ITMI952427A1 - Composizioni farmaceutiche orali a pronto rilascio per sospensioni estemporanee - Google Patents

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Giancarlo Santus
Roberto Golzi
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Recordati Chem Pharm
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Abstract

Viene descritte una composizione a pronto rilascio per sospensione estemporanea utilizzabile per la somministrazione orale di principi farmacologicamente attivi. Tale composizione, veicolata in opportune forme di dosaggio, comprende la ricopertura con materiale lipidico del principio attivo in forma di microcristalli o microgranuli. L'invenzione permette il rilascio della maggior parte del principio attivo in tempi inferiori ai quarantacinque minuti, garantendo al contempo la stabilità dello stesso ed un mascheramento del sapore.

Description

DESCRIZIONE dell’Invenzione avente per titolo:
"COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE ORALI A PRONTO RILASCIO PER SOSPENSIONI ESTEMPORANEE”
L’invenzione riguarda una composizione farmaceutica a pronto rilascio del principio attivo in sospensione estemporanea adatta alla somministrazione orale.
Le sospensioni sono sistemi eterogenei nei quali la fase continua (fase esterna) e’ liquida o semisolida, mentre la fase dispersa (fase interna) e’ costituita da particelle solide insolubili nel mezzo impiegato. Le sospensioni farmaceutiche possono essere preparate gia’ durante la fase produttiva industriale (sospensioni pronto uso), oppure preparate dal paziente al momento dell’uso (sospensioni estemporanee).
Tra le diverse forme farmaceutiche utilizzabili per la somministrazione, la sospensione e’ una delle piu’versatili in quanto si presta alla realizzazione di preparati per usoorale, iniettabile e dermatologico.
L’uso delle sospensioni per somministrazione di principi attivi e’ noto già’da molto tempo e nella pratica odierna solitamente vengono preferite le sospensioni orali a pronto uso. La preferenza e’dovuta al fatto che il paziente deve solamente agitare il flacone prima dell’uso, essendo la fase continua liquida già’ presente nel flacone. Invece, per assumere una sospensione estemporanea, il paziente deve prima rldisperdere in acqua il farmaco in polvere.
Esempi di sospensioni pronto uso già’ presenti in commercio sono il Bactrim, sciroppo ad azione antibatterica ed il Maalox sospensione ad azione antiacida nella terapia del dolore epigastrico.
La preparazione di queste forme di somministrazione in quantità’ dotate di caratteristiche standard costanti e ripetibili e’ normalmente influenzata da un gran numero di variabili, quali, ad esempio: la densità’ delle fasi interna ed esterna, il rapporto del volume di fase, la
viscosità’ della fase esterna, le dimensioni, il grado di aggregazione e la forma delle particelle. La variabilità’ di questi parametri e’ quindi causa di difficoltosa risospendibilita’, anche dopo agitazione al momento dell’uso, e può’ comportare in alcuni casi una disomogeneità’ nella distribuzione del principio attivo.
Inoltre, le sospensioni attualmente disponibili possono avere alcune limitazioni che le rendono poco idonee all'utilizzo. Questo avviene, ad esempio, quando sono presenti problemi di instabilita’ nel veicolo, di palatabi1ita’ della forma sospesa, quando sono utilizzati principi attivi con caratteristiche organolettiche sgradevoli, quando principi attivi incompatibili fra loro sono contemporaneamente presenti nella stessa formulazione.
Per evitare questi inconvenienti sono da tempo noti accorgimenti tendenti a mascherare il principio attivo Isolandolo dall'ambiente di assunzione.
Uno degli accorgimenti più frequentemente usati e’ quello della microincapsulazione che pero’ implica l’impiego di solventi e di un processo costoso dal punto di vista Industriale. Un altro inconveniente del mascheramento fatto mediante microincapsulazione e’ costituito dall ’azione di ritardo che le sostanze incapsulanti possono esercitare nel confronti del rilascio del principio attivo.
Per altro questo effetto ritardo in alcuni casi e' stato utilizzato proprio allo scopo di ottenere una modulazione del rilascio del farmaco secondo profili predeterminati. Ad esempio il brevetto US 5,296,236 descrive sospensioni microgranulari per uso orale a rilascio controllato che hanno la peculiarità’ di rilasciare gradualmente nel tempo diversi tipi di principio attivo, cosi ’ adattandoli alle differenti condizioni terapeutiche desiderate.
Un ritardo nel rilascio del principio attivo, tuttavia, può’ non essere sempre desiderabile o necessario alla somministrazione di alcuni particolari principi attivi quali , ad esempio, analgesici, antipiretici , antitosse e simili .
Un altro vantaggio delle sospensioni consiste nella loro notevole facilita’ di deglutizione, tipica dei liquidi, specie se confrontate con le forme farmaceutiche solide.
E’ noto infatti che, soprattutto in pediatria e nell’anziano ed in particolari categorie di pazienti affetti da disturbi di coordinazione motoria, quali ad esempio i colpiti da ictus, l ’assunzione di compresse può’ essere difficoltosa.
La necessita’ di dare una risposta a questo tipo di problema e’ evidenziata dalla continua ricerca di dispositivi che permettano di rompere con facilita’ una compressa in modo da avere una polvere da disperdere in acqua.
Ad esempio, nelle domande di brevetto internazionali WO 95/6427 e WO 95/6428 sono stati recentemente descritti dispositivi a forma di siringa o tazze sovrapposte atti a permettere la rottura della compressa e la successiva risospensione della stessa in acqua. Sono pero’ evidenti i limiti che simili dispositivi presentano quando si e’, ad esempio, in presenza di principi attivi aventi cattiva palatabllita’, senza tener conto del fatto che molto spesso gli eccipienti delle compresse non sono tra i p1u’ idonei a favorire la sospensione della compressa macinata.
E’ quindi particolarmente sentita l’esigenza oltre che di avere farmaci facilmente disponibili in forma sospesa, anche di permettere, ove necessario, un mascheramento del sapore.
Numerosi principi attivi hanno infatti tali problemi di
palatabllita’. Ad esempio, e’ ben noto che il sapore amaro e metallico del paracetamolo, analgesico e antipiretico molto comune, rende difficile la somministrazione di questo farmaco per mezzo di formulazioni liquide, specie in pediatria. Ulteriori esempi sono costituiti dal naprossene, noto antiinfiammatorio caratterizzato ial fatto di lasciare una intensa sensazione di bruciore nelle fauci; dal diltiazem, un farmaco
cardiovascolare di sapore fortemente amaro e dalla moguisteina, un antitosse dal sapore amaro con proprietà’ anestetizzanti.
In particolare, nel caso del diltiazem, il prodotto e’ anche molto instabile in soluzione acquosa, ed e’ pertanto molto vantaggioso poter disporre di una sospensione estemporanea dotata di buona stabilita’ oltre che di sapore gradevole.
E’ anche sentita l’esigenza di formulazioni che controllino l’igroscopicita’ di alcune sostanze. Cosi', ad esempio, e’ noto dalla letteratura che il bicarbonato di potassio può’ essere usato per la prevenzione dell'osteoporosi e dell’Ipertensione [New Engl. J. Med. 330. 1251, 1776 (1994) e brevetto statunitense US 5,171,583]. Tuttavia, polche’ questo sale presenta problemi di tollerabilità’ e di igroscopicita’, il poter disporre di una forma farmaceutica che permetta di governare questi Inconvenienti senza operare al contempo un controllo del rilascio del principio attivo costituisce una buona soluzione del problema.
Oggetto della presente invenzione e’ quindi la realizzazione di formulazioni in sospensione estemporanea per uso orale che, pur permettendo un pronto rilascio del principio attivo, evitino nel contempo quei problemi sopra accennati riscontrabili nelle comuni sospensioni a pronto uso.
E’ stato infatti trovato che, applicando per flimatura materiali lipidici allo stato fuso, eventualmente in presenza di additivi idrofili che fungano da elementi bagnanti, si possono ottenere formulazioni adatte alla sospensione estemporanea capaci di mascherare il sapore del principio attivo e di migliorarne le caratteristiche di stabilita’.
In particolare la presente invenzione consiste nella ricopertura con materiale lipidico allo stato fuso di microgranulati o cristalli di principio attivo aventi dimensioni comprese tra 50 - 500 pm e preferibilmente tra 100 - 300 pm in modo tale che i micro-nuclei ricoperti possano formare una sospensione rlcostituibile dal paziente immediatamente prima dell’uso per semplice aggiunta del sospendente.
La sospensione ricostituita al momento dell’uso e’ concepita in modo da permettere il rilascio del principio attivo solo dopo alcuni minuti. Cosi’ e’ possibile avere in sospensione miscele di principi attivi diversi, anche tra loro chimicamente Incompatibili, ed avere preparati con un buon mascheramento del sapore, senza peraltro che il rilascio del principio attivo dalla formulazione venga sostanzialmente influenzato. Tale rilascio Infatti avviene entro un intervallo dalla ricostituzione non superiore ai 60’ in relazione alla maggiore o minore solubilità’ del principio attivo nel sospendente usato.
Grazie all’Invenzione le condizioni di assimilazione della
sospensione mimano cosi’ le condizioni di assunzione di una compressa filmata che normalmente richiede un tempo variabile da 30 a 60’ prima che il principio attivo possa essere solubilizzato ed assorbito. La percentuale media di dissoluzione di una compressa viene infatti valutata da molte farmacopee essere pari al 75* in un tempo di 45’ [U.S. Pharmacopoela XXIII, pag. 1925].
E’ evidente la maggiore facilita’ di deglutizione, rispetto alla compressa, di un liquido che contiene il principio attivo sotto forma di granuli di ridotte dimensioni ricoperti con materiale lipidico.
Nell’arte precedente l’utilizzo di cere per la ricopertura di compresse, per la mescola con polveri o per la granulazione allo stato fuso e’ noto da diverso tempo.
Materiali cerosi sono stati utilizzati per formare matrici cerose di compresse o di granulati prevalentemente allo scopo di avere formulazioni a rilascio controllato [Pharm. Acta Helv. 564/5, 111 (1981)].
Il brevetto US 4,763,375 descrive la possibilità’ di avere cristalli di principi attivi solubili direttamente Incorporati in cere fuse e la possibilità’ di formare sospensioni estemporanee con o senza l’aggiunta di tensioattivi.
La domanda di brevetto EP 608,850 insegna come formare microgranulati aventi caratteristiche tali da poter essere facilmente sospesi in soluzioni acquose dopo flimatura.
I diversi principi attivi utilizzabili secondo la presente invenzione sono di preferenza trasformati in nuclei microgranulari appunto secondo il procedimento descritto dalla domanda EP 608,850. Ai fini dell’invenzione e’ Infatti estremamente importante disporre di microgranulati aventi caratteristiche morfologiche Idonee, sia alla successiva ricopertura, sia a realizzare una buona sospensione.
Al fine quindi di evitare che il materiale lipidico applicato sui nuclei abbia ad esplicare un eccessivo effetto ritardante sul rilascio del principio attivo, esso viene depositato a spruzzo sul microgranulato stesso in strato piu’ o meno sottile in funzione della diversa solubilità’ dell’Ingrediente attivo.
En teoria, se il principio attivo si presenta in forma cristallina omogenea, con cristalli di forma regolare e senza spigoli vivi, il materiale lipidico potrebbe essere applicato direttamente sul cristalli di principio attivo. E’ tuttavia evidente che una simile situazione, ancorché’ non impossibile, e’ del tutto particolare e può’ essere riscontrabile solo in un numero molto limitato di casi.
Nel caso della presente invenzione tale problema e’ comunque superabile in quanto sara’ sempre possibile ricorrere alla
microgranulazlone del principio attivo in modo da rendere il processo di ricopertura applicabile a qualunque principio attivo indipendentemente dalle sue caratteristiche cristalline e morfologiche.
Diverse tecniche sono in linea di principio utilizzabili per la ricopertura del nuclei. Alcune di queste pero' presentano delle limitazioni che ne rendono poco pratico l’uso industriale.
Cosi’, ad esempio, e’ nota la possibilità’ di fare ricoperture in bassine rotanti. Questa tecnologia non può’ pero’ essere applicata con successo al rivestimento di mlcrogranulati aventi dimensioni comprese tra 100 - 300 pm, a causa dei problemi di agglomerazione tra le particelle da rivestire.
La tecnologia di microincapsulazione, che Invece e’ gia’ stata applicata con successo per la ricopertura diretta di principi attivi (brevetto US 4,822,619), richiede l’uso di solventi ed e’ difficile e laboriosa da standardizzare.
E’ stato trovato che nel caso della presente invenzione la tecnologia più’ Idonea consiste nella ricopertura dei microgranuli in apparecchiatura a letto fluido permezzo del sistema Wurster* [Pharm. Res 7 (11), 1119 (1990)].
In tale sistema il materiale di ricopertura e’ spruzzato attraverso un ugello sulle particelle che vengono tenute sospese da un flusso di aria all’interno di un cilindro. Le particelle, dopo esposizione al materiale ricoprente, hanno la possibilità* di decelerare in una camera di espansione e di ricadere sul fondo del dispositivo per riprendere un nuovo ciclo di filmatura.
Tra i vari materiali adatti alla ricopertura, 1 materiali lipidici sono quelli risultati piu’ Idonei per conseguire lo scopo di avere le particelle ricoperte in modo tale che il rilascio del principio attivo inizi prevalentemente dopo 1 minuto (< 10% di prodotto rilasciato) e sia prevalentemente completato entro 45 minuti (> 75% di prodotto rilasciato).
E*'noto peraltro che i materiali lipidici, oltre ad essere idrofobici, sono difficilmente solubili nella maggior parte dei comuni solventi organici utilizzabili in campo farmaceutico. Ottimi solventi sarebbero infatti quelli clorurati, quali cloroformio, dicloroetano, tetracloruro di carbonio e simili, che pero’ hanno notevoli limitazioni per quanto riguarda gli aspetti tossicologici ed ambientali.
E’ stato quindi trovato, e fa parte della presente invenzione, che adattando a detti materiali la cosiddetta tecnologia delle cere fuse e’ possibile applicare sul mlcrogranuH uno strato di materiale lipidico in maniera controllata utilizzando come fluido di nebulizzazione solo aria compressa preriscaldata. In tal modo i materiali lipidici, mantenuti fusi, vengono nebulizzati nella quantità’ desiderata senza l’ausilio di alcun solvente organico sul microgranulato contenente il principio attivo.
Materiali lipidici idonei allo scopo, utilizzabili da soli o in miscela, sono:
mono-, di- e trigliceridi, prevalentemente saturi quali ad esemplo: monostearina, dipalmltlna, trlstearlna, sterotex';
acidi ed alcoli grassi quali: acido stearico, alcol cetilico, alcol stearllico;
esteri del glicole propilenico e del saccarosio quali: monostearato di glicole propllenico, monostearato di saccarosio e monopalmitato di saccarosio;
cere quali: cera d’api, cera candelilla, cera carnauba e simili.
Poiché’ i materiali lipidici sopracitatl sono notoriamente Idrofobici, la sospensione di microgranulati ricoperti solamente con tali materiali in una fase esterna polare o acquosa determinerebbe problemi di bagnabilita’ delle particelle sospese. Il mlcrogranulato tenderebbe Infatti a galleggiare e ad aderire alle pareti del contenitore di ricostituzione.
E’ stato anche trovato, e ciò’ fa parimenti parte della presente invenzione, che una buona soluzione al problema della bagnabilita’ e’ costituita dall’inserimento di uno strato di eccipiente bagnante applicato sui materiali lipidici stessi.
Materiali adatti sono i polimeri idrofili quali ad esempio: acetoftalato di cellulosa, idrossipropi1 metilcellulosa, polietilenglicole e simili. In ogni caso e' importante applicare il polimero in quantità’ tale da non creare una gastroresistenza o un controllo del rilascio oltre i limiti desiderati. Tale quantità’ di elemento idrofilo può’ essere compresa nell’intervallo tra lo 0,1% e il 5%, preferibilmente tra lo 0,5 e il 2% in peso del componente idrofilo rispetto al materiale lipidico ricoprente.
Il procedimento preferito per l’applicazione del componente bagnante e’ quello di incorpare nel film, da depositare sul micro-nucleo contenente l’igrediente attivo, la quantità’ sopra indicata di eccipiente Idrofilo.
Altri esempi di sostanze bagnanti idonee allo scopo sono tensioattivi Ionici quali: il sodio diottil solfosuccinato, il sodio lauril solfato o tensioattivi nonionici quali esteri parziali di acidi grassi ed anidridi del sorbitolo (Span) o loro addotti con catene di poiiossietilene (Tween).
Il microgranulato contenente il principio attivo cosi’ rivestito può’ essere ulteriormente formulato con l’aggiunta di altri eccipienti per la preparazione del cosldetto veicolo che verrà’ poi ricostituito con la fase esterna prima dell’uso in un opportuno contenitore.
Costituenti del veicolo possono essere :
agenti sospendenti o strutturanti quali: esteri della cellulosa, cellulosamicrocrlstallina, derivati dell'acido alglnico, derivati del poiivinilpirrolidone;
zuccheri che rappresentano il substrato del veicolo stesso, quali: saccarosio, sorbitolo, xilitolo, destrosio, mannitolo e simili;
sostanze tamponanti quali: addo citrico, sodio citrato, sodio fosfato e potassio fosfato, e simili;
aromatizzanti ed edulcoranti quali: saccarina, aspartame ed aromi comunemente usati nel settore farmaceutico.
Possono inoltre essere presenti sostanze per rafforzare il sapore, quali: addo citrico, cloruro di sodio, e slmili.
La miscela destinata alla sospensione, prima di essere ricostituita con l’opportuna fase esterna da parte del paziente, può’ essere ripartita in differenti forme di dosaggio.
Particolarmente conveniente e’ la bustina monodose, costituita generalmente da un accoppiato carta/alluminio/politene. Possono essere utilizzati accoppiati per bustine aventi 10 g/m<2 >di carta, da 10 a 20 μm di spessore di alluminio, 30 g/m<2 >di politene.
Un altro forma di dosaggio monodose e’ costituito da flaconcini con tappo a serbatolo. Hanno il vantaggio che in essi il veicolo e’ già’ presente nella fase liquida contenuta nel flacone, mentre nel tappo serbatolo sono conservate le particelle microgranulari rivestite.
L’utilizzatore, rimosso un anello di protezione, può’ rompere il tappo serbatoio per pressione facendo cadere i microgranuli nella parte sottostante contenente il veicolo liquido.
Per somministrazioni che richiedono dosi multiple può’ essere usata una forma di dosaggio comprendente un flacone pluridose contenente una miscela di mlcrogranuli rivestiti e di veicolo. L’utilizzatore potrà’ dosare tale miscela mediante opportuni misurini per solidi e, quindi, ricostituire la quantità’ di sospensione necessaria.
Una valutazione del tempo di rilascio del principio attivo dalla formulazione viene effettuata disperdendo il microgranulato rivestito con materiale lipidico in acqua, quindi prelevando a tempi differenti una porzione di soluzione, dopo aver filtrato la sospensione presente, e determinandone il contenuto in principio attivo. La ricopertura del microgranulato con materiale lipidico deve essere tale che per il tempo necessario alla sua ricostituzione con acqua - circa un minuto - non ci sia rilascio del principio attivo e che dopo 45 minuti la cessione sia completa, in modo da evitare i fenomeni di lento rilascio, che non sono nello scopo della presente invenzione.
Vengono qui di seguito forniti alcuni esempi che hanno il solo fine di meglio illustrare l’invenzione in oggetto dimostrandone 1 vantaggi e l'applicabilita’, senza tuttavia costituire una limitazione della stessa.
ESEMPIO 1
Formulazione microgranulare di bicarbonatodi potassio 2 Kg di bicarbonato di potassio vengono mescolati con lattosio e polivinilplrrolidone K 30 e bagnati con 100 mi di acqua in un granulatore Fielder P25. Dopo aggiunta di acqua e dopo 10’ di granulazione 11 granulato e’ seccato e vagliato fino ad ottenere una frazione di granuli aventi dimensioni comprese tra 100 pm e 300 pm. Sul granulato viene quindi applicata una miscela di lipidi aventi la seguente composizione :
I lipidi sono preventivamente fusi ad una temperatura di circa 110°C e sono quindi spruzzati allo stato fuso, mantenendo la temperatura a circa 80*C usando aria compressa preriscaldata alla temperatura di 125’C e alla pressione di 3 bar. Il processo di spruzzatura viene condotto con inserto Wurster da 7" su una apparecchiatura GPCG3 Glatt. Il quantitativo di materiale lipidico e’ pari all’ 15X p/p rispetto al granulato ed e’ spruzzato ad una velocita’ di 2,5 g/min. Nella fase finale del processo di ricopertura viene disperso nel lipidi fusi sodio lauriIsolfato in quantità’ pari all’1% rispetto al peso del lipidi utilizzati. Il mlcrogranulato cosi’ rivestito presenta una buona dlspersibilita’ in acqua.
ESEMPIO 2
Composizioni microgranularl insapori di dlltiazem a pronto rilascio Con la metodica descritta nell’ Esemplo 1, viene preparato un mlcrogranulato avente la seguente composizione:
Dopo esslcamento, viene separata per setacciamento la frazione di granuli aventi dimensioni comprese fra 125 e 300 pm. Mediante apparecchiatura Glatt GPCG 3 con Inserto Wurster da 7" ed ugello da 1.2 mm, si applica una composizione costituita dalla stessa miscela di componenti in due diverse formulazioni (I e II):
I componenti lipidici vengono fusi ad una temperatura superiore agli 80°C e vengono poi spruzzati con una pompa avente portata di 3.2 g/minuto ed una pressione di nebulizzazione di 3 bar utilizzando aria compressa preriscaldata alla temperatura di 120*C.
Vengono realizzate le seguenti 9 diverse prove di ricopertura (A-I) nelle quali e’ Indicata la percentuale di materiale ricoprente e la rispettiva percentuale di tensioattivo (diottilsolfosuccinato sodico - DONS)
eventualmente aggiunto:
Nelle formulazioni D ed I, la percentuale di tensioattivo viene calcolata rispetto alle cere e viene aggiunta alla fine incorporandola direttamente nel materiale lipidico.
ESEMPIO 3
Prove di dissoluzione delle formulazioni contenenti dlltiazem La dissoluzione delle formulazioni (A-I) dell’Esempio 2 viene determinata secondo la procedura riportato nella USP XXIII, pag. 1787. Si utilizzano 900 ml di acqua distillata e lettura spettrofotometrica alla lunghezza d’onda di 240 nm. Viene prelevato 1 mi di soluzione rispettivamente ad 1’, 30’ e 45’ dall’inizio della prova. Nella seguente Tabella I sono riportati i valori percentuali di diltlazem trovati in soluzione per ognuna delle formulazioni analizzate.
TABELLA I
ESEMPIO 4
Preparazione di bustinemonodosedi diltiazem a pronto rilascio 3,45 Kg di fase granulare ricoperta secondo la formulazione B dell’Esempio 2 e 3 vengono mescolati con un veicolo costituito da:
La miscela risultante viene dosata in 10.000 bustine da 3 g contenenti ciascuna 60 mg di dlltiazem cloridrato con una imbustinatrice Marchesini. La composizione di ogni bustina e' carta 30 g/m<2>, alluminio 12 pm e politene 40 g/m<2>.
ESEMPIO 5
Microgranulare di paracetamolo permascheramentodel sapore
Con la metodica descritta nell’Esempio 1, viene preparato un microgranulato avente la seguente composizione: paracetamolo 50%, lattosio 40%, polivinilpirrolidone (PVP K30) 10%. Dopo granulazione con acqua, essicamento e setacciatura su rete da 0,6 mm separando la frazione compresa fra 100 e 300 pm, il granulato cosi’ ottenuto viene ricoperto seguendo le condizioni previste dall’Esempio 2 con una miscela lipidica contenente glicerll monostearato 80% e cera carnauba 20%. Il granulato ricoperto viene mescolato con un veicolo in modo che dopo ripartizione in bustine, ogni bustina risulti avere la seguente composizione :
Il pollsorbato 80 viene fatto assorbire sulla silice precipitata prima di essere mescolato con gli altri eccipienti della bustina.
ESEMPIO 6
Sospensione a pronto rilascio di naprossene con mascheramento del sapore Con la metodica descritta nell’ Esemplo 1, viene preparato un mlcrogranulato avente la seguente composizione: 3200 g di naprossene micronizzato, 400 g di polivinilpirrolidone (PVP K30), 400 g di lattosio e 30 g di polietilene glicole (PEG 6000). Dopo mescolamento per 5 minuti, s1 addizionano 500 mi di acqua spruzzata a 2 bar sotto agitazione e la miscela viene mescolata per ulteriori 15 minuti fino a formazione e sferonizzazione dei microgranuli. Si essicca per 2 ore a 35°C in forno statico fino ad un’umidità’ residua compresa fra il 4 - 5% in peso e si vaglia con setaccio da 0.6 mm separando la frazione di microgranull compresa fra 90 e 300 μm. Al granulato cosi’ ottenuto viene applicata una miscela lipidica avente la seguente composizione (Formula III):
Vengono realizzate le seguenti 6 diverse prove di ricopertura (L-P) nelle quali e’ Indicata la percentuale di materiale ricoprente e la rispettiva percentuale di tensioattivo (Methocel* E15LV) eventualmente aggiunto. Nel caso delle formulazioni N, 0, P, il Methocel viene spruzzato dopo averlo sciolto in una miscela 80:20 di metanolo e acqua.
ESEMPIO 7
Prove di dissoluzionedelle formulazioni contenenti naprossene La dissoluzione delle formulazioni L-Q viene effettuata secondo la metodica rlportat nell’Esempio 3, utilizzando tampone fosfato a pH 7,4 come medium e leggendo l’assorbimento spettrofotometrico a 330 nm. I risultati sono riportati nella seguente Tabella II.
TABELLA II
ESEMPIO 8
Sospensione a pronto rilasciodi ibuprofene con mascheramento del sapore per uso pediatrico
Una miscela costituita da 400 g di ibuprofene micronizzato, 500 g di lattosio e 100 g di polivinilpirrolidone viene mescolata per 5 minuti e granulata con 210 mi di acqua per 20 minuti. La miscela viene quindi essiccata a 40*C in letto fluido per 10 minuti fino ad una umidita’ relativa residua di circa il 5% in peso. Si separa la frazione compresa fra 100 e 300 pm e si applica una composizione lipidica costituita da Sterotex* a cui viene aggiunto l’1% di polietllengìicole (PEG 6000) nella fase finale di flimatura. Il microgranulato cosi’ rivestito viene dosato nel serbatoio di flaconcini monodose aventi come veicolo una soluzione di 8 mi avente la seguente composizione :
Prima dell’uso il contenuto microgranulare del tappo serbatoio (pari a 100 mg di ibuprofene) viene messo in contatto con il liquido del flaconcino e dopo agitazione può’ essere assunto dal paziente.
ESEMPIO 9
Sospensione estemporanea di moguisteina con mascheramento del sapore
Una miscela costituita da moguisteina 49%, polivinilpirrolidone (PVP K30) 10%, lattosio 40% e polietilenglicole (PEG 6000) 1%, viene mescolata in un Impastatore-granulatore Fielder P25. Alla miscela viene aggiunta una soluzione acquosa alla velocita’ di 25 ml/min usando un ugello da 0.8 mm ed una pressione di spruzzo da 2 bar. Per circa 20’ si impasta alla velocita’ di 200 rpm, quindi si lascia sferonizzare il granulato per altri 15’. Il granulato dopo essiccamento viene separato per setacciamento ottenendo una frazione avente dimensioni comprese fra 100 e 300 μm. Il microgranulato viene poi ricoperto con una miscela lipidica avente la seguente composizione:
A questa miscela nella fase finale di spruzzatura viene aggiunto per dispersione nella massa fusa l’1% in peso (rispetto alla miscela) di sodio diottilsolfosuccinato. Il peso della miscela ricoprente e’ il 5% del peso di microgranulato da ricoprire. Il granulato ricoperto viene poi mescolato con un veicolo in modo che, dopo ripartizione in bustine, ogni bustina risulti avere la seguente composizione:
Componenete peso(mg)

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica a pronto rilascio per somministrazione in sospensione liquida di principi attivi, comprendente: a) una pluralità’ di nuclei di dimensioni comprese tra 50 e 500 μm costituiti da un principio attivo in forma microcristallIna o da microgranuli contenenti, oltre al principio attivo opportuni eccipienti di granulazione; b) un rivestimento depositato allo stato fuso su detti nuclei costituito da una miscela contenente materiale lipidico ed eventualmente un additivo idrofilo in proporzione minoritaria.
  2. 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che non piu’ del 10% del principio attivo e’ rilasciato entro 1 minuto dalla somministrazione della composizione e che almeno il 75% del principio attivo e’ rilasciato entro 45 minuti.
  3. 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che gli eccipienti di granulazione compresi nel nucleo mlcrogranulare sono selezionati tra: fosfato di calcio bibasico, lattosio, celluiosa microcristal1ina, amido, talco, zuccheri, polivinilpirrolidone, copolimero polivinilpirrolidone-vinilacetato, sodio fosfato, acido citrico ed acido tartarico.
  4. 4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che il materiale lipidico componente la miscela di ricopertura e’ selezionato tra: mono-, di- e triglicerldl prevalentemente saturi, acidi ed alcoli grassi, esteri del glicole propilenico, esteri del saccarosio o cere.
  5. 5. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4 caratterizzata dal fatto che il materiale lipidico e’ selezionato tra: monostearina, dipalmltina, tristearlna, Sterotex , addo stearico, alcol cetilico, alcol stearilico, monostearato di glicole propllenico, monostearato di saccarosio, monopalmltato di saccarosio, cera d’api, cera candelllla e cera carnauba.
  6. 6. Composizione farmaceutica secondo le precedenti rivendicazioni caratterizzata dal fatto che l’additivo idrofilo nella miscela di rivestimento e’ un polimero Idrofilo o una sostanza con proprietà' tensioattive.
  7. 7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto che l’additivo idrofilo e’ selezionato nel gruppo comprendente: cellulosa acetoftalato, idrossipropilmetilcellulosa, idrossletilcellulosa, idrossipropilcellulosa, sodio diottilsolfosuccinato, sodio laurilsolfato, polietilenglicole, esteri parziali di addi grassi ed anidridi del sorbitolo (Span) o loro addotti con catene di poliossietilene (Tween).
  8. 8. Composizione farmaceutica secondo le precedenti rivendicazioni caratterizzata dal fatto che il rapporto in peso tra 11 materiale costituente i nuclei e la miscela ricoprente e’ compreso nell’Intervallo 5 - 25% in relazione alla solubilità’ in acqua del principio attivo da somministrare.
  9. 9. Composizione farmaceutica secondo le precedenti rivendicazioni caratterizzata dal fatto che il rapporto in peso tra l’additivo idrofilo ed il materiale lipidico e’ compreso nell’intervallo 0,1% - 5%, preferibilmente 0,5 - 2%, rispetto al materiale lipidico di ricopertura.
  10. 10. Uso della composizione farmaceutica secondo le precedenti rivendicazioni per la preparazione di una sospensione a pronto rilascio per la somministrazione orale di principi attivi aventi sgradevole palatabi1ita’ o scarsa stabilita’ nel veicolo di somministrazione.
  11. 11. Uso della composizione farmaceutica secondo le precedenti rivendicazioni per la preparazione di una sospensione a pronto rilascio per la somministrazione orale di una miscela di piu’ ingredienti attivi contemporaneamente presenti nella stessa unita’ di dosaggio.
  12. 12. Uso della composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto di poter modulare le quantità’ dei diversi componenti lamiscela di ingredienti attivi presenti nella stessa unita' di dosaggio in funzione di uno specifico trattamento terapeutico personalizzato.
  13. 13. Uso della composizione farmaceutica secondo le precedenti rivendicazioni per la somministrazione orale di principi attivi compresi nel gruppo costituito da: diltiazem, ibuprofene, moguisteina, naprossene, paracetamolo e potassio bicarbonato.
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