ES2240405T3 - Granulos instantaneos y procedimiento para su formulacion. - Google Patents

Abstract

Formulación farmacéutica en forma de gránulos instantáneos, en la que la superficie de las partículas de al menos dos materiales vehiculares solubles diferentes está cubierta o recubierta con al menos una capa que contiene al menos una sustancia activa - preferiblemente insoluble o poco soluble -, caracterizada porque se selecciona un primer material vehicular entre materiales vehiculares con una densidad aparente de entre 58 y 100, preferiblemente entre 60 y 95 g/100 ml, mientras que el segundo material vehicular se selecciona entre materiales vehiculares con una densidad aparente de entre 30 y 55, preferiblemente de entre 33 y 50 g/100 ml.

Description

Gránulos instantáneos y procedimiento para su formulación.

La invención se refiere a una formulación farmacéutica en forma de gránulos instantáneos según el preámbulo de la reivindicación 1. Una formulación tal se describe, por ejemplo, en el documento EP-B1-232.277. Dicha publicación discute el hecho de que, según la invención, un aminoácido (por ejemplo, triptófano en el Ejemplo 1) puede tratarse como una sustancia activa o como una pluralidad de sustancias activas (por ejemplo, vitaminas y sales minerales en el Ejemplo 2, aplicadas a un material vehicular que comprende un ácido, que representa un problema para pacientes renales), estableciéndose también que puede aplicarse una pluralidad de capas al material granular vehicular de un hidrato de carbono soluble mediante una disolución aglutinante, para fijar cantidades relativamente grandes de sustancia activa.

Esta última propuesta está sometida a límites en la práctica, especialmente en el caso de los aminoácidos, salvo que se tomen medidas especiales. En particular, se ha averiguado que, para cantidades de sustancia activa que son mayores que las cantidades que aparecen en los ejemplos mencionados en el documento EP-B1-232.277, y para sustancias activas que son muy voluminosas, las sustancias activas no pueden ser lo suficientemente fijadas a los vehículos de hidrato de carbono únicamente mediante la capa aglutinante, y queda libre demasiada sustancia activa, con el resultado de que no se puede conseguir satisfactoriamente ni la propiedad de suspensión ni la fluidez del producto
deseados.

En el caso de cantidades de sustancia activa de desde 60 hasta 100 partes en peso -basadas en 100 partes en peso del vehículo- se producen aglomeraciones no deseadas de la sustancia activa cuando se aplica repetidamente el aglutinante, de forma que, al introducirla en agua, ya no se puede conseguir la suspensión deseada y las partículas caen al fondo o permanecen en la superficie del agua.

Por tanto, es un objeto de la invención mejorar la formulación descrita en el documento EP-B1-232.277 y su preparación en una forma tal que se proporcionen gránulos instantáneos y un procedimiento para su preparación, mediante el cual es posible adecuar incluso grandes cantidades de incluso diferentes sustancias activas -en particular sustancias activas insolubles o poco solubles, en particular una pluralidad de aminoácidos, analgésicos, antioxidantes, tales como, por ejemplo, paracetamol, betacaroteno, etc. -. Tras su introducción en agua, la formulación farmacéutica debería suspenderse en un periodo de tiempo apropiadamente corto mediante agitación, debería tener un sabor agradable y debería además permanecer en suspensión durante un periodo de tiempo apropiadamente largo.

Este requerimiento es particularmente aplicable a los aminoácidos, ya que tienen que ser administrados en grandes cantidades por dosis, tanto cuando se usan como un complemento alimenticio y particularmente como una preparación para pacientes renales que tienen que sobrevivir con una dieta baja en proteínas y requieren un gran aporte de aminoácidos. Mediante el aporte de los aminoácidos esenciales la carencia puede ser compensada satisfactoriamente, con el resultado de que pueden evitarse los síntomas adversos, y la necesidad de diálisis puede, en ciertas circunstancias, ser pospuesta.

En el mercado existen numerosos productos que contienen aminoácidos, con aminoácidos esenciales en forma de comprimidos o cápsulas, pero, por ejemplo, los pacientes renales tienen que tomar cinco unidades de éstos, 3 veces al día, lo que presenta considerables problemas para el paciente o el consumidor, cuanto más si este grupo de pacientes -en su mayoría ancianos- habitualmente también tiene que tomar algunos otros medicamentos, generalmente en forma de comprimidos. Por lo tanto, para esta medicación con aminoácidos era deseable una forma de dosificación que pudiera ser administrada en forma líquida con objeto de facilitar la ingesta por parte del paciente.

Un objeto adicional de la invención era, por tanto, desarrollar una formulación instantánea que comprendía una dosis alta de la sustancia activa y pequeñas cantidades de excipientes, cuya formulación pudiera suspenderse fácilmente en una pequeña cantidad de agua, digamos de 50 a 100 ml, y que fuera fácilmente aceptada por el paciente con respecto al gusto. Consecuentemente, debería facilitarse sustancialmente el consumo por parte del paciente.

La dificultad para desarrollar dicho producto que sea suspendible en agua estaba relacionada con las proporciones ponderales y las proporciones volumétricas entre el material vehicular y la sustancia activa. La granulación de las sustancias activas por sí sola no conseguía el objeto, dado que esto daba como resultado, por un lado, aglomerados de las sustancias activas que no se disgregaban en sus partículas individuales en el tiempo de distribución en agua, siendo por tanto insuficientemente suspendibles y cayendo al fondo del vaso, y por otro lado, parte de la sustancia activa no se granulaba del todo y, por tanto, queda flotando en la superficie, y no podía conseguirse una suspensión adecuada (véase el ejemplo negativo 1).

Un efecto similar, ligeramente mejor, se producía cuando los excipientes se granulaban junto con las sustancias activas, dado que en este caso, por un lado, la adición de la disolución provocaba que los materiales vehiculares fácilmente solubles se aglomeraran, y, en otro caso, la granulación resultante de las partículas de sustancia activa era insuficiente para conseguir un producto fluido (véase también el ejemplo negativo 2).

La aplicación de una disolución de un fosfolípido (Epikuron®), como tensioactivo sobre las sustancias activas granuladas así como son los excipientes granulados conjuntamente mejoró la suspensión de la sustancias activas, pero partículas más gruesas permanecían aún en suspensión, y una parte del compuesto activo todavía flotaba en la superficie (véase los ejemplos negativos 1a y 2a).

Cuando se añadía una cantidad correspondiente de aglutinante a la disolución, el resultado era una indeseable aglomeración de partículas gruesas de las sustancias activas y/o de las sustancias activas con el material vehicular, que, a pesar de estar molido hasta el tamaño de partícula deseado, mostraba unas propiedades de suspensión reducidas y sedimentaba en el fondo cuando se agitaba en agua.

Todos estos problemas han sido superados según la invención fijando únicamente una parte de las sustancias activas sobre un primer material vehicular, preferiblemente compacto y/o cristalino, con una densidad aparente de entre 58 y 100, preferiblemente de entre 60 y 95 g/100 ml, mientras que el exceso de sustancia activa no fijada a la superficie del primer material vehicular se granula mediante la introducción de un segundo material vehicular, voluminoso, por ejemplo, secado por pulverización, que se selecciona entre materiales vehiculares con una densidad aparente de entre 30 y 55, preferiblemente de entre 33 y 50 g/100 ml, y por tanto son habitualmente más fácil y/o rápidamente solubles que el primer material vehicular. Los materiales vehiculares preferibles se enumeran en la Tabla 1.

La densidad aparente de los productos convencionales disponibles en el mercado no depende directamente de la distribución de tamaños del grano, que puede variar ampliamente.

En las reivindicaciones anexas se describen formas de realización ventajosas y desarrollos y mejoras adicionales de la invención.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

1

Esta invención se basó en la consideración de que, en los casos en los que se deseaban pequeñas cantidades de excipientes, tanto en función de una indicación dietética o médica o por razones económicas, es necesario encontrar un procedimiento que haga posible combinar sustancias activas voluminosas insolubles o poco solubles en una proporción ponderal de desde 60 a 100 partes en peso - con 100 partes en peso del material vehicular total.

Esto es posible mediante la introducción de vehículos en dos o más etapas. En la primera etapa, se toma inicialmente una parte de los materiales vehiculares totales, formada por al menos el 80, preferiblemente al menos el 100% en peso del primer material vehicular; entonces la superficie se humedece añadiendo agua, etanol, una mezcla de etanol/agua y/o una disolución aglutinante. A continuación se añaden las sustancias activas y son al menos parcialmente fijadas a la superficie de las partículas vehiculares. En una segunda etapa, mediante la introducción de un material vehicular adicional y disolviendo parcialmente su superficie mediante la humedad residual presente en el material - o si fuera necesario con la adición de agua, etanol, una mezcla de etanol/agua o una disolución aglutinante adicionales -
las partículas remanentes aún sin fijar de sustancia activa son fijadas, al menos parcialmente, sobre la misma, y/o se granulan con el segundo material vehicular. Si fuera necesario, esta etapa puede repetirse.

En la práctica, se ha averiguado que se obtienen los mejores resultados con una cantidad de líquido de desde una a 10, preferiblemente desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7 partes en peso (basadas en 100 partes en peso de material vehicular y de sustancia activa). El límite inferior es aplicable cuando se usa agua pura y sustancias activas sustancialmente insolubles o muy poco solubles; debe asumirse un valor medio en el caso de etanol o mezclas etanol/agua y sustancias activas apenas solubles; el límite superior es aplicable cuando se usa una disolución aglutinante, especialmente si las partículas vehiculares y las sustancias activas son menos susceptibles a aglomeración.

Además se ha demostrado que es recomendable si inicialmente sólo se usa del 10 al 25, en particular del 15 al 20% en peso de la cantidad total pretendida de líquido para humedecer el primer material vehicular. Éste debería estar, de hecho, esencialmente humedecido pero sólo mínimamente superficialmente disuelto, dado que de otro modo el material vehicular tiene tendencia a aglomerarse consigo mismo, con el resultado de que la distribución uniforme, a saber, la aplicación uniforme de la sustancia activa sobre los cristales vehiculares individuales, se hace más difícil.

La cantidad remanente de líquido se usa entonces para humedecer la sustancia activa remanente y el segundo material vehicular. En muchos casos, se ha demostrado que es recomendable por la misma razón, a saber, para evitar la aglomeración del material vehicular, distribuir la cantidad remanente de líquido sobre el primer material vehicular ya cubierto con partículas de sustancia activa y sobre las partículas sin sustancia activa antes de la adición del segundo material vehicular. Dependiendo del tipo de componentes y del procedimiento, se obtienen entonces los artículos del segundo material vehicular cubiertos análogamente con sustancia activa y/o partículas granuladas con sustancia activa y material vehicular.

Después es posible proceder del siguiente modo para una formulación en la que se van a obtener gránulos suspendibles fluyente a partir de 70 a 80 partes en peso de sustancias activas voluminosas, insolubles o poco solubles respecto a 100 partes en peso de vehículo:

En la primera etapa se humedece del 60 al 80% de las partículas del primer material vehicular con, por ejemplo, una disolución aglutinante. La disolución aglutinante puede ser una disolución etanólica o una disolución etanol/agua de al menos una de las siguientes sustancias: azúcar, alcohol de azúcar, maltodextrina, polivinilpirrolidona u otros hidrocoloides. En algunos casos es preferible humedecer un poco las partículas del primer material vehicular con etanol o con una mezcla de etanol/agua 70:30 antes de aplicar la disolución aglutinante, con objeto de evitar una aglomeración no deseada de dichas partículas.

A continuación, se añade al menos una parte -preferiblemente la mayor parte- de la sustancias activas, y se fijan al menos parcialmente sobre la superficie de las partículas vehiculares. Opcionalmente, se añade el remanente de líquido - o un poco de líquido adicional - y las partículas remanentes de la sustancia activa se humedecen mediante dicha disolución aglutinante adicional y se fijan a las partículas existentes del primer material vehicular -que ya están cubiertas por una parte de la sustancia activa - y/o entre sí. En el caso de que la superficie del primer material vehicular y/o de las sustancias activas esté demasiado disuelta, podría ser ventajoso secar parcialmente la mezcla antes o durante la adición de la parte remanente de dicho líquido, de las partículas del segundo material vehicular y/o de cualquier parte remanente de las sustancias activas.

Esto va seguido, en una segunda etapa, por la adición del segundo material vehicular. Por ejemplo, los materiales secados por pulverización, granulados por pulverización o aglomerados, por ejemplo, alcoholes de azúcares, tales como sorbitol, xilitol o manitol; azúcar instantáneo (es decir, sacarosa secada por pulverización), y productos adicionales de almidón hidrolizado tales como maltodextrina, sólidos solubles de jarabe de maíz o azúcar de almidón (por ejemplo, jarabe de glucosa seco), son adecuados para éste propósito debido a su densidad aparente, a su estructura voluminosa y esponjosa y a la buena capacidad de disolución de superficie. Si se usa maltodextrina como un segundo material vehicular, se recomienda una distribución de tamaños de las partículas del 20-25% > 0,4 mm, el 35-65% < 0,4 mm > 0,1 mm, y una fracción máxima del 20-35% < 0,1 mm. Naturalmente, los segundos materiales vehiculares especificados anteriormente también pueden suministrarse mediante otros procedimientos, aparte del secado por pulverización y del granulado por pulverización, siempre que los materiales vehiculares se obtengan con la apropiada densidad aparente.

Debido a la humedad ya presente en el material, o si se desea, opcionalmente introducida adicionalmente, la superficie de las segundas partículas vehiculares ahora también se disuelven parcialmente, y las sustancias activas aún libres se fijan sobre las mismas; por otro lado, las segundas partículas vehiculares sirven como núcleo para la granulación de las sustancias activas aún no fijadas, con la ventaja de que, tras la introducción en agua, el núcleo se disuelve rápidamente, las partículas de sustancia activa se liberan y por tanto se permite una buena suspensión. Los materiales vehiculares también pueden introducirse en una pluralidad de etapas. Si el segundo material vehicular se introdujera en una etapa temprana - cuando todavía no hay aminoácidos actuando como tampón - la aglomeración de las partículas vehiculares se produciría antes de que las sustancias activas pudieran fijarse sobre la superficie de las partículas vehiculares.

Como primer material vehicular puede usarse un material compacto, por ejemplo, sorbitol o manitol. En el caso de dichos alcoholes de azúcar, debería evitarse una fracción pulverulenta excesivamente grande con objeto de evitar la aglomeración de los vehículos al humedecerse mediante la disolución parcial de las fracciones finas; preferiblemente, un máximo de únicamente el cinco por ciento de las partículas vehiculares son menores de 0,1 mm. Pueden estar presentes tanto en forma cristalina como en forma de material en bruto secado o granulados por pulverización. Adicionalmente, también puede usarse como material vehicular sacarosa con la siguiente distribución de tamaño de las partículas:

< 0,5 mm > 0,3 mm: 0-60% en peso

< 0,3 mm > 0 1 mm: 10-85% (la fracción tamizada principal)

< 0,1 mm: 0-15%

Para los aminoácidos pueden ser aplicables las siguientes distribuciones de tamaño de partículas: en el grupo de L-isoleucina, L-leucina y L-valina, un máximo del 15% en peso debería ser > 0,3 mm, el 70-95% en peso debería estar entre 0,1 y 0,3 mm, y el 1-20% en peso debería ser < 0,1 mm. En el grupo de L-fenilalanina, L-histidina, L-metionina, L-treonina, L-triptófano y L-tirosina, un máximo de 5% en peso debería ser > 0,3 mm, el 30-90% en peso debería estar entre 0,1 y 0,3 mm, y el 5-60% en peso debería ser < 0,1 mm. Para el acetato de L-lisina, el 5-30% en peso debería ser > 0,3 mm, el 30-70% en peso debería estar entre 0,1 y 0,3 mm, y un máximo del 25% en peso debería ser < 0,1 mm.

Para el \beta-caroteno o el acetato de DL-\alpha-tocoferol, un máximo del 15% en peso debería ser > 0,3 mm, el 70-95% en peso de la distribución de tamaños de las partículas debería estar entre 0,1 y 0,3 mm, y un máximo del 30% en peso debería ser < 0,1 mm.

Para conseguir una mejora en la suspensión pueden usarse compuestos para mejorar el sabor y/o coadyuvantes de suspensión, tales como Ca(H_{2}PO_{4})_{2}\cdot2 H_{2}O o citrato trisódico\cdot2 H_{2}O. Éstas y otras sales alcalinas solubles de ácidos orgánicos comestibles pueden actuar también como materiales vehiculares. Por ejemplo, el citrato trisódico\cdot2 H_{2}O junto con materiales vehiculares adicionales puede usarse como primer vehículo. También pueden usarse agentes humectantes. Tanto los tensioactivos aniónicos, tales como laurilsulfato o dioctilsulfosuccinato sódico, como los ésteres de azúcares, los fosfolípidos, los polisorbatos o los aceites de ricino hidrogenados son adecuados para éste propósito.

Para mejorar el sabor pueden añadirse a la formulación edulcorantes y saborizantes artificiales, o ácidos y sus sales ácidas, en la cantidad autorizada o permitida para grupo de pacientes, y también vitaminas.

Por tanto, es posible, según la invención, combinar vitaminas - tales como ácido ascórbico, vitaminas del grupo B, ácido fólico, biotina, pantotenato cálcico, así como las liposolubles, tales como tocoferol, retinol y colecalciferol (vitaminas A, D y E), y también, si es necesario, oligoelementos tales como selenio, cromo, manganeso, molibdeno, cinc, hierro y minerales tales como magnesio y calcio - con la sustancia activa, por ejemplo aminoácidos.

Consecuentemente, también es posible aplicar al menos un antioxidante y/o vitamina como sustancia activa junto con oligoelementos tales como selenio, cromo, manganeso, molibdeno, cinc, hierro y/o minerales tales como magnesio y calcio.

Una formulación particular es una formulación instantánea de aminoácidos para pacientes renales. Por razones médicas, en este caso debe prestarse una atención especial a la composición de la formulación. Por ejemplo, una dosis que se administra tres veces al día debería contener tan poco azúcar como sea posible, y manitol o sorbitol en una cantidad no mayor de 1,5 g, y adicionalmente una cantidad tan pequeña como sea posible de ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico o ácido tartárico o sus sales ácidas. También son indeseables los excipientes que contienen fosfato.

Los aminoácidos esenciales, es decir, L-valina, L-isoleucina, L-tirosina, L-treonina, L-metionina, L-leucina y L-lisina, deberían estar presentes en una cantidad correspondiente por dosis, siendo recomendable la adición de algunos aminoácidos adicionales, tales como, en particular, L-histidina, L-triptófano, L-fenilalanina y aspartato de arginina. Si las necesidades diarias están distribuidas en tres dosis, se ha demostrado que son recomendables, por ejemplo, 450 mg de L-leucina, 675 mg de L-valina, 300 mg de L-isoleucina, 325 mg de L-histidina, 375 mg de L-tirosina, 125 mg de L-triptófano, 325 mg de L-treonina, 40 mg de L-metionina, 350 mg de L-fenilalanina y 480 mg de acetato de L-lisina por dosis.

Los gránulos instantáneos según la invención y que contienen dichas dosis pueden suspenderse fácilmente en de 50 a 100 ml de agua y -junto con edulcorantes y saborizantes- son agradables de beber. Dado que los pacientes renales tienen limitada la ingesta de líquidos, era necesario resolver el problema del desarrollo de un producto instantáneo que tuviera unas propiedades de suspensión lo suficientemente buenas en una cantidad de disolución muy pequeña, siendo necesario que la cantidad de agua por dosis no superara, siempre que fuera posible, los 100 ml. El producto también puede suspenderse en 50 ml de agua, pero la estabilidad de la suspensión es mejor con una cantidad de agua mayor, de forma que se recomienda la disolución en 75 ml de agua.

Para comprobar la estabilidad de la suspensión en función de la cantidad de agua se llevaron a cabo experimentos para determinar cuántos aminoácidos sedimentaban por unidad de tiempo. Se introdujo un sobre de cada producto según el Ejemplo 1, a continuación, en 50 ml, 75 ml y 100 ml respectivamente de agua, se llevó a cabo una agitación durante 20 s y se midió el sedimento después de 1 a 15 min. El recipiente usado fue un cilindro de medida de 100 ml con un diámetro de 25 mm. Los resultados se dan en la siguiente Tabla 2:

TABLA 2

3

Se descubrió que la suspensión es muy estable y sólo se observaron pequeñas diferencias en una cantidad de 50 ml y 75 ml de agua. El producto mostró un comportamiento en disolución un poco mejor en 100 ml de agua. Si el producto se agita en 50 ml y 100 ml de agua en un vaso, se forma un ligero sedimento después de un minuto, pero no crece más de forma mensurable después de 20 a 25 minutos, y simplemente, la suspensión se vuelve un poco
turbia.

Estas ventajas -desde un punto de vista técnico y con respecto al gusto- sólo podían conseguirse mediante la formulación y el procedimiento para su preparación según la invención basándose en la consideración de que es necesario proceder en dos etapas -por un lado debido a las grandes y preferibles cantidades de sustancia(s) activa(s),
y por otro lado también por el cierto uso de materiales vehiculares que son, de hecho, particularmente fácil y rápidamente solubles, tales como, por ejemplo, sorbitol, xilitol, manitol, maltodextrina, azúcar instantáneo y jarabe de glucosa secados por pulverización o granulados por pulverización. En ciertas circunstancias, puede incluso ser recomendable usar en cualquier caso una segunda disolución aglutinante basada en etanol, o mejor, en una mezcla etanol/agua, si se van a aplicar cantidades adicionales de sustancia activa.

Fue necesario elegir la composición y el procedimiento de una forma tal que pudiera evitarse la aglomeración de las sustancias vehiculares, con objeto de proporcionar una superficie tan grande como fuera posible para la aplicación de las sustancias activas y, por otro lado, humedecer y disolver parcialmente la superficie de forma que una gran parte de los aminoácidos pudiera aplicarse a la superficie del vehículo. Esto pudo conseguirse mediante la elección de los componentes y mediante una composición según la invención.

Adicionalmente, los componentes ácidos - en la formulación que contienen sacarosa - no se mezclaron con las sustancias vehiculares ni se humectaron, con objeto de evitar la inversión del azúcar y, por tanto, una indeseada adhesión a los materiales vehiculares debido al aumento en la adhesividad del azúcar invertido. Consecuentemente, los componentes ácidos y el acetato de lisina soluble no se añadieron hasta poco antes del secado final, cuando sólo había presente poca humedad y adhesividad de los gránulos, con el resultado de que también fue posible obtener un producto más estable.

Ejemplo 1

Se introducen 930 g de gránulos finos de manitol, 823 g de azúcar cristalino fino y 18 g de cloruro sódico, opcionalmente con edulcorantes artificiales, en un recipiente de mezcla, preferiblemente un recipiente a vacío, y se calientan a 60ºC con mezcla. A continuación se aplica vacío y se aspiran y distribuyen 22 ml de etanol al 96%. Entonces se aspira y se distribuye una disolución de 5,5 ml de etanol al 96%, 5,5 ml de agua, 6 g de azúcar y 0,4 g de ácido cítrico; entonces se añaden 1965 g de una mezcla de los aminoácidos deseados.

A continuación, se aspiran, preferiblemente a vacío, 180 ml (= 208,4 g) de la misma disolución que contiene 133 ml de agua, 71 g de azúcar y 4,4 g de ácido cítrico, la disolución se distribuye y entonces se mezclan en ella 900 g de maltodextrina. La maltodextrina se disuelve superficialmente como resultado de la humedad ahora presente en el material, y liga las partículas sin la sustancia activa. Entonces se aspiran y se distribuyen en el material 160 ml de una disolución formada por 135 ml de etanol y 21 g de Epikuron® (fosfolípidos). Finalmente también se introducen 246 g de una mezcla de ácido cítrico/ácido tartárico, y opcionalmente 288 g de un aminoácido adicional soluble, por ejemplo, con partículas gruesas, tal como, por ejemplo, acetato de L-lisina, 30 g de almidón de arroz y 48 g de aroma de limón. Después del secado final, los gránulos se tamizan a 1,2 mm.

Como resultado de este procedimiento se obtienen gránulos instantáneos que contienen una cantidad de 3,75 g de aminoácidos por dosis de 8,94 g, son fácilmente suspendibles en 75 ml de agua y tienen un buen sabor.

Si se agitan muestras de una de dichas dosis (el contenido de un sobre, por ejemplo, un saquito) en 75 ml de agua a 17ºC durante 30 s y a continuación se determina el tamaño de grano de las partículas suspendidas. La distribución de tamaños del grano de las partículas suspendidas podría describirse como sigue: del 80 al 100% en peso < 0,3 mm, de 40 al 60% en peso < 0,09 mm y del 5 al 20% en peso < 0,01 mm.

Ejemplo 2 Formulación sin azúcar

Se introducen 1750 g de gránulos finos de manitol y 18 g de cloruro sódico, opcionalmente con edulcorantes artificiales, en un recipiente de mezcla, preferiblemente un recipiente a vacío, y se calientan a 60ºC con mezcla. A continuación se aplica vacío y se aspiran y distribuyen 40 ml de una disolución de 27 ml de agua, 18 g de sorbitol y 1,1 g de ácido cítrico; entonces se añaden 1965 g de una mezcla de los aminoácidos deseados.

A continuación, se aspiran, preferiblemente a vacío, 220 ml de la misma disolución (que contienen 145 ml de agua, 98 g de sorbitol y 5,4 g de ácido cítrico); la disolución se distribuye y entonces se mezclan en ella 800 g de sorbitol secado por pulverización. Como resultado de la humedad presente en el material, el sorbitol se disuelve superficialmente y liga las partículas sin la sustancia activa. Entonces se aspiran y se distribuyen en el material 160 ml de una disolución formada por 130 ml de etanol y 21 g de Epikuron® (fosfolípidos). Finalmente también se introducen 245 g de una mezcla de ácido cítrico/ácido tartárico, y opcionalmente 288 g de un aminoácido adicional soluble, por ejemplo, con partículas gruesas, tal como, por ejemplo, acetato de lisina, y 48 de aroma de limón. Después del secado final, los gránulos se tamizan a 1,2 mm.

Como resultado de este procedimiento se obtienen gránulos instantáneos sin azúcar que contienen una cantidad de 3,75 g de aminoácidos por dosis de 8,85 g, son fácilmente suspendibles en 75 ml de agua y tienen un buen sabor.

Los productos de aminoácidos correspondientes a los Ejemplos 1 y 2 no sólo pueden administrarse como una suspensión en agua, sino que también pueden agitarse en refrescos o zumo de naranja, o añadirse a productos lácteos. Dependiendo de la administración, el producto también puede añadirse, sin sabor ni edulcorantes, a diversas bebidas, tales como incluso a leche y bebidas lácteas.

Ejemplo 3 Antioxidantes

Se calientan a 60ºC con mezcla 500 partes en peso de gránulos finos de sacarosa, 866 partes en peso de manitol secado por pulverización y 12 partes en peso de sacarina. Estos materiales vehiculares se humedecen con 30 ml de agua. Entonces se introducen las sustancias activas, formadas por 1000 partes en peso de polvo seco de vitamina E al 50% y 120 partes en peso de betacaroteno al 10% (densidad aparente, 70 g/100 ml). Una disolución de 50 partes en peso de sorbitol en 100 partes en peso de etanol se distribuye en la misma, y entonces se introducen 500 partes en peso de azúcar instantáneo. El producto se seca y se mezcla con gránulos formados por 100 partes en peso de ácido cítrico, 150 partes en peso de vitamina C, 25 partes en peso de carbonato sódico y una cantidad deseada de aroma.

El producto terminado comprende 65 partes en peso de sustancia activa y 100 partes en peso de vehículo, y da una formulación con un sabor agradable que es fácilmente suspendible en agua.

Una simple mezcla de la sustancia o sustancias activas con los excipientes no dio un resultado satisfactorio dado que, por un lado, no pudo conseguirse la uniformidad de contenido requerida de la sustancia activa por dosis, y por otro lado, el producto no mostró una fluidez suficiente para permitir que fuera introducido en sobres como una dosis única. Adicionalmente, los aminoácidos no se suspendían fácilmente en agua, sino que se aglomeraban y permanecían en la superficie del líquido.

La granulación era por tanto necesaria con objeto de eliminar los problemas mencionados y para obtener una preparación que pudiera ser fácilmente medida según los requerimientos del paciente, y que permitiera una dosificación uniforme de la sustancias activas.

Por ejemplo, si sólo se mezclaban los componentes del Ejemplo 1, la mezcla tenía una densidad aparente de 55 g por 100 ml y no era fluida, mientras que un producto granulado preparado según la invención tiene una densidad aparente de 6-70 g por 100 ml; puede medirse bien y uniformemente en conductos de llenado convencionales.

Ejemplo 4

Se introducen 475 g de citrato trisódico dihidratado, 1170 g de azúcar de flujo libre, 90 g de fosfato cálcico primario monohidratado y 50 g de cloruro sódico, opcionalmente con edulcorantes artificiales, en un recipiente de mezcla, preferiblemente un recipiente a vacío, y se calientan a 60ºC con mezcla. A continuación se aplica vacío y se aspiran 182 ml (=210 g) de una disolución de 125 ml de agua, 80 g de azúcar y 5 g de ácido cítrico, dicha disolución se distribuye, y entonces se añaden 800 g de L-leucina, 400 g de L-valina y 400 g de L-isoleucina.

Entonces se mezclan en ella 850 g de maltodextrina secada por pulverización. La maltodextrina se disuelve parcialmente como resultado de la humedad ahora presente en el material, y liga las partículas expuestas de la sustancia activa. Entonces se aspiran y se distribuyen en el material 225 ml de una disolución formada por 185 ml de etanol y 25 g de Epikuron® (fosfolípidos). Finalmente también se introducen 950 g de ácido cítrico, y opcionalmente 900 g de un aminoácido adicional, por ejemplo, soluble, tal como, por ejemplo, aspartato de arginina, 50 g de almidón de arroz, 4,2 g de vitamina B6 al 33% y 50 g de un aroma de limón. Después del secado final, los gránulos se tamizan a 1,2 mm.

Mediante este procedimiento se obtienen gránulos instantáneos que contienen una cantidad de 2,5 g de aminoácidos por dosis de 6,34 g, que son fácilmente suspendibles en 75 ml de agua y tienen un buen sabor.

Ejemplo 5 Tiempos de disolución de diferentes materiales vehiculares

Condiciones de la prueba: se añadieron 10 g de cada material vehicular a 100 ml de agua a 17ºC en un vaso de precipitados de 400 ml, y se agitaron a 500 rpm con un agitador magnético. La disolución se determinó visualmente. Los respectivos tiempos de disolución se muestran en la Tabla 3.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3

4

Ejemplo negativo 1

Granulación de los aminoácidos aislados

Se preparó una mezcla de 1965 g de los aminoácidos, y la mezcla se calentó a 60ºC con mezcla. A continuación se añadieron 200 ml de una disolución que contenía 133 ml de agua, 89 g de sacarosa y 9,6 g de ácido cítrico, y la disolución se distribuyó con agitación. Finalmente, los gránulos se secaron.

Al introducir los gránulos en agua se averiguó que apenas podía conseguirse una granulación con ésta cantidad de disolución, y la mayor parte de los aminoácidos permanecían en la superficie del agua y en el vaso, y virtualmente no pudo obtenerse ninguna suspensión de los aminoácidos.

Ejemplo negativo 1a

Entonces se repitió el experimento del ejemplo negativo 1, con una cantidad doble de disolución, es decir, 400 ml.

Resultado: se encontró una granulación no uniforme de los aminoácidos, con el resultado de que, al introducirlos en agua, una porción permanecía en la superficie y en el borde del vaso, una porción había caído al fondo y una porción flotaba en el agua en flóculos muy gruesos, una parte de la cual se forzó hacia la superficie y la otra cayó al fondo. Sin embargo, en la práctica, no se formó una suspensión toscamente uniforme.

En función de este resultado, se aplicó a los gránulos una disolución de Epikuron® como en el Ejemplo 1 (150 ml de etanol y 21 g de Epikuron® [fosfolípido]). Al introducirla en agua se encontró una situación similar a la del experimento sin Epikuron®, pero se formó una suspensión que contenía partículas, algunas de las cuales eran más gruesas, aunque las aglomeraciones de flóculos de los aminoácidos ya no estaban presentes. El ventajoso efecto de los coadyuvantes de suspensión fue evidente en el comportamiento de la suspensión.

Ejemplo negativo 2

Vehículo y aminoácidos granulados conjuntamente

Se introducen 930 g de gránulos finos de manitol, 793 g de azúcar cristalino fino, 18 g de cloruro sódico y 900 g de maltodextrina, opcionalmente con edulcorantes artificiales, y 1965 g de una mezcla de los aminoácidos deseados, y adicionalmente 245 g de una mezcla de ácido cítrico/ácido tartárico, y opcionalmente 288 g de un aminoácido adicional soluble, por ejemplo, con partículas gruesas, tal como, por ejemplo, acetato de lisina, en un recipiente de mezcla, preferiblemente un recipiente a vacío, y se calientan a 60ºC con mezcla.

A continuación, se aspiran -preferiblemente a vacío- 400 ml de una disolución que contiene 288 ml de agua, 153,6 g de sacarosa y 9,6 g de ácido cítrico, y la disolución se distribuye. Después del secado final, los gránulos se tamizan a 1,2 mm.

Resultado: como en el Ejemplo Negativo 1a, pero una porción de los aminoácidos se suspendió.

Ejemplo negativo 2a

Se repitió el ejemplo negativo 2, con la aplicación de una disolución de 150 ml de etanol y 21 g de Epikuron®, también.

Al introducirla en agua y tras su agitación durante 20 segundos, en la superficie se formó una capa de espuma de aminoácidos, una porción cayó al fondo y algunos de los aminoácidos se suspendieron, siendo observables partículas más gruesas en la suspensión.

También se había medido la tasa de sedimentación, pero dado que una porción de los aminoácidos permanecía en la superficie, la cantidad de sedimentación tampoco es ciertamente muy informativa debido a la diferente estructura de las partículas.

Se llevaron a cabo experimentos para determinar cuántos de los aminoácidos sedimentaban por unidad de tiempo. Se introdujo un sobre de cada producto según en 50 ml, 75 ml y 100 ml respectivamente de agua, se llevó a cabo una agitación durante 20 s y se midió la sedimentación después de 1 a 15 min. El recipiente usado fue un cilindro de medida de 100 ml con un diámetro de 25 mm. Los resultados se dan en la Tabla 4.

TABLA 4

6

Claims (23)

1. Formulación farmacéutica en forma de gránulos instantáneos, en la que la superficie de las partículas de al menos dos materiales vehiculares solubles diferentes está cubierta o recubierta con al menos una capa que contiene al menos una sustancia activa -preferiblemente insoluble o poco soluble-, caracterizada porque se selecciona un primer material vehicular entre materiales vehiculares con una densidad aparente de entre 58 y 100, preferiblemente entre 60 y 95 g/100 ml, mientras que el segundo material vehicular se selecciona entre materiales vehiculares con una densidad aparente de entre 30 y 55, preferiblemente de entre 33 y 50 g/100 ml.

2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el primer material vehicular se selecciona del grupo formado por alcoholes de azúcares, sacarosa, maltosa hidrogenada, lactosa y sales alcalinas solubles de ácidos orgánicos comestibles, y el segundo material vehicular se selecciona del grupo formado por alcoholes de azúcares, productos de almidón hidrolizado y azúcar instantáneo.

3. Formulación según la reivindicación 2, caracterizada porque para el primer material vehicular los alcoholes de azúcares se seleccionan del grupo formado por sorbitol y manitol, y para el segundo material vehicular los alcoholes de azúcares se seleccionan del grupo formado por sorbitol, manitol y xilitol, mientras que los productos de almidón hidrolizado se seleccionan del grupo formado por maltodextrina, sólidos solubles de jarabe de maíz y azúcar de almidón, tal como jarabe de glucosa seco.

4. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque las partículas del primer material vehicular constituyen desde aproximadamente el 50 hasta aproximadamente el 80% en peso del material vehicular total, y está presente un total de desde 50 a 120, preferiblemente desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 100 partes en peso de sustancia activa por 100 partes en peso de material vehicular.

5. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque en la distribución de tamaños de las partículas de cualquier sustancia activa seleccionada del grupo formado por L-isoleucina, L- leucina y L-valina, o de la cantidad total de dichas sustancias activas, un máximo del 15% en peso debería ser > 0,3 mm, del 70 al 95% en peso debería estar entre 0,1 y 0,3 mm, y del 1 al 20% en peso debería ser < 0,1 mm.

6. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque en la distribución de tamaños de las partículas de cualquier sustancia activa o de la cantidad total de sustancias activas seleccionadas del grupo formado por L-fenilalanina, L-histidina, L-metionina, L-treonina, L-triptófano y L-tirosina, un máximo del 5% en peso debería ser > 0,3 mm, del 30 al 90% en peso de debería estar entre 0,1 y 0,3 mm, y del 5 al 60% en peso debería ser < 0,1 mm.

7. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque en la distribución de tamaños de las partículas de acetato de L-lisina: del 5 al 30% en peso debería ser > 0,3 mm, del 30 al 70% en peso debería estar entre 0,1 y 0,3 mm, y un máximo del 25% en peso debería ser < 0,1 mm.

8. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la densidad aparente y las cantidades de los materiales vehiculares, por un lado, y del tamaño del grano y las cantidades de sustancias activas por otro, se seleccionan de forma que una dosis de entre 8 y 9 g de la formulación suspendida en 75 ml de agua mantenga al menos el 80% en peso de la formulación en suspensión durante 10 minutos.

9. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos un aminoácido, es decir, L-valina, L-isoleucina, L-tirosina, L-treonina, L-metionina, L-lisina o una sal de la misma, L-leucina, L-histidina, L-triptófano, L-fenilalanina, aspartato de arginina o una mezcla de los mismos está presente como sustancia activa.

10. Formulación según la reivindicación 9, caracterizada porque en los saquitos está presente una mezcla en una cantidad tal que

1800-2700, preferiblemente aproximadamente 2025 mg de L-valina;

750-1200, preferiblemente aproximadamente 900 mg de L-isoleucina;

1000-1500, preferiblemente aproximadamente 1125 mg de L-tirosina;

800-1300, preferiblemente aproximadamente 975 mg de L-treonina;

1200-1800, preferiblemente aproximadamente 1350 mg de L-metionina;

800-1500, preferiblemente aproximadamente 1300 mg de acetato de L-lisina, y

opcionalmente al menos uno de los siguientes aminoácidos:

1200-1800, preferiblemente aproximadamente 1350 mg de L-leucina;

600-1200, preferiblemente aproximadamente 900 mg de L-histidina;

300-500, preferiblemente aproximadamente 375 mg de L-triptófano, y

900-1400, preferiblemente aproximadamente 1050 mg de L-fenilalanina

están contenidos en una a tres dosis por día.

11. Formulación según la reivindicación 10, caracterizada porque el tamaño de grano de las partículas suspendidas del 80-90% en peso es menor de 0,3 mm, del 40-60% en peso es menor de 0,09 mm y del 5-20% en peso es menor de 0,01 mm, después de que el contenido de un saquito se haya agitado en 75 ml de agua a 17ºC durante 30 s.

12. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene además al menos una de las siguientes sustancias: ácido orgánico comestible, al menos una sal de un ácido orgánico comestible, tensioactivo, emulsionante, edulcorante, aroma, compuestos enmascaradores del sabor tales como Ca(H_{2}PO_{4})_{2}\cdotH_{2}O o citrato trisódico y coadyuvante(s) de la suspensión, tales como ésteres de azúcares, fosfolípidos, polisorbatos, aceites de ricino hidrogenados y tensioactivos aniónicos tales como laurilsulfato sódico o dioctilsulfosuccinato sódico.

13. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos un compuesto seleccionado del grupo formado por antioxidantes, tales como \beta-caroteno, ácido ascórbico o acetato de DL-\alpha-tocoferol, vitaminas, tales como vitaminas del grupo B, ácido fólico, biotina, pantotenato cálcico, así como las liposolubles, tales como retinol y colecalciferol (vitaminas A, D y E); y un oligoelemento tal como selenio, cromo, manganeso, molibdeno, cinc, hierro; y un mineral tal como magnesio y/o calcio; está presente como sustancia activa.

14. Formulación según la reivindicación 13, caracterizada porque está presente al menos un antioxidante.

15. Formulación según la reivindicación 14, caracterizada porque está presente al menos un antioxidante junto con al menos un oligoelemento y/o al menos un mineral.

16. Procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se humedecen partículas de un primer material vehicular con al menos una parte de la cantidad total pretendida de al menos un líquido o una mezcla de los mismos seleccionado del grupo formado por agua, etanol, una mezcla etanol/agua y una disolución de un aglutinante, tras lo cual se añaden los siguientes componentes uno después del otro mientras la mezcla está en movimiento: (i) al menos una parte de las sustancias activas granulares o pulverulentas, (ii) cualquier parte remanente de dicho líquido, (iii) partículas del segundo material vehicular, y opcionalmente (iv) cualquier parte remanente de las sustancias activas, tras lo cual se lleva a cabo el secado y finalmente la molienda y/o el tamizado hasta el tamaño de partícula deseado de los gránulos resultantes, preferiblemente llevándose a cabo al menos una de las etapas (i) a (iv) y el secado en una mezcladora a vacío.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que dicho líquido se aplica en una cantidad total de desde el 1 al 10%, preferiblemente desde aproximadamente el 3 hasta aproximadamente el 7% en peso del peso total de los materiales vehiculares y las sustancias activas.

18. Procedimiento según la reivindicación 16 ó 17, en el que antes de o durante las etapas de procedimiento (ii) a (iv) la mezcla se seca parcialmente.

19. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que desde el 60 hasta el 80% en peso del material vehicular total -formado por al menos el 80, preferiblemente el 100% en peso del primer material vehicular- se humedece con desde el 10 al 25, preferiblemente del 15 al 20% en peso de dicho líquido, tras lo cual se añaden los siguientes componentes uno después del otro mientras la mezcla está en movimiento: (i) una o más sustancias activas en una cantidad de desde 50 hasta 120, preferiblemente desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 100 partes en peso por 100 partes en peso del material vehicular total, (ii) la cantidad remanente de dicho líquido, (iii) el remanente del material vehicular, y (iv) el remanente de las sustancias activas.

20. Procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque se humedecen partículas de un primer material vehicular con al menos una parte de la cantidad total pretendida de un líquido seleccionado del grupo formado por agua, etanol, una mezcla etanol/agua o una disolución acuosa de un aglutinante, tras lo cual se añaden los siguientes componentes mientras la mezcla está en movimiento:

(i) al menos una parte de la sustancias activas granulares o pulverulentas,

(ii) cualquier parte remanente de dicho líquido,

(iii) partículas del segundo material vehicular,

(iv) opcionalmente un tensioactivo, tras lo cual la mezcla resultante sólo se seca parcialmente y después se añade al menos una de la siguiente sustancias: ácido orgánico comestible, al menos una sal de un ácido orgánico comestible, tensioactivo, emulsionante, edulcorante, aroma, compuestos enmascaradores del sabor tales como Ca(H_{2}PO_{4})_{2}\cdotH_{2}O o citrato trisódico, y/o coadyuvante(s) de la suspensión y sustancia(s) activa(s) adicional(es), seguido por secado y molienda y/o tamizado finales hasta el tamaño de partícula deseado de los gránulos resultantes.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que los tensioactivos y/o los coadyuvantes de la suspensión se seleccionan del grupo formado por ésteres de azúcares, fosfolípidos, polisorbatos, aceites de ricino hidrogenados y tensioactivos aniónicos, tales como laurilsulfato sódico o dioctilsulfosuccinato sódico.

22. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que las sustancias activas adicionales comprenden sustancias que son más fácilmente solubles y/o con un tamaño de grano mayor que las primeras añadidas, en particular acetato de L-lisina y/o aspartato de arginina.

23. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en el que al menos una de las etapas del procedimiento se repite al menos una vez.