proporcionar un procedimiento capaz de obviar la manipulación difícil y la compleja compactación del manitol en polvo en el recipiente primario de almacenamiento del mismo, antes de su uso.

De hecho, la fabricación, la manipulación y la compactación de la presente composición en polvo en el recipiente (que constituye el recipiente primario), en un estado de tamaño de grano extremadamente fino, representa un gran reto tecnológico.

Se logran estos objetivos a través de un proceso para llenar recipientes según la reivindicación 1. Las reivindicaciones dependientes de esta muestran realizaciones preferidas de la presente invención.

Ahora, se describirá la presente invención en función de los dibujos adjuntos, proporcionados solamente a título de ejemplos no limitantes, en los que:

- la Figura 1 muestra un recipiente, según una primera realización, en el que el elemento de cierre está separado del compartimento del recipiente;

- la Figura 2 muestra una vista esquemática de un equipo, según una realización posible, en donde el recipiente está conformado de forma diferente con respecto a la Figura 1;

- las Figuras 3, 4 muestran un recipiente de disolución según una primera realización, respectivamente en al menos una configuración parcialmente colapsada y en una configuración expandida;

- las Figuras 5, 6 muestran un recipiente de disolución según una segunda realización, respectivamente en al menos una configuración parcialmente colapsada (por ejemplo: completamente) y en una configuración expandida; - las Figuras 7, 8 muestran un recipiente y conjunto de recipiente de disolución según otra realización, respectivamente en una vista lateral y en una sección transversal en el plano VNI-VIN esquematizado en la Figura 7; - la Figura 9 ejemplifica de manera esquemática un equipo que puede usarse en el presente procedimiento de llenado;

- la Figura 10 es una vista en perspectiva de un agitador de tamiz de tambor que puede usarse en el equipo según la Figura 9;

- la Figura 11 ilustra una vista en planta de un envoltorio 1 sellado por calor, según una realización posible.

Debería observarse que las tasas dimensionales mostradas en las figuras anteriores no representan limitaciones a la presente invención.

Los objetivos mencionados anteriormente fueron logrados a través de un proceso para llenar recipientes (preferiblemente recipientes monodosis) con una composición (preferiblemente una composición monodosis) que comprenden o, alternativamente, constan de manitol en forma de polvo.

La invención está definida por el conjunto adjunto de reivindicaciones 1 a 9.

Según la presente invención, el procedimiento para llenar recipientes con una composición que comprende o, alternativamente, consta de manitol en forma de polvo comprende las siguientes etapas:

a) descomponer una masa coherente de polvo de manitol, para obtener una masa descompuesta a partir de tal masa coherente;

b) preferiblemente, mezclar la masa descompuesta de la etapa a);

c) llenar una pluralidad de recipientes (preferiblemente recipientes monodosis) con la masa descompuesta de la etapa a) o la etapa b), comprendiendo la etapa a) una descomposición llevada a cabo con una fuerza centrífuga ejercida por un tamiz centrífugo de tambor, y en el que la densidad aparente de la masa coherente es menor que la densidad aparente de la masa descompuesta.

Debería observarse que debe entenderse que los valores de densidad aparente mencionados en la presente son medidos a temperatura y presión ambientales.

En lo referente a la terminología usada en la presente descripción, la expresión “masa coherente” es usada para indicar una masa que consiste en partículas de polvo muy próximas y unidas entre sí, cohesivas, y que forman una pluralidad de terrones o aglomerados.

En cambio, la expresión “masa descompuesta” es usada para indicar una masa de polvo de manitol que, con respecto a la masa coherente, tiene una cantidad o concentración menor de terrones o aglomerados. Más precisamente, la masa descompuesta podría estar desprovista sustancialmente de terrones o aglomerados.

Según una realización, la etapa i) podría comprender una etapa para separar y/o triturar la masa coherente o, más precisamente, las partículas de polvo de las que consta.

Preferiblemente, en la etapa c) se llena cada recipiente con una cantidad dosificada de polvo de manitol comprendida entre 50 y 200 gramos.

Según una realización de la presente invención, la densidad aparente de la masa coherente es menor que la densidad aparente de la masa descompuesta en un porcentaje comprendido entre 1% y 40%, preferiblemente comprendido entre 1% y 30%, aún más preferiblemente comprendido entre 5% y 15%, con respecto a la densidad aparente de la masa descompuesta.

La etapa a) comprende una descomposición con una fuerza centrífuga, que es ejercida preferiblemente por medio de un agitador de tamiz centrífugo de tambor.

Según una realización adicional de la invención, la etapa a) comprende las siguientes subetapas:

a.i) tamizar la masa coherente de polvo de manitol; y

a.ii) compactar el producto de la subetapa a.i), preferiblemente de manera uniforme y/o reproducible.

Preferiblemente, las subetapas a.i) y a.ii) podrían ser al menos parcialmente contextuales.

Según una realización adicional de la invención, en la subetapa a.ii), se mete a la fuerza el manitol en polvo a través de una malla con un espacio libre comprendido entre 2,0 y 5,0 milímetros, preferiblemente comprendido entre 2,0 y 4,0 milímetros, más preferiblemente comprendido entre 2,5 y 3,5 milímetros, aún más preferiblemente de 3,0 milímetros. Según otra realización adicional de la presente invención, la densidad aparente de polvo de manitol al final de la subetapa a.ii) está comprendida entre 0,66 y 0,90 g/ml, preferiblemente comprendida entre 0,66 y 0,84 g/ml, más preferiblemente comprendida entre 0,68 y 0,78 g/ml, aún más preferiblemente comprendida entre 0,70 y 0,75 g/ml.

Por lo tanto, siguiendo tal etapa, se densifica el manitol en polvo con respecto a la etapa c), y tal característica hace que el tiempo de llenado de los recipientes sea más rápido.

Según otra realización de la presente invención, el recipiente delimita un compartimento del recipiente, en el que el compartimento del recipiente comprende una primera fracción volumétrica y una segunda fracción volumétrica, y en el que -al final de la etapa c)- la primera fracción volumétrica está ocupada por la composición monodosis, y la segunda fracción volumétrica de dicho compartimento está libre de dicha composición, y preferiblemente en el que la primera fracción volumétrica es aproximadamente dos tercios de un volumen interno total del compartimento del recipiente, siendo la segunda fracción volumétrica aproximadamente un tercio del volumen interno total.

El procedimiento también puede comprender una etapa de:

d) sellar herméticamente el recipiente llenado de la etapa c), por medio de un elemento retirable 6 de cierre. Preferiblemente, la composición monodosis podría comprender o constar de manitol en una cantidad comprendida entre 50 y 200 gramos, en la que tal manitol está en forma de polvo.

Según una realización de la presente invención, el polvo de manitol al final de la etapa c) tiene una densidad aparente comprendida entre 0,40 y 0,65 g/ml y comprende partículas de polvo. Según una realización preferida de la presente invención, un porcentaje comprendido entre 90% y 100% en peso de partículas de polvo con una granulometría comprendida entre 1 μm y 500 μm, preferiblemente comprendida entre 5 μm y 400 μm, más preferiblemente comprendida entre 10 μm y 300 μm. Los parámetros mencionados anteriormente (cantidad, densidad, tamaño de partícula) deben ser considerados al final de la etapa c).

Respecto a la terminología usada en la presente descripción, el término “monodosis” es usado para indicar una cantidad de una única dosis de composición, que ha de usarse en un único uso como se describe en mayor detalle en lo que sigue.

En este sentido, debería destacarse que el peso de manitol en la presente composición es una cantidad atípicamente elevada (comprendida entre 50 y 200 g, suponiendo manitol puro) para una única dosis de la composición en el campo farmacéutico, que ha planteado a los inventores de la presente invención nuevos retos tecnológicos. A título de ejemplo, el uso de una gran cantidad de manitol ha dado como resultado el uso y la adaptación atípicos de recipientes de múltiples dosis (es decir, que pueden abrirse y cerrarse varias veces) a un único uso, para productos monodosis.

La composición monodosis puede consistir en una cantidad comprendida entre 30 g y 80 g, preferiblemente comprendida entre 40 g y 70 g, más preferiblemente comprendida entre 50 g y 60 g de manitol.

La composición monodosis puede consistir en una cantidad comprendida entre 80 g y 120 g, preferiblemente entre 85 g y 115 g, más preferiblemente entre 90 g y 110 g, aún más preferiblemente entre 95 g y 105 g.

La composición monodosis puede consistir en una cantidad comprendida entre 110 g y 190 g, preferiblemente comprendida entre 120 g y 180 g, más preferiblemente comprendida entre 130 g y 179 g, aún más preferiblemente comprendida entre 135 g y 185 g. Preferiblemente, la composición monodosis puede consistir en una cantidad comprendida entre 140 g y 170 g, preferiblemente comprendida entre 141 g y 160 g, más preferiblemente comprendida entre 145 g y 155 g de manitol.

En la presente descripción, la expresión “que consiste en” es usada para indicar una composición en la que el manitol es el componente esencialmente exclusivo, a excepción de cualquier impureza presente en el mismo.

La composición monodosis está desprovista de sustancias pirogénicas y/o desprovista de excipientes.

Más específicamente, evitar el uso de excipientes que facilitan la densificación y/o el flujo del manitol en el recipiente, pero que simultáneamente podrían haber ralentizado la disolución del mismo, fue considerado una necesidad y una atención hacia el paciente que, después de la ingestión de la composición de manitol disuelto de antemano en agua, está sometido a un vaciado casi completo del intestino, para no arriesgarse a administrar ningún componente innecesario ni extraño que pudiera interferir con las prácticas para el tratamiento previo y la distensión de las paredes del colon para llevar a cabo una colonoscopia correcta.

El manitol tiene un porcentaje en peso comprendido entre 97% y 100%, preferiblemente comprendido entre 98% y 100% o comprendido entre 99% y 100%, o del 100%, con respecto al peso total de tal composición. A título de ejemplo, posibles componentes distintos del manitol (cuando están presentes, en una cantidad inferior al 3% en peso con respecto al peso total de la composición) podrían comprender sustancias relacionadas con el manitol, tales como otros polialcoholes, por ejemplo, sorbitol.

El manitol tiene un porcentaje en peso de 99,5%, de 99,6%, de 99,7%, de 99,8%, de 99,9%, o del 100% con respecto al peso total de tal composición. Preferiblemente, el manitol contenido en la composición es de calidad farmacéutica.

Debería observarse que, en cada intervalo de valores mencionados en la presente memoria, los extremos del intervalo deben considerarse en el intervalo (a no ser que el contexto indique claramente lo contrario), aplicándose el mismo caso a cualquier valor intermedio entre los extremos, aunque no se indique explícitamente de forma numérica.

Con respecto a la expresión “en forma de polvo”, esta expresión es usada para indicar manitol en forma finamente dividida, polvorienta, que comprende una pluralidad de partículas de polvo.

Con respecto al término “granulometría” (PSD, por sus siglas en inglés), este término es usado para indicar la curva de distribución dimensional estadística de las partículas de polvo.

La granulometría del polvo podría ser como en la siguiente Tabla 1:

Tabla 1

Las partículas de polvo podrían tener forma sustancialmente esférica.

Esto significa que la granulometría expuesta en la presente descripción podría tener un “diámetro de tamaño de partículas” con las mismas características descritas, comprendido, por ejemplo, entre 1 μm y 500 μm, preferiblemente comprendido entre 5 μm y 400 μm, más preferiblemente comprendido entre 10 μm y 300 μm, aún más preferiblemente comprendido entre 15 μm y 250 μm, sin perjuicio de cualquier variabilidad (±) comprendida entre 1% y 15% (como se expone en lo que sigue).

Para partículas de polvo “sustancialmente esféricas”, debería observarse que el parámetro de esfericidad está definido por la relación entre la superficie exterior de una partícula de polvo y la superficie exterior de una esfera equivalente (es decir, una esfera del mismo volumen que la partícula de polvo).

En tal contexto, se considera que una partícula de polvo es “sustancialmente esférica” si tiene un parámetro de esfericidad comprendido entre 1 y 1,3, preferiblemente comprendido entre 1 y 1,2, más preferiblemente comprendido entre 1 y 1,15, aún más preferiblemente comprendido entre 1 y 1,1, o comprendido entre 1 y 1,05.

Con respecto a la densidad aparente descrita anteriormente, en particular la densidad aparente vertida, tal parámetro es medido según el estándar de referencia de la Farmacopea Europea (Ph. EUR.), edición actual 2.2.42, vigente a fecha de prioridad de la presente solicitud de patente.

En el contexto de la presente descripción, el término “aparente” implica que el valor de densidad de polvo es calculado de manera formalmente análoga a una densidad absoluta (tal como para un cuerpo sólido o para un líquido). Sin embargo, dado que un polvo tiene espacios vacíos entre partículas, el volumen total ocupado por el polvo (es decir, su volumen externo), incluyendo, así, los espacios entre partículas entre las diversas partículas, debería tenerse en cuenta cuando se evalúa la densidad aparente.

Más precisamente, según el estándar mencionado anteriormente, se llena un matraz graduado de clase A de 100 ml y es dejado en el volumen oportuno con las partículas de polvo, después de lo cual se calcula la densidad aparente como la relación entre el peso del polvo en el interior del matraz y el volumen (100 ml) ocupado por ese peso de las partículas de polvo.

La densidad aparente de polvo de manitol en el interior del recipiente puede estar comprendida entre 0,42 g/ml y 0,64 g/ml, preferiblemente entre 0,50 g/ml y 0,62 g/ml, más preferiblemente entre 0,56 g/ml y 0,60 g/ml, aún más preferiblemente comprendida entre 0,57 g/ml y 0,59 g/ml.

La densidad aparente de polvo de manitol es 0,58 g/ml.

Se expone en lo que sigue el procedimiento que puede usarse para analizar la granulometría: se tamizan 100 g de polvo de manitol usando tamices de 600 μm, 500 μm, 355 μm, 250 μm, 180 μm y 100 μm de la serie ASTM. Todos los tamices a excepción del tamiz de 100 μm provienen de GⁱULIANI TECN^o L^o GIE S.r.l. (Via Centallo 62/18, 10156 Turín, Italia; https://www.giuliani.it/setacci-sieves). El tamiz de 100 μm proviene de Retsch GmbH (Retsch-Allee 1-5, 42781 Haan, Alemania; https://www.retsch.com/products/sieving/). Tales tamices estaban conectados con un tamiz vibratorio fabricado por RMU-Resistenze Meccaniche Unificate de la serie n° 42280, a una intensidad de 10, durante 13 minutos. Después del tamizado, se construye un perfil de tamaño de partículas del polvo de manitol. Respecto a esto, véase, por ejemplo, los perfiles de tamaño de partículas de la Tabla 2 o de la Tabla 3.

En lo referente a la granulometría del polvo, debería observarse que la granulometría estará comprendida entre 1 μm y 500 μm, a no ser que haya una variabilidad (±) comprendida entre 1% y 15%, preferiblemente comprendida entre 1% y 10%, más preferiblemente comprendida entre 1% y 5%, con respecto al límite superior del intervalo de 500 μm (o 400 μm, 300 μm, 250 μm, según otras realizaciones).

Las partículas de polvo tienen una granulometría comprendida entre 1 μm y 250 μm, sin perjuicio de una posible variabilidad (±) comprendida entre 1% y 15%, preferiblemente comprendida entre 1% y 10%, más preferiblemente comprendida entre 1% y 5%, con respecto al límite superior del intervalo (250 μm).

La composición monodosis mencionada anteriormente, es, por ejemplo, una composición monodosis para su uso en el tratamiento del estreñimiento, o para su uso como un purgante que ha de administrarse a un paciente antes de un examen de colonoscopia.

Preferiblemente, un recipiente 1 puede contener una composición monodosis en un compartimento del recipiente sellado herméticamente por un elemento retirable 6 de cierre.

Preferiblemente, una bolsa sellada por calor, preferiblemente una bolsa monodosis sellada por calor, que contiene una composición monodosis en un compartimento 4 del recipiente cerrado sellado por un elemento retirable o desprendible de cierre, en el que se fabrica dicha bolsa sellada por calor de un material polimérico que también posiblemente podría ser compostable según el estándar UNI EN 13432 o ASTM D6400.

En otras palabras, tal recipiente 1 forma preferiblemente la envoltura primaria para el manitol en forma de polvo, con la que están directamente en contacto las partículas de polvo.

Debería observarse que el término “herméticamente” es usado para indicar la capacidad para al menos evitar que el polvo se fugue del compartimento del recipiente y/o del compartimento interno expuesto en lo que sigue. Preferiblemente, el término “herméticamente” en el contexto del recipiente 30 de disolución conlleva un sellado sustancialmente estanco al aire del compartimento interno 26 de tal recipiente 30 de disolución, para obtener la disolución monodosis.

Con relación al estándar UNI EN 13432 o ASTM D6400 mencionado anteriormente, este estándar es el deseado en la versión válida a la fecha de prioridad de la presente solicitud de patente.

Preferiblemente, el material polimérico compostable comprende o, alternativamente, consta de al menos una película de ácido poliláctico (PLA, por sus siglas en inglés).

Con referencia, por ejemplo, a la Figura 1, el recipiente 1 comprende una primera pared lateral 2 que se extiende en torno a un primer eje principal X de extensión para delimitar el compartimento 4 del recipiente.

Preferiblemente, la primera pared lateral 2 está conectada con una primera pared inferior 8 en un primer extremo axial 12 del recipiente 1 y, en un segundo extremo axial opuesto 14, delimita al menos una abertura 16 para el acceso al compartimento 4 del recipiente.

Preferiblemente, el recipiente 1 o la primera pared lateral 2 podría tener forma sustancialmente cilíndrica o forma troncocónica.

Preferiblemente, el recipiente 1, o la primera pared lateral 2 y la primera pared inferior 8 opcional, podrían fabricarse de un material polimérico, preferiblemente polietileno (preferiblemente polietileno de alta densidad; HDPE, por sus siglas en inglés) o polipropileno. Preferiblemente, el elemento 6 de cierre puede conectarse con la primera pared lateral 2, en particular, en el segundo extremo axial 14 del recipiente 1, para sellar herméticamente el compartimento 4 del recipiente.

Preferiblemente, el elemento 6 de cierre está fabricado de un material más flexible con respecto al material con el que se fabrica el recipiente o la primera pared lateral 2, siendo dicho material preferiblemente polimérico tal como polietileno de baja densidad (LDPE, por sus siglas en inglés).

El elemento 6 de cierre y el recipiente 1 (o la primera pared lateral 2 del mismo) podrían unirse por un sello 32 a prueba de manipulación indebida, preferiblemente con forma anular y/o en forma de un reborde.

Por lo tanto, antes de acceder a la composición monodosis, será necesario desprender y/o retirar el sello 32 a prueba de manipulación indebida, y retirar el elemento 6 de cierre.

El sello 32 a prueba de manipulación indebida podría estar diseñado para actuar como un agitador, después de que el mismo sea desprendido o retirado. Más precisamente, el sello desprendido o retirado podría tener forma alargada, para ser insertado en el compartimento 4 del recipiente y/o en el compartimento interno 26 y ser accionado manualmente para facilitar la disolución del polvo de manitol.

Preferiblemente, el material polimérico del recipiente 1 (o, de la primera pared lateral 2 y de la primera pared inferior 8 opcional) es no idéntico/diferente con respecto al material polimérico con el que se fabrica el elemento 6 de cierre. Preferiblemente, el material polimérico del elemento 6 de cierre podría ser polietileno (preferiblemente polietileno de baja densidad; LDPE).

La bolsa sellada por calor, es preferiblemente una bolsa cerrada sellada por calor, que tiene más preferiblemente 4 extremos (4 lados, extremo perimetral) sellados por calor, por ejemplo, en forma cuadrada o rectangular. Por ejemplo, dicho envoltorio sellado por calor (Fig. 9; 1) podría comprender o, alternativamente, consistir en un par de paredes de envoltorio fabricadas de dicho material polimérico o de otro polímero específico compostable en forma de una película de material, estando dichas paredes del envoltorio selladas por calor, soldadas entre sí a lo largo del perímetro en una o más áreas de sellado por calor (Fig. 9; 2). Por ejemplo, la realización de la Figura 9 muestra la pared del envoltorio orientada hacia arriba (estando oculta a la vista la pared opuesta), poligonal, preferiblemente cuadrada o rectangular. La parte externa 6 sellada por calor en la Fig. 9 también representa un elemento de cierre que puede retirarse usando, por ejemplo, medios de corte tales como unas tijeras.

El recipiente 1 (preferiblemente un recipiente monodosis, o una bolsa sellada por calor en los lados monodosis), delimita el compartimento 4 del recipiente, comprendiendo dicho compartimento 4 del recipiente una primera fracción volumétrica y una segunda fracción volumétrica. Preferiblemente, al final de la etapa c), la primera fracción volumétrica 18 está ocupada por la composición monodosis, y la segunda fracción volumétrica 20 de tal compartimento está desprovista de la composición mencionada anteriormente. Más precisamente, la segunda fracción volumétrica 20 podría contener un gas, preferiblemente aire o al menos un gas inerte.

En otras palabras, encima de una superficie libre 22 de la composición monodosis 1 en el compartimento 4 del recipiente, hay un espacio desprovisto de manitol que se corresponde con la segunda fracción volumétrica 20. La primera fracción volumétrica es igual a aproximadamente la mitad de un volumen interno total del compartimento 4 del recipiente, o superior a la misma.

La primera fracción volumétrica es aproximadamente dos tercios del volumen interno total del compartimento 4 del recipiente, siendo la segunda fracción volumétrica consecuentemente un tercio del volumen interno total de tal compartimento 4. Las siguientes realizaciones hasta la página 14 no son según la presente invención.

Un equipo según una realización comprende el recipiente 1, un recipiente 30 de disolución al menos parcialmente permeable a la luz, y un embudo 24 para transferir la composición monodosis del recipiente 1 al recipiente 30 de disolución.

Debería observarse que la expresión “al menos parcialmente permeable a la luz”, es usada para indicar un recipiente 30 de disolución con al menos una porción 36 al menos parcialmente transparente (por ejemplo: un recipiente completamente transparente, o un recipiente con al menos una porción transparente 36), para permitir ver -desde el exterior- al menos una parte de un compartimento interno 26 de tal recipiente, en particular, sin la necesidad de abrir este. Esta expresión también incluye un recipiente que comprende al menos un par de porciones transparentes 36, por ejemplo, diametralmente opuestas o contralaterales.

La permeabilidad al menos parcial a la luz tiene una doble utilidad en el contexto de la presente invención: por una parte, ver el compartimento interno 26 permite confirmar la disolución completa de manitol. Por otra parte, en algunas realizaciones, tal característica permite la introducción de un volumen apropiado de agua para la disolución o, en cualquier caso, para confirmar que el volumen de agua ya presente en el recipiente es suficiente para una disolución cuantitativa del manitol.

La expresión “volumen apropiado de agua” se refiere, por lo tanto, al volumen de agua presente o que puede introducirse en el compartimento interno, apropiado para disolver completamente el manitol en forma de polvo. Según una primera realización, contenido en el recipiente 30 de disolución, hay un volumen apropiado de agua para disolver completamente la composición monodosis contenida en el recipiente 1 o en el envoltorio sellado por calor. Según una segunda realización, el recipiente 30 de disolución comprende un indicador 28 de nivel para un volumen de agua que puede introducirse (es decir, que ha de introducirse) en el recipiente 30 de disolución y ser apropiado para disolver completamente la composición monodosis contenida en el recipiente 1 o en el envoltorio sellado por calor. En otras palabras, en estas últimas dos realizaciones, el recipiente 30 de disolución ya podría estar llena con el volumen apropiado de agua, o tal recipiente 30 podría inicialmente estar vacío pero dotado de un indicador 28 de nivel para que un usuario pueda introducir, por su cuenta, el volumen apropiado de agua, específicamente sin cometer errores.

Debería observarse que el término “agua” no tiene limitaciones particulares en la presente descripción. Según una realización, el agua podría comprender, o consistir en, agua desionizada, agua desmineralizada, agua mineral (preferiblemente, sin gas), o agua corriente.

De hecho, se ha descubierto que cualquier sal disuelta de antemano en agua no tiene efectos negativos en la solvatación del manitol, lo cual es sorprendente dado que las sales ya disueltas en agua deberían competir con el manitol debido a la capacidad de solvatación del agua, y deberían aumentar el tiempo requerido para la disolución del polvo de manitol.

Por otra parte, con el polvo de manitol no se observó que la disolución se ralentizara, aunque aún queda por aclarar la cinética de la disolución que justifique la ausencia de la ralentización.

Según una realización, el agua requerida para la disolución de manitol se encuentra en un pH sustancialmente neutro (pH 7,0 ± 0,2), o es ligeramente básico, preferiblemente en pH 8,0 ± 0,5.

Con respecto al indicador 28 de nivel, en una realización, tal indicador podría comprender, o consistir en, una señal, una muesca, una línea o un carácter alfanumérico dispuesto en el recipiente 30 de disolución, en particular, en una ventana o porción 36 al menos parcialmente permeable a la luz.

Más precisamente, una segunda pared lateral 34 del recipiente de disolución podría delimitar tal ventana 36. Según otra realización, la segunda pared lateral 34 del recipiente de disolución podría delimitar al menos dos ventanas 36, por ejemplo, contralaterales o diametralmente opuestas, específicamente para permitir una verificación a tras luz de la disolución completa del manitol.

Con referencia, por ejemplo, a la realización de la Figura 8, el recipiente 30 de disolución comprende la segunda pared lateral 34 que se extiende en torno a un segundo eje principal Y de extensión para delimitar el compartimento interno 26.

Según una realización, la segunda pared lateral 34 está conectada con una segunda pared inferior 38 en un primer extremo axial 40 del recipiente 30 y, en un segundo extremo axial opuesto 42, delimita al menos una abertura 44 para el acceso al compartimento interno 26.

Respecto a las características y materiales que pueden ser usados para el recipiente 30 de disolución, las características preferidas o accesorias mencionadas en relación con el recipiente 1 se aplicarán con las modificaciones que correspondan.

Según una realización, la relación entre el peso del manitol contenido en el recipiente 1 o en el envoltorio sellado por calor y el volumen de agua contenido, o que puede introducirse, hasta el indicador 28 de nivel en el recipiente 30 de disolución es mutuamente seleccionado para obtener -a una temperatura de 25°C y a presión ambiental- una concentración de manitol en disolución acuosa comprendida entre 0,05 g/ml y 0,213 g/ml, preferiblemente comprendida entre 0,1 g/ml y 0,19 g/ml.

Según una realización, el recipiente 1 o el envoltorio sellado por calor está acoplado por forma con el recipiente 30 de disolución, o está al menos parcialmente anidado en el mismo.

Según otra realización, el recipiente 30 de disolución podría definir un asiento de acoplamiento bien con el asiento 46 de alojamiento del recipiente 1 o bien con el envoltorio sellado por calor.

A título de ejemplo, el asiento de acoplamiento del asiento 46 del alojamiento podría comprender un rebaje 48 que aloja al menos parcialmente el recipiente 1 o el envoltorio sellado por calor, por ejemplo parcialmente, de forma predominante o sustancialmente completa.

Con referencia, por ejemplo, a la variante de las Figuras 7 y 8, la segunda pared lateral 34 está conformada para identificar el rebaje 48, estando diseñado, por ejemplo, con una concavidad hacia el exterior del recipiente 30 de disolución (es decir, en el lado opuesto con respecto al compartimento interno 26).

Según una realización, cuando el recipiente 1 o el envoltorio sellado por calor está asociado con el asiento de acoplamiento o con el asiento 46 del alojamiento, los ejes principales X, Y de extensión son sustancialmente paralelos entre sí y ventajosamente no son coincidentes.

Según otra realización, al menos una segunda pared lateral del recipiente 30 de disolución es flexible para que un compartimento interno 26 de tal recipiente sea expandible desde una configuración al menos parcialmente colapsada hasta una configuración expandida.

Según un primer ejemplo, la segunda pared lateral 34 podría comprender al menos una porción 50 similar a un fuelle para permitir la conversión entre las configuraciones mencionadas anteriormente.

Más precisamente, la segunda pared lateral 34 podría comprender una alternancia axial (con respecto a la segunda dirección principal Y de extensión) de porciones externas tubulares o anulares 52 dispuestas lado a lado y conectadas con porciones internas tubulares o anulares 54 que forman una o más porciones 50 similares a un fuelle. De esta forma, en la configuración al menos parcialmente colapsada, las porciones internas tubulares o anulares 54 están alojadas (específicamente: radialmente) al menos parcialmente en las porciones externas tubulares o anulares 52, para que el volumen del compartimento interno 26 sea menor.

Sin embargo, cuando el compartimento interno 26 se convierte a la configuración expandida (por ejemplo, traccionando los extremos axiales 40, 42 del recipiente), las porciones internas tubulares o anulares 54 se mueven axialmente junto con las porciones externas tubulares o anulares 52, para que el volumen del compartimento interno 26 sea mayor (al menos con respecto a la configuración al menos parcialmente colapsada).

Según un segundo ejemplo, la segunda pared lateral 34 podría fabricarse de al menos un par de películas 56, 58 de material unidas entre sí (por ejemplo, selladas), por ejemplo, en las respectivas porciones periféricas 60, para permitir la conversión entre las configuraciones mencionadas anteriormente.

Según tal variante, el compartimento interno 26 está rodeado ventajosamente al menos por tal par de películas 56, 58 de material.

De forma ventajosa, las dos o más películas 56, 58 de material están unidas entre sí para formar una parte inferior autoportante 62 (por ejemplo, una parte inferior sustancialmente plana) en la configuración expandida.

Con respecto al embudo 24, comprende una porción 64 de carga de polvo y una porción 66 de descarga de polvo, siendo ahusada la sección pasante de flujo a través de tal embudo en la porción 64 de carga de polvo hacia la porción 66 de descarga de polvo.

Según una realización, la porción 64 de carga de polvo podría tener forma troncocónica o troncopiramidal.

Según otra realización, la porción 66 de descarga de polvo podría tener forma sustancialmente tubular, o troncocónica o troncopiramidal.

En una realización posible, el equipo, según una cualquiera de las realizaciones precedentes, está dispuesto en un alojamiento secundario, preferiblemente de protección.

También descrito en la presente memoria hay un procedimiento para usar el equipo, según cualquiera de las reivindicaciones ilustradas anteriormente. Tal proceso comprende las siguientes etapas:

i. retirar el elemento de cierre del recipiente 1 o del envoltorio sellado por calor (por ejemplo, desprender una porción del envoltorio sellado por calor);

ii. transferir la composición monodosis del recipiente 1 al recipiente 30 de disolución que usa el embudo 24;

iii. disolver completamente el polvo de manitol en el volumen de agua obteniendo, así, una disolución monodosis. Según una realización, la etapa ii) de transferencia podría comprender las siguientes subetapas:

ii.a. primero verter al menos una parte del volumen apropiado de agua en el recipiente 1 o en el envoltorio sellado por calor, para disolver de antemano el polvo de manitol;

ii. b.transferir subsiguientemente la disolución previa de manitol de la subetapa ii.a) en el recipiente 30 de disolución. Por ejemplo, la subetapa ii.a) podría comprender al menos una operación de (pre)agitación y/o de remoción. La expresión “(pre)agitación” se usa para indicar una operación de agitación previa y/o de agitación.

De hecho, el manitol es un polvo que fluye con dificultad; por lo tanto, la presente realización permite evitar la molesta obstrucción del embudo debido a la mayor fluidez conferida por el agua.

Según una realización, el recipiente 1 o el envoltorio sellado por calor podría comprender un indicador adicional de nivel. De esta forma, durante la subetapa ii.a) una parte del volumen de agua podría verterse en el compartimento 4 del recipiente hasta que se corresponda con tal indicador adicional de nivel.

En términos cuantitativos, según una realización, la disolución monodosis de la etapa iii) podría contener aproximadamente 50 g de manitol en al menos 350 ml de agua (preferiblemente aproximadamente 50 g de manitol en 500 ml de agua). Según otra realización, la disolución monodosis de la etapa iii) podría contener aproximadamente 100 g de manitol en al menos 600 ml de agua (preferiblemente aproximadamente 100 g de manitol en 700 ml de agua).

Según una realización adicional, la disolución monodosis de la etapa iii) podría contener aproximadamente 150 g de manitol en al menos 800 ml de agua (por ejemplo, aproximadamente 150 g de manitol en 900 ml de agua).

En cualquier caso, los principios que deberían observarse en la determinación de la cantidad de polvo de manitol y el volumen apropiado de agua son: a) la eficacia deseada para la disolución monodosis; y b) no exceder la concentración de saturación a la temperatura de consumo de la disolución.

Preferiblemente, la etapa de disolución iii) podría comprender las siguientes subetapas:

iii. a) sellar (por ejemplo, cerrar) el recipiente 30 de disolución;

iii.b) agitar el recipiente 30 de disolución de la subetapa iii.a) hasta que, usando una porción 36 de dicho recipiente al menos parcialmente permeable a la luz, desaparezcan los precipitados/sedimentos en la disolución monodosis. Con respecto a la subetapa iii.a) el recipiente de disolución podría comprender un miembro 68 de capuchón o de cierre, que podría conectarse de manera reversible con el recipiente 30 de disolución, por ejemplo, con un cuello 70 de recipiente de este. A título de ejemplo, el miembro 68 de capuchón o de cierre y el recipiente 30 de disolución (o el cuello 70 de recipiente) podrían estar dotados de medios roscados complementarios 72.

Respecto a los tiempos de ejecución de la etapa iii.b), en una realización, la agitación podría llevarse a cabo -para una masa de la composición monodosis comprendida entre 50 y 100 g- durante un tiempo comprendido entre 15 segundos y 2 minutos. Con referencia a la Figura 9, ilustrado en lo que sigue, hay un dispositivo 74 de llenado para implementar el procedimiento de llenado ilustrado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

Una masa coherente de manitol en forma de polvo está contenida inicialmente en un recipiente 76 para la masa coherente.

Un primer conducto 78 de transporte está conectado funcionalmente con el recipiente 76 para la masa coherente (por ejemplo, insertado en el mismo) para que la masa coherente pueda desplazarse o hacer que fluya hacia un agitador 80 de tamiz centrífugo de tambor. La dirección de desplazamiento de la masa coherente está identificada por la flecha S1 en la Figura 9.

Por ejemplo, tal desplazamiento podría llevarse a cabo a través de medios 82 de aspiración dispuestos a lo largo del primer conducto 78 de transporte, y conectados de forma fluídica con el agitador 80 de tamiz centrífugo de tambor por medio de un segundo conducto 84 de transporte.

Según una realización, el dispositivo 74 de llenado podría comprender una fuente 96 de aire comprimido, conectada con el agitador 80 de tamiz centrífugo de tambor por medio de un conducto 98 de aire. De esta forma, un flujo de aire comprimido -identificado por la dirección S2 de desplazamiento en la Figura 9- es capaz de empujar adicionalmente la masa coherente y la masa descompuesta a través del agitador 80 de tamiz centrífugo de tambor. Con referencia a la Figura 10, una realización del agitador 80 de tamiz mencionado anteriormente comprende una carcasa 86 del agitador de tamiz, dentro de la cual se alojan una malla 88 con forma sustancialmente tubular y un tambor 90 del agitador de tamiz. La malla 88 está dotada de una pluralidad de aberturas radiales 94 configuradas para colocar un compartimento cilíndrico 92 circunscrito por la malla en comunicación con un espacio intermedio 102 delimitado entre dicha malla 88 y la carcasa 86 del agitador de tamiz.

El tambor 90 del agitador de tamiz está alojado en el compartimento cilindrico 92 de la malla 88, de forma giratoria en torno al eje R de rotación, con respecto a la malla 88. En las realizaciones ilustradas, el eje R de rotación es un eje sustancialmente vertical.

Por ejemplo, el tambor 90 del agitador de tamiz podría comprender una o más palas 104 de tambor. En la realización ilustrada, la al menos una pala de tambor podría tener una orientación axial con respecto al eje R de rotación. La masa coherente que entra en la unidad 80 de tamizado centrífugo de tambor a través del segundo conducto 84 de transporte alcanzará, entonces, el compartimento cilíndrico 92. Bajo la acción del tambor 90 del agitador de tamiz (por ejemplo, por medio de la pala 104 de tambor), tal masa es obligada a pasar a través de las aberturas radiales 94 hacia el espacio intermedio 102, orientando, así, todas las partículas de polvo a lo largo de la misma dirección, compactando tales partículas.

Cuando atraviesa las aberturas radiales 94, la masa coherente se transforma en una masa descompuesta.

La masa descompuesta alcanza, entonces, una abertura 100 de descarga, delimitada por la carcasa 86 del agitador de tamiz, por ejemplo, bajo la acción de la fuerza de la gravedad o en virtud del impulso recibido por el flujo de aire comprimido.

La masa descompuesta puede pasar, entonces, a través de la abertura 100 de descarga y usarse para llenar los recipientes 1. Se proporcionarán ejemplos en lo que sigue a título de ejemplo no limitante.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Caracterización del manitol

A continuación, en la Tabla 2 se muestran las especificaciones de un manitol que puede usarse según la presente invención. Los ensayos fueron realizados según los estándares de referencia de la Farmacopea Europea en vigor a fecha de prioridad de la presente solicitud.

El producto sometido a ensayo es un manitol de calidad farmacéutica denominado Pearlitol® PF, cód. 050054, fabricado por Faravelli Group S.p.A.

Tabla 2

Ejemplo 2: Perfil de tamaño de partículas

El perfil de tamaño de partículas de tres muestras diferentes, diferenciabas por el número de lote en la Tabla 3 a continuación, fue verificado antes y después del tamizado realizado para hacer uniforme el llenado en línea de los recipientes a escala industrial

Tabla 3

A partir de la tabla anterior, se puede observar que el tamizado tiene un efecto de descomposición con respecto a las fracciones de tamaño de grano más grueso (> 600 |jm), cuya fragmentación enriquece en diversos porcentajes las fracciones de tamaño de grano más fino de 100-250 jm.

El tamaño de grano de la composición monodosis en un lote adicional de producción está resumido en la Tabla 4 a continuación, mientras que la última columna de la derecha muestra el porcentaje en peso de cada una de las fracciones identificadas en la columna central:

Tabla 4

Ejemplo 3: Estudio de disolución

La solubilidad del polvo de manitol fue estudiada, entonces, en los siguientes tres tipos de aguas comerciales sin gas:

- Sangemeni: pH en el origen 6,2;

- Antica Fonte Boario: pH en el origen 7,0;

- Panna Toscana: pH en el origen 8,0.

A continuación, se muestran los resultados obtenidos en la Tabla 5:

Tabla 5

Puede deducirse una dificultad para disolver 150 g de manitol en 900 ml de agua a partir de la tabla anterior: la disolución completa tarda más de 6 minutos para que el agua con pH levemente ácido o neutro, pero este tiempo es sustancialmente la mitad bajo condiciones de pH levemente básico.

Tal circunstancia es extraña y sigue careciendo de explicación en el caso de la cantidad más crítica que ha de ser disuelta, 150 g: la evidencia experimental muestra que un pH ligeramente básico acelera los tiempos de disolución, aunque carezca de supuesto teórico, dado que se espera que el manitol (en sí ligeramente básico en disolución), se disuelva mejor en pH ligeramente ácido.

Sin embargo, no se puede observar una aceleración de disolución como una función de los valores de pH para muestras con 100 g o 50 g de manitol.

Ejemplo 4: Procedimiento de llenado del recipiente

El polvo de manitol es un polvo que fluye con dificultad, que tiene cierta tendencia, al igual que todos los polvos finos, a aglomerarse bajo presión. Se usó un agitador de tamiz centrífugo de tambor, a través del cual se hizo pasar toda la masa coherente de partículas de polvo -que tenían una densidad aparente vertida de aproximadamente 0,60 g/ml- antes del mezclado previo a la dosificación en el recipiente, con el objetivo de descomponer cualquier terrón grande de polvo.

Se usó una malla con un espacio libre de 3 mm, mucho mayor que el tamaño o diámetro medio de partícula del manitol (por ejemplo, al menos 90% con un diámetro comprendido entre 1 μm y 250 μm, que -expresado en mmson equivalentes a 0,001 mm y 0,250 mm, respectivamente).

Habitualmente, esta etapa reduce adicionalmente la densidad de los polvos que impactan rápidamente contra los bordes de las mallas de la malla, lo que provoca una disminución de la densidad debido a una reducción en el tamaño y un aumento en la disposición desordenada de las partículas, lo que -en función de las evidencias anteriores- puede aumentar el volumen del material hasta en un 30%.

Ahora, se ha observado con sorpresa que el uso de tal agitador de tamiz permite acelerar el proceso de llenado en línea de recipientes hasta el 50%, reduciendo el tiempo inoperativo y la aparición de desperdicios debidos a un llenado defectuoso.

Dado el tamaño de las partículas de manitol, el paso a través de una malla mucho mayor que la indicada anteriormente no sería eficaz para reducir el tamaño de las mismas, pero demuestra ser sumamente útil para orientar y compactar las partículas de polvo, permitiendo obtener -en un paso breve a través de la misma- una densidad transitoria mucho mayor, de aproximadamente 0,73 g/ml, medida en el laboratorio, lo cual facilita considerablemente un descenso más rápido del polvo en el recipiente desechable.

Este comportamiento parece que surge de la orientación de las partículas que se compactan mejor entre sí. Además, con un material ya densificado en el momento de dosificación en el recipiente desechable, esto permite reducir los tiempos de dosificación y el uso de frascos más pequeños, sin asentarse adicionalmente en el volumen, lo que podría ocurrir inevitablemente según se mueven los recipientes llenos desechables hacia la estación de etiquetado.

Ejemplo 5: Estudio de disolución como una función del tamaño y densidad medios de partículas del polvo usado de manitol

Se comparó la tasa de disolución de dos tipos de manitol en polvo:

- Tipo 1: un manitol objeto de la presente invención (Pearlitol® PF; al que se hace referencia en el Ejemplo 1) en forma de polvo con una densidad aparente que oscila entre 0,40 y 0,65 g/ml y cuyo perfil de tamaño de partículas es el de la siguiente Tabla 6:

Tabla 6

Por lo tanto, en el manitol de Tipo 1 aproximadamente 96,6% en peso de las partículas de polvo tiene un tamaño medio de partícula que oscila entre 1 μm y 500 μm;

- Tipo 2: un manitol de referencia (Pearlitol® 500 DC, comercializado por Roquette) en forma de polvo con una densidad aparente de aproximadamente 0,673 / 0,683 g/ml (valores obtenidos en dos mediciones diferentes) y en el que el 100% en peso las partículas de polvo tienen un tamaño medio de partícula superior a 500 μm, en particular, entre 520 μm y 850 μm. Este tamaño de las partículas de polvo fue obtenido a través de las subsiguientes operaciones de tamizado.

Desde un punto de vista operativo, se llevaron a cabo los ensayos de disolución siguiendo las especificaciones analíticas de referencia del producto terminado: “Disolver la cantidad ordenada de polvo de producto en la cantidad indicada de agua purificada. Remover manualmente con una varilla hasta que se complete la disolución. Medir el tiempo necesario hasta la disolución completa”. El agua destilada usada tenía una temperatura de aproximadamente 19,4° C y los ensayos fueron llevados a cabo a presión atmosférica (101,325 kPa) y la remoción es de tipo manual llevada a cabo por un analista experto. Los resultados de este estudio de disolución están documentados en la Tabla 7 a continuación.

Tabla 7

A partir de la Tabla 7 anterior, puede observarse como -en ambos ensayos realizados- el manitol en forma de polvo según la presente invención tiene una tasa de disolución inferior al minuto. Siendo todo igual, el polvo de manitol de Tipo 2 (con densidad y tamaño medios de partículas mayores) tarda más de 3 minutos y más de 7 minutos en disolverse.

Ejemplo 6: Datos de estabilidad de manitol en forma de polvo objeto de la presente invención

La estabilidad del manitol en forma de polvo según la presente invención fue sometida a ensayo, alojado en el interior de un envoltorio sellado por calor en material compostable. Se almacenaron 50 gramos de dicho polvo durante 6 meses a 40°C / 75% HR (Ensayo 1) y durante 6 meses a 25°C / 60% HR (Ensayo 2). Se realizaron comprobaciones de los parámetros indicados en las Tablas 8 y 9 tras los tiempos T0-T6 identificados como T0 = momento de inserción del entorno de aire acondicionado, T1 = después de un mes desde el momento T0, T2 = después de dos meses desde el momento T0, T3 = después de tres meses desde el momento T0, T4 = después de cuatro meses desde el momento T0, T5 = después de cinco meses desde el momento T0, T6 = después de seis meses desde el momento T0.

Tabla 8

Tabla 9

A partir de las Tablas 8 y 9 se ha confirmado que, en las condiciones de estabilidad acelerada y estabilidad a largo plazo en la zona climática II, los parámetros medidos del polvo de manitol contenido en el envoltorio sellado por calor permanecieron estables a lo largo de la duración del ensayo.

De forma innovadora, la presente invención permitió lograr los objetivos establecidos de antemano.

Más precisamente, el proceso descrito anteriormente permite descomponer eficazmente el polvo de manitol, generando condiciones favorables para el llenado subsiguiente de los recipientes.

De forma ventajosa, la presente invención permite obtener fácilmente una disolución completa de manitol en las condiciones de trabajo de un usuario final.

De forma ventajosa, las características del elemento de cierre y del recipiente fueron diseñadas específicamente no solo para garantizar un buen almacenamiento seco, sino también una apertura fácil del recipiente por parte de un usuario. De forma ventajosa, los valores de pH explicados anteriormente permiten acelerar la tasa de disolución de manitol y, por lo tanto, hacer más sencillo el uso de la presente composición.

De forma ventajosa, el diseño del recipiente de disolución permite ahorrar una gran cantidad de espacio y/o peso, conllevando, por lo tanto, una ventaja significativa de logística y de producción.

De forma ventajosa, el proceso objeto de la presente invención permite compensar el flujo deficiente del polvo de manitol, lo cual cuenta con la ayuda del disolvente cuando se ha de transferir.

De forma ventajosa, la bolsa sellada por calor que contiene el manitol no presenta ninguna dificultad a la hora de eliminarla como un desecho especial, dado que el manitol es un producto natural que no requiere una atención particular para su recuperación, y la bolsa sellada por calor puede ser eliminada como un desecho orgánico urbano normal.

Con respecto a las realizaciones del procedimiento mencionado anteriormente, un experto en la técnica puede sustituir o modificar las características descritas según las contingencias. Estas variantes también deben considerarse incluidas en el alcance de protección expuesto en las reivindicaciones que siguen.

LI TA DE N MER DE REFEREN IA

1 recipiente, preferiblemente monodosis

2 primera pared lateral

4 compartimento del recipiente

6 elemento de cierre

8 primera pared inferior

10 equipo

12 primer extremo axial

14 segundo extremo axial

16 abertura de acceso

18 primera fracción volumétrica

20 segunda fracción volumétrica

22 superficie libre

24 embudo

26 compartimento interno

28 indicador de nivel

30 recipiente de disolución

32 sello a prueba de manipulación indebida

34 segunda pared lateral

36 ventana o porción permeable a la luz

38 segunda pared inferior

40 primer extremo axial

42 segundo extremo axial

44 abertura de acceso

46 asiento de acoplamiento o asiento de alojamiento

48 rebaje

50 porción similar a un fuelle

52 porciones externas tubulares o anulares

54 porciones internas tubulares o anulares

56 películas de material

58 películas de material

60 porciones periféricas

62 parte inferior autoportante

64 porción de carga de polvo

66 porción de descarga de polvo

68 capuchón o elemento de cierre

70 cuello del recipiente

72 medios roscados complementarios

74 dispositivo de llenado

76 recipiente de masa coherente

78 primer conducto de transporte

80 agitador de tamiz centrífugo de tambor

82 medios de aspiración

84 segundo conducto de transporte

86 carcasa del agitador de tamiz

88 malla

90 tambor del agitador de tamiz

92 compartimento cilíndrico

94 aberturas radiales

96 fuente de aire comprimido

98 conducto de aire

100 abertura de descarga

102 espacio intermedio

104 pala de tambor

R eje de rotación

51 dirección de desplazamiento

52 dirección de desplazamiento

S3 dirección de descarga

X primer eje principal de extensión

Y segundo eje principal de extensión

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para llenar recipientes con una composición que comprende o, alternativamente, consta de manitol en forma de polvo;

en el que dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:

a) descomponer una masa coherente de polvo de manitol, para obtener una masa descompuesta de dicha masa coherente;

b) llenar una pluralidad de recipientes con la masa descompuesta de la etapa a);

en el que la etapa a) comprende una descomposición llevada a cabo con una fuerza centrífuga ejercida a través de un tamiz centrífugo de tambor, y en el que una densidad aparente de la masa coherente es menor que la densidad aparente de la masa descompuesta.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que una densidad aparente de la masa coherente es menor que una densidad aparente de la masa descompuesta en un porcentaje comprendido entre 1% y 40%, preferiblemente comprendido entre 1% y 30%, aún más preferiblemente comprendido entre 5% y 15%, con respecto a la densidad aparente de la masa descompuesta.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa a) comprende las siguientes subetapas:

a.i) tamizar la masa coherente de polvo de manitol; y

a.ii) compactar el producto de la subetapa a.i).

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que -en la subetapa a.ii)- se mete a la fuerza el polvo de manitol a través de una malla con un espacio libre comprendido entre 2,0 y 5,0 milímetros, preferiblemente comprendido entre 2,0 y 4,0 milímetros, más preferiblemente comprendido entre 2,5 y 3,5 milímetros, aún más preferiblemente de 3,0 milímetros.

5. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que la densidad aparente de polvo de manitol al final de la subetapa a.ii) está comprendida entre 0,66 y 0,90 g/ml, preferiblemente comprendida entre 0,66 y 0,84 g/ml, más preferiblemente comprendida entre 0,68 y 0,78 g/ml, aún más preferiblemente comprendida entre 0,70 y 0,75 g/ml.

6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que, al final de la etapa b) el polvo de manitol en el recipiente tiene una densidad aparente comprendida entre 0,40 y 0,65 g/ml.

7. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que, al final de la etapa b) el polvo de manitol comprende una cantidad comprendida entre 90% y 100% en peso de partículas de polvo con un tamaño medio de partícula comprendido entre 1 μm y 500 μm, preferiblemente comprendido entre 1 μm y 400 μm, más preferiblemente comprendido entre 1 μm y 300 μm.

8. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la composición monodosis es desprovista de excipientes y/o sustancias pirogénicas.

9. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el recipiente (1) delimita un compartimento (4) del recipiente, en el que el compartimento (4) del recipiente comprende una primera fracción volumétrica y una segunda fracción volumétrica, y en el que -al final de la etapa b)- la primera fracción volumétrica está ocupada por la composición monodosis, y la segunda fracción volumétrica de dicho compartimento está libre de dicha composición, y preferiblemente en el que la primera fracción volumétrica es aproximadamente dos tercios de un volumen interno total del compartimento (4) del recipiente, siendo la segunda fracción volumétrica aproximadamente un tercio del volumen interno total.