JPS62501210A - 薬剤学的製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 土とリン」印狡幻ンむ］Ｖ光乙唄疋辺凶諜」テ鴫Ｑ汲登灯壜四本発明は　少なく とも一種の釜刑学的作用物質（イブプロフェンを除く）、特に不溶性又はＮＴ７ ；性或いは溶解速度の近い作用物質を含み、少なくとも一種の粒状の担持物質と この担持物質を覆うその他の？＋’を金成分から成る層とを有する　支剤学的製 剤に関する。

固体の作用物質から経口服用の為の薬剤学的製剤を装造する場合には１作用物質 に味１Ｔ向上剤、場合によっては着色剤及び／又は香料５保護コロイド、飛散剤 などの各種の助剤を混合し１必要ならば粒状化してから所要の粒径に粉砕し、こ れを加圧して錠剤とし、更に必要に応して糖衣を施す方法が採られる。しがし　 こうして製造した錠剤の場合　いくらよく混合しても作用物質の分布はランダム となる。

しかし近年　多くの薬剤は、特に−回の投葉量当たりの作用物質の量が例えば１ ０００ｍ５と多い場合には、相当量の水と一緒に服用すべきであるという認識が ますます深まり、その為インスタント粉末剤又は錠剤　或いは沸騰性の粉末剤又 は錠剤の形に製剤して　服用前にこれを水に　−炭酸ガスの発注なしで又は発生 を伴って　−溶解又は懸濁させる方法が採られるようになった。

人体が作用物質を吸収する場合には　作用物質の分布の問題が生ずる。微量に存 在する作用物質を最も効果的に人体に与える為には、これを予め希釈ゾは熔解し て　人体が吸収する際に利用される作用物質の表面積を増大し　或いはその利用 効果を向上するようにするのがよい。例えば　グルコン酸鉄では　水に溶解しな いと　胃の粘膜をおかして二次徴候を引き起こす結果となる。

抗生物質その他の水に不溶性の物質では全て　これがよく吸収されるように　例 えば水に微粒子状に懸濁させる必要がある。

不７８性又は難溶性でしかも場合によっては苦い味のする作用物質から　インス タン）・粉末剤又は錠剤を製造する場合には、非常に様々の問題が起こる。その 一つは　混合物の（固々の成分の粒径が一様でないため　正確な配量が困蝕とな る。或いは易溶性の砂Ｗ＜味覚向上の為）を使用した場合に、飛散剤を併用した にも拘らず　錠剤の表面に生じた砂糖の濃ａ溶液が飛散剤の毛細管を閉塞してそ の作用を阻止又は非常に遅らせる為、錠剤が極めて徐々にしか崩壊しないという 問題も住じる。

従って　本発明はインスタント乳粒又は錠剤の製造方法を改良して　製剤の際に 個々の成分の配量の問題を解決し、又晩粒や錠剤が常温で水に２０秒から最大４ ０秒以内に崩壊又は溶解するようなシステムを提供することを目的とした。この 目的は特許請求の範囲第１項記載の要件により達成される。この場合作用物質は もはやランダムな分布を示さず　粒子の表面に規制された状唇て分布固定される 。担持物質の粒径は０，２〜Ｑ、５ｍｍが好ましい。

本発明による某剤学的製剤は　水と接触すると　その作用物質並びにコロイドか あればコロイドも　飛＋ｉり剤により炭水化物の担体粒子の表面から水中にノ１ ）敗され　こうして殆ど自動的に懸濁することが出来る。

このシステムは用量の多い場合に特に興味がある。例えば０．５〜１ｇの抗生物 質を含む錠剤は少なくとも１〜２ｇの重量と成る八　服用が困九である。更にこ のような錠剤では胃／消化管で作用物質の濃度が局部的に高くなり過ぎて　その 吸収が問題となる。

これに刻し薬剤をインスタントの形とし　即ち水に１ヒ濁するようにすれば９分 布の間匹は起こらず　薬剤はその大きな表面がら迅速に吸収され　特にその服用 が這かに容易となる。特に子供や老人は錠剤より水薬を好む。

従来　例えばクエン酸の結晶の上に微粉化した炭酸カルシウムを　クエン酸カル シウムの反応中間層により被覆する方法が提案されている（西独特許公開公報３ ４３４７７４）　、Ｌがしこの場合の問題点（ナトリウムを含まない又はナトリ ウムの少ない沸騰性混合物の製法）並びに対策（担体と結合層としての沸騰性− 「作用物質Ｊとの反応生成物）のいすねもが本特許とは根本的に相違している。

又難溶性のコロイド又はプライ１′コロイドから成る担持物質を　溶剤に懸濁さ せた作用物質で被覆する方法も公知である（オーストリア特許３６８８８０）が 、この場合も　砂糖のような易ｌａ性の担体を先ず結合剤で被覆し　その上に作 用物質を成田させる場合とは　全く１なる問題と対策に関するものである。

本発明による担持物質としては易溶性の炭水化物　例えば結晶糖、ソルビトール 、キンリトール、溶融マンニトール等がある。これらの担体は出来るだけ一様な 粒径を有し、その表面は規則的で　粉塵があってはならない。

従来　インスタント錠剤粒は例えばベレットから製造されたが、この方法には多 くの欠点がある。先ずベレットの工程は不必要で　その為製造工程が長くなり経 費がＩｊｌかる。この為に又結合剤の所要量が増大し、この理由又は他の理由で ベレットは結晶よりも７８解しガい。一般に結晶又は溶融り粒の粉砕品の方が　 球状のベレットよりも　作用物質を固定させる為の表面がより不規則で　且つ大 きい。

そこで　個々の担体粒子の表面に作用物質　−並びに必要ならば飛散剤　−を結 合剤の層を使用せず又はこれを使用して固定する。各担体粒子上のこの結合用被 覆層は　例えばデキストリン、ポリビニルピロリドンなどの結合剤　及び／又は アルギン酸塩、キサンチンガム、ゼラチン、マルトデキストリン等のコロイドを 含み、砂糖粒子の溶解を遅らせる等の効果がある。次に此の層が湿っている内に 　その上に微粉化した作用物質を固定する。水（及び場合によってはエタノール ）のみで処理すれば　担体粒子の表面に微粉化しＥ作用物質（及び場合によって は飛散剤）を担体粒子に対し約５〜１５重量％、特に１０重量％固定することが できる。１０〜５０重量％、特によく必要となる２０〜３０重量％を固定したい 場合には、上述の結合剤の層を利用する。

この担体表面に生成した結合剤の壜の厚さは４〜２０ミクロンである。但し特に 多量の作用物質を同時に固定したい時は　このような屡を何回も重ねて　担体の 周囲に５０〜２００ミクロンの層を作ることも出来る。

同時に又は引き続いて前述のように飛散剤を加えてもよい。これは水と接触する と層を飛散して　作用物質を場合によっては保護コロイドの助けを借りて水に５ 濁させる。その際同時に又は引き続いて砂糖も熔解し、２０〜３０秒後の此の過 程の終わりに匙で攪拌すればよい味の作用物質の水！！ｌＩ濁液が得られる。飛 散剤としては　公知のトウモロコシ澱粉のような天然詩粉、ミクロセルローズ１ 　或いは架橋ポリビニルピロリドン等が用いられる。ここで重要なことは　−も し結合剤を使用するならば　−結合剤の層は出来るだけ薄く又水に溶けるか又は 水によ＜想没するものであることが必要で１飛散剤の効果を妨げるものであって はならない。

この構成には更に作用物質の安定性を向上する為の緩街罰１着色溶液製造用の着 色剤。

甘味剤等を加えてもよい。この担体システムのその他の添加剤としては　香料や 乾燥剤がある。例えば香料はカプセル入りで　その大きさは最終製品の大きさと 同程度、好ましくは０．３〜０．５ｍｍとし　混合物の充填の際に分なすること が無く　製品の均一性を保つようにする。又包装、保管の際にこのシステムを乾 燥した状態に保つように　硫酸ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムを粗粉の形 で加えてもよい。

本発明の薬剤学的製剤の製造方法は特許請求の範囲第８項の要件に記載しである 。その要点は　担体とその上に来る被ｍＪ？との間の接触を緊密にする為に　先 ず真空にして担体表面の空気を除くことにある。この高真空下にある担体に　次 に溶剤、好ましくは７ａ剤と結合剤１例えば水とデキストリン、ポリビニルピロ リドン等を加える。これにより　砂糖の表面が溶け　その表面に担体の濃厚溶液 と既に添加しておいた結合剤及び／又はコロイドから成る股が生成する。普通　 この表面層の生成の前、その間　及び／又はその後で担体を間接又は直接に加熱 して溶剤をいくらか蒸発させ　表面層を　−高粘度の為　−粘着性のよい高濃度 の状態にする必要がある。次にこの粘着性の表面に作用物質成分と同時に又は引 き続いて飛散剤を添加する。

この技術的方法によって屡が均一に担体上に分布形成した後で　これを真空乾燥 する。

湿気の影響を受け易い物質の場合には　残留水分を除く為更に加熱するのが好ま しい。

こうした後で始めで　香料及び乾燥剤のよっな前述の添加物を加えることができ 、ここに完全に一様な形状の、流動性の優れた。包装し易い製品となる。これは 又　それ自体公知の親水性の滑剤を利用して　インスタント錠剤又は場合によっ ては沸騰性錠剤に成形することも勿論可能である。

本発明によるシステムは水及び／又はエタノールによる製法に限定するものでは ない。

水の影響を受け易い作用物質を担体に添加する場合には　次のように行うことが 出来る。

脂肪と乳化剤との混合物を熔かして　この混合物が固化しないように加熱しなか ら　−好ましくは真空回転混合機の中で　−これを担体に加える。こうすればこ の混合物は真空中で（空気が無い為）均一に分布し　担体の上に乳化剤入りの脂 肪の層を形成する。この層の上に水に弱い作用物質を　−場合によっては前例の ように飛散剤と一緒に　−加えると、乳化剤入りの脂肪が冷却により徐々に固化 し、更に攪１キにより作用物質は担体の上に固定する。

本発明による製剤は又沸騰作用を有する混合システムの製造にも特に通している 。例えば　混合ビタミン−ミネラル製剤の製造に於いて　ミネラルがビタミンの 安定性を損なうような時は１次のようにすればよい。

沸騰性添加物　好ましくは炭酸カルシウム及び／又は炭酸ナトリウムとクエン酸 との混合物を用いて　結晶糖の表面に或いは例えばクエン酸の結晶の表面に　担 体沸騰システムを作る。このシステムに　これと適合するミネラル、例えば鉄、 ナトリウム、マグネシウム等の塩類を加えることが出来る。

この場合沸騰性混合物がクエン酸と炭酸カルシウムを含み、且つ炭酸カルシウム がクエン酸結晶の表面に近い層と反応して生成した接合層を介して　炭酸カルシ ウムがクエン酸を被覆するような形に構成することも出来る。

この工程の影響を受け易いビタミン類をこのシステムに加えるには、前述の砂糖 又はソルビトールの担体の場合と同しようにして　ビタミン類を結合剤及び飛散 剤により炭水化物の担体の上に添加すればよい。

この両方のシステムは同一の粒子の大きさに製造出来る（好ましくは０．２〜０ ．５ｍｍ）ので１両方の緊密な混合が可能で　カプセルなどに充填する際分離す ることはない。

作用物質の内には公知のように　口腔や咽頭腔の粘膜を強く刺激する酸から成る か又はこのような強い刺激性の酸基を含むものがある。この櫂の物質の内　Ｂ溶 性又は不溶性の作用物質がプロフェン（類の名称）であり、多くはプロピオン酸 又はペンゾールの誘導体で、その中には種々の強い刺激作用を有するｈ％体が知 られている。ここでプロフェン化というのは　前述の意味での強く粘膜を刺激す る酸すを有する負熔性又は不溶性の全てのＬ’Ｎ＞４の構造　−イブブロワ５ン をトｔく　−のことである。

プロフェン化はリウマチ及び関節炎治療用の作用物質どして益々宙要視されるよ うになった。この物質は多（水に不溶であるが、極めて不快な味を有し、又おそ らくその組成と粘性との両方の珪由で特に女声の粘膜を刺激する。同様に文献で 公知のように　プロフェン類はアセチルサリチル酸に似て　この物質が錠剤の形 であれ　カプセルの形であれ　高ζ度で胃壁に達］７た場合は特に　胃腸の出血 を引き起こすおそれがある。従って胃腸内で局部的な悶濃度を生しることのない ように　この物質を〒め水に−ひ濁してから服用さゼるのが治療上有利である。

しかしこの水に懸濁した液は　その作用物質の一部が口や食道に桟留し　そこで ひりひり刺激するような感覚を与λるので、何か適当な対策を請じない限り味覚 の点から服用不能である。

従って本発明の目的は、更に前述の味覚上のマイナスの効果を除き　それ自体粘 膜を刺激する蕎剤の経口服用を問題無〈実施出来るようにする。冒頭に述べた種 類の薬剤学的層剤及びその装造方法を提供することにある。

この目的は粘ｌｌＱを刺激する物質の粒子を　少なくとも一種のプソイドコロイ ド　例えばキサンチン及び／又はマルトデキストリンとフマル酸とから成る外皮 で被覆することにＪり達成出来る。打ましくはこの被覆した粒子を本発明による 炭水化物から成る担体粒子の上に加えるよ・）にする。

本発明の種類の菓剤学的製剤の本発明による製法は、プロフェン類の粒子を真空 混合機の中で少な（とも一種のプソイドコロイドとフマル酸から成る外皮で被覆 し　続いて真空乾燥することを特徴とする。

その際特に　先ずプロフェンとプソイドコロイド又はプソイドコロイドと水とを 真空混合機で約０．１　ｂａｒの減圧下で混合し　次に約０．２　ｂａｒの減圧 下で表面を乾燥してから　フマル酸を加え　続いて完全に乾燥するようにするこ とも出来る。

本発明は従来のプロフェン製剤のマイナスの味の効果が　プロフェン粒子を少な くとも一種のプソイドコロイド及びフマル酸て被覆することにより除去出来ると いう知見に基づ結び付ける作用を果たすだけである。本発明による薬理学的製剤 の製法或いは本発明の製法の実施を真空混合機を用い　又西独特許公開公報３４ ３４７７４．７の対象のような方法によって行うのが　その他の点でも適切で有 利である。この点に関する本発明思想の補足的説明には　前期西独特許公開分計 が全面的に引用される。

大塵声１　］、− 粒径０．５〜０．２　ｍｍの粗目糖８０部とサイクラミン酔すトリウム１．５部 とを　８０℃に予熱した真空混合機中に吸引する。７０％のエチルアルコールと ポリビニルピロリドン２〜３部とから成る溶液を　真空ＩＪＨ合機を真空にして からその中に吸引し　３分間振嗅混合してこれでその中にある担体粒子をまぶす 。続いてトリプトファン１１部を吸引し５分間振÷混合して担体表面に分布付着 さセる。次に最終１５　ｍｂａｒ迄真空乾燥し　更にオレンジ香料０．６部とク エン酸７部とを　被覆した担体に匹敵する約０．５〜Ｑ、３　ｍｒの粒径にして から　混合する。この種の製剤は　１リブトフアンの場合によく必要となる高用 量に特に適している。

遅妃渡−７ 混合ビタミン−ミネラル沸騰性顆粒では　両方の相を別々に製造する。

ａ）　ミネラル含有沸騰相の製造 ジャケットの温度が８０°Ｃの真空混合タンクに　担体として　いずれも粒径が ０．１〜０゜４＋＋＋ｍの結晶クエン酸４８部、クエン酸三ナトリウム６部、ビ タミンＣ２Ｂと　サッカリン０．６訃、並びに鉱物塩１例えばグルコン酸鉄０． ６部、と弗化ナトリウム０．０１部　及び昇要ならば着色剤を　真空混合機中に 吸引し混合しながら５０゛Ｃに加熱する。別に粉砕したクエン酸２部を水０．７ 部に溶解し　これにエタノール１部を加える。真空混合機中の加Ｆ丸した内容物 を真空にしてから上記の１ｇ剤を吸引し５分間振を撹解してこれを担体にまぶす 。

次に沈降性炭酸カルシウム６Ｂ、１ｍ化マグネシウム２部、炭酸ナトリウム４部 を吸引し２〜５分混合して担体の上に分布する。続いて混合物を２０分間真空乾 燥してから　炭酸ナトリウム９部とオレンジ香１４２訃とを添加混合し　ふるい を通して取り出す。

ｂ）　ビタミン相の製造 粒径０，１〜０．４關の結晶糖９５Ｂを予熱した真空混合機に入れて４０°Ｃに 加熱する。真空にしてからエタノール１．４部と塩化メチレンｏ、８ｉｌｉ３の 中にバノベチン酸ビタミンＡ　０．０３部１酢酸ビタミンＥ　Ｏ，３部、ポリビ ニルピロリドン０．４部を熔かした溶液を　結晶糖にまぶす。まぶした結晶糖の 上に固形ビタミンの所要の混合物を振１攪井により付着させる。

次に溶剤を真空下で除いて乾燥する。

この両方の相を所要の割合に混合する。

実施例　３ 粒径０．６〜０．２愉の結晶糖８０〜９０ｆｔｉｌを　ジャケノ）の温度を８０ ℃にした真空混合機中で加熱する。別に硬化ひまし油３部と乳化剤（ヘンケル社 の製品”Ｅｍｕｌｇｉｎ　Ｂド、　凝固点３２〜３７℃のセチルステアリルアル コール）０．１〜０．２部との溶融物を作る。この溶融物を真空回転混合機に加 え、ジ＋ケ・７トの温度を６０℃に下げる。その間に溶融物は振ツ混合により結 晶糖粒子の表面に分布付着する。更に　振香攪砕を続けながら７モキシシリン三 水和物７部を加え、ジャケットの温度を３０°Ｃ迄下げると　内容物は６５℃迄 冷却し溶融物が固化する。これをほごしながら混合し５　ココヤシ香料１部を加 えて混ぜてから　全体をふるいを通して取り出す。

実施例　４ 又マトリックスに埋め込んだ作用物質（この場合はアセラスチン塩基）も本発明 の原理により水薬によくゼ濁させることが出来る。粒径０．５〜０．２關の結晶 糖９２部とサッカリン０．１部とを予熱した真空混合機に加え、５０°Ｃで加熱 攪婢する。５０χの砂糖溶液（固形分け［１，５ｆｉ３）を真空にした混合機中 に吸引して　５分間結晶糖の上に分布させる。次にセラック２５　Ｈ，Ｅｕｄｒ ａｇｉＬ（ＲＯｈｍ　ＰｈａｒＩＩａ社のポリメタクリル酸エステル）６Ｂ、ア セラスチン塩基４？ｉｌｌとから成る作用物質マトリックス０．３部を加えて担 体表面に付着させる。更にトウモロコシ鍛粉、マルトデキストリン、キサンチン ガム各２部によりその表面を被覆してから、ゆっ（り撹稗しながら最終１５　ｍ ｂａｒの真空迄乾燥する。最後に担体と同様の粒径を有するレモン容重１部と乾 燥剤として硫酸ナトリウム２部を加える。

実施例　５ インスタントソルビトール（噴霧乾燥した粒径０．４〜０．１ｍｍのソルビット ）８５訃を７０℃に予熱した真空混合機中に吸引する。着色剤を７３解した液状 カリオン（Ｋａｒｉｏｎｌ）　４部の溶液を真空混合機中に吸引し、５分間分布 して担体をまぶす。次に無水アンピシリン５部を混合機に加え　振÷攪拌により 担体表面に固定する。続いて尚湿った状態の表面にカラヤガム（ＫａｒａｙａＰ ！ｕｍｍ１’）　１．５部、カルボキシメチルセルローズ訃を添加する。更にゆ っくり攪特しながら最終１５　ｍｂａｒの真空迄乾燥し，最後にバナナ香ｔ４ｏ ．１訃とｔｏ＋［１２ナトリウム２部を加える。

実施例　６ 溶融してから粒（’４０．４〜Ｏ．１ｍｍに粉砕したマンニトール８０部を　ジ 七・ケノト付の真空混合機に入れて５０　’Ｃに加熱する。砂糖３訃，水３Ｂ− 　マルトデキス）ＩＪノ０．３ＷＢから成る溶液を　真空にしこ混合機中に吸引 し３分間攪碑しなから担体上に分布する。次にコハク酸エリスロマイノン７部を 真空混合機中に吸引し５分間攪拌上ながら担体表面に分布する。この作用物質は 不溶性で，その為水と接触すると結合層から自分で飛散するので　飛ながらオレ ンジ香料０．１ｆｔＦｌと硫酸ナトリウム２部とを添加混合する。

実施例　７ 加熱出来る真空混合機中に同じような粒径の結晶糖４０部，燐酸ナトリウム２ｔ Ｂ．　クエン酸ナトリウム６部と所要量の甘味剤とを入れて．混合しながら５０ ℃に加熱する。先ず真空にしてから，デキストリン０．３部．砂糖３Ｂ．アルコ ール１．５部．水２部から成る溶液を加えて　混合しなから担体の上に分布し． この記った担体の表面にカルボシスティン１４部を付着する。続いてデキストリ ン３部，アルギン酸塩３部，ポリビニルピロリドン０。

６部．トウモロコン澱粉３部を吸引して　これで結晶の表面を被覆する。製品を 真空乾燥後　最後に通常の乾燥剤，香料，安定剤その他の添加剤を加えて混ぜる 。

実施例　８ スブロフェン２０−を，キサンチン１０部とマルトデキストリン１０部とを水５ ０部Ｇこ熔かした溶液で処理する。約２００　ｍｂａｒの減圧下で未だ完全に乾 燥する前に２０ｆｌｌのフマル酸を加える。完全に乾燥すると詠粒が生成するの で　これを約０．１ｍｍ以下の粒径ζこ粉砕する。

この粒子は本発明のインスタント技法で結晶糖に被せることが出来．その際１０ 〜１５倍の砂糖を使用し，　２倍のクエン酸を加えることが出来る。

スブロフエンの一回用量が２００　ｍｇになるようにこのような混合物を製造し ，これＣ：適当な香料を加えれば，飲み易い水薬が得られ．これは粘膜に何らの 刺激を与えなＬ＼。

実施例　９ 前述と同じシステムを　クエン酸と炭酸カルシウムとの沸膀性混合物を添加して 改良出来る。

クエンｃ　５０　＝ｃと炭酸カルシウム５０部とに５０χのエチルアルコール５ 訃を加えて真空下で反応させ．生成した沸騰成分を乾燥し，実施例８に　スプロ フエンに幻し５倍の？加える。

このようにして装造した製品は　緩やかな沸騰性混合物の自己ｉひ濁効果を示し 、更に存在するカルシウムイオンがスブロフェンの味を向上する効果を与えるよ うである。

実施例　１０ 微細な結晶糖３０００部を　水６０部とマルトデキスト１ノン４０部との溶液と ６０　”Ｃで混合する。この溶液を真空混合機中で　結晶糖の上に均一に分布す る。

次に　ナプロクセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）　２００部を砂糖の表面に分布し、フ マル酸２０部を被せる。完全に分布してから５０　ｍｂａｒで乾燥し、更に粒径 １００ミクロン以下のクエン酸の微粒子を加えて担体の表面を被覆する。続いて ＩＱ　ｍｂａｒの真空で乾燥する。

所要の甘味剤と香料を加えれば一様な嘘粒が得られ、これでナプロクセンの一回 用量として２００〜４００　ｆｆ１ｇをｆ固々の薬包に包装することが出来る。

図面の簡単な説明 ネ市正書の礼羽乱Ｒ〕ス」是ＬＨ書（特許法第１８４条の７第１項）ロ冴ロ６１ 年　７月　３日 特許庁長官　宇　賀　道　′Ｑβ　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＥＰ　８５１００５８５ ２、発明の名称 インスタント錠剤粒またはインスタント錠剤の形の薬剤学的製剤３、特許出願人 住　所　オーストリア国　ニー１０５０ウイーン、ガルテンガッセ　８氏　名　 ゲルゲリイ、ゲルハルト 国籍　オーストリア国 ５、補正書の提出年月日 特許請求の範囲（変更後） （１９８６年４月３０日国際事務局に出願の際原特許請求の範囲１〜１０を新特 許請求の範囲１〜１０と差し替えた）１、少なくとも一種の薬理学的作用物質、 特に不溶性又は難溶性或いは溶解速度の遅い作用物質（イブプロフェンを除く） を含み、少なくとも一種の炭水化物から成る粒状の担持物質と　この担持物質を 覆うその他の混合成分から成る層を有する製剤に於いて、　（担体粒子に対して ）５〜１５％、特に約１０％の作用物質　−及び場合によっては飛散剤　−を直 接各担体粒子の表面に固定するか、或いは（担体粒子に対して）２０重量％以上 の作用物質　−及び場合によっては飛散剤　−を結合層を介して各粒子の表面に 固定することを特徴とする　前記製剤。

２、作用物質がプロフェン類から成る粘膜を刺激する物質　−イブプロフェンを 除く−で、プロフェン粒子はフマル酸と少なくとも一種のプソイドコロイド、特 にキサンチン及び／又はマルトデキストリン、とから成る外皮で被覆されている ことを特徴とする特許請求のＩｉｌ！囲第】項記載の薬剤。

３、製剤が　好ましくはクエン酸及び炭酸カルシウムを有する沸騰混合物を含み 、炭酸カルシウムとクエン酸の表面に近い層との反応によって生成した結合層を 介して　該炭酸カルシウムがクエン酸を被覆していることを特徴とする特許請求 の範囲第１項又は第２項記載の薬剤。

４、作用物質、特にアモキシシリン三水和物、を脂肪、特に硬化ひまし油、及び 乳化剤から成る結合層により担体粒子に固定することを特徴とする　水の影響を 受け易い作用物質に対する　特許請求の範囲第１項又は第２項記載の薬剤。

５、作用物質が　少なくとも一種の抗生物質、特にアンピシリン、エリスロマイ シン及び／又はアモキシシリン１であることを特徴とする特許請求の範囲第１項 又は第２項記載の薬剤。

６、作用物質、特にトリゾ］・ファン、が高用量、とくに一回量当たり少なくと も０．５ｇ。

存在することを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項記載の薬剤。

７、作用物質、特にカルボシスティン、アセラスチン及び／又は一種のビタミス 　が水に懸濁させた時不安定であることを特徴とする特許請求の範囲第１項又は 第２項記載の薬剤。

８、各担体粒子の表面を真空下で溶剤　特に水で湿らせ、続いて必要ならば粒子 表面をある程度乾燥し１次に微粉化した作用物質を加え　混合して粒子の表面に 固定し、生成したａ粒を最終的に乾燥することを特徴とする　上記特許請求の範 囲の何れかの項に記載の薬剤学的製剤の製造方法。

９、低級アルコール、一種又は数種の結合剤、保護コロイド、着色剤及び／又は 香料或いはその他の助剤又は添加剤の一種又は数種を　溶剤中に溶解又は懸濁さ せることを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の製造方法。

１０、各担体粒子を加熱した真空混合機の中で、好ましくは乳化剤を含む脂肪の 溶融物で被覆し１次に　−必要ならばある程度冷却してから　−作用物質を加え て混合し　これを担体表面に固定し、続いて内容物を冷却して取り出すことを特 徴とする特許請求の範囲第４項記載の薬剤学的製剤の製造方法。

国際調査報告　ＰＣＴＩＥＰ８５１Ｏ０５Ｒ５ＡＩＯＩＥＸ　Ｔｏ　’ｕｌＥ　 工ＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　０ＮＩＮＴＥＲＮＡ ＴＩＯＮＡＬ　Ａ’ＰＰＬＸＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣＴ／ＥＰ　８５１００ ５８５　（ＳＡ　１１３００）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも一種の薬剤学的作用物質，特に不溶性又は難溶性或いは溶解速度 の遅い作用物質（イブプロフェンを除く）を含み，少なくとも一種の粒状の担持 物質とこの担持物質を覆うその他の混合成分から成る層を有する製剤に於いて， 各担体粒子が少なくとも一種の一好ましくは易溶性又は迅速に溶解する−炭水化 物の結晶又は等質の溶融顆粒から成り，（担体粒子に対して）５〜１５％，特に 約１０％の作用物質−及び場合によっては飛散剤−を直接各担体粒子の表面に固 定するか，或いは（担体粒子に対して）１０〜５０重量％，特に約２０〜３０重 量％の作用物質一及び場合によっては飛散剤−を結合層を介して各粒子の表面に 固定することを特徴とする前記製剤。 ２．作用物質がブロフェン類から成る粘膜を刺激する物質−イブプロフェンを除 く一で、プロフェン粒子はフマル酸と少なくとも一種のプソイドコロイド，特に キサンテン及び／又はマルトデキストリン，とから成る外皮で被覆されているこ とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３．製剤が好ましくはクエン酸及び炭酸カルシウムを有する沸騰混合物を含み， 炭酸カルシウムとクエン酸の表面に近い層との反応によって生成した結合層を介 して該炭酸カルシウムがクエン酸を被覆していることを特徴とする特許請求の範 囲第１項又は第２項記載の薬剤。 ４．作用物質，特にアモキシシリン三水和物，を脂肪，特に硬化ひまし油．及び 乳化剤から成る結合層により担体粒子に固定することを特徴とする水の影響を受 け易い作用物質に対する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の薬剤。 ５．作用物質が少なくとも一種の抗生物質，特にアンピシリン，エリスロマイシ ン及び／又はアモキシシリン，であることを特徴とする特許請求の範囲第１項又 は第２項記載の薬剤。 ６．作用物質，特にトリプトファン，が高用量，とくに一回量当たり少なくとも ０．５ｇ存在することを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項記載の薬剤 。 ７．作用物質，特にカルボシステイン，アセラスチン及び／又は一種のビタミン ，が水に懸濁させた時不安定であることを特徴とする特許請求の範囲第１項又は 第２項記載の薬剤。 ８．各担体粒子の表面を−好ましくは真空回転混合機の中で−溶剤特に水で湿ら せ，続いて必要ならば粒子表面をある程度乾燥し，次に微粉化した作用物質を加 え混合して粒子の表面に固定し，生成した顆粒を最終的に乾燥することを特徴と する上記特許請求の範囲の何れかの項に記載の薬剤学的製剤の製造方法。 ９．低級アルコール，一種又は数種の結合剤，保護コロイド，着色剤及び／又は 香料或いはその他の助剤又は添加剤の一種又は数種を溶剤中に溶解又は懸濁させ ることを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の製造方法。 １０．各担体粒子を加熱した真空混合機の中で，好ましくは乳化剤を含む脂肪の 溶融物で被覆し．次に−必要ならばある程度冷却してから−作用物質を加えて混 合しこれを担体表面に固定し．続いて内容物を冷却して取り出すことを特徴とす る特許請求の範囲第４項記載の薬剤学的製剤の製造方法。