CZ297670B6

CZ297670B6 - Farmaceutické kompozice obsahující vitamin D a vápník, a zpusob její prípravy

Info

Publication number: CZ297670B6
Application number: CZ20000199A
Authority: CZ
Inventors: Valleri@Maurizio; Tosetti@Alessandro
Original assignee: Menarini International Operations Luxembourg S. A.
Priority date: 1997-07-30
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2007-02-28
Also published as: BR9810832B1; SK284873B6; ES2223135T3; BG104057A; ATE271387T1; CA2299420C; SI0999843T1; EP0999843A1; HK1027751A1; JP2001511453A; TR200000261T2; EP0999843B1; EE200000054A; NO20000310D0; PL338237A1; IS5359A; UA61968C2; ID23504A; CZ2000199A3; DE69825164D1

Abstract

Farmaceutická kompozice obsahující jako aktivní složky vitamin D ve spojení s vápenatou solí a která obsahuje pojivový prostredek vybraný ze skupiny zahrnující: propylenglykol, polyethylenglykol o molekulové hmotnosti v rozmezí 300 až 1500, tekutý parafín nebo silikonový olej. Vitamin D je obsažen v dávce 500 až 1000 m.j. vitaminu D na 1 až 2 g vápníku. Dále je definován zpusob prípravy této kompozice. Uvedená kompozice je vhodná pro lécbu nutricního deficitu vápníku a vitaminu D.

Description

(57) Anotace:

Farmaceutická kompozice obsahující jako aktivní složky vitamin D ve spojení s vápenatou solí a která obsahuje pojivový prostředek vybraný ze skupiny zahrnující; propylenglykol, polyethylenglykol o molekulové hmotnosti v rozmezí 300 až 1500, tekutý parafín nebo silikonový olej. Vitamin Dje obsažen v dávce 500 až 1000 m.j. vitaminu D na 1 až 2 g vápníku. Dále je definován způsob přípravy této kompozice. Uvedená kompozice je vhodná pro léčbu nutričního deficitu vápníku a vitaminu D.

Farmaceutické kompozice obsahující vitamin D a vápník, a způsob její přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických kompozice obsahující vitamin D a vápenatou sůl, způsobu jejich přípravy a jejich použití při léčbě patologických stavů zahrnující úbytek kostní hmoty u starších osob jako je osteoporóza, a rovněž jejich použití při prevenci chorob spojených s metabolismem vápníku starších osob, vedoucích k frakturám proximálního femuru a k dalším nevertebrálním frakturám.

Dosavadní stav techniky

Použití vitaminu D a vápenatých solí, buď samostatně nebo společně, pro různá onemocnění, mezi která patří onemocnění spojená s metabolismem vápníku u starších osob je v oboru dobře dokumentováno. Například v FR 2 724 844 je v patentových nárocích uvedena terapeutická kombinace vitaminu D a vápenatých solí v terapii osteoporózy.

Nicméně farmaceutické přípravky obsahující vitamin D a vápník jsou v současné době stále ještě z více důvodů problematické a proto nepřijatelné.

Uvedené problémy, které byly nutné řešit u farmaceutických kompozic podle vynálezu zahrnovaly zejména:

a) homogenitu distribuce vitaminu D-, v konečné směsi;

b) vlastnosti toku použité vápenaté soli ve formě prášku, a pokud je zahrnuta rekonstituce,

c) rychlost rekonstituce suspenze v případě určení přípravku pro toto použití;

Obvykle se pro přípravu těchto přípravků používá vitamin D v tak zvané „potažené“ formě, protože v této formě vykazuje větší stabilitu než v čisté krystalické formě.

Při použití takzvané „potažené“ formy se však projevují nevýhody spočívající v tom, že malé granule mají hladký povrch a vysokou hustotu což činí jejich distribuci v konečné směsi ještě obtížnější, protože uvedená distribuce je sama os obě složitá, a to s ohledem na malé množství obsažené vitaminu vzhledem k ostatním složkám farmaceutických kompozice, které jsou předmětem vynálezu.

Kromě toho se vápenatá sůl používaná pro tento typ přípravků obvykle granuluje (buď za mokra nebo za sucha), aby se překonaly problémy spojené s nevhodnými parametry toku, které tyto soli ve své nejpoužívanější formě, tj. ve formě jemného prášku, mají, a co neumožňuje jejich použití v obvyklých vysokovýkonných zařízeních. Bohužel tyto granule (které zahrnují granule připravené ve specifickými prostředky podporujícími rozpadavost) se pomalu rozpadají, přičemž žádoucí, a to jak pro zajištění dobré biologické dostupnosti tak pro přípravu suspenze, při které, pokud se suspenze připravuje, se sůl jemně dělí, aby se snížila rychlost sedimentace suspenze a rovněž aby se eliminoval „pískový“ efekt, který se v suspenzích při použití granulátu tohoto typu vyskytuje.

Z výše uvedených důvodů vyplývá zřejmá potřeba nových farmaceutických přípravků obsahujících kombinaci vitamin D-vápník, které by umožňovaly podávat vysokou dávku vápníku homogenním způsobem smíšeného v velmi nízkými dávkami vitaminu D (například I až 2 g vápníku na 500 až 1000 m.j.), majících druhou stabilitu, vysokou biologickou dostupnost, jejichž příprava by byla možná s použitím rychloběžných výrobních zařízení, a jejichž podávání by pro pacienta nebylo nepříjemné.

- 1 <

Podstata vynalezu

Farmaceutická kompozice podle vynálezu umožňuje překonat výše uvedené problémy díky „granulací“ vápenaté soli v dávce 1 až 2 g vápníku na 500 až 1000 m.j. vitaminu D v přítomnosti propylenglykolu nebo polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti v rozmezí 300 až 1500 (u přípravků které jsou určené k následnému rozpadu ve vodě) nebo (v případě farmaceutických přípravků, u kterých se nepředpokládá následný rozpad) v přítomnosti tekutého parafinu nebo silikonového oleje.

Autoři vynálezu překvapivě zjistili, že přídavek vápenaté soli k výše uvedeným glykolem poskytuje tři výhodné účinky:

a) rovnoměrná a difuzní distribuce glykolu do vápníkového granulátu a rovněž dalších složek přípravku má „vazebný“ účinek na malé potahové granule obsahující vitamin D₃. Tímto způsobem dojde k připojení částic obsahujících vitamin na daný systém a jejich rovnoměrné distribuci;

b) při uvedené atypické granulaci vápenaté soli probíhající v uvedeným prostředkem dochází k modifikaci vápenaté soli probíhající s uvedeným prostředkem dochází k modifikaci charakteristik toku, které jsou dostatečná k získání směsi s takovými parametry hladkosti, že směs je možné zpracovat zařízením o vysokém výkonu;

c) výše uvedené modifikace vlastností toku vápenaté soli však není překážkou pro úplnou redispergaci v případě, kdy je to žádoucí při rekonstituci přípravku a tvorbě vodné suspenze.

Navíc je také nutné vzít v úvahu zvlhčovači účinek vyvolaný působením propylenglykolu na fosforečnan vápenatý. Tento účinek umožňuje rekonstituci a tvorbu disperze rychlejší způsobem než rekonstituce bez použití propylenglykolu.

Zvláště výhodným prostředkem pro použití podle vynálezu je propylenglykol. V této souvislosti je důležité uvést, že dobře známou nakyslou chuť propylenglykolu nebo trochu více hořkých nízkomolámích polyethylenglykolů lze snadno překrýt obvyklými přísadami a sladidly, bez ovlivnění vhodných vlastností výsledné farmaceutické kompozice.

U farmaceutických forem, které nemusí být dispergovány ve vodě se jako pojivá používají prostředky, které se ukázaly jako zvláště vhodné a tvoří rovněž předmět vynálezu, a kterými jsou tekutý parafin a silikonový olej. Tyto složky ve skutečnosti umožňují stejný agregační účinek jako přísady uvedené v předcházejícím případě a ekvivalentní distribuci aktivních složek.

Z různých forem vitaminu D, které lze použít pro přípravu podle vynálezu, je výhodné použití vitaminu D₃ vitaminu D₂ a jejich směsí.

Vápenatá sůl, která se použije ve způsobu podle vynálezu, se zvolí například ze skupiny zahrnující fosforečnan, glycerofosfát, uhličitan, hydrogenuhličitan, laktát, citrát, tartrát, glukonát a chlorid.

Zvláště vhodný je fosforečnan vápenatý, a zvláště terciární fosforečnan vápenatý.

Obvyklé množství fosforečnanu vápenatého je v rozmezí 30 až 80 % hmotnostních vztažených na hmotnost celé směsi.

Farmaceutické kompozice, které tvoří předmět vynálezu navíc obsahují obvyklé zvlhčovači prostředky (například palmitát sacharózy); prostředky pro zlepšení fruitidy (jako koloidní oxid křemičitý); suspendační prostředky (jako celulózu, karboxymethylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy); prostředky korigující organoleptické vlastnosti (jako jsou aromatizující přísady, kyselina citrónová); sladidla (jako mannitol, sorbitol, soli sacharinu, aspartam atd.); a barviva (jako El 10). Je nutné uvést, že farmaceutické kompozice podle vynálezu nejsou vhodné pro dermatologické aplikace (například ve formě krémů).

Ve výhodném provedení přípravku (sáčky) uvedená farmaceutická kompozice obsahuje propylenglykol nebo polyethylenglykol v množství mezi 5 až 15 % hmotnostními vztaženými na celkovou hmotnost přípravku.

Předmětem vynálezu je i způsob přípravy farmaceutické kompozice spočívající vtom, že zahrnuje následující stupně:

a) v granulátoru pracujícím při vysokých otáčkách se provede distribuce pojivového prostředku, kterými je tekutý parafin nebo silikonový olej na vápenatou sůl;

b) ke směsi složek zahrnující koloidní oxid křemičitý, karboxymethylcelulózu a sacharinát sodný, které byly předem prosítované se v uvedeném pořadí přidá vitamin D₃ a sorbitol, a vždy před přídavkem nové složky se směs důkladně promísí, pak se tato směs vnese do rotačního granulátu a míchá se potřebnou dobu při vhodné rychlosti;

c) granulát se slisuje na tablety požadované hmotnosti.

Jiný způsob přípravy farmaceutické kompozice spočívá v tom, že zahrnuje následující stupně:

a) v granulátoru pracujícím při vysokých otáčkách se provede distribuce pojivového prostředku, kterým je propynelglykol nebo polyethylenglykolu o nízké molekulové hmotnosti na vápenatou sůl;

b) přidá se koloidní oxid křemičitý, asi 25 % hmotn. mannitu, kyselina citrónová a sacharinát sodný, a směs se mísí potřebnou danou a vhodnou rychlostí;

c) přidá se směs která se připraví odděleně, a která obsahuje palmitát sacharózy, suspendační prostředek, aromatizující prostředek, barvivo, zbývající podíl mannitu a vitamin D_? a promísí se zbytkem přípravku.

d) takto získaný granulát se rozplní do sáčků.

Farmaceutická kompozice je určena pro použití při léčbě nutričního deficitu vápníku a vitaminu D u starších osob, při snižování úbytku ztráty kostní hmoty související s věkem a k prevenci femorálních fraktur a dalších nevertebrálních fraktur, jakož i pro použití při prevenci osteoporózy indukované léčby kortikosteroidy.

Následující příklady provedení vynálezu nijak neomezují:

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Šarže pro 6000 sáčků

Palmitát sacharózy, kyselina citrónová a sacharinát sodný se prosejí přes síto o velikosti ok 0,5 mm.

Ve vysokorychlostním granulátu se na fosforečnan vápenatý nanese propylenglykol za dodržení následujících parametrů:

minuty oběžného míchání při 80 ot/min a při vypnutém řezném systému a potom 2 minuty oběžného míchání při 160 ot/min a při zapnutém řezném systému na 1500 ot/min.

Ke směsi se pak přidá koloidní oxid křemičitý, 25 % hmotnostních mannitolu, kyselina citrónová a sacharinát sodný.

Výše uvedená směs se míchá oběžným způsobem 6 minut při 80 ot/min s řezným systémem 1500 ot/min dokud se nezíská homogenní směs.

V míchačce objemu 1 m³ se odděleně předem promíchává při 25 ot/min po 15 minut směs obsahující palmitát sacharózy, mikrokrystalickou celulózu a karboxymethylcelulózu, aromatizující citrónovou přísadu, El 10, zbývající podíl mannitu a vitamin D₃.

Takto získaná směs se pak převede do granulátoru a smísí se zbytkem přípravku při dodržení následujících parametrů:

minutu se mísí oběžným způsobem při 140 ot/min s řezným systémem 1500 ot/min, a potom 30 vteřin oběžným způsobem při 140 ot/min a vypnutém řezném systému.

Takto získaný granulát se pak rozplňuje do sáčků, přičemž uvedený přípravek má následující složení:

terciární fosforečnan vápenatý
(odpovídá 1200 mg Ca )	3,100 g
cholekalciferol (vit. D₃) 100 000 m.j./g
(odpovídá 800 m.j.)	0,008 g
propylenglykol	0,800 g
El 10	0,002 g
koloidní oxid křemičitý	0,120 g
citrónový aromatizující prostředek	0,100 g
mikrokrystalická celulóza-MCC	0,200 g
sacharinát sodný	0,015 g
kyselina citrónová, bezvodá	0,165 g
monopalmitát sacharózy	0,120 g
mannitol q.s.	7,000 g.

Podobným způsobem, ale s použitím polyethylenglykolu místo propylenglykolu, lze připravit sáčky obsahující přípravek s následujícím složením:

terciární fosforečnan vápenatý
(odpovídá 1200 mg Ca )	3,100 g
cholekalciferol (vit. D₃) 100 000 m.j./g
(odpovídá 800 m.j.)	0,008 g
polyethylenglykol 400	0,800 g
El 10	0,002 g
koloidní oxid křemičitý	0,120 g
citrónový aromatizující prostředek	0,100 g
mikrokrystalická celulóza-MCC	0,200 g
sacharinát sodný	0,015 g
kyselina citrónová, bezvodá	0,165 g
monopalmitát sacharózy	0,120 g
mannitol q.s.	7,000 g.

-4CZ 297670 B6

Příklad 2 (tablety)

Příprava 20 000 tablet

Ve vysokorychlostním granulátu se na fosforečnan vápenatý nanese tekutý parafin za dodržení následujících parametrů:

minuty oběžného míchání při 80 ot/min a při vypnutém řezném systému a potom 2 minuty oběžného míchání při 160 ot/min a řezném systému 1500 ot/min.

Koloidní oxid křemičitý, karboxymethylcelulóza, sacharinát sodný pomerančový aromatizující prostředek se prosejí sítem s oky o velikosti 0,5 mm.

Pak se k výše uvedeným složkám přidá vitamin D₃ a směs se mísí 5 minut v míchačce objemu 1 nť při 25 ot/min.

Pak se přidá sorbitol a směs se mísí 10 minut v míchačce objemu 1 m³ při 25 ot/min.

Výše uvedený premix se převede do granulátoru a promísí se zbytkem přípravku při dodržení následujících parametrů:

minutu se mísí oběžným způsobem při 140 ot/min a s řezným systémem 1500 ot/min, a potom vteřin oběžným způsobem při 140 ot/min a vypnutém řezném systému.

Granulát se pak lisuje na tablety požadované hmotnosti které pak mají následující složení:

terciární fosforečnan vápenatý (odpovídá 1200 mg Ca⁺⁺) cholekalciferol (vit. D₃) 100 000 m.j./g (odpovídá 800 m.j.) tekutý parafin sodná sůl karboxymethylcelulózy sacharinát sodný pomerančový aromatizující prostředek sorbitol q.s.

3,100 g 0,008 g 0,500 g 0,050 g 0,0015 g 0,100 g 4,400 g.

Stejným způsobem, ale s použitím silikonového oleje místo tekutého parafinu, lze připravit tablety s následujícím složením:

terciární fosforečnan vápenatý (odpovídá 1200 mg Ca) cholekalciferol (viz D₃) 100 000 m.j./g (odpovídá 800 m.j.) silikonový olej sodná sůl karboxymethylcelulózy sacharinát sodný pomerančový aromatizující prostředek sorbitol q.s.

3,100 g 0,008 g 0,500 g 0,050 g 0,015 g 0,100 g 4,400 g.

Farmaceutické kompozice, které jsou předmětem vynálezu, byly připraveny pro použití při léčbě nutričního deficitu vápníku a vitaminu D u starších osob, ke snížení úbytku kostní hmoty souvisejícím s věkem a k prevenci fraktur proximálního femuru a dalších nevertebrálních fraktur. Tyto farmaceutické kompozice lze také použít k prevenci osteoporózy indukované chronickou léčbou kortikosteroidy.

Použité m.j. v předložené přihlášce znamenají mezinárodní jednotky kde jednotka odpovídá aktivitě 0,0025 pg vitaminu D₃.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice obsahující jako aktivní složku vitamin D ve spojení s vápenatou solí, vyznačující se tím, že obsahuje pojivový prostředek vybraný ze skupiny zahrnující propylenglykol, polyethylenglykol o molekulové hmotnosti v rozmezí 300 až 1500, tekutý parafin nebo silikonový olej, a tím, že vitamin D je obsažen v dávce 500 až 1000 m.j. vitaminu D na I až 2 g vápníku.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že použitý vápník je ve formě soli vybrané ze skupiny zahrnující fosforečnan, glycerofosfát, uhličitan, hydrogenuhličitan, laktát, citrát, tartrát, glukonát a chlorid.
3. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že použitá vápenatá sůl je fosforečnan vápenatý.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vy znač uj í cí se tím, že použitý fosforečnan vápenatý tvoří 30 až 80 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost kompozice.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že použitý vitamin D je vitamin D₂ neboli ergokalciferol, vitamin D₃ neboli cholekalciferol, nebo některá z jejich směsí.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že použitý vitamin je vitamin D₃.
7. Farmaceutická kompozice ve formě granulátu umístěného do sáčku podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje propylenglykol nebo polyethylenglykol v množství, které je v rozmezí 5 až 15 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost kompozice.
8. Farmaceutická kompozice ve formě tablet podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje tekutý parafin nebo silikonový olej.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že má následující složení:

terciární fosforečnan vápenatý, který odpovídá 1200 mg Ca⁺⁺ 3,100g cholekalciferol - vitamin D₃ 100 000 m.j./g, který odpovídá 800 m.j. 0,008g propylenglykol 0,800g

El 10 0,002g koloidní oxid křemičitý 0,120g citronový aromatizující prostředek 0,100g mikrokrystalická celulóza-MCC 0,200g sacharinát sodný 0,015g kyselina citrónová, bezvodá 0,165g monopalmitát sacharózy 0,120g mannitol q.s. 7,000g.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vy z n ač u j í c í se t í m , že má následující složení:

-6CZ 297670 B6 terciární fosforečnan vápenatý, který odpovídá 1200 mg Ca'^t 3,100g cholekalciferol - vitamin D₃)100 000 m.j./g, který odpovídá 800 m.j. 0,008g

5 polyethylenglykol 400 0,800g

El 10 0,002g koloidní oxid křemičitý 0,120 g citrónový aromatizující prostředek 0,100g mikrokrystalická celulóza-MCC 0,200g io sacharinát sodný 0,015g kyselina citrónová, bezvodá 0,165 g monopalmitát sacharózy 0,120 g mannitol q.s. 7,000g.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tí m , že má následující složení:

terciární fosforečnan vápenatý, který odpovídá 1200 mg Ca ⁺ 3,100 g

20 cholekalciferol - vitamin. D₃)100 000 m.j./g, který odpovídá 800 m.j. 0,008g tekutý parafin 0,500g sodná sůl karboxymethylcelulózy 0,050g sacharinát sodný 0,015g

25 pomerančový aromatizující prostředek 0,100 g sorbitol q.s. 4,400g.

12. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, v y z n a č uj í c í se t í m , že má následující složení:

terciární fosforečnan vápenatý, který odpovídá 1200 mg Ca⁺⁺ 3,100 g cholekalciferol - vitamin D₃ 100 000 m.j./g, který odpovídá 800 m.j. 0,008 g silikonový olej 0,500 g sodná sůl karboxymethylcelulózy 0,050 g sacharinát sodný 0,015 g pomerančový aromatizující prostředek 0,100 g sorbitol q.s. 4,400 g.

13. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároků 1 a 7, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) v granulátoru pracujícím při vysokých otáčkách se provede distribuce pojivového prostředku, kterým je propylenglykol nebo polyethylenglykoly o nízké molekulové hmotnosti na vápenatou sůl;

b) přidá se koloidní oxid křemičitý, asi 25 % hmotn. mannitu, kyselina citrónová a sacharinát sodný, a směs se mísí potřebnou dobu a vhodnou rychlostí;

c) přidá se směs, která se připraví odděleně, a která obsahuje palmitát sacharózy, suspendační prostředek, aromatizující prostředek, barvivo, zbývající podíl mannitu a vitamin D₃, a promísí se zbytkem přípravku;

d) takto získaný granulát se rozplní do sáčků.
14. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároků 1 a 8, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) v granulátoru pracujícím při vysokých otáčkách se provede distribuce pojivového prostředku, kterým je tekutý parafin nebo silikonový olej na vápenatou sůl;

b) ke směsi složek zahrnujících koloidní oxid křemičitý, karboxymethylcelulózu a sacharinát sodný, které byly předem prosítované se v uvedeném pořadí přidá vitamin D₃ a sorbitol, a vždy před přídavkem nové složky se směs důkladně promísí, pak se tato směs vnese do rotačního granulátoru a míchá se potřebnou dobu při vhodné rychlosti;

c) granulát se slisuje na tablety požadované hmotnosti.
15. Kompozice podle nároku 1 pro použití při léčbě nutričního deficitu vápníku a vitaminu D u starších osob, při snižování úbytku ztráty kostní hmoty související s věkem a k prevenci femorálních fraktur a dalších nevertebrálních fraktur.
16. Kompozice podle nároku 1 pro použití při prevenci osteoporózy indukované léčbou kortikosteroidy.