JP2552785B2 - 水中にて迅速に懸濁する医薬組成物 - Google Patents

水中にて迅速に懸濁する医薬組成物

Info

Publication number
JP2552785B2
JP2552785B2 JP3511640A JP51164091A JP2552785B2 JP 2552785 B2 JP2552785 B2 JP 2552785B2 JP 3511640 A JP3511640 A JP 3511640A JP 51164091 A JP51164091 A JP 51164091A JP 2552785 B2 JP2552785 B2 JP 2552785B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
water
drug
suspension
composition
thickener
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP3511640A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05501421A (ja
Inventor
ツェマ，マルコ
マペッリ，ルイージ・ジョバンニ
マルコーニ，マルコ・ジュゼッペ・ラッファエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
YUURANDO INTERN SpA
Original Assignee
YUURANDO INTERN SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by YUURANDO INTERN SpA filed Critical YUURANDO INTERN SpA
Publication of JPH05501421A publication Critical patent/JPH05501421A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2552785B2 publication Critical patent/JP2552785B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
    • F02B—INTERNAL-COMBUSTION PISTON ENGINES; COMBUSTION ENGINES IN GENERAL
    • F02B2275/00—Other engines, components or details, not provided for in other groups of this subclass
    • F02B2275/14—Direct injection into combustion chamber

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤、特に使用する際にその内容物を水中に
注ぐ、単一用量のサッシェ形におけるマイクロカプセル
の薬剤の投与に適した医薬処方に関する。該処方の製造
方法もまた包含する。
以下、明細書および請求の範囲において、主として、
マイクロカプセルまたはマイクロカプセル化薬剤なる語
を用いるが、本発明はさらに、水または飲用に適する水
性液体（ミルク、果汁等）に不溶のまたはわずかに溶解
する、即時または均質な懸濁液を得ることが望ましい固
形薬剤粒子（粉末、結晶、顆粒）に適用することもでき
る。
以下、明細書および請求の範囲において、 −「マイクロカプセル」なる語は、薬剤粒子、粉末、結
晶、顆粒、ペレット、さらにはポリマー膜にて被覆され
た液体滴剤をいうのに用いられ、 −「マイクロカプセル化」なる語は、一般に、膜の塗布
に用いる方法であり、 −「パケットまたは単一用量のサッシェ」なる語は、一
回用量の薬剤と該処方の賦形剤を含有する容器であり、 −「増粘物質または沈澱防止物質」なる語は、水に溶解
し、固形粒子を懸濁させたまま、密度および粘度を増加
させる物質をいう。
マイクロカプセル化は、以前から公知の方法であり、
天然または合成ポリマーに基づく連続フィルムで物質を
被覆することからなる。
マイクロカプセル化法は多数ある。これらの方法およ
びその関連特許の多くが開示され、共にエム・エッチ・
グットチョ（M.H.Guttcho）による「マイクロカプセル
およびマイクロカプセル化技法」（1976年発行）および
「マイクロカプセルおよび他のカプセル;1975年からの
進歩」（1979年発行）に記載されている。好ましい方法
は、適当な装置を用い、粒子の回りに膜を噴霧すること
からなる機械コーティング方法を記載するディー・イー
・ワースター（D.E.Wurster）による米国特許第3,196,8
27号および第3,253,944号に記載されている方法、およ
び膜を形成するポリマーを適当な溶媒またはマイクロカ
プセル化ビヒクルに溶かし、溶かすべき物質をこの溶液
に懸濁させ、撹拌状態にて保持する、コアセルベーショ
ンおよび相分離に基づく物理化学的被覆方法を記載する
米国特許第3,415,758号、第3,155,590号および第3,341,
416号に開示されている方法である。
被覆すべき物質の周囲にあるポリマーのコアセルベー
ションは、例えば、温度の変化、ビヒクル中に別のより
可溶性ポリマーを添加すること、膜を構成するポリマー
の非溶媒を添加することのような種々の方法にて得られ
る。該膜を硬化させ、そして、例えば、濾過または遠心
分離によりマイクロカプセルをビヒクルから分離し、最
後に乾燥することができる。
医薬分野において、マイクロカプセル化は、薬剤放出
速度を減速させ、薬剤が胃腸粘膜と接触することにより
生じる刺激を予防し、薬剤を減成から保護し、相互に反
応する薬剤を分離し、例えば、液状からマイクロカプセ
ルより構成される粉末に変形するような薬剤をより容易
な使用形態に変えるために用いられ、不快な味をマスキ
ングする。
薬剤、特にマイクロカプセル化薬剤の経口投与用の通
常の投与形は、単一用量のサッシェの形態である。さら
に、１つだけでなく、高用量の薬剤を投与しなければな
らない場合、この形態は最も都合のよい方法である。マ
イクロカプセルを含有する単一用量のサッシェは、ジェ
イ・アール・ニクソン（J.R.Nixon）による「マイクロ
カプセル化」、第７章、第93頁に開示されているよう
に、ペーストにて、さらには時々、工業的規模にて製造
される。
しかしながら、該単一用量のサッシェは、しばしば、
特にマイクロカプセル膜を形成するポリマー（例えば、
セルロースまたはワックス状物質を基部とするポリマ
ー）の水拒絶（hydrorepulsion）により、およびマイク
ロカプセル化物質の、すなわち、該マイクロカプセルの
比重により種々の欠点を示す。
事実、サッシェの内容物を、通常、一杯のグラスの水
または果汁またはミルクに注いだ場合、該マイクロカプ
セルは、該グラスの底に沈澱物を形成するか、またはそ
の表面に浮遊し、一部がグラスの壁に付着した。これ
は、服用した薬剤の量を著しく不正確とし、ならびに浮
遊している粒子を見た患者によりほとんど許容されない
か、または沈澱した粒子の塊が認められるグラスの底に
ある内容物を飲み込んだ場合、口または喉中にて不快な
こすり落とす感覚を付与する。
増粘物質の添加は、マイクロカプセルの分離を遅らせ
ることができ、さらには排除するかもしれないが、実
際、これらの物質は、水との接触で、ゆっくりと、かつ
激しい機械的攪拌の手段によってのみ溶解する塊りを形
成する傾向にあるため、負の結果をもたらした。これら
増粘物質を、他の処方成分と一緒に従来の粉末ミキサー
にて混合することにより分散させる試みがなされた。こ
の方法では、塊の形成を回避することができず、いくら
か減少させるだけであった。
前記問題は、主として： １）増粘剤を微粉化し、 ２）該増粘剤を、さらに結合剤を含む有機溶液中に懸濁
させ、 ３）該懸濁液を水に容易に可溶な物質（糖、ソルビトー
ル）の表面に噴霧することにより塗布し、および ４）得られた生成物を乾燥させ、マイクロカプセルと一
度に混合し、フレーバー剤を用いて単一用量のサッシェ
に充填する ことからなる処方およびその製造方法に関するイタリア
特許第1183574号に記載されている発明によって解決さ
れた。
前記特許の実施例に記載されているように、該サッシ
ェの内容物を水中に注ぎ、攪拌すると、約１分で、均質
なマイクロカプセルの懸濁液が得られる。
しかしながら、実際には、サッシェの内容物を水中に
注いだ後、患者は、少なくとも60秒間もスプーンで攪拌
することはなく、最大20〜30秒後には攪拌を停止してい
る。この時点では増粘剤はまだ十分に溶解しておらず、
そのため均質な懸濁液は得られず、前記の問題点はいく
らか解決されるにすぎない。
そこで、混合時間を短縮する方法を見出だす必要があ
ると考えられた。この問題を解決すべく研究を行ってい
る間に、意外にも、酸および塩基物質を添加すると、わ
ずか15〜20秒間混合するだけで、一般に、液体の増粘性
およびマイクロカプセルの均質な懸濁液が得られること
が見出された。
本発明によれば、 ａ） 実質的に水不溶性であるか、またはマイクロカプ
セル化された薬剤； ｂ） 増粘剤または沈澱防止剤； ｃ） 医薬上許容される酸； ｄ） 医薬上許容される炭酸塩または重炭酸塩からな
り、該組成物を水と混合した場合、30秒以内に薬剤の均
質な懸濁液が得られるように、ｃ＋d:bの重量比が1:1.5
〜1:15であり、ｃ＋ｄの量が増粘剤または沈澱防止剤
ｂ）の迅速な水和を得るのに十分であるが、発泡を生じ
させるのに不十分であることからなる、水に添加して薬
剤の懸濁液を生成する固形医薬組成物が得られる。
しかしながら、酸および塩基物質を完全に増粘物質と
混合することが必要であり、それには、該物質は、増粘
剤を含有する懸濁液を適用するのに用いる有機溶媒に溶
解するか、または微粉末形にて懸濁しなければならな
い。
本発明によれば、消費者に許容される物、さらに詳し
くは容易にかつ完全に受け入れられる物を作り出すのに
必要な攪拌時間は、前記特許の攪拌問題に対して1/3〜1
/4まで短縮される。
酸性物質および塩基の処方への添加は発泡が生じない
ようになされ、実際、実験から明らかなように、該発泡
は回避すべきであり、二酸化炭素の泡形成により増粘剤
で被覆した顆粒は浮かんだ状態のままとなる傾向があ
り、この物質の溶解を遅らせ、所望の効果に対して反対
の効果を生じさせることに留意する必要がある。
したがって、形成される二酸化炭素の量は、まさに個
々に粒子が相互に分離状態を保持し、かくして増粘剤の
迅速な水和作用を生じさせるに十分でなければならな
い。
従って、実験的に測定した場合、所望の効果、すなわ
ち、増粘剤の迅速な水和および短い混合時間を得るに
は、該塩基および酸物質を： −該増粘剤と十分に混合し；増粘剤を懸濁させる溶媒中
にそれらを溶かし、または溶解しない場合には、増粘剤
と同じ粒度分析までそれらを微粉化し、増粘剤と一緒に
懸濁させることにより所望の効果を得る； −発泡させることなく、所望の効果を得るに十分な量に
て； −相互におよび増粘剤と適当な比率とすることが必要で
ある。
すでに示したように、マイクロカプセルは、種々の方
法にて製造することができる；ただし、薬剤を被覆する
膜は医薬用途用の適当なポリマーによって構成されるべ
きである。
マイクロカプセルは、通常、ポリマーの３〜50重量％
で、薬剤の50〜97重量％からなる。該膜を構成するポリ
マーは、薬剤を放出させ、薬剤を吸収させるために、透
水性であるか、または胃腸液中に可溶でなければならな
い。
用いるポリマーはエチルセルロースであることが好ま
しく、限定するものではなく、例示として、ポリマーは
また、例えば、ポリアクリレート、ポリメタクリレー
ト、ポリビニルクロリド、ポリビニルアルコール、ポリ
エチレン、ポリアミド、ポリシロキサン、セルロースア
セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピル−メチルセルロースアセテートスクシ
ネート、セルロースアセテートトリメリテート、マレイ
ン酸コポリマー、フタル酸誘導体、ならびにまたゼラチ
ン、アラビアガムおよびシェラック（Shellac）のよう
な天然原料のポリマーを挙げることができる。
マイクロカプセルに含まれる薬剤に関しては、液体ま
たは粉末形、結晶または粒状形のいずれの薬理学上活性
な物質を、適当なマイクロカプセル化法を用いてポリマ
ー膜で被覆することができる。限定するものではなく、
例示として、以下の薬剤が挙げられる：テオフィリン、
アミノフィリン、アセチルサリチル酸、パラセタモー
ル、イブプロフェン、シメチジン、臭化水素酸デキスト
ロメトルファン、塩酸ノスカピン、塩酸フェニレフリ
ン、ナトリウムジクロキサシリン、ナトリウムフルクロ
キサシリン、バカンピシリン、メトクロプラミド、プソ
イドエフェドリン、塩酸アンブロキソール。
用いるべき酸および塩基物質の量に関しては、これら
の物質、酸および塩基の総量と増粘剤の量の間で、重量
比が1:1.5〜1:15であることが好ましい。
しかしながら、酸と塩基物質の間で用いるべき比率に
関しては、酸と塩基物質の重量比が1:0.5〜1:1.5である
ことが好ましい。
ここに、本発明の目的である方法を記載する。この方
法は、増粘剤を、他の成分、好ましくは、限定するもの
ではないが、甘味剤の中間に分散させることからなり、
その結果、単一用量のサッシェの内容物を水、または別
の水性溶媒中に注いだ場合、増粘剤の迅速な溶解があ
り、塊の形成、特にマイクロカプセルの分離（浮遊およ
び沈澱）を回避するために、15〜20秒で、溶媒に十分な
粘度を付与し、マイクロカプセルを均質な懸濁液に維持
する。
本発明は、組成物を水と混合した場合、薬剤の均質な
懸濁液が30秒以内に得られるように、前記のような、
ｂ）増塩剤または沈澱防止剤、ｃ）医薬上許容される
酸、ｄ）炭酸塩および重炭酸塩から選択される医薬上許
容される塩基およびａ）水不溶性またはマイクロカプセ
ル化薬剤を混合することからなり、ここにｃ＋d:bの比
率が1:1.5〜1:15で、ｃ＋ｄの量が増粘剤または沈澱防
止剤ｂ）の迅速な水和を得るに十分であるが、発泡を得
るのに不十分である医薬組成物の製造方法を包含する。
好ましい方法は、実質的に以下の操作からなる： １）微粉化し、粉砕し、またはいずれかして粒度分析が
150μｍまたはさらに好ましくは75μｍ以下である増粘
物質を使用し； ２）微粉化し、粉砕し、またはいずれかして粒度分析が
増粘物質と同じである、溶媒に溶けない酸または塩基物
質を用い； ３）微粉末の増粘物質を結合剤含有の溶媒中に懸濁さ
せ；ここで、増粘剤は結合物質が溶解する溶媒に不溶で
あるか、または少なくともほんのわずかに可溶なもので
なければならず；この結合剤は、順次、明らかに溶媒に
可溶であり、増粘剤の粒子を担体に結合させるが、また
水と接触して迅速に一度に増粘剤の粒子を放出するため
に水溶性でなければならない； ４）該塩基および酸物質を前記３）の懸濁液に懸濁また
は溶解させ； ５）このようにして得られた懸濁液を、処方の１以上の
成分の顆粒または結晶に塗布し、単一用量のサッシェに
詰める。
該処方の１つの成分の結晶または顆粒を、適当なミキ
サー、例えば、遊星形ミキサー、コーティングパン、横
型逆粒ボールミキサー、渦巻状遠心機を備えた不連続ミ
キサーまたはその類似ミキサーにいれる。これには、好
ましくは、甘味剤を用いるか、または該処方の種々の成
分の他の混合物として別の水溶性賦形剤を用いることが
できる。
ついで、３）および４）に記載されている懸濁液を１
または２段階にてミキサー中にゆっくりと注ぐかまたは
噴霧する。該懸濁液を混合し、固形賦形剤の顆粒または
結晶の回りに該懸濁液を均質に分散させる。
６）こうして限られた生成物をオーブンまたはフルイド
または該ミキサー中にて乾燥させる。溶媒を蒸発させ、
増粘剤の粒子は「スタック（stuck）」を保持し、固形
賦形剤の顆粒または結晶の回りに均質に分散する。
最後に、得られた生成物をシーブに付す。
限定するものではないが、例示として以下に使用可能
なあ増粘物質を挙げる： 有用な増粘物質として、限定するものではなく、例示
として以下の；アルギナート、カラゲーニン、寒天−寒
天、トラガカントガム、キサンタンガム、グアールガ
ム、カロバガム、カラヤガム、修飾コーンスターチ、カ
ルボキシメチルセルロース、結晶セルロースの単独また
は別の親水コロイド（例えば、FMCコーポーレイション
のアビセル（AVICEL）RC−591）との組み合わせが挙げ
られる。結合剤として、限定するものではなく、例示と
して以下の；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、ゼラチン、スターチ、修飾スタ
ーチ、アラビアガムが挙げられる。
増粘剤含有の懸濁液を塗布することができる不活性賦
形剤として、限定するものではなく、例示として以下
の；シュークロース、ラクトース、フルクトース、マン
ニトール、無水ソルビトール、マルトデキストリン、グ
リシン、アラニンおよびペンタエリトリトが挙げられ
る。
酸物質として、限定するものではなく、例示として以
下の；酒石酸、クエン酸、マレイン酸、アスコルビン酸
およびフマル酸が挙げられる。
塩機物質として、限定するものではなく、例示として
以下の；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナト
リウムおよび他の水溶性カルボン酸塩が挙げられる。
また、透水性を促進するため界面活性剤と添加するこ
とも可能であり、限定するものではないが、例示とし
て；ナトリウムジオクチルスルホスクシネート、ナトリ
ウムラウリルスルフェート、ソルビトールおよびソルビ
タンと脂肪酸との種々のエステル等が挙げられる。
該界面活性剤は、たとえ前記方法の段階３）にて加え
るか、または他の固形賦形剤との微粉形にて混合するこ
とが好ましいとしても、いずれの操作段階で加えること
もできる。
単一用量のサッシェは種々の材料にて製造することが
できるが、好ましくは、不透水性を十分に保証するた
め、アルミニウムホイルを紙と無毒のプラスチックおよ
び熱密封材料のフィルムと一緒にする。
単一用量のサッシェを、薬剤、前記方法にて製造した
顆粒および最終処方に必要な他の賦形剤、例えば、フレ
ーバー剤および着色剤のマイクロカプセルの混合物をそ
の中に入れている充填塔を用い、適当な機械で充填す
る。しかしながら、改良された精度の投与量を付与する
ため、薬剤と他の賦形剤の混合物のマイクロカプセルを
別々にサッシェに充填する対の充填塔を備えた機械を用
いることが好ましい。
以下の実施例は、何ら本発明の操作の目的および範囲
を限定するものと考えるのではなく、単に、本発明の操
作の例示として考えるべきである。
実施例１ Ａ）懸濁化した顆粒の製造 95％エチルアルコール750gを２リットルのビーカーに
入れる。
ポリビニルピロリドンK30 51g、酸サッカリン3g、ク
エン酸50gを加え、完全に溶液になるまで攪拌を続け
た。攪拌しながら、微粉化重炭酸ナトリウム（75μｍ以
下の粒度分析）69gおよび75μｍ以下の粒度分析を有す
るキサンタンガム210gを加える。均質な懸濁液が得られ
るまで攪拌する。この懸濁液を700μｍ以下の粒度分析
を有するソルビトール顆粒の表面に塗布する。
該懸濁液を逆転横型ボールミキサーに入れたソルビト
ール顆粒2616g上に注ぎ、この操作を実施する。
該顆粒を、通風乾燥機中、約40℃で14時間乾燥させ、
700μｍのシーブに付す。
Ｂ）単一用量のサッシェの製造 キューブミキサー中、Ａ）にて得られた顆粒2000g
を、顆粒ソルビトール912gとエチルセルロース膜および
850mg/gの力価を有する塩酸アンブロキソール（ambroxo
l HCl）のマイクロカプセル88.2gと均質に混合する。
該混合物を紙／アルミニウム／熱密封ポリエチレン製
の単一用量のサッシェに分ける。
混合物3000mgは、塩酸アンブロキソール75mgを含有す
る。
Ｃ）サッシェの内容物をグラス半分の水（約50ml）中に
注ぎ、ティースプーンで約15秒間攪拌し、服用に適した
均質な懸濁液を得る。
実施例２ Ａ）懸濁した顆粒の製造 ２リットルのビーカーに、95％エチルアルコール1600
mlを入れる。
ポリビニルピロリドンK30 72g、酸サッカリン4.5g、
酒石酸77.7gを加え、完全に溶液になるまで攪拌する。
攪拌しながら、粉砕した重炭酸ナトリウム（粒度分析
50μｍ以下）55gおよびグアールガム（粒度分析50μｍ
以下）1452gを加える。
均質な懸濁液が得られるまで攪拌する。
粒度分析700μｍ以下の粉砕したラクトースの表面に
該懸濁液を塗布する。
粉砕したラクトース700gを実験用ミキサーに入れ、前
記の得られた懸濁液と混合してこの操作を実施する。
該顆粒をカバーして乾燥させ、700μｍメッシュのシ
ーブに付す。
該顆粒を、通風乾燥機中、約40℃で14時間乾燥させ、
250μｍ以下のフラクションを除去する。
Ｂ）単一用量のサッシェの製造 Ｖミキサーに、Ａ）にて得られた顆粒250g、粒状ラク
トース50g、セルロースアセテートフタレート膜および9
09mg/gの力価を有するイブプロフェンのマイクロカプセ
ル97g、タルク1gとミントフレーバー2gを入れる。
該混合物を紙／アルミニウム／熱密封ポリエチレン製
の単一用量のサッシェに分ける。
該混合物4gは、イブプロフェン800mgを含有する。
Ｃ）サッシェの内容物をグラス半分の水（約50ml）中に
注ぎ、ティースプーンで約25秒間攪拌し、服用に適した
均質な懸濁液を得た。
実施例３ Ａ）懸濁した顆粒の製造 ５リットルのビーカーに、95％エチルアルコール2000
mlを入れる。
ポリビニルピロリドンK30 120g、無水クエン酸72gを
加え、完全な溶液が得られるまで攪拌する。
攪拌しながら、粉砕した重炭酸ナトリウム（粒度分析
100μｍ以下）48gおよびキサンタンガム（粒度分析100
μｍ以下）1200gを加える。
均質な懸濁液が得られるまで攪拌する。
粒度分析210〜700μｍのシュークロース顆粒の表面に
該懸濁液を塗布する。
該懸濁液を平坦な底部の実験用コーティングパンに置
いたシュークロース顆粒8140gに噴霧してこの操作を実
施する。
該コーティングパンの顆粒を乾燥させ、850μｍのシ
ープに付す。
Ｂ）単一用量のサッシェの製造 キューブミキサーに、Ａ）にて得られた顆粒2000g、
粒状シュークロース620g、塩化カリウムのマイクロカプ
セル880g（力価860mg/g、エチルセルロース膜、P.R.8:
1）、タルク0.5gとチェリーフレーバー1.5gを入れる。
該混合物を紙／アルミニウム／熱密封ポリエチレン製
の単一用量のサッシェに分ける。
該混合物350mgは、塩化カリウム750mgを含有する。
Ｃ）サッシェの内容物をグラス半分の水（約50ml）中に
注ぎ、ティースプーンで約15秒間攪拌し、服用に適した
均質な懸濁液を得た。
実施例４ Ａ）懸濁した顆粒の製造 95％エチルアルコール250mlを１リットルのビーカー
に入れる。
ポリビニルピロリドンK30 20g、酸サッカリン1g、無
水クエン酸12.5gを加え、完全に溶液になるまで攪拌す
る。
攪拌しながら、粉砕した重炭酸ナトリウム（粒度分析
50μｍ以下）16.25gおよびキサンタンガム（粒度分析50
μｍ以下）110gを加える。
粒度分析700μｍ以下のソルビトール顆粒の表面に該
懸濁液を塗布する。
均質な懸濁液が得られるまで攪拌する。
該懸濁液を実験用ミキサーに入れたソルビトール顆粒
840gに注いでこの操作を行う。該顆粒を流動床にて乾燥
させ、850μｍメッシュのシーブに付し、250μｍ以下の
フラクションを除去する。
Ｂ）単一用量のサッシェの製造 キューブミキサーに、Ａ）にて得られた顆粒2000g、
粒状ソルビトール1190g、テオフィリンMIC350g（力価86
0mg/g、エチルセルロース膜、P.R.8:1）、タルク10gと
ストロベリーフレーバー50gを入れる。
該混合物を紙／アルミニウム／熱密封ポリエチレン製
の単一用量のサッシェに分ける。
混合物3500mgは、テオフィリン300mgを含有する。
Ｃ）サッシェの内容物をグラス半分の水（約50ml）中に
注ぎ、ティースプーンで約15秒間攪拌し、服用に適した
均質な懸濁液を得た。
実施例５ 本発明に記載された方法の利点をチェックするため
に、イタリア特許第1183574号の対象である顆粒に関し
て、クエン酸および重炭酸ナトリウムを使用しないこと
以外は実施例３のＡ）に記載されているのと同一の操作
および同一の賦形剤を用いて粒状懸濁液を製造した。
実施例３のＢ）に記載されているのと同一の方法およ
び同一の組成物を用いて単一用量のサッシェを製造し
た。
このサッシェの内容物を実施例３のＣ）に記載されて
いるのと同一量の水中に注ぎ、スプーンで混合した。均
質な懸濁液を得るには、実施例３の場合よりも３〜４倍
長い55〜75秒間混合することが必要である。
実施例６ 本発明に記載されている方法の利点をチェックするた
めに、常法に従って製造した単一用量のサッシェに関し
て、常法に従って製造した賦形剤サッシェ、実施例３の
Ａ）に記載の賦形剤、すなわち、クエン酸260g、重炭酸
ナトリウム340gおよびキサンタンガム1090gを、アルコ
ール溶液中、ポリビニルピロリドン170gで顆粒とし、70
0μｍ以下の顆粒を得る。
この顆粒を粒度分析210〜700μｍのシュークロース81
40gと混合した。単一用量のサッシェを実施例３のＢ）
に記載と同一の方法および同一の組成物で製造した。
これらサッシェの含有物を実施例３のＣ）に記載され
ているのと同一量の水中に注ぎ、スプーンで混合した。
マイクロカプセルの懸濁液を得るのに、２分間以上、混
合することが必要であり、さらには、増粘剤の不規則な
分散および水分のために、該懸濁液は均質ではなく、い
くらか塊があることがわかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルコーニ，マルコ・ジュゼッペ・ラッ ファエル イタリア国ミラノ20092、シニセッロ・ バルサモ、ヴィア・オーロラ６番

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水に添加して薬剤の懸濁液を得る固形医薬
    組成物であって、 ａ）実質的に水不溶性であるか、またはマイクロカプセ
    ル化された薬剤； ｂ）増粘剤または沈澱防止剤； ｃ）医薬上許容される酸； ｄ）医薬上許容される炭酸塩または重炭酸塩からなり、 該組成物を水と混合した場合に、該薬剤の均質な懸濁液
    が30秒以内に得られるように、ｃ＋d:bの重量比が1:1.5
    〜1:15であり、ｃ＋ｄの量が増粘剤または沈澱防止剤
    ｂ）の迅速な水和を得るに十分であるが、ｃ＋ｄの量が
    発泡を生じさせるのに不十分であることを特徴とする固
    形医薬組成物。
  2. 【請求項２】ｃ＋d:bの重量比が1:1.5〜1:5である請求
    項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】c:dの重量比が1:0.5〜1:1.5である請求項
    １または請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】増粘剤または沈澱防止剤が、アルギナー
    ト、カラゲーニン、寒天−寒天、トラガカントガム、キ
    サンタンガム、グアールガム、カロバガム、カラヤガ
    ム、修飾コーンスターチ、カルボキシメチルセルロー
    ス、結晶セルロースより選択され、それを単独でまたは
    別の親水コロイドと組み合わせてなる請求項１〜３記載
    のいずれか１つの組成物。
  5. 【請求項５】組成物が結合剤を含有する請求項１〜４記
    載のいずれか１つの組成物。
  6. 【請求項６】結合剤がメチルセルロース、ヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
    ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチル
    セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアル
    コール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アミドまた
    は修飾アミドより選択される請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】マイクロカプセル化薬剤を用い、該薬剤を
    イブプロフェン、塩酸アンブロキソール、テオフィリン
    および塩化カリウムからなる群より選択する請求項１〜
    ６記載のいずれか１つの組成物。
  8. 【請求項８】ｂ）増粘剤または沈澱防止剤、ｃ）医薬上
    許容される酸、ｄ）炭酸塩または重炭酸塩から選択され
    る医薬上許容される塩基およびａ）水不溶性またはマイ
    クロカプセル化された薬剤を混合することからなる医薬
    組成物の製造方法であって、ここで該組成物を水と混合
    した場合に、該薬剤の均質懸濁液が30秒以内に得られる
    ように、ｃ＋d:bの比率が1:1.5〜1:15であり、ｃ＋ｄの
    量が増粘剤または沈澱防止剤ｂ）の迅速な水和を得るに
    十分であるが、ｃ＋ｄの量が発泡を得るのに不十分であ
    ることを特徴とする、請求項１〜７に記載のいずれか１
    つの医薬組成物の製造方法。
  9. 【請求項９】成分ｂ）、ｃ）およびｄ）を非水性溶倍中
    に混合し、ついで水溶性賦形剤中に加えて該混合物を乾
    燥させ、ついで薬剤と混合する請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】結合剤が溶解し、成分ｂ）が実質的に不
    溶である非水性溶媒中に、成分ｂ）、ｃ）およびｄ）を
    混合して均質な懸濁液を形成させ、該懸濁液を水溶性賦
    形剤に加えて乾燥させ、ついで薬剤と混合する請求項８
    または９記載のいずれか１つの方法。
JP3511640A 1990-07-11 1991-07-04 水中にて迅速に懸濁する医薬組成物 Expired - Lifetime JP2552785B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT02090890A IT1246350B (it) 1990-07-11 1990-07-11 Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili
IT20908/A90 1990-07-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05501421A JPH05501421A (ja) 1993-03-18
JP2552785B2 true JP2552785B2 (ja) 1996-11-13

Family

ID=11173904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3511640A Expired - Lifetime JP2552785B2 (ja) 1990-07-11 1991-07-04 水中にて迅速に懸濁する医薬組成物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5306506A (ja)
EP (1) EP0491910B1 (ja)
JP (1) JP2552785B2 (ja)
KR (1) KR100209175B1 (ja)
AT (1) ATE113832T1 (ja)
AU (1) AU640253B2 (ja)
CA (1) CA2046679C (ja)
DE (1) DE69105106T2 (ja)
DK (1) DK0491910T3 (ja)
ES (1) ES2064112T3 (ja)
IE (1) IE66048B1 (ja)
IT (1) IT1246350B (ja)
NZ (1) NZ238901A (ja)
PT (1) PT98272B (ja)
WO (1) WO1992000731A1 (ja)
ZA (1) ZA915284B (ja)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5496563A (en) * 1991-08-30 1996-03-05 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Dry gel composition
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
CZ286632B6 (cs) * 1992-09-29 2000-05-17 Inhale Therapeutic Systems Farmaceutický prostředek
EP0624364B1 (de) * 1993-04-15 1996-07-24 Gerhard Dr. Gergely Brausesystem mit einem alkali- und/oder metallempfindlichen, pharmazeutischen Wirkstoff, und Verfahren zur Herstellung
EP0642784B1 (de) * 1993-09-07 1999-05-19 Gerhard Dr. Gergely Brausemischung mit Alkalisalzen oder Lysinaten saurer, unlöslicher oder schwer löslicher Wirkstoffe
FR2712809B1 (fr) * 1993-11-26 1996-04-12 Union Pharma Scient Appl Nouvelle composition pharmaceutique destinée à la préparation d'une poudre stable contenant, à titre d'ingrédient actif, une association d'acide acétylsalicylique et de métoclopramide.
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
EP2036541A1 (en) * 1994-03-07 2009-03-18 Nektar Therapeutics Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
ES2143586T3 (es) * 1994-04-11 2002-05-16 Dsm Nv Nuevas suspensiones acuosas concentradas de natamicina estables.
ATE299892T1 (de) * 1994-05-18 2005-08-15 Nektar Therapeutics Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen
WO1995033490A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
WO1996008979A1 (en) 1994-09-22 1996-03-28 Quadrant Holdings Cambridge Limited Compositions for use in rehydration and nutrition during athletic exercise and methods of making same
US5639475A (en) * 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
BE1009380A3 (nl) * 1995-03-14 1997-03-04 Universiteit Gent Lab Voor Far Stabiliserend samenstelling voor suspensie.
US6964771B1 (en) 1995-06-07 2005-11-15 Elan Drug Delivery Limited Method for stably incorporating substances within dry, foamed glass matrices
US5560928A (en) * 1995-06-23 1996-10-01 Defelice; Stephen L. Nutritional and/or dietary composition and method of using the same
US5958455A (en) * 1996-02-09 1999-09-28 Quadrant Holdings Cambridge Ltd Oral solid dosage forms, methods of making same and compositions thereof
US5762961A (en) * 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US6632648B1 (en) 1996-05-14 2003-10-14 Elan Drug Delivery Limited Methods of terminal sterilization of fibrinogen
US5712310A (en) * 1996-06-14 1998-01-27 Alpharma Uspd, Inc. Suspension of substantially water-insoluble drugs and methods of their manufacture
FR2753097A1 (fr) * 1996-09-11 1998-03-13 Barrau Francois Gel aqueux ou hydroalcoolique extemporane a viscosite controlee
GB2318511A (en) * 1996-10-23 1998-04-29 Eurand Int Process for the preparation of a pharmaceutical composition for rapid suspension in water
US6468782B1 (en) * 1996-12-05 2002-10-22 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Methods of preserving prokaryotic cells and compositions obtained thereby
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
IN186245B (ja) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
NZ333474A (en) 1998-01-02 1999-06-29 Mcneil Ppc Inc A chewable tablet containing ibuprofen, fumaric acid and a non hydrocolloid binder e.g. a wax or a fat
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6500462B1 (en) * 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
DK1280520T4 (en) 2000-05-10 2018-06-25 Novartis Ag Phospholipid based powders for drug delivery
IL136899A0 (en) * 2000-06-20 2001-06-14 Caretec Ltd Microcapsules containing arginine and the different uses thereof
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
IL155959A0 (en) 2000-11-28 2003-12-23 Fmc Corp Edible pga (propylene glycol alginate) coating composition
US6932861B2 (en) * 2000-11-28 2005-08-23 Fmc Corporation Edible PGA coating composition
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
TWI327474B (en) 2001-04-06 2010-07-21 Neochemir Inc Kit for preparation of carbon dioxide agent for external use.
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
IL160570A0 (en) 2001-09-26 2004-07-25 Baxter Int Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
WO2003053411A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
ITMI20022358A1 (it) * 2002-11-07 2004-05-08 Bsd Bioscience Dev Snc Composizioni farmaceutiche effervescenti per la realizzazione di sospensioni non convenzionali.
US20040170686A1 (en) * 2003-01-31 2004-09-02 Fredrickson Jennifer K. Suspension vehicle for coated drug particles
US20040191326A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Reo Joseph P. Taste-masking vehicle for coated oxazolidinone particles
US20050095320A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-05 Richard Botteri [An Isotonic Sports Drink for Female Athletes Fortified with Iron, Calcium and Essential Vitamins for Use in Rehydration and Nutrition During Execise and Competition]
US20050100636A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-12 Megan Botteri [A Low-Calorie Sports Drink For Physically Active Women That is Fortified with Iron, Calcium and Essential Vitamins for Use in Rehydration and Replacing Electrolytes Lost During Periods of Physical Activity]
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US20070031342A1 (en) * 2005-06-22 2007-02-08 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
NZ598477A (en) * 2007-02-20 2012-11-30 Aptalis Pharma Ltd Stable digestive enzyme compositions
WO2009109856A2 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Axcan Pharma Inc. Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
US7782646B2 (en) * 2008-06-30 2010-08-24 International Business Machines Corporation High density content addressable memory using phase change devices
DK2621476T4 (da) 2010-10-01 2020-10-26 Nestle Sa Enterisk overtrukne pancrelipaseformuleringer med lav styrke
KR101953413B1 (ko) 2011-08-08 2019-02-28 앨러간 파마슈티컬스 인터내셔널 리미티드 소화효소들을 함유하는 고형 조성물들의 용해 시험 방법
KR101383908B1 (ko) 2012-10-29 2014-04-10 씨앤텍 주식회사 이산화탄소를 피부에 공급하는 팩과 그 제조방법
JP5993336B2 (ja) * 2013-04-26 2016-09-14 株式会社メディオン・リサーチ・ラボラトリーズ 二酸化炭素経皮・経粘膜吸収用組成物
EP3030257B1 (en) 2013-08-09 2020-02-19 Allergan Pharmaceuticals International Limited Digestive enzyme composition suitable for enteral administration
EP3157568A1 (en) 2014-06-19 2017-04-26 Aptalis Pharma Limited Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
US10836837B2 (en) 2015-11-26 2020-11-17 Novozymes A/S Wet milling process

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2125577A (en) * 1936-09-10 1938-08-02 Matsumae Akiyoshi Auxiliary medical agent and method of preparing the same
US3928252A (en) * 1971-12-10 1975-12-23 Adolph S Ltd Thickened food
DE3440288C2 (de) * 1984-11-05 1987-03-12 Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Ibuprofen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
IT1183574B (it) * 1985-05-08 1987-10-22 Eurand Spa Metodo per ottenere una sospensione estemporanea omogenea di microcapsule
GB8528195D0 (en) * 1985-11-15 1985-12-18 Boots Co Plc Therapeutic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CA2046679C (en) 2001-11-20
AU8183391A (en) 1992-02-04
IE912382A1 (en) 1992-01-15
NZ238901A (en) 1992-08-26
US5306506A (en) 1994-04-26
KR100209175B1 (ko) 1999-07-15
AU640253B2 (en) 1993-08-19
PT98272A (pt) 1992-05-29
IT1246350B (it) 1994-11-17
ES2064112T3 (es) 1995-01-16
JPH05501421A (ja) 1993-03-18
EP0491910B1 (en) 1994-11-09
DE69105106T2 (de) 1995-04-27
DE69105106D1 (de) 1994-12-15
EP0491910A1 (en) 1992-07-01
PT98272B (pt) 1999-01-29
IT9020908A1 (it) 1992-01-11
IE66048B1 (en) 1995-12-13
DK0491910T3 (da) 1995-01-09
WO1992000731A1 (en) 1992-01-23
ATE113832T1 (de) 1994-11-15
KR920702215A (ko) 1992-09-03
CA2046679A1 (en) 1992-01-12
ZA915284B (en) 1993-03-31
IT9020908A0 (it) 1990-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2552785B2 (ja) 水中にて迅速に懸濁する医薬組成物
JP4129995B2 (ja) 水性媒体に迅速に懸濁する医薬組成物
US5008117A (en) Formulation for preparing extemporaneous homogeneous microcapsule suspension
CA2022640C (en) Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US20100183730A1 (en) High dose composition of ursodeoxycholic acid
JP2000500477A (ja) 即時放出型の薬学的組成物
RU2814336C1 (ru) Высокодозная композиция транексамовой кислоты и способы ее получения
WO2016038623A2 (en) Taste masked stable pharmaceutical dosage form