ES2223135T3

ES2223135T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen vitamina d y calcio, su preparacion y su uso terapeutico.

Info

Publication number: ES2223135T3
Application number: ES98941395T
Authority: ES
Inventors: Maurizio Valleri; Alessandro Tosetti
Original assignee: Menarini International Operations Luxembourg SA
Current assignee: Menarini International Operations Luxembourg SA
Priority date: 1997-07-30
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2005-02-16
Anticipated expiration: 2018-07-21
Also published as: NO20000310L; ATE271387T1; CA2299420C; HU226112B1; KR100573421B1; ITFI970184A1; JP4497496B2; RS49703B; JP2001511453A; KR20010022319A; DE69825164D1; CZ297670B6; TR200000261T2; US7067154B1; BG65044B1; EE200000054A; HK1027751A1; EP0999843A1; EA002492B1; PT999843E

Abstract

La invención describe una composición farmacéutica que contiene vitamina D y calcio, comprende un agente ligante elegido entre el grupo que consiste en: propilenglicol, o propilenglicol que tiene un peso molecular comprendido entre 300 y 1500, parafina líquida o aceite de silicona, útil para el tratamiento de deficiencias nutricionales de calcio y vitamina D en personas mayores.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen vitamina D y calcio, su preparación y su uso terapéutico.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen Vitamina D y una sal de calcio, el procedimiento para su preparación, y su uso en el tratamiento de formas patológicas que implican la pérdida de tejido óseo en los ancianos, tales como la osteoporosis, así como en la prevención de enfermedades ligadas al metabolismo del calcio en los ancianos, tales como las que conducen a fracturas del fémur proximal u otras fracturas no vertebrales.

Estado de la técnica

El uso de la vitamina D y de sales de calcio, bien por separado o conjuntamente, para diversas enfermedades, entre las cuales se encuentran las relativas al metabolismo del calcio en los ancianos, ya está bien documentado en el estado de la técnica. Por ejemplo, en el documento FR 2724844, se reivindica la existencia de una asociación terapéutica entre la vitamina D y las sales de calcio en la lucha contra la osteoporosis.

El documento 98/41217 describe la combinación terapéutica o el calcio metálico y al menos una vitamina D se encuentra en forma de unidades de preparación líquida para administración oral.

Sin embargo, las formulaciones farmacéuticas basadas en calcio y vitamina D actualmente disponibles siguen presentando una serie de problemas que hace que no sean completamente aceptables.

Los problemas a los que se tuvieron que hacer frente las composiciones farmacéuticas objeto de la presente invención fueron en particular:

a): la homogeneidad de distribución de la vitamina D_{3} en la mezcla final;

b): las propiedades de flujo del polvo de sal de calcio usado, cuando se encuentra presente,

c): la velocidad de reconstitución de la suspensión a preparar cómo y cuándo se requiere.

De hecho, para la preparación de estas formulaciones, se usa normalmente vitamina D en la forma denominada "revestida" ya que presenta mayor estabilidad que la forma cristalina pura.

La forma "revestida", presenta sin embargo, la desventaja de consistir en pequeños gránulos que son muy densos y suaves, que hacen que su distribución en el interior de la mezcla final sea incluso más problemática, siendo, dicha distribución de por sí, ya compleja a causa de la pequeña cantidad de vitamina implicada en comparación con los otros constituyentes de las composiciones farmacéuticas que son objeto de la presente patente.

Además, la sal de calcio usada para este tipo de preparación experimenta normalmente un proceso de granulación (bien por vía húmeda o seca) para resolver los problemas debidos a las pobres características de flujo que presenta en su forma utilizada más ampliamente, es decir, en la forma de polvo fino, que la hace inapropiada para procedimientos que utilizan normalmente máquinas de alta velocidad de producción. Sin embargo, los gránulos (incluyendo los obtenidos con excipientes específicos para favorecer la disgregación) presentan una pobre velocidad de disgregación, que es, en su lugar altamente deseable para la preparación farmacéutica en bolsas, tanto para garantizar un buen nivel de biodisponibilidad como para obtener una suspensión que ha de prepararse cómo y cuando se desee, en la que la sal puede estar finamente fragmentada para reducir la velocidad de sedimentación de la suspensión y eliminar el efecto "arena" que aparece cuando se toman suspensiones granulares de este tipo.

Por lo tanto hay una necesidad evidente de disponer de nuevas formulaciones farmacéuticas que contengan una asociación de vitamina D-calcio que pueden tener una elevada dosificación de calcio mezclado homogéneamente con dosis muy bajas de vitamina D (por ejemplo 1-2 g de calcio para 500 - 1000 U.I. de Vitamina D), pueden presentar una buena estabilidad, pueden tener un alto nivel de biodisponibilidad, pueden ser apropiadas para su procesamiento usando máquinas de alta velocidad de producción y pueden ser agradables de tomar para del paciente.

Descripción detallada de la invención

La composición farmacéutica según la invención posibilita la resolución de los problemas anteriormente mencionados debido a una "granulación" de la sal de calcio, a la velocidad de 1 - 2 g de calcio por 500 - 1000 U.I. de vitamina D, en presencia de propilenglicol o un polietilenglicol que presenta un peso molecular comprendido entre 300 y 1.500 (para formulaciones que implican una posterior disgregación en agua) o (en el caso de formulaciones farmacéuticas que no consideran la posterior disgregación) con parafina líquida o aceite de silicona.

Sorprendentemente, la adición de la sal de calcio a los glicoles anteriormente mencionados posibilita la obtención de un triple efecto ventajoso.

a): la distribución regular y difusa del glicol sobre los gránulos de calcio, así como los otros componentes de la formulación, desempeña un efecto de "unión" sobre los pequeños gránulos de vitamina D_{3} revestida. De esta manera, hay un anclaje de las partículas de la vitamina en el sistema, permitiendo así su distribución regular;

b): la granulación atípica de la sal de calcio, que se realiza con este agente, modifica las propiedades de flujo justo lo suficiente para obtener una mezcla con tales características de suavidad que permite su procesamiento con máquinas de alta producción;

c): la modificación anteriormente mencionada de las propiedades de flujo de la sal de calcio, no es sin embargo un obstáculo para su completa redispersión, donde sea necesario, una vez que se ha reconstituido la suspensión acuosa.

Además, se debe considerar el efecto hidratante ejercido por el propilenglicol sobre el fosfato de calcio. Este efecto hace que la operación de reconstitución de una dispersión sea más rápida que la que se puede obtener sin su
uso.

Según la invención, se prefiere particularmente el propilenglicol. En está unión es importante resaltar que el bien conocido sabor ácido del propilenglicol o algo amargo de uno de los polietilenglicoles de bajo peso molecular se puede cubrir con los excipientes y edulcorantes comunes, sin afectar a lo agradable de la composición farmacéutica resultante.

Como agentes aglomerantes para formas farmacéuticas que no tienen que dispersarse en agua, las sustancias que han demostrado ser extremadamente útiles, y por lo tanto constituyen un objeto de la invención, son la parafina líquida y el aceite de silicona. Estos componentes posibilitan de hecho la obtención del mismo efecto de agregación que los anteriores excipientes y una distribución equivalente de los principios activos.

Entre las diversas formas de vitamina D usadas para las formulaciones según la invención, se prefiere la vitamina D_{3}, la vitamina D_{2} y sus mezclas.

La sal de calcio usada para la presente invención se elige, por ejemplo, entre el grupo constituido por: fosfato, glicerofosfato, carbonato, bicarbonato, lactato, citrato, tartrato, gluconato y cloruro.

Se prefiere particularmente el fosfato cálcico y más en particular el fosfato tribásico.

Normalmente, la cantidad de fosfato cálcico está comprendida entre el 30 y el 80% en peso calculado respecto de la composición total.

Las composiciones farmacéuticas que forman el objeto de la presente invención, comprenden además los agentes hidratantes (por ejemplo, palmitato de sacarosa); agentes fluidificantes (tales como sílice coloidal), agentes suspensores (tales como celulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica); correctores organolépticos (tales como, sustancias aromatizantes, ácido cítrico), edulcorantes (tales como manitol, sorbitol, sales de sacarina, aspartamo, etc.); y agentes colorantes (tales como E110).

Se ha de indicar que las composiciones farmacéuticas según la presente invención no son apropiadas para aplicaciones dermatológicas (por ejemplo en forma de cremas).

Según una formulación preferida (bolsas), la composición farmacéutica de la presente aplicación contiene el propileno o el polietilenglicol en una cantidad comprendida entre el 5 y el 15% en peso calculado respecto del peso total de la formulación.

Los ejemplos no limitativos de la presente invención son los siguientes:

Ejemplo 1

Lote de 6.000 bolsas

El palmitato de sacarosa, el ácido cítrico y la sacarina sódica se tamizan utilizando un tamiz con una malla de 0,5 mm.

El propilenglicol se distribuye sobre el fosfato cálcico en un granulador de alta velocidad estableciendo los siguientes parámetros de procedimiento:

2 minutos con un impulsor a 80 r.p.m y la cortadora apagada, seguido por 2 minutos con el impulsor a 160 r.p.m y la cortadora a 1.500 r.p.m.

La sílice coloidal, el 25% del manitol requerido, el ácido cítrico y la sacarina sódica se añaden a la mezcla.

Lo anterior se mezcla durante 6 minutos con el impulsor a 80 r.p.m. y la cortadora a 1.500 r.p.m. hasta obtener una composición homogénea.

En un mezclador cúbico, se prepara, a una velocidad de 25 r.p.m. durante 15 minutos, una premezcla constituida por palmitato de sacarosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa, aroma de limón, E110, la parte restante del manitol y la vitamina D_{3}.

La mezcla así obtenida se transfiere al interior del granulador y se mezcla con el resto de la preparación, de acuerdo con los siguientes parámetros:

1 minuto con el impulsor a 140 r.p.m. y la cortadora a 1.500 r.p.m., seguido de 30 segundos con el impulsor a 140 r.p.m. y la cortadora apagada.

El granulado así obtenido se distribuye en las bolsas, las cuales contienen de este modo una preparación con la siguiente composición:

Fosfato de calcio tribásico	3,100 g
(Correspondiente a 1.200 mg de Ca^{++})
Colecalciferol (Vit D_{3}) 100 000 UI/g	0,008 g
(correspondiente a 800 UI)
Propilenglicol	0,800 g
E110	0,002 g
Sílice coloidal	0,120 g
Aroma de limón	0,100 g
Celulosa microcristalina - CMC	0,200 g
Sacarina sódica	0,015 g
Ácido cítrico anhidro	0,165 g
Monopalmitato de sacarosa	0,120 g
Manitol q.s. a	7,000 g

De una manera similar, pero usando polietilenglicol en lugar de propilenglicol, se pueden preparar bolsas que contienen una preparación con la siguiente composición:

Fosfato de calcio tribásico	3,100 g
(Correspondiente a 1.200 mg de Ca^{++})
Colecalciferol (Vit D_{3}) 100 000 UI/g	0,008 g
(correspondiente a 800 UI)
Polietilenglicol 400	0,800 g
E110	0,002 g
Sílice coloidal	0,120 g
Aroma de limón	0,100 g
Celulosa microcristalina - CMC	0,200 g
Sacarina sódica	0,015 g
Ácido cítrico anhidro	0,165 g
Monopalmitato de sacarosa	0,120 g
Manitol q.s. a	7,000 g

Ejemplo 2

(20.000 comprimidos)

La parafina líquida se distribuye sobre el fosfato de calcio en un granulador de alta velocidad estableciendo los siguientes parámetros de procedimiento:

La sílice coloidal, la carboximetilcelulosa, la sacarina sódica y el aroma de naranja se tamizan usando un tamiz con una malla de 0,5 mm.

La vitamina D_{3} se añade a los componentes anteriormente mencionados y el producto se mezcla usando un mezclador cúbico a una velocidad de 25 r.p.m. durante 5 minutos.

El sorbitol se añade a continuación, y se mezcla todo en el mezclador cúbico durante 10 minutos a 25 r.p.m.

La premezcla se transfiere al interior del granulador y se mezcla con el resto de la preparación, estableciendo los siguientes parámetros:

El granulado se comprime al peso requerido para obtener comprimidos con la siguiente composición:

Fosfato de calcio tribásico	3,100 g
(Correspondiente a 1.200 mg de Ca^{++}
Colecalciferol (Vit D_{3}) 100 000 UI/g	0,008 g
(correspondiente a 800 UI)
Parafina líquida	0,500 g
Carboximetilcelulosa sódica	0,050 g
Sacarina sódica	0,015 g
Aroma de naranja	0,100 g
Sorbitol q.s. a	4,400 g

De una manera similar, pero usando aceite de silicona en lugar de parafina líquida, se pueden obtener comprimidos que tienen la siguiente composición:

Fosfato de calcio tribásico	3,100 g
(Correspondiente a 1.200 mg de Ca^{++}
Colecalciferol (Vit D_{3}) 100 000 UI/g	0,008 g
(correspondiente a 800 UI)
Aceite de silicona	0,500 g
Carboximetilcelulosa sódica	0,050 g
Sacarina sódica	0,015 g
Aroma de naranja	0,100 g
Sorbitol q.s. a	4,400 g

Las composiciones farmacéuticas que forman el objeto de la presente invención se elaboraron con el fin de ser usadas en el tratamiento de la deficiencia nutricional de calcio y vitamina D en los ancianos, para reducir la pérdida de tejido óseo ligado a la edad y prevenir las fracturas femorales proximales y otras fracturas no vertebrales. Estas composiciones farmacéuticas pueden emplearse asimismo para prevenir la osteoporosis inducida por tratamiento crónico con corticosteroides.

U.I. tal como se usa en la presente solicitud significa Unidades Internacionales y corresponde a la cantidad con actividad de 0,0025 \gamma de vitamina D_{3}.

Claims

1. Composición farmacéutica que contiene como principios activos Vitamina D asociada a una sal de calcio caracterizada porque comprende un agente aglomerante elegido entre propilenglicol, un polietilenglicol que presenta un peso molecular comprendido entre 300 y 1.500, parafina líquida o aceite de silicona y porque la vitamina D está presente a una velocidad de 1 - 2 g de calcio por 500 1000 U.I. de vitamina D, en la que la composición farmacéutica no está en forma de preparación líquida lista para ser bebida.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el calcio usado está en forma de una sal seleccionada entre el fosfato, glicerofosfato, carbonato, bicarbonato, lactato, citrato, tartrato, gluconato y cloruro.

3. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2, en la que la sal de calcio es fosfato de calcio.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3 en la que el fosfato de calcio es el 30-80% en peso calculado respecto de la composición total.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la vitamina D usada es vitamina D_{2} (o ergocalciferol), Vitamina D_{3} (o colecalciferol), o una de sus mezclas.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la vitamina usada es vitamina D_{3}.

7. Composición farmacéutica (bolsa) según la reivindicación 1, que contiene el propilenglicol o polietilenglicol en una cantidad comprendida entre el 5-15% en peso calculado respecto de la composición total.

8. Composición farmacéutica (comprimido) según la reivindicación 1, que contienen parafina líquida o aceite de silicona.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada como sigue:

Fosfato de calcio tribásico 3,100 g (Correspondiente a 1.200 mg de Ca^{++} Colecalciferol (Vit D_{3}) 100 000 UI/g 0,008 g (correspondiente a 800 UI) Propilenglicol 0,800 g E110 0,002 g Sílice coloidal 0,120 g Aroma de limón 0,100 g Celulosa microcristalina - CMC 0,200 g Sacarina sódica 0,015 g Ácido cítrico anhidro 0,165 g Monopalmitato de sacarosa 0,120 g Manitol q.s. a 7,000 g

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada como sigue:

Fosfato de calcio tribásico 3,100 g (Correspondiente a 1.200 mg de Ca^{++} Colecalciferol (Vit D_{3}) 100 000 UI/g 0,008 g (correspondiente a 800 UI) Polietilenglicol 400 0,800 g E110 0,002 g Sílice coloidal 0,120 g Aroma de limón 0,100 g Celulosa microcristalina - CMC 0,200 g Sacarina sódica 0,015 g

(Continuación)

Ácido cítrico anhidro 0,165 g Monopalmitato de sacarosa 0,120 g Manitol q.s. a 7,000 g

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada como sigue:

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada como sigue:

13. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 7, caracterizado por las siguientes etapas:

a): en un granulador que gira a alta velocidad, se distribuye el agente aglomerante, constituido por propilenglicol o polietilenglicoles de bajo peso molecular sobre la sal de calcio,

b): se añade la sílice coloidal, aproximadamente el 25% del manito, el ácido cítrico y la sacarina sódica, y se mezcla durante el tiempo requerido a la velocidad apropiada.

c): Se añade la mezcla, preparado por separado, constituido por palmitato de sacarosa, un agente suspensor, un aromatizante, un agente colorante, la parte restante del manito, y la vitamina D3, y se mezcla junto con el resto de la preparación.

d): Se distribuye el granulado así obtenido en bolsas.

14. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 8, caracterizado por las siguientes etapas:

a): en un granulador que gira a alta velocidad, se distribuye el agente aglomerante, constituido por parafina líquida o aceite de silicona sobre la sal de calcio,

b): se añade en el siguiente orden, a una mezcla de sílice coloidal, carboximetilcelulosa y sacarina sódica previamente tamizada, la vitamina D_{3} y el sorbitol, mezclándose el todo cada vez antes de añadir un nuevo ingrediente. Verter la mezcla en el interior del granulador giratorio y mezclar durante el tiempo requerido a la velocidad apropiada.

c): Comprimir el granulado al peso requerido para obtener los comprimidos deseados.

15. Composición según la reivindicación 1, para usar en el tratamiento de deficiencia nutricional de calcio y vitamina D en ancianos. Para reducir la pérdida de tejido óseo ligado a la edad y para prevenir las fracturas femorales y otras fracturas no vertebrales.

16. Composición según la reivindicación 1, para usar en la prevención de la osteoporosis inducida por tratamiento con corticosteroides.