PT98272B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica para suspensao rapida em agua - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica para suspensao rapida em agua Download PDF

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Description

EURAND INTERNATIONAL SpA
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA SUSPENSÃO RÁPIDA EM ÁGUA
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para suspensão rápida em água, compreendendo:
a) uma droga que é substanciaimente insolúvel na água ou microencapsulada?
b) um agente de espessamento ou de suspensão;
c) um ácido farmaceuticamente aceitável;
d) um carbonato ou bicarbonato farmaceuticamente aceitável; em que a relação ponderai de c + d : b varia entre 1 : 1,5 e 1 : 15 e em que a quantidade de c + d é suficiente para se obter uma hidratação rápida do agente de espessamento ou de suspensão b) quando a composição é misturada com água de modo a obter-se uma suspensão homogénea da droga no espaço de 30 segundos.
O processo para a preparação da composição consiste, essencialmente, na mistura de b) com c), d) e a), nas proporções indicadas.
•V.
O presente invento relaciona-se cora uma formulação farmacêutica apropriada para a administração de drogas e eia particular de microcápsulas de drogas sob uma forma de saquinho cora uma monodose, cujos conteúdos são vertidos para água no momento da utilização, é também incluído um processo para preparar a formulação,
Na descrição e nas reivindicações que se seguem utilizaremos principalmente as expressões microcápsulas ou drogas microencapsuladas, mas o presente invento pode também ser aplicado a partículas sólidas de droga <põs, cristais, grânulos! que são insolúveis ou ligeíramente solúveis em água ou em líquidos aquosos bebíveis (leite, sumos de frutas, etc.! e das quais se pretende obter uma suspensão improvisada e homogénea.
Na descrição e reivindicações que se seguem a expressão:
- “microcápsula” é usada para indicar partículas, põs, cristais, grânulos, pílulas e também gotas líquidas da droga, revestidos por uma membrana polimérica
- “microencapsulação é genéricamente o processo usado para a aplicação de uma membrana
- ‘‘embalagem ou saquinho com monodose” é um recipiente que contem uma única dose de droga mais os excipientes da formulação
- “substancias de espessamento ou de suspensão” são substancias que se dissolvem na água e que aumentam a densidade e a viscosidade permitindo que as partículas sólidas sejam suspensas.
A microencapsulação é um processo conhecido desde há algum tempo e consiste em substancias de revestimento com uma película contínua tendo como base polímeros naturais ou sintéticos.
Os processos de microencapsulação são numerosos, Muitos destes e as patentes relativas são citados e descritos nos volumes Microcapsules and Microencapsulation Techniques” (publicados em 1976) e Microcapsules and other Capsules, Ádvance since 1975 (publicados em 1979) ambos pox' M,H. Guttcho, Entre os processos preferidos encontra-se os descritos nas patentes dos E.U.A. Mos. 3.196,027 e 3.253.944 por D.E, Vurster que descreve métodos de revestimento mecânico consistindo em pulverização de uma membrana em redor de partículas usando um aparelho apropriado, e os citados nas patentes dos E.U.A, Mos, 3,415.750, 3.155.590 e 3.341.416 que descrevem métodos para o revestimento quimicofísico tendo como base a acervação ou separação de fases, em que o polímero constituindo o revestimento é dissolvido num solvente apropriado ou veículo de microencapsulação e a substancia a ser dissolvida é suspensa nesta solução e mantida em agitação,
A acervação do polímero em redor da substancia a ser revestida ê obtida de várias maneiras, tais como por exemplo variação da temperatura, adição de outro polímero mais solúvel no veículo, adição de um não solvente do polímero que constitui a membrana, etc, A membrana pode ser endurecida e desse modo as microcápsulas são separadas do veículo por exemplo por filtração ou centrifugação e finalmente por secagem.
Mo campo farmacêutico, a microencapsulação é usada para mascarar sabores desagradáveis, para retardar a libertação da droga, para evitar a irritação proveniente do contacto das drogas com a mucosa gastrointestinal, para proteger as drogas de degradação, para separar drogas que reajam uma com a outra, para transformar a droga numa forma mais fácilmente utilizável, tal como por exemplo, a sua conversão de um estado líquido num pó composto de microcápsulas,
- 4 Uma forma comum de dosagem para administração oral das drogas, e especialmente de drogas microencapsuladas, é constituída por monodoses em saquinhos. Esta é, além disso, a solução mais conveniente senão a ônica, se for necessário administrar doses elevadas de drogas. Os saquinhos com monodoses contendo microcápsulas já foram preparados no passado, por vezes também em escala industrial, tal como é citado no volume “Jficroencapsulatíon” por J.R. Eixon, Chapter 7, página 93,
Contudo apresentam frequentemente várias desvantagens devido especialmente à hidrorepulsão de polímeros que formam a membrana da microcápsula <por exemplo polímeros com uma base de celulose ou substancias cerosas) e ao peso específico das substancias microencapsuladas e desse modo das referidas microcápsulas,
Cora efeito, quando os conteúdos dos saquinhos foram vertidos, como habitualmente, num copo de água ou em sumo de frutas ou leite, as microcápsulas formaram um sedimento no fundo do copo ou flutuaram â superfície, aderindo parcialmente âs paredes do referido copo. Este facto levou a uma notável falta de exactidão quanto à quantidade de droga ingerida assim como a uma má aceitação por parte do doente que viu as particulas a flutuar ou que teve uma sensação desagradável de arranhão na boca ou garganta ao engolir os conteúdos do fundo do copo onde se encontrava a massa de particulas sedimentadas.
A adição de substancias de espessamento poderia atrasar e talves também eliminar a separação das microcápsulas, mas na prática obtiveram-se resultados negativos visto estas substancias terem tendencia para formar massas por contacto cora água que se dissolvem lentamente e apenas se se recorrer a agitação mecânica vigorosa. Tentou-se dispersar estas substancias de espessamento
- 5 juntamente com outros componentes da fórmula por sua mistura nos misturadores de põs usuais. Também com este método não foi possível evitar a formação de massas, a qual foi contudo parcialmente reduzida.
As dificuladades atrás mencionadas foram resolvidas principalmente pelo invento descrito na patente Italiana Ho. 1,163,574· que se refere a uma formulação, e a um método para a sua obtenção, caracterizado por:
1> um agente de espessamento é micronisado
2) o agente de espessamento é suspenso numa solução orgânica contendo também ura agente de ligação,*
3> esta suspensão é aplicada pela sua pulverização sobre a superfície de uma substancia que é fácilraente solúvel na água (açúcar, sorbitoll,* e
4) o produto obtido é seco e uma vez misturado com as microcápsu las e com os agentes de aroraatização é usado para encher os saquinhos de monodose.
Quando os conteúdos dos saquinhos são vertidos para água e agitados, tal como é descrito nos exemplos das patentes citadas, em cerca de 1 minuto é obtida uma suspensão homogénea de mi crocápsulas.
Ha prática contudo verifica-se que os doentes, depois de verterm os conteúdos do saquinho para água, não agitam com uma colher durante pelo menos 60 segundos, mas param no máximo após 20-30 segundos, Após este período de tempo o agente de espessamento ainda não se encontra suficientemente dissolvido e desse modo não se obtera uma suspensão homogénea e as dificuladades préviamente citadas são apenas parcialmente eliminadas.
é assim considerado necessário encontrar um sistema que reduza os tempos de mistura, Durante a pesquisa realizada sobre este assunto, muito surpreendentemente verificou-se que se se adicionar um ácido ou uma base, o espessamento do líquido e a suspensão homogénea das microcápsulas irá geralmente ser· obtida por mistura durante apenas 15-20 segundos.
De acordo com o presente invento proporciona-se uma composição farmacêutica sólida para adição a água a fim de produzir uma suspensão de uma droga compreendendo
a) uma droga que é substancialmente insolúvel na água ou microencapsulada j b> um agente de espessamento ou de suspensão;
c> um áoido farmacêuticamente aceitável;
d> um carbonato ou bicarbonato farmacêuticamente aceitável; caracterizado pelo facto da relação em peso de c + d ; b variar entre 1 ; 1,5 e 1 ; 15 a da quantidade de c t d ser suficiente para se obter uma hidratação rápida do agente de espessamento ou suspensão b> quando a composição é misturada com água de modo a que se obtenha uma suspensão homogénea da droga no espaço de 30 segundos, é contudo necessário que as substancias ácida e básica, sejam completamente misturadas com a substancia de espessamento devendo por isso ser solúveis, ou suspensas sob a forma de pó mlcronizado, no solvente orgânico usado para aplicação da suspensão contendo o agente de espessamento,
- 7 Com este invento o tempo de espessamento requerido é reduzido em de 1/3 a 1/4 no que se refere âs patentes anteriores desta técnica, tornando o produto aceitável para o consumidor e especialmente mais fácil e completamente assumptível.
ê importante notar que a adição de uma substancia acídica e de uma base à formulação não é feita para se obter efervescência; oom efeito isso deve ser evitado, pois como tem sido observado experimentalmente, a formação de bolhas de diõxido de carbono tem tendencia para pôr a boiar os grânulos revestidos com o agente de espessamento e atrasa a sua dissolução, dando origem ao efeito oposto ao desejado.
A quantidade de diõxido de carbono que se forma deve ser assim justamente suficiente para manter as particulas individuais separadas umas das outras permitindo desse modo uma hidratação rápida do agente de espassamento.
Assim, tal como é determinado experimentalmente, para se obter o efeito desejado, ou seja uma hidratação rápida do agente de espessamento e tempos de mistura curtos, é necessário que as substâncias base e ácido sejam;
- completamente misturadas com o referido agente de espessamento; isto obtera-se pela sua dissolução no solvente em que o agente de suspensão se encontra suspenso, ou no caso em que estes não sejam soláveis por sua micronização com a mesma granulometría que a do agente de espessamento e por sua suspensão juntaraente com este;
- numa quantidade tal que não permita efervescencia mas que seja suficiente para se obter o efeito desejado;
- numa relação apropriada no que se refere a cada um deles e com o agente de espessamento.
&
Tal como já foi referido as microcápsulas podem ser preparadas com vários sistemas contanto que a membrana que reveste a droga seja constituída por um polímero apropriado para utilização farmacêutica.
As microcápsulas serão usualmente compreendidas em peso por 3% a 50% de polímero e por 50% a 97% da droga, O polímero constituindo a membrana deve ser permeável ou solúvel nos sucos gastrointestinais a fim de permitir a libertação da droga e a sua absorção.
O polímero preferido usado é etilcelulose, mas como exemplos ilustrativos mas não limitativos também podem ser citados polímeros tais como por exemplo poliacrilatos, polimetacrilatos, cloreto de polivinilo, álcool polivinilico, polietileno, poliamidas, polissiloxanos, acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de polivinilo, acetato succinato de hidroxipropil-metilcelulose, acetato trimelitato de celulose, copolímeros de ácido maleico, derivados de ácido ftálico, e também polímeros de origem natural tal corao gelatina, goma arábica e Shellac.
No que se refere ãs drogas contidas nas microcápsulas, qualquer substancia farmacológicamente activa numa forma quer líquida quer em pó, numa forma cristalina ou granular pode ser revestida com uma membrana polimérica com recurso a um método de mícroencapsulação apropriado, Corao um exemplo ilustrativo mas não limitativo são citadas as drogas que se seguem; teofilina, aminofilina, ácido acetiIsalicílico, paracetaraol, ibuprofen, cimetidina, dextrometorfane HBr, noscapina HC1, fenilefrina HC1, dicloxacilina de sódio, flucloxacilina, bacampicilina, metoclopramida, pseudoefedrina, ambroxol HC1,
No que se refere à quantidade de substancias ácido e base a ser utilizada é preferível que a relação de pesos entre a soiaa das quantidades destas substancias, ácido ou base, e o agente de espessamento se situe entre 1;1,5 e 1:15,
Contudo no que se refere â proporção a ser usada entre as substancias ácido e base é preferível que a relação de pesos entre as subtancias ácido e base se situe entre li0,5 e li 1,5.
ê agora descrito o processo que é objecto do invento. Este processo consiste era dispersar a subtancia espessante no raeio dos outros coraponentes e de preferência, raas não liraitativaraente, em agentes edulcorantes, de um modo tal que quando o conteúdo do saquinho cora a raonodose é vertido para água ou outro raeio aquoso se dê uraa rápida dissolução do agente de espessamento o qual, era 15-20 segundos confere suficiente viscosidade ao raeio para manter as raicrocápsulas nuraa suspensão homogénea a fira de evitar a formação de massas e especíalraente separação das raicrocápsulas (flutuação ou sedimentação).
O invento inclui ura método para preparar uraa composição farmacêutica tal como foi atrás descrito compreendendo a mistura de b) ura agente de espessamento ou de suspensão c) ura ácido farraacêuticaraente aceitável, d) uraa base farraacêuticaraente aceitável seleccionada de entre carbonatos e bicarbonatos e a) uraa droga insolúvel na água ou raicroencapsulada era que a relação de c + d ; b varia entre 1 ; 1,5 e 1:15 e a quantidade de c + d é suficiente para se obter rápida hidratação do agente de espessamento ou de suspensão b) quando a composição é misturada cora água de modo a obter-se uraa suspensão homogénea da droga no espaço de 30 segundos.
O processo preferido consiste essencialmente nas operações que se seguem;
1) Micronizar, moer, etc., as substâncias de espessantes com uma granulometria inferior a 150pm ou de preferência 75 pm;
2) micronizar, moer, etc,, uma substancia ácido ou base, não solúvel no solvente com a mesma granulometria que a da substancia espessante í
3> suspender a substancia espessante, em põ fino, num solvente contendo ura agente de ligação,' o agente espessante deve ser insolúvel ou pelo menos apenas ligeiramente solúvel no solvente em que a substância de ligação é dissolvida; esta, por seu lado, assim como deve ser óbviamente solúvel no solvente, deve também ser solúvel em água a fim de ligar** as particulas do agente de espessamento ao suporte, devendo também libertá-las rápidamente uma vez em contacto com a água;
4) suspender ou dissolver as substancias base e ácido, na suspensão citada no ponto prévio;
5> aplicar a suspensão assim obtida a grânulos ou cristais de um ou mais componentes da formulação ao saquinho da monodose.
Cristais ou grânulos de um dos componentes da formulação são colocados num misturador apropriado, por exemplo um misturador planetário, uma panela de revestimento, misturador de esferas de oontrarotação horizontal, um raiturador descontínuo com centrífuga de vórtice, ou semelhantes, De preferência é usado um edulcorante ou um outro excipiente solúvel na água tal como outras misturas de vários componentes da formulação.
A suspensão descrita nos pontos 3) e 4> é então vertida lentamente ou pulverizada no misturador numa ou em duas fases. São misturadas a fim de se obter uma distribuição homogénea da suspensão era redor dos grânulos ou cristais do<s> excipiente<s> sõlido<s),
©) O produto assim obtido é seco num forno ou num fluido ou no referido misturador. O solvente evapora-se e as particulass do agente de espessamento permanecem agarradas” e homogeneamente dispersas em redor dos grânulos ou cristais de excipinte<s) solidoCs).
produto obtido é finalmente passado por crivo.
Como substancias espessantes de possível utilização, as que se seguem são citadas como exemplo ilustrativo mas não limitativo: alginatos, musgo da Irlanda, agar-agar, goma tragacanto, goma xantara, goma guar, goma carruba, goma karaia, amido de milho modificado, carboxiraetil celulose, celulose cristalina isolada ou em combinação com outros hidrocoloides <por exemplo AVICEL SC-591 de EMC Corporation). Como agentes de ligação são citados exemplos ilustrativos mas não limitativos; metilcelulose, hidroxipropilmetiIcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxibutilcelulose, polietileneglicois, palcoois polivinílicos, polivinilpirrolidona, gelatina, amidos, amidos modificados, goma arábica.
Como excipientes inertes, aos quais a suspensão contendo o agente de espessamento pode ser aplicada, são citados os que se seguem como exemplos ilustrativos mas não limitativos, sucrose, lactose, frutose, raanitol, sorbitol anidro, maltodextrina, glicina, alanina, pentaeritrite,
Como substancias ácidos, são citados os que se seguem como exemplos ilustrativos mas não limitativos: ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido ascôrbico, ácido fumárico.
Como substancias bases, são citadas as que se seguem como exemplos ilustrativos mas não limitativos: bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sõdio e outros sais de ácido carbónico solúveis na água,
A fim de facilitar a penetração da água pode também adicionar-se um surfactante; citados como exemplos ilustrativos mas não limitativos são: díoctilsulfossuccinato de sõdio, laurilsulfato de sõdio, vários ésteres de sorbitol e sorbitans com ácidos gordos, etc,
O surfactante pode ser adicionado em qualquer fase da operação, mesmo ©e for preferível adicioná-lo na fase 3> do processo atrás descrito, ou pode ser misturado sob uma forma micronizada com outros excípientes sõlídos,
Os saquinhos de raonodose podem ser feitos de vários materiais, mas o preferido, visto oferecer maiores garantias de impermeabilidade, é a folha de alumínio juntamente com papel e com uma película de plático não tóxico e material selado com calor.
Os saquinhos com monodose são cheios com uma máquina apropriada usando uma torre de carregamento na qual são colocados a mistura de microcápsulas da droga, os grânulos preparados com o processo descrito anteriormente e os outros excípientes necessários para a formulação final, por exemplo agentes de aromatização e corantes. Contudo, de preferência, para uma precisão de dosagem aperfeiçoada, são usadas máquinas com uma dupla torre de carregamento em que as microcápsulas da droga e a mistura dos outros excípientes são introduzidas no saquinho separadamente.
Os exemplos que se seguem devem ser considerados simplesmente como ilustrativos do processo deste invento, sem que sejam considerados de qualquer modo limitativos do objectivo e âmbito do referido processo.
EXEMPLO I
A) Preparação de grânulos suspensos >
Colocar 750 g de álcool etílico a 95% numa proveta de 2 litros.
Adicionar 51 g de polivinilpirrolidona K30, 3 g de sacarina ácida, 51 g de ãcido cítrico e manter a agitação até solução completa. Adicionar, ainda com agitação, 69 g de bicarbonato de sódio raicronizado (granulometria inferior a 75 um> e 210 g de goma xantara tendo uma granulometria inferior a 75 um. Agitar até se obter uma suspensão homogénea.
Aplicar esta suspensão às superfícies dos grânulos de sorbitol tendo uma granulometria inferior a 700 /na,
I
Para realizar esta operação a suspensão é vertida para 2,616 g de grânulos de sorbitol colocados num misturador de esferas horizontais com contra rotação,
Secar o granulado durante 14 horas a cerca de 40OC numa taça de ventilação e fazer passar por crivo através de uma malha de 700 pm.
B) Preparação de Saquinhos de Monodose,
Num misturador cúbico, misturar homogéneamente 2,000 g dos grânulos obtidos em a) com θ!2 g de sorbitol granulado e 88,2 g de microcapsulas de ambroxol HCl tendo uma membrana de etilcelulose e um título de 850 mg/g.
Dividir a mistura em saquinhos de raonodose de papel/alu mínio/politeno selado com calor,
3,000 mg da mistura contêm 75 mg de ambroxol HCl.
C) 0 conteúdo do saquinho é vertido em meio copo de ãgua <cerca de 50 ml) e agitado com uma colher de chá durante cerca de 15 segundos obtendo-se uma suspensão homogénea apropriada para ingestão,
EXEMPLO 2
A> Preparação de grânulos suspensos.
Numa pipeta de 2 litros, colocar 1.600 ml de álcool etílico a Q5%.
Adicionar 72 g de polivinilpirrolidona K30, 4,5 g de sacarina ácida, 77,7 g de ácido tartárico e agitar até completamente em solução.
Adicionar, ainda com agitação, 55 g de bicarbonato de potássio moído <granulometria inferior a 50 nra? e 1,425 g de goma guar <granulometria inferior a 50 pm).
Agitar até se obter uma suspensão homogénea.
Aplicar esta suspensão âs superfícies de lactose granulada tendo uma granulometria inferior a 700 pm,
Para realizar esta operação colocar 700 g de lactose granulada num misturador laboratorial e misturar com a suspensão obtida préviamente.
Deixar o granulado secar sob cobertura e faser passar por crivo de malha 700 pm.
Secar o granulado durante 14 horas a cerca de 40oC numa taça de ventilação e eliminar a fracção a menos de 250 pm.
B) Preparação dos saquinhos de monodose
Num misturador V colocar 250 g de granulado obtido em A), 50 g de lactose granulada, 07 g de microcapsulas de ibuprofen tendo uma membrana de acetato ftalato de celulose e um título de 909 mg/g, 1 g de talco e 2 g de aromatizante de hortelã pimenta.
Dividir a mistura pelos saquinhos de monodose feitos de papel/alumínio/politeno selado com calor.
» g da mistura contêm 800 mg de ibuprofen.
C) O conteúdo de um saquinho foi vertido para meio copo de água <cerca de 50 ml) e agitado com uma colher de chá durante cerca de 25 segundos obtendo-se uma suspensão homogénea apropriada para ser ingerida.
EXEMPLO 3
A) Preparação de grânulos suspensos,
Numa pipeta de 5 litros, colocar 2.000 ral de álcool etílico a 95%,
Adicionar 120 g de polivinilpirrolidona K30, 72 g de ácido cítrico anidro e agitar até se obter uma solução completa.
>
Adicionar, ainda com agitação, 48 g de bicarbonato de sódio moido (granulometria inferior a 100 jum> e 1.200 g de goma xantara <granuloraetria inferior a 100 jum).
Agitar até se obter uma suspensão homogénea.
Aplicar esta suspensão às superfícies dos grânulos de suerose tendo uma granulometria entre 210-700 ura.
Para realizar esta operação a suspensão foi pulverizada sobre 8.140 g de grânulos de suerose colocados numa panela de revestimento laboratorial com fundo plano, >
Secar o granulado na referida panela de revestimento e fazer passar por crivo a 850 ura.
B> Preparação de saquinhos de monodose.
Num misturador cúbico, colocar 2,000 g de grânulos obtidos em A>, 620 g de suerose granulada, 880 g de microcápsulas de cloreto de potássio (título 860 mg/g, membrana de etilcelulose
P.E, 8;1> 0,5 g de talco, 1,5 g de aroma de cereja,
Dividir a mistura em saquinhos de monodose feitos de papel/aluraínio/politeno selado pelo calor,
3,500 mg da mistura contêm 750 mg de cloreto de potássio,
C) Os conteúdos de um saquinho foram vertidos para um meio copo de água <cerca de 50 ml) e agitados com uma colher de chá durante 15 segundos obtendo-se uma suspensão homogénea apropriada para ingestão.
BXBMPLO 4
A> Freparação de grânulos suspensos.
Colocar 250 ml de álcool etílico a 95% numa proveta de litro.
Adicionar 20 g de polivinilpirrolidona K30, i g de sacarina ácida, 12,5 g de ácido cítrico anidro e agitar até completamente em solução.
Adicionar, mantendo a agitação, 15,25 g de bicarbonato de sõdio raoido <granulometria inferior a 50 pra) e 110 g de goma xantam <granulometria inferior a 50pm).
Aplicar esta suspensão âs superfícies do© grânulos de sorbitol tendo uma granulometria inferior a 700 pm,
Agitar até se obter uma suspensão homogénea.
Para realizar esta operação a suspensão foi vertida para 840 g de grânulos de sorbitol colocados num misturador laboratorial, Secar os grânulos numa camada fluida e fazer passar através de ura crivo de malha 850 pm e eliminar a porção inferior a 250 pm.
B> Preparação de saquinhos de raonodose.
Mura misturador cúbico, colocar 2,000 g dos grânulos obtidos em A>, 1,100 g de sorbitol granulado, 350 g de teofilina MIC (título 860 mg/g, membrana de etilcelulose, P.E. 8.*1), 10 g de talco, 50 g de aroma de cereja.
Dividir a mistura pelos saquinhos de monodose feitos de papel/alumínio/polietno selado com calor.
3.500 mg de mistura contêm 300 mg de teofilina.
C> Os conteúdos de um saquinho foram vertidos em meio copo de água (cerca de 50 ml> e agitados com uma colher de chá durante cerca de 15 segundos obtendo-se uma suspensão homogénea apropriada para ingestão.
BXBMPLO 5
Para avaliar a vantagem do método descrito neste invento no que se refere aos grânulos que constituem o objecto da Patente Italiana Mo, 1,183,574, foi preparada uma suspensão granular usando o mesmo método e os mesmos excipientes citados no exemplo 3 no ponto A) mas sem ácido cítrico e sem bicarbonato de
Os saquinhos de monodose foram preparados usando o mesmo método e a mesma composição descritos no exemplo 3 no ponto B).
Os conteúdos destes saquinhos foram vertidos na mesma quantidade de água descrita no exemplo 3 no ponto C> e misturados com uma colher: para se obter uma suspensão homogénea é necessário misturar durante 55-75 segundos, isto é um período de tempo 3-4 veses maior do que o do exemplo 3.
BXBKFLO 6
Para avaliar a vantagem do método descrito neste invento no que se refere aos saquinhos de monodose preparados de acordo com os métodos usuais, os saquinhos excipientes preparados de acordo com os métodos usuais, os excipientes descritos no exemplo 3, ponto A) isto é 260 g de ácido cítrico, 340 g de bicarbonato de sódio e 1-000 g de goma xantam, são granulados com 170 g de polivinil-pirrolidona numa solução alcoólica a fim de se obter grânulos inferiores a 700 /nu.
Este granulado foi misturado cora &.140 g de sucrose tendo uma granulometria entre 210 e 700 jira.
Os saquinhos de monodose foram preparados com o mesmo método e com a mesma composição descritos no exemplo 3, ponto B),
Os conteúdos destes saquinhos foram vertidos na mesma quantidade de água descrita no exemplo 3, ponto C) e misturados ôvcom uma colher. Verificou-se que para se obter uma suspensão de microcápsulas é necessário misturar durante mais de 2 minutos e além disso esta suspensão não é homogénea estando presentes algumas massas devido a uma dispersão irregular e hidratção do agente de espessamento,

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES lfl. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida para adição a água a fim de produzir uma suspensão de uma droga compreendendo:
    a) uma droga que é substancialmente insolúvel na água ou microencapsulada;
    b) um agente de espessamento ou de suspensão;
    c) um ácido farmaceuticamente aceitável;
    d) um carbonato ou bicarbonato farmaceuticamente aceitável; caracterizada por a relação ponderai de c + d : b variar entre 1 : 1,5 e 1 : 15 e por a quantidade de c + d ser suficiente para se obter uma hidratação rápida do agente de espessamento ou de suspensão b) quando a composição é misturada com água de modo a obter-se uma suspensão homogénea da droga no espaço de 30 segundos, caracterizado por compreender a mistura de b) um agente de espessamento ou de suspensão com um ácido farmaceuticamente aceitável, d) uma base farmacêuticamente aceitável seleccionada de entre carbonatos e bicarbonatos e a) uma droga insolúvel na água ou microencapsulada em que a relação entre c + d : b varia entre 1 : l,5el : 15 ea quantidade de c + d é suficiente para se obter uma hidratação rápida do agente de espessamento ou de suspensão b) quando a composição é misturada com água de modo a obter-se uma suspensão homogénea da droga no espaço de 30 segundos.
  2. 2a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o agente de espessamento ou de suspensão b) ter a mesma granulometria que o ácido c) e a base d).
  3. 3a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por os ingredientes b, c e d serem misturados num solvente não aquoso, sendo então aplicados a um excipiente solúvel na água e a mistura ser seca e então misturada com a droga.
  4. 4a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por a granulometria ser inferior a 150 μτα.
  5. 5a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, em que os ingredientes b, c e d são misturados a fim de formar uma suspensão homogénea num solvente não aquoso em que se dissolve um agente de ligação e em que o ingrediente b é substancialmente insolúvel, sendo a suspensão aplicada a um excipiente solúvel na água e seca, e em seguida misturada com a droga.
  6. 6a. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por o excipiente ser seleccionado de entre sacarose, lactose, frutose, manitol, sorbitol anidro, maltodextrina, glicina, alanina e pentaeritrite.
  7. 7a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por a relação ponderai de c + d : b variar entre 1 ; 1,5 e 1 : 5.
  8. 8a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por a relação ponderai de c : d variar entre 1 : 0,5el ; 1,5.
  9. 9a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por o ácido ser seleccionado de entre os ácidos tartárico, cítrico, pirúvico,‘málico, ascórbico e fumárico.
  10. 10a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por o carbonato ou bicarbonato b) ser seleccionado de entre bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio e outros sais de ácido carbónico solúveis na água.
  11. 11a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por o agente de espessamento ou de suspensão ser seleccionado de entre alginatos, carragenina, agar-agar, goma de tragacanto, goma de xantano, goma de guar, goma de alfarroba, goma de karaya, amido de milho modificado, carboximetilcelulose, celulose cristalina, isoladamente ou em combinação com outro hidrocoloide.
  12. 12a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar uma composição que contém um agente de ligação.
  13. 13a. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por o agente de ligação ser seleccionado de entre metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxibutilcelulose, polietilenoglicol, álcoois polivinílicos, polivinilpirrolidona, gelatina, amidas ou amidas modificadas.
  14. 14a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por se incorporar um ou mais excipientes seleccionados de entre sacarose, lactose, manitol, sorbitol anidro, maltodextrina, glicocol, alanina e pentaeritrite.
  15. 15a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar uma composição que inclui um surfactante.
  16. 16a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por ser utilizada uma droga microencapsulada que é seleccionada de entre ibuprofeno, hidrocloreto de ambroxol, teofilina e cloreto de potássio.
  17. 17a. - Processo para a preparação de saquinhos, caracterizado por se incluir nos referidos saquinhos unidades de dosagem de uma composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores.
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