CN1179720C - 速溶颗粒及其制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种速溶颗粒形式的药物制剂，其中至少两种不同溶解度的载体材料颗粒表面至少覆盖或包被着一层物质，该层中含有50-120重量份、优选约60-约100重量份活性物质/100重量份至少一种载体材料，所述活性物质优选为不溶或微溶载体例如氨基酸或抗氧剂。其中第一载体材料占载体材料总重的约50-约80%重量，并选自堆密度为58-100g/100ml、优选63-90g/100ml的载体材料，而第二载体材料选自堆密度为30-55g/100ml、优选33-50g/100ml的载体材料。

Description

速溶颗粒及其制剂的制备方法
本发明涉及按权利要求1前序部分(the precharacterizingclause)定义的速溶颗粒形式的药物制剂。该制剂在例如EP-B1-232,277中已有描述。该发明披露：可对活性物质氨基酸(例如，实施例1中的色氨酸)、或者多种其他活性物质(例如，实施例2的维生素和无机盐施于包括酸的载体材料上，这对肾病患者是个难题)进行加工，另外，采用可粘附(anchor)相对大量活性物质的粘合剂溶液，也能在可溶性碳水化合物的颗粒载体材料上施加多层。
但是，如果不采取特殊的方法，这种最新的方案(尤其是对于氨基酸)在应用中将受到一定的限制。具体说来，对于活性物质的用量高于EP-B1-232,277的实施例中所用的量以及活性物质体积较大时，发现仅有粘合剂层不足以粘附碳水化合物上的活性物质，这样过多的活性物质仍保持游离态，因此该产品不能达到所需的混悬(suspension)性能和流动性。
当活性物质的用量达到60-100重量份/100重量份载体时，重复施用粘合剂，活性物质就会产生不需要的附聚，当将其引入水中以后，不会形成所需的混悬液，微粒会沉入底部或滞留于水面。
因此，本发明的目的之一是对EP-B1-232,277中公开的制剂及其制备方法加以改良，提供一种速溶颗粒及其制备方法。该制剂可很容易地容纳大量的甚至是不同的活性物质，尤其是不溶性或微溶性的活性物质，例如多种氨基酸、镇痛剂、抗氧化剂，例如对乙酰氨基酚、β-胡萝卜素等。当将其引入水中以后，药物制剂经搅拌在适当短的时间内即可呈混悬状态，其口感美妙并可在相当长时间保持混悬液状态。
这对于需要以较大单剂量给药的氨基酸来说特别适宜，该制剂适于用作食品补充剂，尤其适于用作必须提供低蛋白膳食和需要大量补充氨基酸的肾病患者的制剂。通过补充必需氨基酸，可令人满意地弥补这种缺乏，防止了不利症状的发生并在一定情况下延迟透析的必要性。
市场上有许多含必需氨基酸的含氨基酸片剂或胶囊剂产品，但是，例如肾病患者必须服用5个单位制剂，每日需3次，这对于患者或消费者来说相当困难，尤其是该群体多为老年病人，他们经常还必须同时服用一定量的其他药物(通常是片剂)。因此，对于有氨基酸药物需要的患者，应给予一种液体给药剂型以利于病人的摄入。
本发明的另一目的是开发出一种包含高剂量活性物质和少量赋形剂的速效制剂，该制剂能迅速地混悬于少量(50-100ml)水中，其口感上利于病人接受。因此，实质上促进了病人的使用。
研制可混悬于水中的产品比较困难，这与载体材料和活性物质之间的重量比、体积比有关。对活性物质进行单独制粒不能达到上述目的，因此，当将活性物质分配(distribute)在水中时，一方面，没有分裂成独立颗粒的活性物质会聚结，导致其缺乏足够的混悬性而沉入玻璃容器底部；而另一方面，部分活性物质根本没有成粒而漂浮在表面，未能形成适当的混悬液(参见阴性(negative)实施例1)。
将赋形剂与活性物质一起制粒的结果与此类似(稍微好些)，因为在这种情况下，一方面，加入溶液会使易溶载体材料发生聚结，另一方面，所得的活性物质颗粒的制粒不足以形成流动性产品(参见阴性实施例2)。
磷脂(Epikuron)溶液作为活性物质和成粒在一起的赋形剂的表面活性剂，改善了活性物质的混悬性能，但混悬液中仍有粗颗粒，并且仍有部分活性化合物漂浮在表面(见阴性实施例1a和2a)。
当相应量的粘合剂加入溶液中时，结果是不希望的活性物质和/或载体材料与活性物质的粗颗粒聚结，尽管经研磨可达到所需的粒径，但是当搅拌引入水时，其混悬液性能降低并沉降于底部。
本发明通过以下方法克服了所有这些问题：将部分活性物质粘附到第一载体材料上，优选密实型和/或晶状材料，其堆密度为58-100g/100ml、优选为60-95g/100ml，而对于未粘附到第一载体材料表面的过量活性物质，则通过引入第二体积大的(例如经喷雾干燥)载体材料进行制粒，所述第二载体材料选自堆密度30-55g/100ml、优选33-50g/100ml的载体材料，并且因而比第一载体材料更易溶解和/或更快溶解。优选的载体材料列于表1。
市售常规产品的堆密度并不直接取决于其粒径分布(差异较大)。
在从属权利要求中，我们描述了本发明的有益实施方案、更多的开发和改良。
           常规产品的粒径分布(％重量)
载体材料     堆密度(g/100ml)     ＞0.5mm(重量％)     0.2-0.5mm(重量％)     ＜0.2mm(重量％)
第一载体材料
山梨醇     58     0     58     42
甘露醇     63     0     92     8
乳糖     69     0     36     64
蔗糖(细粒)     81     0     71     29
蔗糖(粗粒)     88     28     68     4
氢化麦芽糖     90     99     1     0
柠檬酸三钠·2H2O     95     22     70     8
磷酸二氢钙·H2O     82     0     8     92
第二载体材料
麦芽糖糊精(喷雾干燥或喷雾粒化)     33     16     39     45
山梨醇(喷雾干燥)     45     19     77     4
甘露醇(喷雾干燥或粒化)     45     0     20     80
葡萄糖糖浆(干燥)     50     0     3     97
速溶糖     50     9     36     55
                            表1
本发明提供一种速溶颗粒形式的药物制剂，其中至少两种不同溶解度的载体材料颗粒表面覆盖或包被着至少一层物质，该层中含有至少一种优选为不溶或微溶性的活性物质，其特征在于：第一载体材料选自堆密度为58-100g/100ml、优选60-95g/100ml的载体材料，而第二载体材料选自堆密度为30-55g/100ml、优选33-50g/100ml的载体材料。
所述第一载体材料选自糖醇、蔗糖、氢化麦芽糖、乳糖和可食用有机酸的可溶性碱式盐，所述第二载体材料选自糖醇、水解淀粉产物和速溶糖。
通常，第一载体材料颗粒占载体材料总重的约50-约80％重量，其中每100重量份载体材料中总计含50-120、优选约60-约100重量份的活性物质。
作为活性物质存在的是以下至少一种氨基酸：L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-酪氨酸、L-苏氨酸、L-甲硫氨酸、L-赖氨酸或其盐、L-亮氨酸、L-组氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸、天冬氨酸精氨酸或它们的混合物。
在需要少量赋形剂的情况下，本发明基于对膳食或医学适应征或者经济上的考虑，有必要研制出这样一种方法，使得可以以60-100重量份活性物质/100重量份总载体材料的比例，结合大量不溶或微溶性活性物质。
在两个或更多阶段引入载体，有可能达到上述要求。第一步，最初采用部分载体材料(由至少80％重量、优选至少100％重量的第一载体材料组成)；然后加入水、乙醇、乙醇/水混合物和/或粘合剂溶液来湿润表面。然后，加入活性物质，并至少部分粘附于载体颗粒的表面。第二步，通过引入更多的载体材料和利用材料中的残余水分部分地溶解其表面(如果需要，可另加入水、乙醇、乙醇/水混合物或粘合剂溶液)，至少部分地将剩余的未粘合活性物质颗粒粘附于载体材料中，和/或与第二载体材料一起制粒。如有需要，可重复该步骤。
在实施中，我们发现采用1-10重量份、优选约3-约7重量份(以100重量份的载体材料和活性物质计算)的液体可得到最佳结果。上述下限值适于纯水和基本上不溶或极微溶的活性物质；其均值适于乙醇或乙醇/水混合物和微溶性(sparingly soluble)活性物质；其上限值适于粘合剂溶液，尤其是载体颗粒和活性物质不易聚结的情况下。
此外业已证明最初仅采用所需液体总量的10-25％、尤其是15-20％来润湿第一载体材料是有利的。该量事实上基本上湿润载体材料，但表面也仅是溶解最小，否则会使载体材料出现自身聚结，从而导致活性物质在独立载体晶体上的均匀分布(即均匀施用)变得更加困难。
随后余量的液体用于润湿剩余的活性物质和第二载体材料。已证明在很多情况下，在加入第二载体材料之前，将余量液体分布于已包覆有活性物质颗粒的第一载体材料以及活性物质的游离颗粒表面上是有利的，因为可避免载体材料的聚结。根据不同的组分类型和方法，可得到同样用活性物质和/或已与活性物质和载体材料制粒的颗粒包衣的第二载体材料制品。
接下来，采用以下步骤，可将70-80重量份大体积的不溶或微溶性活性物质/100重量份载体制成自由流动的可混悬颗粒的制剂：
第一步，用例如粘合剂溶液润湿60-80％的第一载体材料颗粒。粘合剂溶液可以是含有下面至少一种物质的乙醇或乙醇/水溶液：糖、糖醇、麦芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮或其他水胶体(hydrocolloids)。在某些情况下，优选在施用粘合剂溶液之前，用乙醇或70∶30的乙醇/水混合物稍微润湿第一载体材料颗粒，以避免所述颗粒出现不需要的聚结。
接着，至少加入部分(优选大部分)活性物质，并且将其至少部分地粘附于载体颗粒表面上。任选地，可加入余量液体(或另加液体)，用所述附加的粘合剂溶液润湿剩余的活性物质颗粒，并使颗粒相互粘合和/或将其固定于已包被有部分活性物质的第一载体材料颗粒上。如果第一载体材料和/或活性物质的表面过度溶解，则应在加入余量所述液体、第二载体材料颗粒、和/或任何剩余部分的活性物质之前或之中对混合物进行部分干燥。
在第二步中，接着加入第二载体材料，例如经喷雾干燥、喷雾制粒或聚结的材料，例如糖醇例如山梨醇、木糖醇或甘露醇；速溶糖(即喷雾干燥的蔗糖)，和其他水解淀粉产物例如麦芽糖糊精、可溶性玉米糖浆固体或淀粉糖(例如干葡萄糖浆)，其堆密度、蓬松且松散的结构、优良的表面溶解性能适于该目的。如果第二载体材料可选用麦芽糖糊精，建议其粒径分布为：20-25％的＞0.4mm，35-65％的＜0.4mm且＞0.1mm和最多20-35％的＜0.1mm。除了经喷雾干燥和喷雾制粒的载体以外，上述第二载体材料也可采用其他方法提供的条件是具有适宜堆密度的载体材料。
由于材料中存在一定的水分(如有需要，也可任选引入)，第二载体颗粒的表面也会部分溶解，并且游离的活性物质也会粘附于其上；另一方面，第二种载体颗粒可用作未粘附活性物质制粒时的核芯，当引入水中时核芯会迅速溶解，将活性物质颗粒释放出来，由此形成一种优良的混悬液。也可在许多步骤中引入载体材料。如果不采用氨基酸为缓冲剂，可在较早阶段引入第二种载体材料，但是在活性物质粘附于载体颗粒的表面之前将发生载体颗粒的聚结。
例如，第一载体材料可采用密实型山梨醇或甘露醇。在采用这种糖醇的情况下，为了防止载体因细粒部分的部分溶解变湿而出现聚结，应避免使用过多量的粉末成分；优选地，只有最多5％载体颗粒小于0.1mm。可采用结晶形式和经喷雾干燥或制粒的原料。此外，也可采用具有下列粒径分布的蔗糖作为载体材料：
＜0.5mm且＞0.3mm：0-60％重量
＜0.3mm且＞0.1mm：10-85％(主要筛分部分)
＜0.1mm：0-15％
可采用具有以下粒径分布的氨基酸：在L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-缬氨酸组中，最多15％重量应＞0.3mm，70-95％重量应在0.1-0.3mm之间，和1-20％重量应＜0.1mm；在L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸和L-酪氨酸组中，最多5％重量应＞0.3mm，30-90％重量应在0.1-0.3mm之间，和5-60％重量应＜0.1mm；至于L-醋酸赖氨酸，5-30％重量应＞0.3mm，30-70％重量应在0.1-0.3mm之间，和最多25％重量应＜0.1mm。
对于β-胡萝卜素或DL-α-醋酸生育酚，最多15％重量应＞0.3mm，70-95％重量应在0.1-0.3mm之间，和最多30％重量应＜0.1mm。
为了改善混悬液性能，可向其中加入增味助剂和/或助悬剂，例如Ca(H2PO4)2·H2O或柠檬酸三钠·2H2O。载体材料也可采用食用有机酸的这两种及其它可溶性碱性盐。例如，柠檬酸三钠·2H2O可与其他载体材料一起用作第一载体。也可采用润湿剂。也可使用阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠或二辛基磺基丁二酸酯(sulphosuccinate)、和糖酯、磷脂、聚山梨酸酯或氢化蓖麻油。
可向制剂中加入许可量或病人允许量的人工甜味剂和香料及其酸或酸性盐以及维生素，以改善口感。
根据本发明，可将活性物质例如氨基酸与维生素例如抗坏血酸、维生素B、叶酸、维生素H、泛酸钙，以及脂溶性维生素例如生育酚、维生素A1和维生素D3(维生素A、D和E)联用，如有需要，还可与痕量元素如硒、铬、锰、钼、锌、铁和矿物质例如镁和钙联用。
因此，可将至少一种抗氧剂和/或维生素作为活性物质与痕量元素如硒、铬、锰、钼、锌、铁和/或矿物质例如镁和钙联用，所述抗氧剂例如β-胡萝卜素、抗坏血酸或DL-α-醋酸生育酚。
一种特定的制剂是用于肾病患者的氨基酸速效制剂。出于医学上的原因，必须特别注意这种病例所用制剂的组成。例如，每天给药三次的剂量应该包含尽可能少量的糖，其中甘露醇或山梨醇的含量不超过1.5g，此外有机酸例如柠檬酸或酒石酸及其酸性盐的用量也应尽可能地少。含有磷酸盐的赋形剂也是不需要的。
本发明的制剂可存在于小药袋中，该小药袋中的混合物的含量使得每日1-3次的剂量中含有：
1800-2700mg、优选约2025mg L-缬氨酸；
750-1200mg、优选约900mg L-异亮氨酸；
1000-1500mg、优选约1125mg L-酪氨酸；
800-1300mg、优选约975mg L-苏氨酸；
1200-1800mg、优选约1350mg L-甲硫氨酸；
800-1500mg、优选约1300mg L-醋酸赖氨酸，和
任选至少一种以下氨基酸：
1200-1800mg、优选约1350mg L-亮氨酸；
600-1200mg、优选约900mg L-组氨酸；
300-500mg、优选约375mg L-色氨酸，和
900-1400mg、优选约1050mg L-苯丙氨酸。
每一剂量中应该包含相应量的必需氨基酸，即L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-酪氨酸、L-苏氨酸、L-蛋氨酸、L-亮氨酸和L-赖氨酸，加入其他氨基酸也是有利的，尤其是L-组氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸和天冬氨酸精氨酸。如果每日需分成三个剂量给予，则包含以下氨基酸的单剂量是有利的：L-亮氨酸450mg，L-缬氨酸675mg，L-异亮氨酸300mg，L-组氨酸325mg，L-酪氨酸375mg，L-色氨酸125mg，L-苏氨酸325mg，L-蛋氨酸40mg，L-苯丙氨酸350mg和L-醋酸赖氨酸480mg。
本发明的含有所述剂量的速溶颗粒，能与甜味剂和香料一起迅速地混悬于50-100ml水中，适于饮用。由于肾病患者对其液体的摄入有限制，因此有必要研制一种速溶产品来解决这一难题，该产品需要在非常少量溶液中即表现出足够好的混悬性能，其中每一剂量中水的用量尽可能不超过100ml。该产品也能混悬于50ml水中，但采用较大量的水，其混悬液稳定性会更好些，因此建议用75ml水溶解。
我们进行了实验，通过测量单位时间内的氨基酸沉降量来测定用水量对混悬液稳定性的影响。将实施例1中的每袋产品分别加水至50ml、75ml和100ml，搅拌20秒，然后测量1-15分钟后的沉积。所用容器是直径为25mm的100ml量筒。结果见下表2：
搅拌后的时间(分钟) 50ml水中混悬液的高度为103mm 75ml水中混悬液的高度为148mm 100ml水中混悬液的高度为195mm
沉降物mm 沉降物mm 沉降物mm
1 1 微量 微量
2 2 1 1
5 2 2 1
10 2 3 2
15 3 3 2
                          表2
可以发现该混悬液非常稳定，并且在50ml和75ml水中仅有细小差别。溶于100ml水中的该产品显示了略佳的性能。如果将该产品搅拌溶于装有50ml和100ml水的玻璃器皿中，1分钟后形成轻微的沉淀物，而沉淀物在20-25分钟后不再有可观测到的增加，只是混悬物变成非常细小的薄片。
本发明的制剂中可以同时存在至少一种抗氧剂和至少一种微量元素和/或至少一种矿物质。
本发明的药物制剂的制备方法包括：用至少一部分所需总量的至少一种液体或其混合物湿润第一载体材料颗粒，所述液体选自水、乙醇、乙醇/水混合物和粘合剂溶液，然后在混合物处于运动态时顺序加入以下组分：(i)至少一部分粒状或粉状活性物质，(ii)任何剩余的所述液体，(iii)第二载体材料颗粒，和任选(iv)任何剩余活性物质，接着经干燥并最终研磨和/或筛分，得到所需粒度的颗粒，其中优选在真空混合器中进行(i)～(iv)中的至少一个步骤和干燥步骤。
在本发明的制备药物制剂的方法中，可以用10-25％、优选为15-20％重量的所述液体湿润60-80％重量的载体材料，所述载体材料由至少80％、优选至少100％重量的第一载体材料颗粒组成，然后在混合物处于运动态时顺序加入以下组分：(i)一种或更多活性物质，用量为50-120重量份、优选约60-约100重量份/100重量份总的载体材料，(ii)剩余量的所述液体，(iii)剩余的载体材料和(iv)剩余的活性物质。
在用至少一部分所需总量的液体湿润第一载体材料颗粒中，所述液体选自水、乙醇、乙醇/水混合物或粘合剂水溶液，然后在混合物处于运动态时顺序加入以下组分：
(i)至少一部分粒状或粉状活性物质，
(ii)剩余任何部分的所述液体，
(iii)第二载体材料颗粒，
(iv)任选表面活性剂，接着对所得混合物仅进行部分干燥，然后加入至少一种以下物质：可食用有机酸，至少一种可食用有机酸的盐例如柠檬酸三钠，表面活性剂，乳化剂，甜料，调味剂，助味剂和/或助悬剂例如Ca(H2PO4)2.H2O，和其他活性物质，然后经最终干燥并研磨和/或筛分，得到所需粒度的颗粒。所述表面活性剂和/或助悬剂选自糖酯，磷脂，聚山梨酸酯，氢化蓖麻油和阴离子表面活性剂例如十二烷基硫酸钠或二辛基磺基丁二酸酯。所述其他活性物质包含比首先加入的活性物质易于溶解和/或有较大粒度的物质，尤其为L-醋酸赖氨酸和/或天冬氨酸精氨酸。
在本发明的制备药物制剂的方法中，其中所述至少一个步骤要至少重复一次。
从专业角度和口感方面而言，只有采用本发明制剂及其制备方法才有可能达到这些优点，本发明基于必需以两个阶段得以完成，这一方面是由于需要包含大量的优选活性物质，另一方面也是由于采用了特别易溶和快速溶解的载体材料，例如经喷雾干燥或喷雾制粒的山梨醇、木糖醇、甘露醇、麦芽糖糊精、速溶糖和葡萄糖糖浆。在某些情况下，如果需施用更多量的活性物质，则再采用基于乙醇或最好是乙醇/水混合物的第二粘合剂溶液，将是十分有用的。
有必要对该组合物和加工方法加以选择，以防止载体材料的聚结，从而为活性物质的施用提供尽可能大的表面，另一方面，通过湿润和部分溶解该表面而使大部分氨基酸能施于载体表面。这可通过选择组分和本发明组合物得以实现。
此外，含蔗糖制剂中的酸性组分不能与载体材料混合和湿润，以防止糖的转化，因为转化糖的粘度增加会使载体材料产生不需要的粘结。因此，当颗粒只有少量水分和粘度时，应正好在最后干燥之前才加入酸性组分和可溶性醋酸赖氨酸，这样才可能得到更稳定的产品。
实施例1：
将甘露醇细粒930g、细结晶糖823g和氯化钠18g、任选的人工甜味剂加入混合容器(优选真空容器)中，混合下加热至60℃。然后施加真空并吸入96％乙醇22ml并分配。再吸入96％乙醇5.5ml、水5.5ml、糖6g和柠檬酸0.4g的溶液并分配；然后加入所需的氨基酸混合物1965g。
接着，优选采用真空，吸入含有水133ml、糖71g和柠檬酸4.4g的同样溶液180ml(＝208.4g)，分配溶液并混入麦芽糖糊精900g。材料中现存的水分使麦芽糖糊精表面溶解，并与活性物质的游离颗粒粘合。然后，吸入160ml由乙醇135ml和Epikuron(磷脂)21g组成的溶液并使之分配于材料中。最后，加入柠檬酸/酒石酸混合物246g和任选的其他材料288g，例如粗粒可溶性氨基酸如L-醋酸赖氨酸，也可引入30g大米淀粉和48g柠檬香料。经最终干燥以后，颗粒过筛整粒至1.2mm。
经该方法制得每8.94g剂量含3.75g氨基酸的速溶颗粒，该颗粒能迅速混悬于75ml水中，并且口感良好。
将含有该剂量的样品(袋例如小药袋(sachet)中的内容物)置于17℃的75ml水中搅拌30秒，然后测量混悬颗粒的粒径。该混悬颗粒的粒径分布为：80-100％重量＜0.3mm，40-60％重量＜0.09mm，和5-20％重量＜0.01mm。
实施例2：无糖制剂
将甘露醇细粒1750g和氯化钠18g、任选人工甜味剂加入混合容器(优选真空容器)中，混合下加热至60℃。接着，施加真空并吸入和分配40ml含27ml水、18g山梨醇和1.1g柠檬酸的溶液；然后加入所需的氨基酸混合物1965g。
接着，优选用真空吸入220ml同样的溶液(含水145ml、山梨醇98g和柠檬酸5.4g)，分配溶液后掺入喷雾干燥的山梨醇800g。材料中的水分使山梨醇表面溶解，并与活性物质的游离颗粒粘合。然后，吸入160ml含乙醇130ml和Epikuron(磷脂)21g的溶液，并分配在材料中。最后，加入柠檬酸/酒石酸混合物245g和任选的其他材料288g，例如粗粒可溶性氨基酸例如L-醋酸赖氨酸，和柠檬香料48g。经最终干燥以后，颗粒过筛整粒至1.2mm。
经该方法制得每8.85g剂量含氨基酸3.75g的无糖速溶颗粒，该颗粒能迅速混悬于75ml水中，并且口感良好。
实施例1和2的相应氨基酸产品不仅能以水中的混悬液形式给药，而且还可以搅拌加至软饮料或橙汁中或加到乳制品中。取决于服入方式，也可将不含调味剂和甜味剂的产品加到各种饮料中，如乳和乳饮料。
实施例3：抗氧剂
混合下，将500重量份的蔗糖细粒、866重量份的喷雾干燥的甘露醇和12重量份的糖精加热至60℃。用30ml水润湿这些载体材料。然后，加入由1000重量份的50％维生素E干粉和120重量份的10％β胡萝卜素(堆密度70g/100ml)组成的活性物质。将100重量份乙醇中的50重量份山梨醇溶液分配于其中，然后加入500重量份速溶糖。产品干燥后，与由100重量份柠檬酸、150重量份维生素C、25重量份碳酸钠组成的颗粒和所需量调味剂混合。
所得产品含有65重量份活性物质和100重量份载体，迅速混悬于水后得到口感良好的制剂。
活性物质或赋形剂的简单混合物不能达到令人满意的效果，这一方面是由于每剂量中的活性物质不能达到所需的均匀性，另一方面是由于单剂量形式的产品不具备将其填入袋中所需的足够流动性。此外，氨基酸不易混悬于水中，只能聚结并停留在液体表面。
为了解决上述问题，并得到便于患者计量施用且可使活性物质剂量均匀的制剂，有必要进行制粒。
例如，如果仅简单地混合实施例1中的组分，则所得混合物的堆密度为55g/100ml且无流动性，而本发明制备的颗粒产品的堆密度为6-70g/100ml，采用常规填充装置即可均匀地计量填充。
实施例4：
将柠檬酸三钠二水合物475g、自由流动的糖1170g、磷酸二氢钙一水合物90g和氯化钠50g，任选与人工甜味剂一起引入混合容器中(优选真空容器)，混合下加热至60℃。接着，施加真空并吸入和分配182ml(＝210g)含有水125ml、糖80g和柠檬酸5g的溶液，然后加入L-亮氨酸800g，L-缬氨酸400g和L-异亮氨酸400g。
接着，掺入850g喷雾干燥的麦芽糖糊精。材料中的水分使麦芽糖部分溶解，并与活性物质的裸露颗粒粘合。然后，吸入225ml由185ml乙醇和25g Epikuron(磷脂)组成的溶液，并分配于材料中。最后，加入950g柠檬酸和900g任选的其他物质，例如可溶性氨基酸例如天冬氨酸精氨酸，和大米淀粉50g、33％维生素B6 4.2g以及柠檬香料50g。经最后干燥之后，颗粒过筛整粒至1.2mm。
该法制得每6.34g剂量含有氨基酸2.5g的速溶颗粒，它可迅速混悬于75ml的水中，并具有良好的口感。
实施例5：不同载体材料的溶解时间
试验条件：每种载体材料取10g加到含有100ml水(17℃)的400ml烧杯中，并以500rpm的速度经磁力搅拌器搅拌。可观察到溶解现象，其溶解时间见表3。
表3：
载体材料     堆密度(g/100ml)     溶解时间(秒)
第一载体材料
山梨醇     58     90
甘露醇(细粒)     62     95
氢化麦芽糖     90     200
乳糖     69     120
柠檬酸三钠·2H2O     95     85
第二载体材料
麦芽糖糊精(喷雾干燥或粒化)     33     55
山梨醇(喷雾干燥)     45     50
甘露醇(喷雾干燥)     45     55
干燥葡萄糖糖浆     50     45
速溶糖(喷雾干燥蔗糖)     45     15
阴性实施例1：氨基酸单独制粒
制备1965g氨基酸混合物，并在混合下将混合物加热至60℃。接着，加入200ml含有水133ml、蔗糖89g和柠檬酸9.6g的溶液，并搅拌下分配该溶液。最后，干燥颗粒。
在将颗粒引入水的过程中，在该量的溶液中几乎观察不到颗粒，并且大部分氨基酸停留在水表面及玻璃容器上，无法形成氨基酸混悬液。
阴性实施例1a：
用400ml溶液重复阴性实施例1的试验两次。
结果：发现氨基酸制粒不均匀，结果在引入水中以后，一部分停留在表面和玻璃容器边缘，一部分沉降至底部和一部分呈非常粗的絮状漂浮在水中，其中一部分聚集于表面而其余部分则沉降至底部。实际上，并未形成略为均匀的混悬液。
在上述结果的基础上，将例如实施例1中的Epikuron溶液(乙醇150ml和Epikuron[磷脂]21g)施用于颗粒中。将制得的颗粒引入水中以后(条件与不含Epikuron的试验相似)，形成了含有颗粒的混悬液，虽然其中部分颗粒为粗粒，但不再出现氨基酸的絮状聚结物。由此可见，助悬剂对混悬液性能的有益作用是明显的。
阴性实施例2：载体与氨基酸一起制粒
将930g细粒甘露醇、793g细结晶糖、18g氯化钠和900g麦芽糖糊精，任选人工甜料，和1965g所需氨基酸混合物和其他的245g柠檬酸/酒石酸混合物以及任选288g其他物质，例如粗粒可溶性氨基酸例如醋酸赖氨酸，引入混合容器中(优选为真空容器)，并在混合下加热至60℃。
然后，优选用真空吸入400ml含有288ml水、153.6g蔗糖和9.6g柠檬酸的溶液，并分配溶液。经最终干燥以后，颗粒过筛整粒至1.2mm。
结果：与阴性实施例1a类似，但有部分氨基酸呈混悬状态。
阴性实施例2a：
阴性实施例2，是再重复施用150ml乙醇和21g Epikuron的溶液。
将其引入水中并搅拌20秒，在表面形成氨基酸泡沫层，而一部分则沉降到底部，部分氨基酸呈混悬状态，混悬液中可见粗粒。
对沉降速度进行了测量，但是由于部分氨基酸停留于表面，加之颗粒的结构不同，因此沉降量并不能确定提供有价值的信息。
经实验还测量了单位时间内的氨基酸沉降量。将一袋的各种产品分别引入50ml、75ml和100ml水中，搅拌20秒，并在搅拌后的1-15分钟内测定沉降物。所用容器为直径25mm的100ml量筒。结果如表4所示。
表4：
  搅拌后的时间(分钟)   50ml水中混悬液的高度为104mm   75ml水中混悬液的高度为147mm   100ml水中混悬液的高度为187mm
  沉降物mm   沉降物mm   沉降物mm
  1   2   1   1
  2   2   1   2
  5   3   2   2
  10   4   3   2
  15   4   3   2

Claims (30)

1.速溶颗粒形式的药物制剂，其中至少两种不同溶解度的载体材料颗粒表面覆盖或包被着至少一层物质，该层中含有至少一种活性物质，其特征在于：第一载体材料选自堆密度为58-100g/100ml的载体材料，而第二载体材料选自堆密度为30-55g/100ml的载体材料。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于所述层中含有至少一种不溶或微溶性的活性物质。
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于第一载体材料选自堆密度为60-95g/100ml的载体材料，而第二载体材料选自堆密度为33-50g/100ml的载体材料。
4.如权利要求1-3任一项所述的制剂，其特征在于第一载体材料选自糖醇、蔗糖、氢化麦芽糖、乳糖和可食用有机酸的可溶性碱式盐，第二载体材料选自糖醇、水解淀粉产物和速溶糖。
5.如权利要求4所述的制剂，其特征在于第一载体材料糖醇选自山梨醇和甘露醇，第二载体材料糖醇选自山梨醇、甘露醇和木糖醇，而水解淀粉产物选自麦芽糖糊精、可溶性玉米浆固体和淀粉糖。
6.如权利要求5所述的制剂，其特征在于水解淀粉产物是干燥葡萄糖糖浆。
7.如权利要求1所述的制剂，其特征在于第一载体材料颗粒占载体材料总重的50-80％重量，其中每100重量份载体材料中总计含50-120重量份的活性物质。
8.如权利要求7所述的制剂，其特征在于每100重量份载体材料中总计含60-100重量份的活性物质。
9.如权利要求1所述的制剂，其特征在于任一选自L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-缬氨酸的活性物质的粒径分布中，或以此类活性物质的总量计，最高15％重量＞0.3mm，70-95％重量为0.1-0.3mm，1-20％重量＜0.1mm。
10.如权利要求1所述的制剂，其特征在于任一选自L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-甲硫氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸和L-酪氨酸的活性物质的粒径分布中，或以此类活性物质的总量计，最高5％重量活性物质＞0.3mm，30-90％重量0.1-0.3mm，5-60％重量＜0.1mm。
11.如权利要求1所述的制剂，其特征在于L-醋酸赖氨酸活性物质的粒径分布为：5-30％重量＞0.3mm，3 0-7 0％重量为0.1-0.3mm，最多25％重量＜0.1mm。
12.如权利要求1所述的制剂，其特征在于作为活性物质存在的是以下至少一种氨基酸：L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-酪氨酸、L-苏氨酸、L-甲硫氨酸、L-赖氨酸或其盐、L-亮氨酸、L-组氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸、天冬氨酸精氨酸或它们的混合物。
13.如权利要求12的制剂，其特征在于小药袋中的混合物的含量使得每日1-3次的剂量中含有：
1800-2700mg的L-缬氨酸；
750-1200mg的L-异亮氨酸；
1000-1500mg的L-酪氨酸；
800-1300mg的L-苏氨酸；
1200-1800mg的L-甲硫氨酸；
800-1500mg的L-醋酸赖氨酸，和
任选至少一种以下氨基酸：
1200-1800mg的L-亮氨酸；
600-1200mg的L-组氨酸；
300-500mg的L-色氨酸，和
900-1400mg的L-苯丙氨酸。
14.如权利要求13的制剂，其特征在于小药袋中的混合物的含量使得每日1-3次的剂量中含有：
2025mg的L-缬氨酸；
900mg的L-异亮氨酸；
1125mg的L-酪氨酸；
975mg的L-苏氨酸；
1350mg的L-甲硫氨酸；
1300mg的L-醋酸赖氨酸，和
任选至少一种以下氨基酸：
1350mg的L-亮氨酸；
900mg的L-组氨酸；
375mg的L-色氨酸，和
1050mg的L-苯丙氨酸。
15.如权利要求1所述的制剂，其特征在于其还含有至少一种以下物质：可食用有机酸，至少一种可食用有机酸的盐，表面活性剂，乳化剂，甜料，调味剂，选自Ca(H2PO4)2·H2O或柠檬酸三钠的掩味化合物和选自糖酯，磷脂，聚山梨酸酯，氢化蓖麻油的助悬剂，和选自十二烷基硫酸钠或二辛基磺基丁二酸酯的阴离子表面活性剂。
16.如权利要求1所述的制剂，其特征在于作为活性物质存在的是选自以下的至少一种化合物：选自β-胡萝卜素、抗坏血酸或DL-α-醋酸生育酚的抗氧剂，选自维生素B、叶酸、维生素H、泛酸钙的维生素，以及选自视黄醇、胆钙化醇和维生素E的脂溶性维生素；和选自硒、铬、锰、钼、锌、铁的微量元素；和选自镁和钙的矿物质。
17.如权利要求16的制剂，其特征在于含有至少一种抗氧剂。
18.如权利要求17的制剂，其特征在于同时存在至少一种抗氧剂和至少一种微量元素和/或至少一种矿物质。
19.制备前述任一权利要求所述药物制剂的方法，其特征在于：用至少一部分所需总量的至少一种液体或其混合物湿润第一载体材料颗粒，所述液体选自水、乙醇、乙醇/水混合物和粘合剂溶液，然后在混合物处于运动态时顺序加入以下组分：(i)至少一部分粒状或粉状活性物质，(ii)任何剩余的所述液体，(iii)第二载体材料颗粒，和任选(iv)任何剩余活性物质，接着经干燥并最终研磨和/或筛分，得到所需粒度的颗粒。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于在真空混合器中进行(i)～(iv)中的至少一个步骤和干燥步骤。
21.如权利要求19所述的方法，其中以载体材料和活性物质的总重计算，所述液体施加的总量为1-10％重量。
22.如权利要求21所述的方法，其中以载体材料和活性物质的总重计算，所述液体施加的总量为3-7％重量。
23.如权利要求19所述的方法，其中在步骤(ii)～(iv)之前或之中对混合物进行部分干燥。
24.如权利要求19所述的方法，其中用10-25％重量的所述液体湿润60-80％重量的载体材料，所述载体材料由至少80％重量的第一载体材料颗粒组成，然后在混合物处于运动态时顺序加入以下组分：(i)一种或更多活性物质，用量为50-120重量份/100重量份总的载体材料，(ii)剩余量的所述液体，(iii)剩余的载体材料和(iv)剩余的活性物质。
25.如权利要求24所述的方法，其中用15-20％重量的所述液体湿润60-80％重量的载体材料，所述载体材料由至少100％重量的第一载体材料颗粒组成，然后在混合物处于运动态时顺序加入以下组分：(i)一种或更多活性物质，用量为60-100重量份/100重量份总的载体材料，(ii)剩余量的所述液体，(iii)剩余的载体材料和(iv)剩余的活性物质。
26.如权利要求19的方法，其中所述至少一个步骤要至少重复一次。
27.制备如权利要求1-18任一药物制剂的方法，其特征在于：用至少一部分所需总量的液体湿润第一载体材料颗粒，所述液体选自水、乙醇、乙醇/水混合物或粘合剂水溶液，然后在混合物处于运动态时顺序加入以下组分：
(i)至少一部分粒状或粉状活性物质，
(ii)剩余任何部分的所述液体，
(iii)第二载体材料颗粒，
(iv)任选表面活性剂，接着对所得混合物仅进行部分干燥，然后加入至少一种以下物质：可食用有机酸，至少一种选自柠檬酸三钠的可食用有机酸的盐，表面活性剂，乳化剂，甜料，调味剂，助味剂和/或选自Ca(H2PO4)2·H2O的助悬剂，和其他活性物质，然后经最终干燥并研磨和/或筛分，得到所需粒度的颗粒。
28.如权利要求27的方法，其中表面活性剂和/或助悬剂选自糖酯，磷脂，聚山梨酸酯，氢化蓖麻油和选自十二烷基硫酸钠或二辛基磺基丁二酸酯的阴离子表面活性剂。
29.如权利要求27的方法，其中其他活性物质包含比首先加入的活性物质易于溶解和/或有较大粒度的物质。
30.如权利要求29的方法，其中其他活性物质包含L-醋酸赖氨酸和/或天冬氨酸精0氨酸。
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