SK284873B6 - Farmaceutické kompozície obsahujúce vitamín D a vápnik, ich príprava a terapeutické použitie - Google Patents

Farmaceutické kompozície obsahujúce vitamín D a vápnik, ich príprava a terapeutické použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284873B6
SK284873B6 SK80-2000A SK802000A SK284873B6 SK 284873 B6 SK284873 B6 SK 284873B6 SK 802000 A SK802000 A SK 802000A SK 284873 B6 SK284873 B6 SK 284873B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
vitamin
pharmaceutical composition
calcium
composition according
cholecalciferol
Prior art date
Application number
SK80-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK802000A3 (en
Inventor
Maurizio Valleri
Alessandro Tosetti
Original Assignee
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini International Operations Luxembourg S.A. filed Critical Menarini International Operations Luxembourg S.A.
Publication of SK802000A3 publication Critical patent/SK802000A3/sk
Publication of SK284873B6 publication Critical patent/SK284873B6/sk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/5939,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Farmaceutická kompozícia obsahujúca ako aktívne zložky vitamín D v spojení s vápenatou soľou a ako spojivový prostriedok propylénglykol, polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 300 až 1500, tekutý parafín alebo silikónový olej, pričom obsah vitamínu D je 500 až 1000 medzinárodných jednotiek na 1 až 2 g vápnika. Kompozícia je určená na použitie pri liečbe nutričného deficitu vápnika a vitamínu D u starších osôb, na znižovanie úbytku kostnej hmoty súvisiaceho s vekom, na prevenciu femorálnych fraktúr a ďalších nevertebrálnych fraktúr a na použitie pri prevencii osteoporózy indukovanej liečbou kortikosteroidmi. Opísaný je aj spôsob prípravy tejto kompozície.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich vitamín D a vápenatú soľ, spôsobu ich prípravy a ich použitia pri liečbe patologických stavov zahrnujúcich úbytok kostnej hmoty u starších osôb ako je osteoporóza, a tiež ich použitia pri prevencii ochorení spojených s metabolizmom vápnika u starších osôb, vedúcich k fraktúram proximálneho femuru a k ďalším nevertebrálnym fraktúram.
Doterajší stav techniky
Použitie vitamínu D a vápenatých solí, buď samostatne alebo spoločne, pre rôzne ochorenia, medzi ktoré patria ochorenia spojené s metabolizmom vápnika u starších osôb, je v odbore dobre dokumentované. Napríklad vo FR 2724844 je v patentových nárokoch uvedená terapeutická kombinácia vitamínu D a vápenatých solí v terapii osteoporózy.
Jednako však farmaceutické prípravky obsahujúce vitamín D a vápnik, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, sú ešte stále z viacerých dôvodov problematické, čo spôsobuje, že nie sú celkom prijateľné.
Uvedené problémy, ktoré bolo nutné riešiť pri farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu, zahrnovali hlavne:
a) homogenitu distribúcie vitamínu D3 v konečnej zmesi;
b) vlastnosti toku použitej vápenatej soli vo forme prášku; a pokiaľ je zahrnutá rekonštitúcia,
c) rýchlosť rekonštitúcie suspenzie v prípade určenia prípravku na toto použitie.
Obvykle sa na prípravu týchto prípravkov používa vitamín D v takzvanej „potiahnutej“ forme, pretože v tejto forme má väčšiu stabilitu než v čisto kryštalickej forme.
Pri použití takzvanej „potiahnutej“ formy sa však prejavujú nevýhody spočívajúce v tom, že malé granuly majú hladký povrch a vysokú hustotu, čo robí ich distribúciu v konečnej zmesi ešte obťažnejšou, pretože uvedená distribúcia je sama osebe zložitá, a to vzhľadom na malé množstvá obsiahnutého vitamínu vzhľadom na ostatné zložky farmaceutických kompozícií, ktoré sú predmetom vynálezu.
Okrem toho sa vápenatá soľ používaná pre tento typ prípravkov obvykle granuluje (buď za mokra, alebo za sucha), aby sa prekonali problémy spojené s nevhodnými parametrami toku, ktoré tieto soli vo svojej najpoužívanejšej forme, t. j. vo forme jemného prášku, majú, a čo neumožňuje ich použitie v obvyklých vysokovýkonných zariadeniach. Bohužiaľ tieto granuly (ktoré zahrnujú granuly pripravené so špecifickými prostriedkami podporujúcimi rozpadavosť) sa pomaly rozpadajú, pričom vhodná rozpadavosť je pri farmaceutických prípravkoch vo vrecúškach vysoko žiaduca, a to tak na zaistenie dobrej biologickej dostupnosti, ako na prípravu suspenzie, pri ktorej, pokiaľ sa suspenzia pripravuje, sa soľ jemne delí, aby sa znížila rýchlosť sedimentácie suspenzie a tiež aby sa eliminoval „pieskový“ efekt, ktorý sa v suspenziách pri použití granulátu tohto typu vyskytuje.
Z uvedených dôvodov vyplýva zrejmá potreba nových farmaceutických prípravkov obsahujúcich kombináciu vitamín D-vápnik, ktoré by umožňovali podávať vysokú dávku vápnika homogénnym spôsobom zmiešaného s veľmi nízkymi dávkami vitamínu D (napríklad 1 - 2 g vápnika na 500 - 1000 m.j vitamínu D), ktoré by mali dobrú stabilitu, vysokú biologickú dostupnosť, ktorých príprava by bola možná s použitím rýchlobežných výrobných zariadení, a ktorých podávanie by pre pacienta nebolo nepríjemné.
Podstata vynálezu
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu umožňuje prekonať uvedené problémy vďaka „granulách“ vápenatej soli v dávke 1 - 2 g vápnika na 500 - 1000 m. j. vitamínu D v prítomnosti propylénglykolu alebo polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 300 až 1500 (pri prípravkoch, ktoré sú určené k následnému rozpadu vo vode) alebo (v prípade farmaceutických prípravkov, pri ktorých sa nepredpokladá následný rozpad) v prítomnosti tekutého parafínu alebo silikónového oleja.
Autori vynálezu prekvapivo zistili, že prídavok vápenatej soli k uvedeným glykolom poskytuje tri výhodné účinky:
a) rovnomerná a difúzna distribúcia glykolu do vápnikového granulátu a tiež ďalších zložiek prípravku má „väzbový“ účinok na malé poťahované granuly obsahujúce vitamín D3. Týmto spôsobom dôjde k pripojeniu častíc obsahujúcich vitamín na daný systém a k ich rovnomernej distribúcii;
b) pri uvedenej atypickej granulách vápenatej soli prebiehajúcej s uvedeným prostriedkom dochádza k modifikácii charakteristík toku, ktoré sú dostatočné na získanie zmesi s takými parametrami hladkosti, že zmes je možné spracovať zariadeniami s vysokým výkonom;
c) uvedená modifikácia vlastností toku vápenatej soli však nie je prekážkou pre úplnú redispergáciu v prípade, keď je to žiaduce pri rekonštitúcii prípravku a tvorbe vodnej suspenzie.
Navyše je tiež nutné vziať do úvahy zvlhčovači účinok vyvolaný pôsobením propylénglykolu na fosforečnan vápenatý. Tento účinok umožňuje rekonštitúciu a tvorbu disperzie rýchlejším spôsobom než rekonštitúciu bez použitia propylénglykolu.
Zvlášť výhodným prostriedkom na použitie podľa vynálezu je propylénglykol. V tejto súvislosti je dôležité uviesť, že dobre známu nakyslú chuť propylénglykolu alebo trochu viac horkú nízkomolámych polyetylénglykolov možno ľahko prekryť obvyklými prísadami a sladidlami, bez ovplyvnenia vhodných vlastností výslednej farmaceutickej kompozície.
Vo farmaceutických formách, ktoré nemusia byť dispergované vo vode sa ako spojivá používajú prostriedky, ktoré sa ukázali ako zvlášť vhodné a tvoria tiež predmet vynálezu, a ktorými sú tekutý parafín a silikónový olej. Tieto zložky v skutočnosti umožňujú rovnaký agregačný účinok ako prísady uvedené v predchádzajúcom prípade a ekvivalentnú distribúciu aktívnych zložiek.
Z rôznych foriem vitamínu D, ktoré možno použiť pre prípravky podľa vynálezu, je výhodné použitie vitamínu D3, vitamínu D2 a ich zmesí.
Vápenatá soľ, ktorá sa použije v spôsobe podľa vynálezu, sa zvolí napríklad zo skupiny zahrnujúcej fosforečnan, glycerofosfát, uhličitan, hydrogenuhličitan, laktát, citrát, tartrát, glukonát a chlorid.
Zvlášť vhodný je fosforečnan vápenatý, a zvlášť terciámy fosforečnan vápenatý.
Obvyklé množstvo fosforečnanu vápenatého je v rozmedzí 30 - 80 % hmotnostných vztiahnutých na hmotnosť celej zmesi.
Farmaceutické kompozície, ktoré tvoria predmet vynálezu, navyše obsahujú obvyklé zvlhčovacie prostriedky (napríklad palmitát sacharózy); prostriedky na zlepšenie fluidity (ako koloidný oxid kremičitý); suspendačné prostriedky (ako celulózu, karboxymetylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy), prostriedky korigujúce organoleptické vlastnosti (ako sú aromatizujúce prísady, kyselina cit rónová), sladidlá (ako manitol, sorbitol, soli sacharínu, aspartám atď.); a farbivá (ako El 10). Je nutné uviesť, že farmaceutické kompozície podľa vynálezu nie sú vhodné na dermatologické aplikácie (napríklad vo forme krémov).
Vo výhodnom uskutočnení prípravku (vrecúška) uvedená farmaceutická kompozícia obsahuje propylénglykol alebo polyetylénglykol v množstve medzi 5 - 15 % hmotnostnými vztiahnutými na celkovú hmotnosť prípravku.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahujúca ako spojivový prostriedok propylénglykol alebo polyetylénglykol sa môže pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje nasledujúce stupne:
a) v granulátore pracujúcom pri vysokých otáčkach sa uskutoční distribúcia spojivového prostriedku, ktorým je propylénglykol alebo polyetylénglykoly s molekulovou hmotnosťou v rozsahu 300 až 1500, na vápenatú soľ;
b) pridá sa koloidný oxid kremičitý, až do 25 % z celkovej hmotnosti použitého manitu, kyselina citrónová a sacharinát sodný, a zmes sa intenzívne premieša;
c) pridá sa zmes, ktorá sa pripraví oddelene, a ktorá obsahuje palmitát sacharózy, suspendačný prostriedok, aromatizujúci prostriedok, farbivo, zvyšný podiel manitu a vitamín D3, a premieša sa so zvyškom prípravku,
d) takto získaný granulát sa rozdelí do vrecúšok.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahujúca ako spojivový prostriedok tekutý parafín alebo silikónový olej sa môže pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje nasledujúce stupne:
a) v granulátore pracujúcom pri vysokých otáčkach sa uskutoční distribúcia spojivového prostriedku, ktorým je tekutý parafín alebo silikónový olej, na vápenatú soľ;
b) ku zmesi zložiek zahrnujúcich koloidný oxid kremičitý, karboxymetylcelulózu a sacharinát sodný, ktoré boli vopred preosiate sa v uvedenom poradí pridá vitamín D3 a sorbitol, a vždy pred prídavkom novej zložky sa zmes dôkladne premieša, potom sa táto zmes vnesie do rotačného granulátora a intenzívne sa premieša,
c) granulát sa zlisuje na tablety požadovanej hmotnosti.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu predkladaný vynález nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Šarža pre 6000 vrecúšok
Palmitát sacharózy, kyselina citrónová a sacharinát sodný sa preosejú cez sito 0,5 mm mesh.
Vo vysokorýchlostnom granulátore sa na fosforečnan vápenatý nanesie propylénglykol pri dodržaní nasledujúcich parametrov:
minúty obežného miešania pri 80 ot/min. a vypnutom reznom systéme a potom 2 minúty obežného miešania pri 160 ot/min. a zapnutom reznom systéme na 1500 ot/min.
Ku zmesi sa potom pridá koloidný oxid kremičitý, 25 % potrebného manitu, kyselina citrónová a sacharinát sodný.
Uvedená zmes sa mieša obežným spôsobom 6 minút pri 80 ot/min. s rezným systémom 1500 ot/min. dokiaľ sa nezíska homogénna zmes. V miešačke objemu 1 m3 sa oddelene vopred premiešava pri 25 ot/min. počas 15 minút zmes obsahujúca palmitát sacharózy, mikrokryštalickú celulózu a karboxymetylcelulózu, aromatizujúcu citrónovú prísadu, El 10, zvyšný podiel manitu a vitamín D3.
Takto získaná zmes sa potom prevedie do granulátora a zmieša sa so zvyškom prípravku pri dodržaní nasledujúcich parametrov:
I minútu sa mieša obežným spôsobom pri 140 ot/min. s rezným systémom 1500 ot/min., a potom 30 sekúnd obežným spôsobom pri 140 ot/min. a vypnutom reznom systéme.
Takto získaný granulát sa potom rozplňuje do vrecúšok, ktoré takto obsahujú prípravok s nasledujúcim zložením:
terciámy fosforečnan vápenatý 3,100 g
(zodpovedá 1200 mg Ca++)
cholekalciferol (vit. D3) 100 000 m.j./g 0,008 g
(zodpovedá 800 m.j.)
propylénglykol 0,800 g
El 10 0,002 g
koloidný oxid kremičitý 0,120 g
citrónový aromatizujúci prostriedok 0,100 g
mikrokryštalická celulóza-MCC 0,200 g
sacharinát sodný 0,015 g
kyselina citrónová, bezvodá 0,165 g
monopalmitát sacharózy 0,120 g
manitol q.s. do 7,000 g
Podobným spôsobom, ale s použitím polyetylénglykolu namiesto propylénglykolu možno pripraviť vrecúška obsahujúce prípravok s nasledujúcim zložením:
terciámy fosforečnan vápenatý 3,100 g
(zodpovedá 1200 mg Ca++)
cholekalciferol (vit. D3) 100 000 m.j./g 0,008 g
(zodpovedá 800 m j.)
polyetylénglykol 400 0,800 g
El 10 0,002 g
koloidný oxid kremičitý 0,120 g
citrónový aromatizujúci prostriedok 0,100 g
mikrokryštalická celulóza-MCC 0,200 g
sacharinát sodný 0,015 g
kyselina citrónová, bezvodá 0,165 g
monopalmitát sacharózy 0,120 g
manitol q.s. do 7,000 g
Príklad 2 (tablety)
Príprava 20 000 tabliet
Vo vysokorýchlostnom granulátore sa na fosforečnan vápenatý nanesie tekutý parafín pri dodržaní nasledujúcich parametrov:
minúty obežného miešania pri 80 ot/min. a vypnutom reznom systéme a potom 2 minúty obežného miešania pri 160 ot/min. a reznom systéme 1500 ot/min.
Koloidný oxid kremičitý, karboxymetylcelulóza, sacharinát sodný a pomarančový aromatizujúci prostriedok sa preosejú sitom 0,5-mm mesh.
Potom sa k uvedeným zložkám pridá vitamín D3 a zmes sa mieša 5 minút v miešačke objemu 1 m3 pri 25 ot/min.
Potom sa pridá sorbitol a zmes sa mieša 10 minút v miešačke objemu 1 m3 pri 25 ot/min.
Uvedený premix sa prevedie do granulátora a premieša sa so zvyškom prípravku pri dodržaní nasledujúcich parametrov.
minútu sa mieša obežným spôsobom pri 140 ot/min. a s rezným systémom 1500 oťmin., a potom 30 sekúnd obežným spôsobom pri 140 ot/min. a vypnutom reznom systéme.
Granulát sa potom lisuje na tablety požadovanej hmotnosti, ktoré potom majú nasledujúce zloženie:
terciámy fosforečnan vápenatý 3,100 g
(zodpovedá 1200 mg Ca++)
cholekalciferol (vit. D3) 100 000 m.j./g 0,008 g
(zodpovedá 800 m.j.)
tekutý parafín 0,500 g
sodná soľ karboxymetylcelulózy 0,050 g
sacharinát sodný 0,015 g
pomarančový aromatizujúci prostriedok 0,100 g
sorbitol q.s. do 4,400 g
Rovnakým spôsobom ale s použitím silikónového oleja namiesto tekutého parafínu možno pripraviť tablety s nasledujúcim
zložením:
terciámy fosforečnan vápenatý 3,100 g
(zodpovedá 1200 mg Ca++)
cholekalciferol (vit.D3) 100 000 m.j./g 0,008 g
(zodpovedá 800 m.j.)
silikónový olej 0,500 g
sodná soľ karboxymetylcelulózy 0,050 g
sacharinát sodný 0,015 g
pomarančový aromatizujúci prostriedok 0,100 g
sorbitol q.s. do 4,400 g
Farmaceutické kompozície, ktoré sú predmetom vynálezu, boli pripravené na použitie pri liečbe nutričného deficitu vápnika a vitamínu D u starších osôb, na zníženie úbytku kostnej hmoty súvisiaceho s vekom a na prevenciu fraktúr proximálneho femuru a ďalších nevertebrálnych fraktúr. Tieto farmaceutické kompozície možno tiež použiť na prevenciu osteoporózy indukovanej chronickou liečbou kortikosteroidmi.
Použité m.j. v predloženej prihláške znamenajú medzinárodné jednotky, kde jednotka zodpovedá aktivite 0,0025 γ vitamínu D3.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pevná farmaceutická kompozícia obsahujúca ako aktívne zložky vitamín D v spojení s vápenatou soľou, vyznačujúca sa tým, že obsahuje spojivový prostriedok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z propylénglykolu, polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 300 až 1500, tekutého parafínu alebo silikónového oleja, a tým, že vitamín D je obsiahnutý v pomere 500 až 1000 medzinárodných jednotiek vitamínu D na 1 až 2 g vápnika.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v y značujúca sa tým, že vápnik je vo forme soli vybranej zo skupiny pozostávajúcej z fosforečnanu, glycerofosfátu, uhličitanu, hydrogenuhličitanu, laktátu, citrátu, tartrátu, glukonátu a chloridu.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 a 2, vyznačujúca sa tým, že vápenatá soľ je fosforečnan vápenatý.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku J, vyzná t u j ú c a sa tým, že fosforečnan vápenatý tvorí 30 až 80 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť kompozície.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že vitamínom D je vitamín D2, čiže ergokalciferol, vitamín D3, čiže cholekalciferol alebo ich zmes.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, v y značujúca sa tým, že vitamínom D je vitamín D3.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 na plnenie do vrecúšok, vyznačujúca sa tým, že obsahuje propylénglykol alebo polyetylénglykol v množstve, ktoré je v rozmedzí 5 až 15 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť kompozície.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 vo forme tablety, vyznačujúca sa tým, že obsahuje tekutý parafín alebo silikónový olej.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že má nasledujúce zloženie:
    terciámy fosforečnan vápenatý cholekalciferol 100 000 3,100 g medzinárodných jednotiek/g 0,008 g propylénglykol 0,800 g El 1Ó 0,002 g koloidný oxid kremičitý 0,120 g citrónový aromatizujúci prostriedok 0,100 g mikrokryštalická celulóza-MCC 0,200 g sacharinát sodný 0,015 g kyselina citrónová, bezvodá 0,165 g monopalmitát sacharózy 0,120 g manitol q.s. do 7,000 g
  10. 10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, v y značujúca sa tým, že má nasledujúce zloženie:
    terciámy fosforečnan vápenatý 3,100 g cholekalciferol 100 000 medzinárodných jednotiek/g 0,008g polyetylénglykol 400 0,800g
    E110 0,002g koloidný oxid kremičitý 0,120 g citrónový aromatizujúci prostriedok 0,100 g mikrokryštalická celulóza-MCC 0,200g sacharinát sodný 0,015g kyselina citrónová, bezvodá 0,165g monopalmitát sacharózy 0,120g manitol q.s. do 7,000g
    a) v granulátore pracujúcom pri vysokých otáčkach sa uskutoční distribúcia spojivového prostriedku, ktorým je tekutý parafín alebo silikónový olej na vápenatú soľ;
    b) ku zmesi zložiek zahrnujúcich koloidný oxid kremičitý, karboxymetylcelulózu a sacharinát sodný, ktoré boli vopred preosiate sa v uvedenom poradí pridá vitamín D3 a sorbitol, a vždy pred prídavkom novej zložky sa zmes dôkladne premieša, potom sa táto zmes vnesie do rotačného granulátora a intenzívne sa premieša,
    c) granulát sa zlisuje na tablety požadovanej hmotnosti.
    15. Kompozícia podľa nároku 1 na použitie pri liečbe nutričného deficitu vápnika a vitamínu D u starších osôb na znižovanie úbytku kostnej hmoty súvisiaceho s vekom a na prevenciu femorálnych fraktúr a ďalších nevertebrálnych fraktúr.
    16. Kompozícia podľa nároku 1 na použitie pri prevencii osteoporózy indukovanej liečbou kortikosteroidmi.
    Koniec dokumentu
  11. 11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že má nasledujúce zloženie:
    terciámy fosforečnan vápenatý 3,100g cholekalciferol 100 000 medzinárodných jednotiek/g 0,008g tekutý parafín 0,500g sodná soľ karboxymetylcelulózy 0,050g sacharinát sodný 0,015g pomarančový aromatizujúci prostriedok 0,100 g sorbitol q.s. do 4,400g
  12. 12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že má nasledujúce zloženie:
    terciámy fosforečnan vápenatý 3,100g cholekalciferol 100 000 medzinárodných jednotiek/g 0,008g silikónový olej 0,500g sodná soľ karboxymetylcelulózy 0,050g sacharinát sodný 0,015g pomarančový aromatizujúci prostriedok 0,100g sorbitol q.s. do 4,400g
  13. 13. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku la 7, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
    a) v granulátore pracujúcom pri vysokých otáčkach sa uskutoční distribúcia spojivového prostriedku, ktorým je propylénglykol alebo polyetylénglykoly s molekulovou hmotnosťou v rozsahu 300 až 1500, na vápenatú soľ;
    b) pridá sa koloidný oxid kremičitý, až do 25 % z celkovej hmotnosti použitého manitu, kyselina citrónová a sacharinát sodný, a zmes sa intenzívne premieša;
    c) pridá sa zmes, ktorá sa pripraví oddelene, a ktorá obsahuje palmitát sacharózy, suspendačný prostriedok, aromatizujúci prostriedok, farbivo, zvyšný podiel manitu a vitamín D3, a premieša sa so zvyškom prípravku,
    d) takto získaný granulát sa rozdelí do vrecúšok.
  14. 14. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku la 8, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
SK80-2000A 1997-07-30 1998-07-21 Farmaceutické kompozície obsahujúce vitamín D a vápnik, ich príprava a terapeutické použitie SK284873B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97FI000184A ITFI970184A1 (it) 1997-07-30 1997-07-30 Composizioni farmaceutiche contenenti vitamina d e calcio,loro preparazione ed uso terapeutico
PCT/EP1998/004567 WO1999006051A1 (en) 1997-07-30 1998-07-21 Pharmaceutical compositions containing vitamin d and calcium, their preparation and therapeutic use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK802000A3 SK802000A3 (en) 2000-07-11
SK284873B6 true SK284873B6 (sk) 2006-01-05

Family

ID=11352223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK80-2000A SK284873B6 (sk) 1997-07-30 1998-07-21 Farmaceutické kompozície obsahujúce vitamín D a vápnik, ich príprava a terapeutické použitie

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7067154B1 (sk)
EP (1) EP0999843B1 (sk)
JP (1) JP4497496B2 (sk)
KR (1) KR100573421B1 (sk)
AT (1) ATE271387T1 (sk)
AU (1) AU8978198A (sk)
BG (1) BG65044B1 (sk)
BR (1) BR9810832B1 (sk)
CA (1) CA2299420C (sk)
CZ (1) CZ297670B6 (sk)
DE (1) DE69825164D1 (sk)
EA (1) EA002492B1 (sk)
EE (1) EE04046B1 (sk)
ES (1) ES2223135T3 (sk)
HK (1) HK1027751A1 (sk)
HU (1) HU226112B1 (sk)
ID (1) ID23504A (sk)
IL (1) IL134268A0 (sk)
IS (1) IS5359A (sk)
IT (1) ITFI970184A1 (sk)
NO (1) NO20000310L (sk)
PL (1) PL189295B1 (sk)
PT (1) PT999843E (sk)
RS (1) RS49703B (sk)
SI (1) SI0999843T1 (sk)
SK (1) SK284873B6 (sk)
TR (1) TR200000261T2 (sk)
UA (1) UA61968C2 (sk)
WO (1) WO1999006051A1 (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040071789A1 (en) * 2002-02-14 2004-04-15 Baron John A Calcium supplementation to reduce prostate cancer risk
ES2192136B1 (es) * 2002-01-04 2005-03-16 Italfarmaco, S.A. Composiciones farmaceuticas para el tratamiento o prevencion de la osteoporosis.
ITFI20030194A1 (it) * 2003-07-17 2005-01-18 Menarini Int Operations Lu Sa Composizione farmaceutiche effervescenti contenenti
ES2523148T3 (es) 2004-05-24 2014-11-21 Takeda Nycomed As Material en forma de partículas que comprende un compuesto que contiene calcio y un alcohol de azúcar
NZ551692A (en) 2004-06-01 2008-12-24 Nycomed Pharma As Chewable, suckable and swallowable tablet containing a calcium-containing compound as an active substance
UA88943C2 (ru) 2005-02-03 2009-12-10 Нікомед Фарма Ас Быстрый способ влажного гранулирования для получения композиций, которые содержат кальций
WO2006082499A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Nycomed Pharma As Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound
EP3047847A1 (en) * 2005-10-12 2016-07-27 OPKO Renal, LLC Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin d insufficiency and deficiency
UA95093C2 (uk) * 2005-12-07 2011-07-11 Нікомед Фарма Ас Спосіб одержання кальцієвмісної сполуки
CN102872157A (zh) * 2005-12-07 2013-01-16 奈科明制药有限公司 预先压实的含钙组合物
MXPA05014091A (es) * 2005-12-20 2007-06-20 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de esteroides sinteticos, minerales y el metabolito activo de la vitamina d, 1,25(oh)2d3 (calcitriol) para la prevencion y tratamiento de la osteoporosis y el control de los sintomas de la menopaus
CA2835910C (en) * 2007-04-25 2016-06-28 Warner Chilcott Company, Llc Improved vitamin d content uniformity in pharmaceutical dosage forms
EA021707B1 (ru) 2008-11-17 2015-08-31 Такеда Никомед Ас Способ получения таблетки, содержащей по меньшей мере 50% мас./мас. карбоната кальция, и таблетка, полученная этим способом
TR200900880A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik bileşimler.
TR200900878A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik formülasyonlar
TR200908237A2 (tr) 2009-11-02 2011-05-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kalsiyum ve D vitamini içeren farmasötik bileşimler.
US20120015913A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Delansorne Remi Formulations of 14-EPI-Analogues of Vitamin D
WO2015020191A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 日東薬品工業株式会社 カルシウム剤
CN105166935B (zh) * 2015-09-01 2018-08-31 张伟 一种含有维生素d3的液体制剂及其制备方法
SG11202010792TA (en) 2018-05-02 2020-11-27 Ferring Bv Improved pharmaceutical formulations
KR102211287B1 (ko) * 2018-12-21 2021-02-03 (주)휴온스 비타민 d 또는 이의 유도체를 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제
EP4304569A1 (en) * 2021-03-12 2024-01-17 Nicoventures Trading Limited Oral products with self-emulsifying system

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2073271A1 (en) * 1969-12-11 1971-10-01 Boivin Jean Calcium salt - vitamin d2 compn - for treatment of decalcification of
ZA813205B (en) * 1980-12-05 1983-03-30 Smith Kline French Lab Dosage units
DK8603837A (sk) * 1985-08-13 1987-02-14
US5624683A (en) * 1986-08-06 1997-04-29 Eisai Co., Ltd. Sustained-release multi-granule tablet
WO1991011117A2 (en) * 1990-02-05 1991-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Dietary supplements comprising vitamins and minerals
DE69122099T2 (de) * 1990-05-16 1997-04-17 Margaret Hanausek Zusammensetzung und verfahren zur prävention und behandlung von hypercholesterinämie und zellproliferationsstorungen
RO113611B1 (ro) * 1990-08-03 1998-09-30 Asta Pharma Ag Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere
IL103224A (en) * 1992-09-18 1998-08-16 Teva Pharma Stabilized pharmaceutical compositions containing derivatives of vitamins d2 and d3
FR2724844B1 (fr) * 1994-09-23 1997-01-24 Innothera Lab Sa Association therapeutique vitamino-calcique, son procede d'obtention et son utilisation
IL115241A (en) * 1994-09-26 2000-08-31 American Cyanamid Co Calcium dietary supplement
FR2760639B1 (fr) * 1997-03-14 2000-09-22 Innothera Lab Sa Association therapeutique mineralo-vitaminique sous forme de preparation unitaire liquide buvable

Also Published As

Publication number Publication date
JP4497496B2 (ja) 2010-07-07
WO1999006051A1 (en) 1999-02-11
EA200000181A1 (ru) 2000-10-30
BR9810832B1 (pt) 2010-11-16
CA2299420A1 (en) 1999-02-11
HUP0100539A2 (hu) 2001-08-28
TR200000261T2 (tr) 2000-09-21
NO20000310D0 (no) 2000-01-21
DE69825164D1 (de) 2004-08-26
UA61968C2 (en) 2003-12-15
EE04046B1 (et) 2003-06-16
YU3700A (sh) 2002-11-15
SI0999843T1 (en) 2005-02-28
US7067154B1 (en) 2006-06-27
CA2299420C (en) 2009-04-21
ES2223135T3 (es) 2005-02-16
CZ2000199A3 (cs) 2000-05-17
HK1027751A1 (en) 2001-01-23
ITFI970184A1 (it) 1999-01-30
EA002492B1 (ru) 2002-06-27
HU226112B1 (en) 2008-04-28
AU8978198A (en) 1999-02-22
PT999843E (pt) 2004-11-30
BR9810832A (pt) 2000-07-25
KR20010022319A (ko) 2001-03-15
SK802000A3 (en) 2000-07-11
KR100573421B1 (ko) 2006-04-26
IS5359A (is) 2000-01-24
ATE271387T1 (de) 2004-08-15
JP2001511453A (ja) 2001-08-14
BG104057A (en) 2000-07-31
EP0999843A1 (en) 2000-05-17
ID23504A (id) 2000-04-27
CZ297670B6 (cs) 2007-02-28
EP0999843B1 (en) 2004-07-21
BG65044B1 (bg) 2007-01-31
IL134268A0 (en) 2001-04-30
NO20000310L (no) 2000-01-21
PL189295B1 (pl) 2005-07-29
RS49703B (sr) 2007-12-31
PL338237A1 (en) 2000-10-09
EE200000054A (et) 2000-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284873B6 (sk) Farmaceutické kompozície obsahujúce vitamín D a vápnik, ich príprava a terapeutické použitie
CA1306686C (en) Pharmaceutical composition containing ibuprofen
US6716454B2 (en) Therapeutic combination of vitamin and calcium in unitary galenic tablet form, a method of obtaining it, and the use thereof
DE60110034T2 (de) Instant-granulat und verfahren zu seiner herstellung
JPH10505850A (ja) 単体ガレヌス錠剤の形態の治療用ビタミン−カルシウム複合剤、その製造法および使用法
SK281775B6 (sk) Farmaceutická kompozícia na prípravu efervescentných práškov alebo tabliet na báze ibuprofénu, farmaceutický prípravok s jej obsahom a spôsob jeho prípravy
CZ289620B6 (cs) Orální antineoplastický přípravek na bázi megestrol-acetátu
JPH02172918A (ja) N―(2―ピリジル)―2―メチル―4―ヒドロキシ―2h―1,2―ベンゾチアジン―3―カルボオキサミド―1,1―ジオキシドを含む薬剤及びその製造方法
JPH07166062A (ja) 自由流動性の粒状組成物
CZ322199A3 (cs) Stabilní pevný prostředek obsahující vitamin D3 a trikalciumfosfát
US6368638B1 (en) Process of making an aqueous calcium carbonate suspension
EP1651191A2 (en) Effervescent pharmaceutical compositions containing vitamin d, calcium and phospate and their therapeutic use
EP0073259B1 (en) Pharmaceutical carrier and compositions
WO1995000133A1 (en) Taste-masked acetaminophen suspensions and methods of making the same
MXPA00000684A (en) Pharmaceutical compositions containing vitamin d and calcium, their preparation and therapeutic use
CN1265595A (zh) 含维生素d和钙的药物组合物,其制备方法和治疗应用
JP2022551848A (ja) 低ナトリウム血症の管理のための栄養組成物
MXPA00008803A (en) Process of making an aqueous calcium carbonate suspension
JP2017114833A (ja) 制酸用医薬組成物
JPH11228400A (ja) 医薬組成物
JPH03220125A (ja) 上気道炎治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130721