JP2003519649A - インスタント顆粒およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明による医薬調合物はインスタント顆粒の形態を有しており、少なくとも１つの好ましくは不溶性又は僅かに可溶性のたとえばアミノ酸又は酸化防止剤などの活性物質のキャリア物質１００重量部あたり、５０〜１２０重量部、好ましくは約６０〜約１００重量部の活性物質を含む少なくとも１つの層で、少なくとも２つの相異なった可溶性キャリア物質の粒子の表面が被覆されている。第１のキャリア物質は、全キャリア物質の約５０〜約８０重量％からなっていて、５８〜１００ｇ／１００ｍＬ、好ましくは６３〜９０ｇ／１００ｍＬの嵩密度を有するキャリア物質から選ばれる。一方、第２のキャリア物質は、３０〜５５ｇ／１００ｍＬ、好ましくは３３〜５０ｇ／１００ｍＬの嵩密度を有するキャリア物質から選ばれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 技術分野 本発明は、本願請求項１の前文に記載のように、インスタント顆粒の形態を有
する医薬調合物に関する。

【０００２】 背景技術 そのような調合物は、たとえばEP-B1-232,277に記載されている。この特許文
献によれば、アミノ酸（すなわち、実施例１のトリプトファン）を活性物質とし
て処理できること、あるいは複数の活性物質（すなわち、腎臓病患者にとって問
題となる、酸を含むキャリア物質に適用される実施例２のビタミンやミネラル塩
）が処理できることが論議されている。また、比較的大量の活性物質を定着させ
るために、バインダー溶液によって、複数の層を、可溶性炭水化物の顆粒状キャ
リア物質に適用できることが述べられている。

【０００３】 特にアミノ酸の場合、特別な方策がとられない限り、上記の技術は適用が制限
されている。とりわけ、上記EP-B1-232,277に記載されている例で使用されてい
るよりも多量の活性物質や非常にかさばった活性物質に関して、炭水化物キャリ
ア上の活性物質は、バインダー層単独によってでは充分に定着されず、あまりに
も多量の活性物質が遊離して残留することが見いだされており、その結果、望ま
しい懸濁特性も生成物の流動性も満足に得られなかった。

【０００４】 キャリア１００重量部に対して、６０〜１００重量部の量の活性物質の場合、
バインダーを繰り返し用いると、活性物質の望ましくない凝集が発生し、これに
より、水中への導入時に、望ましい懸濁はもはや得られず、粒子は底に沈むか、
あるいは水面に残留することになってしまう。

【０００５】 したがって、本発明の目的は、上記EP-B1-232,277に記載された調合物を改良
することであり、また、インスタント顆粒とその調製方法を提供することである
。これにより、非常に多量の、また、不溶性あるいはわずかに可溶性といった、
異なった活性物質、たとえば複数のアミノ酸、鎮痛薬、パラセタモールやベータ
−カロチンなどの抗酸化剤をも容易に収容することができる。水中に導入後、医
薬調合物は攪拌して適度な短時間の間に懸濁されねばならないし、快適な味を有
していなければならないし、適度に長時間の間、懸濁液中に残留していなければ
ならない。

【０００６】 上記要請は特にアミノ酸に対して課せられるものである。なぜなら、食物のサ
プリメントとして使用される場合も、低たんぱく質ダイエットで生存せねばなら
なくて、多量のアミノ酸供給を必要としている腎臓病患者用の製剤として使用さ
れる場合も、アミノ酸の１回分あたりの投与量は多いからである。必須アミノ酸
を供給することによって欠乏が満足に補償され、これにより、副症状が抑えられ
、状況によっては透析の必要性が延期され得る。

【０００７】 市場には、アミノ酸を含んだ含必須アミノ酸製品が、錠剤あるいはカプセルの
形態で数多く出回っている。しかし、たとえば、腎臓病患者がこれらを５単位ず
つ、１日３回ほど服用せねばならないとした場合、患者や消費者にとって大きな
問題となる。というのは、これらの患者、多くは高齢の患者は、通常他にも数多
くの、一般に錠剤の形態の薬剤を服用せねばならないからである。したがって、
このアミノ酸投薬に関しては、患者が容易に服用できるように、液状形態で投与
できる投与形態が望ましい。

【０００８】 本発明の別の目的は、高薬用量の活性物質と少量の賦形剤を含み、たとえば５
０〜１００ｍＬの少量の水中に容易に懸濁可能で、味という点からしても患者に
容易に受け入れられるインスタント調合物を開発することである。すなわち、患
者が容易に消費できるインスタント調合物を開発することである。

【０００９】 そのような、水中に懸濁可能な製品を開発するうえでの困難さは、キャリア材
料の活性物質に対する重量比と体積比に関係している。活性物質の顆粒形成だけ
では目的を達成することができない。なぜなら、これは一方では、水中での分布
時間内ではそれら個々の粒子に分解しない活性物質の凝集物を生じさせるからで
あり、したがって、この凝集物は充分には懸濁可能でなく、ガラスの底に沈むか
らである。他方では、活性物質は部分的には全く粒状化せず、したがって、表面
に浮き、必要な懸濁液が得られないからである（比較例１参照）。

【００１０】 賦形剤が活性物質と共に顆粒化された場合は、同様な、あるいは僅かばかり良
い効果が得られる。というのはこの場合は、一方で、溶液添加によって、凝集物
にとってキャリア物質が容易に可溶となる結果を与えるからであり、他方で、そ
の結果得られる活性物質粒子の顆粒形成は、流動性製品を得るには不十分である
からである（比較例２参照）。

【００１１】 顆粒化活性物質の界面活性剤として燐脂質（登録商標Epikuron）を使用するこ
とにより、顆粒化賦形剤と共に、活性物質の懸濁を向上させるが、粗い粒子が依
然として懸濁中に残り、活性化合物の一部が依然として表面に浮かぶ（比較例１
ａ、２ａ参照）。

【００１２】 所定量のバインダーを溶液に添加すると、活性物質および／またはキャリア物
質を含む活性物質の粗い粒子が凝集してしまう。この場合、この凝集物を所望の
粒子サイズに粉砕しても、懸濁特性はさして良くならず、水中に攪拌しても底に
留まったままとなる。

【００１３】 発明の開示 本発明は上記したすべての問題を解決する。すなわち、一方で、好ましくはコ
ンパクトな、および／または結晶質の、嵩密度５８〜１００ｇ／１００ｍＬ、好
ましくは６０〜９５ｇ／１００ｍＬの第１のキャリア物質上に、活性物質の一部
だけを定着させ、他方で、かさばった、たとえば噴霧乾燥された、第２のキャリ
ア物質を導入することにより、この第１のキャリア物質の表面上に定着されない
過剰の活性物質を顆粒化する。ここで、この第２のキャリア物質とは、嵩密度３
０〜５５ｇ／１００ｍＬ、好ましくは３３〜５０ｇ／１００ｍＬのキャリア物質
から選ばれたものであり、第１のキャリア物質よりも通常、容易におよび／また
は速やかに溶解するものである。好ましいキャリア物質の嵩密度と、それらキャ
リア物質の従来製品の粒径分布を表１に示す。

【００１４】 市場に出回っている従来製品の嵩密度は、広範囲に異なる粒径分布に直接的に
は依存しない。 本発明の有利な実施形態、さらなる発展や改良点については、特許請求の範囲
の従属項に記載されている。

【００１５】

【表１】

【００１６】 本発明は以下のような考察に基づいている。すなわち、少量の賦形剤使用が望
ましい場合、食事的又は医学的指示、ないしは経済的理由から、全キャリア物質
１００部に対して６０乃至１００重量部の、かさばった不溶性の又は僅かに可溶
性の活性物質を組み合わせることを可能にする手順を見つけることが必要である
、ということである。

【００１７】 上記のことは、２つ又はそれ以上の段階においてキャリアを導入することによ
り可能となる。第１の工程において、全キャリア物質の一部、すなわち、第１キ
ャリア物質の少なくとも８０重量％、好ましくは１００重量％相当分が最初にと
られ、水、エタノール、エタノール／水の混合物やバインダー溶液などを添加す
ることによって表面が湿らされる。その後、活性物質が添加され、少なくともそ
の一部がキャリア粒子表面に定着される。第２の工程において、さらにキャリア
物質を導入し、物質中にある残留水分で、或いは必要ならば水、エタノール、エ
タノール／水の混合物やバインダー溶液などを添加して、表面を一部溶かすこと
によって、残留した依然として定着されていない活性物質の粒子の、少なくとも
その一部が、定着され、および／または第２キャリア物質と共に顆粒化される。
必要ならば、この工程は繰り返し行われる。

【００１８】 実験により、（キャリア物質と活性物質１００重量部に対して）１〜１０重量
部、好ましくは約３〜７重量部の量の液体で、最良の結果が得られることがわか
った。上記下限値は、純水と実質的に不溶性ないし極く僅か可溶性の活性物質を
使用する場合に適用され、上記の平均の値は、エタノール又はエタノール／水の
混合物と僅かに可溶性の活性物質を使用する場合に適用され、上記上限値は、バ
インダー溶液を使用する場合、とりわけ、キヤリア粒子と活性物質が凝集に対し
て比較的敏感でない場合に適用される。

【００１９】 初めに、意図した全液体の１０〜２５重量％、好ましくは１５〜２０重量％の
液体を第１キャリア物質を湿らすために使用すると好都合であることがわかった
。すなわち、これにより、第１キャリア物質は確実に湿らされるが、溶解現象は
表面上極微量に抑えられる。もしそうでなければ、キャリア物質はそれ自身凝集
する傾向をもち、均一な分布、すなわち活性物質の個々のキャリア結晶への均一
な適用が困難となるからである。

【００２０】 次いで、残りの液体が、残留活性物質と第２キャリア物質を湿らすために用い
られる。同様な理由により、多くの場合、キャリア物質の凝集を防止するために
、この残りの液体を、活性物質の粒子で既に被覆された第１キャリア物質、およ
び第２キャリア物質添加前に活性物質に遊離粒子に分散させると好都合であるこ
とがわかった。次いで、成分の種類と手順に依って、活性物質と同様に被覆され
た第２キャリア物質の粒子、および／または活性物質とキャリア物質と共に顆粒
化された粒子が得られる。

【００２１】 次いで、以下に示すような調合、すなわち、キャリアの１００重量部に対して
、遊離−流動性で懸濁可能な顆粒が、かさばった不溶性又は僅かに可溶性の活性
物質７０〜８０重量％から得られるという調合をすることができる。

【００２２】 第１の工程において、第１キャリア物質粒子の６０〜８０％が、たとえばバイ
ンダー溶液で湿らされる。このバインダー溶液は、糖、糖アルコール、マルトデ
キストリン、ポリビニルピロリドンや他のヒドロコロイドから選ばれる少なくと
も１つの物質のエタノール溶液又はエタノール／水溶液である。ある場合におい
ては、粒子の望ましくない凝集を防ぐため、バインダー溶液を適用する前に、第
１キャリア物質粒子をエタノール、または７０：３０比のエタノール／水混合物
で僅かに湿らすことが好ましい。

【００２３】 その後、活性物質の少なくとも一部、好ましくは大部分を加えて、少なくとも
一部をキャリア物質の表面上に定着させる。必要に応じて液体の残り、或いは付
加的な液体を加え、そして活性物質の残りの粒子を、上記付加したバインダー溶
液によって湿らし、活性物質の一部で既に被覆された第１キャリア物質の粒子に
、および／または互いに固定させる。第１キャリア物質および／または活性物質
の表面が溶解しすぎてしまう場合は、液体の残り、第２キャリア物質の粒子、お
よび／または活性物質の残り部分の添加前あるいは添加中に、混合物を部分的に
乾燥させると有利である。

【００２４】 第２の工程において、第２キャリア物質を添加する。本発明の目的のためには
、たとえば噴霧乾燥した、噴霧顆粒化又は凝集化した物質、たとえばソルビトー
ル、キシリトールやマンニトールといった糖アルコール、インスタント糖（すな
わち、噴霧乾燥されたショ糖）、たとえばマルトデキストリン、可溶性のコーン
シロップ固体やデンプン糖（すなわち、乾燥グルコースシロップ）といったさら
に加水分解されたデンプン生成物などが、その嵩密度、綿毛様でかさばった構造
や良好な表面溶解特性の故に、第２キャリア物質として適している。マルトデキ
ストリンを第２キャリア物質として用いる場合は、粒径分布が、粒径０．４ｍｍ
超が２０〜２５％、粒径０．１ｍｍ〜０．４ｍｍが３５〜６５％で、粒径０．１
ｍｍ未満が最大で２０〜３５％となるものが好適である。通常、上記のように特
定した第２キャリア物質は、適切な嵩密度を有するキャリア物質が得られるので
あれば、噴霧乾燥法や噴霧顆粒形成法以外の他のプロセスによっても供給できる
。

【００２５】 物質中に既にある水分、あるいは必要に応じて導入した水分のせいで、第２キ
ャリア粒子の表面は一部溶解しており、依然として遊離した活性物質がこの表面
上に定着されている。他方では、第２キャリア粒子が、依然として定着されてい
ない活性物質の顆粒形成のための核として働き、これにより、水中に入れられた
時、この核がすばやく溶解し、活性物質の粒子が開放され、したがって良好な懸
濁が得られる。キャリア物質はまた、複数の工程において導入される。もし、第
２キャリア物質がより初期の段階、すなわちバッファーとして作用するアミノ酸
がまだ存在しない時に導入された場合、活性物質がキャリア粒子表面上に定着さ
れる前にキャリア粒子の凝集が起こってしまう。

【００２６】 たとえば、コンパクトなソルビトールやマンニトールが第１キャリア物質とし
て使用される。そのような糖アルコールの場合、微細粉の部分的溶解による給湿
時のキャリアの凝集を防ぐために、過度な微細粉分率は避けねばならない。すな
わち、好ましくは、キャリア粒子の最大で５％が０．１ｍｍより小さい。それら
は結晶の形態で、あるいは噴霧乾燥された又は顆粒化された原材料として存在す
る。また、以下のような粒径分布をもつショ糖（サッカロース）もキャリア物質
として使用できる： ０．３〜０．５ｍｍのものが０〜６０重量％； ０．１〜０．３ｍｍのものが１０〜８５重量％（主要なふるい分級物）；と ０．１ｍｍ未満のものが０〜１５重量％。

【００２７】 アミノ酸については、以下に示すような粒径分布が適用される： Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリンのグループにおいては、０．３ｍ
ｍ超が最大で１５重量％、０．１〜０．３ｍｍが７０〜９５重量％、０．１ｍｍ
未満が１〜２０重量％である。Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メ
チオニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンのグループにお
いては、０．３ｍｍ超が最大で５重量％、０．１〜０．３ｍｍが３０〜９０重量
％、０．１ｍｍ未満が５〜６０重量％である。Ｌ−リシンアセテートにおいては
、０．３ｍｍ超が５〜３０重量％、０．１〜０．３ｍｍが３０〜７０重量％、０
．１ｍｍ未満が最大で２５重量％である。

【００２８】 β−カロチンやＤＬ−α−トコフェロールアセテートにおいては、０．３ｍｍ
超が最大で１５重量％、０．１〜０．３ｍｍが７０〜９５重量％、０．１ｍｍ未
満が最大で３０重量％の粒径分布である。

【００２９】 懸濁を改良するために、たとえばＣａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏ又はトリクエン酸
ナトリウム・２Ｈ₂Ｏなどの味改良剤および／または懸濁補助剤が用いられる。
食べられる有機酸の可溶性アルカリ塩などもキャリア物質として作用する。たと
えば、トリクエン酸ナトリウム・２Ｈ₂Ｏを他のキャリア物質と共に、第１キャ
リア物質として使用することが可能である。また、界面活性剤を使用することも
できる。これには、ラウリル硫酸ナトリウムや琥珀酸硫ジオクチルといった陰イ
オン界面活性剤や、糖エステル、ホスホリピド、ポリソルベート、水素化ひまし
油などの界面活性剤が好適である。

【００３０】 味を改良するために、人工甘味料や人工風味料、酸や酸性塩などを許容量ある
いは患者に許容できる量だけを、またビタミンなどを調合物に添加することがで
きる。

【００３１】 本発明においては、アスコルビン酸、Ｂ−ビタミン、葉酸、ビオチン、パント
テン酸カルシウムなどのビタミン、同様に、トコフェロール、レチノール、コレ
カルシフェロール（ビタミンＡ、ＤとＥ）などの脂肪可溶性ビタミンと、必要に
応じてセレン、クロム、マンガン、モリブデン、亜鉛、鉄や、マグネシウム、カ
ルシウムといったミネラルなどの元素の極微量をアミノ酸などの活性物質と組み
合わせることができる。

【００３２】 したがって、少なくとも１つの酸化防止剤および／または活性物質としてのビ
タミンを、セレン、クロム、マンガン、モリブデン、亜鉛、鉄、および／または
マグネシウム、カルシウムといったミネラルなどの元素の極微量と共に適用する
ことができる。

【００３３】 特定の調合物として、腎臓病患者のためのアミノ酸インスタント調合物がある
。この場合、医学上の理由から、調合物組成に対しては特段の注意が払われねば
ならない。たとえば、１日あたり３回投与されるときの１回分の服用に含まれる
糖の量はできる限り少量でなければならず、また、マンニトール又はソルビトー
ルの含有量は１．５ｇを超えてはならず、また、クエン酸、酒石酸やそれらの酸
性塩などといった有機酸もできる限り少量でなければならない。燐酸塩を含む賦
形剤も、この観点からは望ましくない。

【００３４】 必須アミノ酸、すなわちＬ−バリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−チロシン、Ｌ−
トレオニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−ロイシンやＬ−リシンなどが１回分の服用あ
たりに対応する量だけ存在する必要がある。さらなるアミノ酸、たとえばＬ−ヒ
スチジン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−フェニルアラニンやアスパラギン酸アルギ
ニンなどを添加すると好都合である。１日あたり３回を超える薬用量が必要な場
合は、１回分の服用あたり、たとえば、Ｌ−ロイシン４５０ｍｇ、Ｌ−バリン３
７５ｍｇ、Ｌ−イソロイシン３００ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン３２５ｍｇ、Ｌ−チロ
シン３７５ｍｇ、Ｌ−トリプトファン１２５ｍｇ、Ｌ−トレオニン３２５ｍｇ、
Ｌ−メチオニン４０ｍｇ、Ｌ−フェニルアラニン３５０ｍｇ、およびＬ−リシン
アセテート４８０ｍｇが好都合であることがわかった。

【００３５】 本発明の上記服用量を含むインスタント顆粒は、５０〜１００ｍＬの水中に容
易に懸濁させることができ、甘味料や風味料を同時に用いることで、快適に飲用
することができる。腎臓病患者は液体摂取量が限られているので、ごく少量の溶
液中、すなわち１回分の服用あたり１００ｍＬを超えない量の水中にて良好に懸
濁できるインスタント製品を開発する必要があった。本発明による調合物は５０
ｍＬの水中にても懸濁可能であるが、これより多量の水中において懸濁の安定性
はより優れるので、７５ｍＬの水に溶解させることを推奨する。

【００３６】 水の量の関数としての懸濁の安定性を評価する目的で、単位時間あたりどれく
らいの量のアミノ酸が定着するかを測定する実験を行った。以下に示す実施例１
にしたがって、各生成物の１ポーチ分を５０，７５，１００ｍＬの水の中に入れ
た。２０秒間攪拌し、沈殿物を１〜１５分後に測定した。使用した容器は、直径
２５ｍｍの１００ｍＬ容積のメスシリンダーであった。実験結果を表２に示す。

【００３７】

【表２】

【００３８】 表２より、懸濁は非常に安定であり、水５０ｍＬの場合と水７５ｍＬの場合を
比較して、両者にあまり差がないことがわかる。水１００ｍＬの場合は、それら
よりも僅かに良好な結果を示している。生成物をガラス容器中の水５０ｍＬと水
１００ｍＬ中にて攪拌した場合は、１分後に少しばかりの沈殿物が形成されるが
、２０〜２５分後においても、この沈殿物の量は特段増えることはなく、懸濁が
わずかに薄片状になっただけであった。

【００３９】 技術的観点から、また味という点から、上記利点は、本発明の調合物とその調
製方法のみによって達成されるものである。本発明の構成は以下のようなもので
ある。すなわち、一方で上記した好ましい多量の活性物質によって、他方で特に
容易にまた速やかに溶解するキャリア物質、たとえば噴霧乾燥または噴霧顆粒形
成されたソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルトデキストリン、イ
ンスタント糖やグルコースシロップなどによって、２段階で進めることが必要で
ある。状況に応じて、更なる量の活性物質が適用される場合は、エタノール又は
エタノール／水の混合物に基づく第２のバインダー溶液を使用すると好都合であ
る。

【００４０】 活性物質適用のためのできるだけ広い表面を与えるために、また、他方で、表
面をよく湿らさせ、表面の一部を溶解させて、アミノ酸の大部分がキャリア表面
に適用されるようにするために、キャリア物質の凝集を防止できるように、調合
物の組成や調製方法を選ぶことが必要である。このことは、成分を選択すること
によって、また本発明による組成によって、達成できる。

【００４１】 ショ糖を含む調合物における酸成分は、キャリア物質と混合されないし、また
、糖の転化を防止するために、すなわち転化された糖の大きな付着力によるキャ
リア物質との間の望ましくない付着を防止するために湿っていない。したがって
、最終の乾燥前までは、すなわち、ごくわずかの水分と顆粒の付着力が存在して
いる時までは、酸性の成分や可溶性のリシンアセテートは添加されない。これに
よって、より安定な生成物（製品）を得ることができる。

【００４２】 発明を実施するための最良の形態 （実施例１） 微細なマンニトール顆粒９３０ｇと、微細な結晶質の糖８２３ｇと、塩化ナト
リウム１８ｇとを、必要に応じて人工甘味料と共に混合容器、好ましくは真空容
器に入れ、混合しながら６０℃に加熱した。その後、真空を用いて、９６％エタ
ノール２２ｍＬを吸引し、上記物質中に分散させた。９６％エタノール５．５ｍ
Ｌ、水５．５ｍＬ、糖６ｇとクエン酸０．４ｇからなる溶液を吸引し、分散させ
た。次いで、所望のアミノ酸混合物１９６５ｇを加えた。

【００４３】 その後、水１３３ｍＬと糖７１ｇとクエン酸４．４ｇとを含む上記と同じ溶液
１８０ｍＬ（＝２０８．４ｇ）を、好ましくは真空を用いて吸引して、溶液を分
散させ、次いでマルトデキストリン９００ｇを入れて混合した。物質中に存在す
る水分のせいでこのマルトデキストリンは表面上溶解し、活性物質の遊離粒子同
士を結合させた。次いで、エタノール１３５ｍＬと登録商標Epikuron（ホスホリ
ピド）２１ｇからなる１６０ｍＬの溶液を吸引し、物質中に分散させた。最後に
、クエン酸／酒石酸混合物２４６ｇと、必要に応じて、たとえば粗粒で可溶性の
たとえばＬ−リシンアセテートといったアミノ酸２８８ｇと、米デンプン３０ｇ
と、レモンフレーバー４８ｇとを導入した。最終的な乾燥の後、顆粒を１．２ｍ
ｍのふるいにかけた。

【００４４】 この実験の結果、８．９４ｇの１回の服用あたり３．７５ｇのアミノ酸を含む
インスタント顆粒が得られ、この顆粒は７５ｍＬの水の中で容易に懸濁でき、良
好な味がした。

【００４５】 上記のような１回分の服用（１ポーチ、すなわち１サッシェの内容物）の試料
を、１７℃の水７５ｍＬ中で３０秒攪拌して、その後、懸濁した粒子の粒径を測
定した。この懸濁した粒子の粒径分布は、０．３ｍｍ未満のものが８０〜１００
重量％、０．０９ｍｍ未満のものが４０〜６０重量％、０．０１ｍｍ未満のもの
が５〜２０重量％であった。

【００４６】 （実施例２：糖を含まない調合物） 微細なマンニトール顆粒１７５０ｇと、塩化ナトリウム１８ｇとを、必要に応
じて人工甘味料と共に混合容器、好ましくは真空容器に入れ、混合しながら６０
℃に加熱した。その後、真空を用いて、水２７ｍＬ、ソルビトール１８ｇ、クエ
ン酸１．１ｇからなる溶液４０ｍＬを吸引し、分散させ、次いで、所望のアミノ
酸混合物１９６５ｇを加えた。

【００４７】 その後、上記と同じ溶液（水１４５ｍＬとソルビトール９８ｇとクエン酸５．
４ｇとを含む溶液）２２０ｍＬを、好ましくは真空を用いて吸引して、溶液を分
散させ、次いで、噴霧乾燥したソルビトール８００ｇを入れて混合した。物質中
に存在している水分によって、ソルビトールはは表面上溶解し、活性物質の遊離
粒子同士を結合させた。次いで、エタノール１３０ｍＬと登録商標Epikuron（ホ
スホリピド）２１ｇからなる１６０ｍＬの溶液を吸引し、物質中に分散させた。
最後に、クエン酸／酒石酸混合物２４５ｇと、必要に応じて、たとえば粗粒で可
溶性のたとえばリシンアセテートといったアミノ酸２８８ｇと、レモンフレーバ
ー４８ｇとを導入した。最終的な乾燥の後、顆粒を１．２ｍｍのふるいにかけた
。

【００４８】 この実験の結果、８．８５ｇの１回の服用あたり３．７５ｇのアミノ酸を含み
、かつ糖を含まないインスタント顆粒が得られ、この顆粒は７５ｍＬの水の中で
容易に懸濁でき、良好な味がした。

【００４９】 上記実施例１と実施例２のアミノ酸生成物は、水中に懸濁させて投与すること
ができるのは勿論であるが、この他にも、ソフトドリンクやオレンジジュースに
攪拌させて、また、乳製品に添加して投与することもできる。それら投与によっ
て、本生成物は、風味料や甘味料なしで、ミルクやミルク飲料など様々なドリン
クに添加することができる。

【００５０】 （実施例３：酸化防止剤） 微細なショ糖顆粒５００重量部と、噴霧乾燥マンニトール８６６重量部とサッ
カリン１２重量部とを、混合しながら６０℃に加熱した。これらのキャリア物質
を水３０ｍＬで湿らせた。次いで、５０％ビタミンＥ乾燥粉末１０００重量部と
１０％ベータ−カロチン（嵩密度７０ｇ／１００ｍＬ）１２０重量部とからなる
活性物質を導入した。生成物を乾燥させ、クエン酸１００重量部、ビタミンＣが
１５０重量部、炭酸ナトリウム２５重量部、および所望量のフレーバーからなる
顆粒と混合した。

【００５１】 最終的に得られた生成物は、活性物質６５重量部とキャリア１００重量部とか
らなり、快適な味をもち、水中で容易に懸濁可能な調合物であった。

【００５２】 単なる活性物質の混合物、あるいは賦形剤を含んだ活性物質だけでは、満足な
結果が得られなかった。これは、一方では、１回の服用あたりの活性物質の必要
とされる含有量均一性が達成できなかったからであり、他方では、生成物が十分
な流動性を有しておらず、したがって、１回の服用分のポーチ中に充填すること
ができなかったという理由による。そのうえ、アミノ酸は水中において容易には
懸濁せず、凝集して液面上に滞留する。

【００５３】 したがって、上記のような問題を解消するために、また、患者の要求分量に応
じて容易に計量されて、活性物質の一様な投与を可能とするために、顆粒形成が
必須である。

【００５４】 たとえば、仮に上記実施例１の各成分を単に混合した場合、この混合物の嵩密
度は５５ｇ／１００ｍＬとなり、流動性を有しない。これとは対照的に、本発明
にしたがって調製された顆粒化生成物は６〜７０ｇ／１００ｍＬの嵩密度を有し
ており、従来の調合物充填ラインにおいて、良好にかつ一様に計量され得る。

【００５５】 （実施例４） クエン酸三ナトリウム二水和物４５７ｇと、遊離の流動性の糖１１７０ｇと、
燐酸カルシウム一水和物９０ｇと、塩化ナトリウム５０ｇと、必要に応じて人工
甘味料とを混合容器、好ましくは真空容器に入れ、混合しながら６０℃に加熱し
た。その後、真空を用いて、水１２５ｍＬ、糖８０ｇ、クエン酸５ｇからなる溶
液１８２ｍＬ（＝２１０ｇ）を吸引し、分散させ、次いで、Ｌ−ロイシン８００
ｇ、Ｌ−バリン４００ｇ、Ｌ−イソロイシン４００ｇを添加した。

【００５６】 次いで、噴霧乾燥されたマルトデキストリン８５０ｇを入れて混合した。物質
中に存在する水分により、このマルトデキストリンは一部溶解し、露出した活性
物質粒子同士を結合させた。次いで、エタノール１８５ｍＬとEpikuron（ホスホ
リピド）２５ｇとからなる溶液２２５ｍＬを吸引し、物質中に分散させた。最後
に、クエン酸９５０ｇ、必要に応じて、たとえばアスパラギン酸アルギニンなど
の可溶性アミノ酸９００ｇ、米デンプン５０ｇ、３３％ビタミンＢ６を４．２ｇ
、レモンフレーバー５０ｇを導入した。最終乾燥の後、顆粒を１．２ｍｍのふる
いにかけた。

【００５７】 以上の手順によって、一回の服用６．３４ｇあたり、アミノ酸２．５ｇを含む
インスタント顆粒が得られ、この顆粒は７５ｍＬの水中で容易に懸濁し、かつ良
好な味を有していた。

【００５８】 （実施例５：異なるキャリア物質の溶解時間） 試験条件：各キャリア物質１０ｇを、４００ｍＬ容積のビーカー中の１７℃の
水１００ｍＬに添加し、電磁攪拌機を用いて５００ｒｐｍで攪拌した。溶解を目
視で観察した。それぞれの溶解時間を表３に示す。

【００５９】

【表３】

【００６０】 （比較例１：アミノ酸のみの顆粒形成） アミノ酸の混合物１９６５ｇを調製し、これを混合しながら６０℃に加熱した
。その後、水１３３ｍＬ、ショ糖８９ｇ、クエン酸９．６ｇからなる溶液２００
ｍＬを添加して、攪拌しながら分散させた。最後に、顆粒を乾燥させた。

【００６１】 水中に顆粒を入れた時、上記溶液量では殆ど顆粒形成ができずに、大部分のア
ミノ酸が水面やグラス表面に残留してしまい、実質的にアミノ酸の懸濁は得られ
ないことがわかった。

【００６２】 （比較例１ａ） 溶液の量を２倍、すなわち４００ｍＬに増やして、上記比較例１と同様の実験
を行った。 実験結果：アミノ酸の顆粒を均一に形成することができなかった。水中に入れ
た時、一部が水面とグラスの縁に残留し、一部が底に沈み、一部が非常に粗い集
合体となって水中に浮かび、この浮かんだ集合体の一部は水面に移動し、他の部
分は底に沈んだ。すなわち、均一な懸濁は得られなかった。

【００６３】 上記結果に基づいて、実施例１記載のEpikuron溶液（エタノール１５０ｍＬと
Epikuron（ホスホリピド）２１ｇ）を顆粒に適用した。水中に入れた時、Epikur
onなしの実験の場合と類似の状況になったが、粒子を含んだ懸濁が−それらのう
ち或るものは粗かったが−得られた。そして、アミノ酸の羊毛のような凝集はな
かった。したがって、懸濁挙動に対する懸濁助剤の有利な効果は明らかである。

【００６４】 （比較例２：キャリアとアミノ酸を共に顆粒化した場合） マンニトール顆粒９３０ｇ、微細な結晶質の糖７９３ｇ、塩化ナトリウム１８
ｇ、マルトデキストリン９００ｇ、必要に応じて人工甘味料、所望のアミノ酸混
合物１９６５ｇ、クエン酸／酒石酸混合物２４５ｇ、必要に応じて、たとえばリ
シンアセテートなどの粗粒で可溶性のアミノ酸２８８ｇを混合容器、好ましくは
真空容器に入れ、混合しながら６０℃に加熱した。

【００６５】 その後、水２８８ｍＬ、ショ糖１５３．６ｇ、クエン酸９．６ｇからなる溶液
４００ｍＬを、好ましくは真空を用いて吸引し、分散させた。最終乾燥の後、顆
粒を１．２ｍｍのふるいにかけた。 実験結果：上記比較例１ａと類似の結果であったが、アミノ酸の一部が懸濁し
た。

【００６６】 （比較例２ａ） エタノール１５０ｍＬとEpikuron２１ｇからなる溶液を用いて、上記比較例２
と同様の実験を行った。

【００６７】 水中に入れた時と２０秒間攪拌した後において、アミノ酸の泡の層が水面に形
成され、一部が底に沈み、アミノ酸の一部が懸濁し、粗い粒子が懸濁物中に観察
された。

【００６８】 沈殿速度も測定したが、アミノ酸の一部が水面に残留したので、粒子が異なる
構造をもつ故に、沈殿量は有益な情報とはならなかった。

【００６９】 単位時間あたりどれくらいの量のアミノ酸が定着するかを測定する実験を行っ
た。各生成物の１ポーチ分を５０，７５，１００ｍＬの水に入れて、２０秒間攪
拌し、１〜１５分後に沈殿を測定した。使用した容器は、直径２５ｍｍの１００
ｍＬ容積のメスシリンダーであった。実験結果を表４に示す。

【００７０】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 DD37 DD38 DD67 EE30 FF04 FF43 4C206 AA01 FA53 MA05 MA61 MA72 NA02 NA09 NA10

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも２つの相異なる可溶性キャリア物質の粒子の表面
   が、少なくとも１つの、好ましくは不溶性又はわずかに可溶性の、活性物質を含
   む少なくとも１つの層で被覆されている、インスタント顆粒形態の医薬調合物で
   あって、第１のキャリア物質が、５８〜１００ｇ／１００ｍＬ、好ましくは６０
   〜９５ｇ／１００ｍＬの嵩密度を有するキャリア物質から選ばれ、第２のキャリ
   ア物質が、３０〜５５ｇ／１００ｍＬ、好ましくは３３〜５０ｇ／１００ｍＬの
   嵩密度を有するキャリア物質から選ばれることを特徴とする医薬調合物。
2. 【請求項２】 前記第１のキャリア物質が、糖アルコール、ショ糖、水素化
   マルトース、ラクトース、食べられる有機酸の可溶性アルカリ塩からなる群から
   選ばれ、前記第２のキャリア物質が、糖アルコール、加水分解されたデンプン生
   成物、インスタント糖からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載
   の医薬調合物。
3. 【請求項３】 前記第１のキャリア物質としての前記糖アルコールが、ソル
   ビトール、マンニトールからなる群から選ばれ、前記第２のキャリア物質として
   の前記糖アルコールが、ソルビトール、マンニトール、キシリトールからなる群
   から選ばれ、前記加水分解されたデンプン生成物がマルトデキストリン、可溶性
   コーンシロップ固体、乾燥グルコースシロップなどのデンプン糖からなる群から
   選ばれることを特徴とする請求項２に記載の医薬調合物。
4. 【請求項４】 前記第１のキャリア物質の前記粒子が全キャリア物質の約５
   ０〜約８０重量％を構成し、キャリア物質１００重量部あたり、活性物質が全部
   で５０〜１２０重量部、好ましくは約６０〜約１００重量部存在することを特徴
   とする請求項１〜３のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
5. 【請求項５】 Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリンからなる群か
   ら選ばれる１つの活性物質又は全活性物質の粒径分布は、０．３ｍｍ超が最大１
   ５重量％、０．１〜０．３ｍｍが７０〜９５重量％、０．１ｍｍ未満が１〜２０
   重量％であることを特徴とする請求項１〜４のうちいずれか１項に記載の医薬調
   合物。
6. 【請求項６】 Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、
   Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンからなる群から選ばれる１
   つの活性物質又は全活性物質の粒径分布は、０．３ｍｍ超が最大５重量％、０．
   １〜０．３ｍｍが３０〜９０重量％、０．１ｍｍ未満が５〜６０重量％であるこ
   とを特徴とする請求項１〜５のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
7. 【請求項７】 Ｌ−リシンアセテートの粒径分布は、０．３ｍｍ超が５〜３
   ０重量％、０．１〜０．３ｍｍが３０〜７０重量％、０．１ｍｍ未満が最大２５
   重量％であることを特徴とする請求項１〜６のうちいずれか１項に記載の医薬調
   合物。
8. 【請求項８】 前記キャリア物質の嵩密度と量、および前記活性物質の粒径
   と量は、７５ｍＬの水中に懸濁させた調合物８〜９ｇからなる１回分の服用量が
   、該調合物の少なくとも８０重量％相当分が１０分間懸濁を維持するように選ば
   れることを特徴とする請求項１〜７のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
9. 【請求項９】 少なくとも１つのアミノ酸、すなわちＬ−バリン、Ｌ−イソ
   ロイシン、Ｌ−チロシン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リシン又はそ
   の塩、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−フェニルアラ
   ニン、アスパラギン酸アルギニン、又はそれらの混合物が活性物質として存在し
   ていることを特徴とする請求項１〜８のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
10. 【請求項１０】 １サッシェ中に、 １８００〜２７００ｍｇ、好ましくは約２０２５ｍｇのＬ−バリン、 ７５０〜１２００ｍｇ、好ましくは約９００ｍｇのＬ−イソロイシン、 １０００〜１５００ｍｇ、好ましくは約１１２５ｍｇのＬ−チロシン、 ８００〜１３００ｍｇ、好ましくは約９７５ｍｇのＬ−トレオニン、 １２００〜１８００ｍｇ、好ましくは約１３５０ｍｇのＬ−メチオニンと ８００〜１５００ｍｇ、好ましくは約１３００ｍｇのＬ−リシン からなる混合物が存在しており、 １２００〜１８００ｍｇ、好ましくは約１３５０ｍｇのＬ−ロイシン、 ６００〜１２００ｍｇ、好ましくは約９００ｍｇのＬ−ヒスチジン、 ３００〜５００ｍｇ、好ましくは約３７５ｍｇのＬ−トリプトファンと ９００〜１４００ｍｇ、好ましくは約１０５０ｍｇのＬ−フェニルアラニン のアミノ酸のうち少なくとも１つが、必要に応じて、１日あたり１〜３回分の服
    用量中に含まれることを特徴とする請求項９に記載の医薬調合物。
11. 【請求項１１】 １サッシェの内容物を１７℃の水７５ｍＬ中で３０秒間攪
    拌後に、懸濁粒子の粒径は、０．３ｍｍ未満が８０〜９０重量％、０．０９ｍｍ
    未満が４０〜６０重量％、０．０１ｍｍ未満が５〜２０重量％であることを特徴
    とする請求項１０に記載の医薬調合物。
12. 【請求項１２】 食べられる有機酸、食べられる有機酸の少なくとも１つの
    塩、界面活性剤、乳化剤、甘味料、フレーバー、Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏ又は
    トリクエン酸ナトリウムなどの味隠蔽化合物、糖エステル、ホスホリピド、ポリ
    ソルベート又は水素化ひまし油などの懸濁補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム又は
    琥珀酸硫ジオクチルなどの陰イオン界面活性剤のうちの少なくとも１つを含むこ
    とを特徴とする請求項１〜１１のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
13. 【請求項１３】 β−カロチン、アスコルビン酸又はＤＬ−α−トコフェロ
    ールアセテートなどの酸化防止剤、Ｂ−ビタミン、葉酸、ビオチン又はパントテ
    ン酸カルシウムなどのビタミン、レチノール又はコレカルシフェロール（ビタミ
    ンＡ、ＤとＥ）などの脂肪可溶性ビタミン、セレン、クロム、マンガン、モリブ
    デン、亜鉛又は鉄などの極微量の元素、マグネシウム及び／又はカルシウムなど
    のミネラルからなる群から選ばれる少なくとも１つの成分が活性物質として存在
    することを特徴とする請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の医薬調合物。
14. 【請求項１４】 少なくとも１つの酸化防止剤が存在することを特徴とする
    請求項１３に記載の医薬調合物。
15. 【請求項１５】 少なくとも１つの酸化防止剤と共に、少なくとも１つの極
    微量の元素及び／又は少なくとも１つのミネラルが存在することを特徴とする請
    求項１４に記載の医薬調合物。
16. 【請求項１６】 水、エタノール、エタノール／水の混合物、バインダー溶
    液からなる群から選ばれる少なくとも１つの液体又はそれらの混合物の全量の少
    なくとも一部で第１のキャリア物質の粒子が湿らされ、その後、（１）顆粒状又
    は粉末状の活性物質の少なくとも一部、（２）前記液体の残部、（３）第２のキ
    ャリア物質の粒子、（４）必要に応じて活性物質の残部が順々に添加され、その
    後、乾燥され、最後に、粉砕及び／又はふるいにかけて所望の粒径サイズを有す
    る顆粒とされ、好ましくは、前記（１）〜（４）の添加工程のうちの少なくとも
    １つの工程及び前記乾燥工程が真空混合機の中で行われることを特徴とする請求
    項１〜１５のうちいずれか１項に記載の医薬調合物を調製する調製方法。
17. 【請求項１７】 前記液体が、キャリア物質と活性物質の全重量の１〜１０
    重量％、好ましくは約３〜７重量％に相当する量用いられることを特徴とする請
    求項１６に記載の調製方法。
18. 【請求項１８】 前記工程（２）乃至（４）の前、又は前記工程（２）乃至
    （４）中に、調製中の調合物を一部乾燥することを特徴とする請求項１６又は１
    ７に記載の調製方法。
19. 【請求項１９】 第１のキャリア物質の少なくとも８０重量％好ましくは少
    なくとも１００重量％からなる、全キャリア物質の６０〜８０重量％が、前記液
    体の１０〜２５重量％好ましくは１５〜２０重量％で湿らされ、その後、（１）
    全キャリア物質１００重量部あたり、５０〜１２０重量部好ましくは約６０〜約
    １００重量部の量の１つ又は２つ以上の活性物質、（２）前記液体の残部、（３
    ）キャリア物質の残部、（４）活性物質の残部が順々に添加されることを特徴と
    する請求項１６〜１８のうちいずれか１項に記載の調製方法。
20. 【請求項２０】 水、エタノール、エタノール／水の混合物又はバインダー
    水溶液からなる群から選ばれる液体の全量の少なくとも一部で第１のキャリア物
    質の粒子が湿らされ、その後、（１）顆粒状又は粉末状の活性物質の少なくとも
    一部、（２）前記液体の残部、（３）第２のキャリア物質の粒子、（４）必要に
    応じて界面活性剤が順々に添加され、その後、このようにして得られた混合物を
    一部だけ乾燥し、次いで、食べられる有機酸、トリクエン酸ナトリウム、界面活
    性剤、乳化剤、甘味料、フレーバー又は風味料などの食べられる有機酸の少なく
    とも１つの塩、Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏなどの懸濁補助剤、更なる活性物質の
    うち少なくとも１つが添加され、その後、乾燥され、最後に、粉砕及び／又はふ
    るいにかけて所望の粒径サイズを有する顆粒とされることを特徴とする請求項１
    〜１５のうちいずれか１項に記載の医薬調合物を調製する調製方法。
21. 【請求項２１】 前記界面活性剤及び／又は懸濁補助剤が、糖エステル、ホ
    スホリピド、ポリソルベート、水素化ひまし油、ラウリル硫酸ナトリウム又は琥
    珀酸硫ジオクチルなどの陰イオン界面活性剤からなる群から選ばれることを特徴
    とする請求項２０に記載の調製方法。
22. 【請求項２２】 前記更なる活性物質が、最初に添加した活性物質よりも容
    易に溶解可能及び／又はより大きな粒径を有する物質、特にＬ−リシン及び／又
    はアスパラギン酸アルギニン、を含むことを特徴とする請求項２０に記載の調製
    方法。
23. 【請求項２３】 少なくとも１つの前記工程が、少なくとも１回は繰り返さ
    れることを特徴とする請求項１６〜２２のうちいずれか１項に記載の調製方法。