JPS62501421A - 疎水性又は難溶性物質の粒子の親水化の方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 疎水性又はｈ溶ルの粒子とその塊木進ｐ旦本発明は、界面活性剤を加えて微粉化 、親水化した、疎水性又は難溶性物質の粒子に関する。又例えば粒子表面を界面 活性剤の溶液で濡らし、次いで溶剤を粒子表面から蒸発させて、前記粒子、特に 薬剤学的作用物質の粒子を親水化する方法に関する。

従来、界面活性剤と作用物質とを出来るだけ良く均一に混合するか、或いは界面 活性剤を作用物質の上に出来るだけ良く均一に分布することに注８を払ってはき たが、その分布がマクロ的な尺度でしか良しと見なすことが出来なかったという 点は、顧慮されなかった。

しかし、この種の粒子を水に溶解又は分散させるには、往々にして僅か１〜５ミ クロンの（ＩＩ々の粒子の表面が、即ちミクロ的尺度が間野になる。従来提案さ れた混合方法、例えばオーストリア特許公報３６８．８８０又は米国特許公報４ ，３４４．９３４によれば、比較的多量の界面活性剤（例えば作用物質１００部 に対し０．１５〜０．５Ｂ）及び／又は非常に大量の溶剤を使用しければならな かった。第一の方法では、多量の界面活性剤が健康上の理由から好ましくない点 は別としても、粒子を水に加えた時、特に沸騰性タブレフトに使用した場合、望 ましくない激しい泡立ちが起こる。第二の方法では、費用の掛かる粉霧乾燥を必 要とし、その後で界面活性剤を加えるが、これは均一には分布しない。

即ち全てこれらの場合では、物質粒子の表面の大部分に空気が付着していること が多く、これ力堺面活性剤分子との接ｉｔ妨げるので、その表面の一部にのみ界 面活性剤分子が凝集し、それ以外の表面は被覆されない。この状態で水に触れる と、先ず粒子表面の一部に凝集した過剰の界面活性剤が水に溶け、続いて望まし くない泡立ちを引き起こす。しかし主として疎水性及び／又は難溶性の表面を持 った粒子は、そのごく一部にしか界面活性剤が付着していないので、良く分散し ない、界面活性剤は作用物質に対してこそ過剰に存在するけれども、水溶液の中 では全熱濃度が低すぎてその効果を発揮出来ない。

本発明の目的は、従って疎水性又はｉｔ溶性の粒子を親水化することにあり、こ の目的は特許請求の範囲第１項乃至第５項記載の対策により達成さねへまた特に 特許請求の範囲第６項乃至第１１項記載の方法手順により有効に実施出来る。

原理的には、界面活性剤を非常に大量の溶剤に溶かして物質粒子の堆積に注ぎ、 続いて絶えず攪拌しながら乾燥すれば、粒子表面にかなり均一な被膜を作ること が出来るが、これには多くの時間とエネルギーを必要とし、大量の溶剤の回収も 厄介である。

一連の有機化合物は、かなり水に濡れ易く又充分の水溶性を有していても、成る 程度の疎水性を示す、成る種の抗生物質のような作用物質は、水に溶解しないの で懸濁しなければならないが、その結晶表面にある量の水を付着させて、これが ある一定の処理時間後に水の中で自由に浮遊するようになる迄には、従ってかな りの時間を必要とするや比較的水に溶は易いアセチルサリチル酸のような水溶性 物質でさえも、どれを水に熔かすには　−特に冷水の場合には　−ある程度の時 間が川かる。パラセタモール等の作用物質も同じような性質を示す。

このような現象を除去又は収容する為に、作用物質の司溶性又ＩＪ分散性を、表 面を活性化する物質又は洗浄力の有る物質により改善しようとする試みが、幾度 かなさｎてきた。

しかしその際そのような物質を比較的多量に使用したので、特に作用物質を沸騰 性タブレフトに入れた場合に、好ましくない泡立ちを生じ、溶解はくざかであっ た。、洗浄力の有る物質を作用物質の再結晶又は最終の精製の際に付着させよう とする試みもなさねだが、これは徒労に終わった。即ち、作用物質を晶出させる 際界面活性剤は先ず母液に残り、薄い層として同時に作用物質の表面に付着する ことなく、その他の不純物により租い粒子として塩析されてしまうので、再結晶 、ｔｉＮ−又は結晶の洗浄と同時に被膜を形成さゼることはうまくいかない。

しかしながら、特許請求の範囲第１項乃至第５項に記載したような作用物質を、 特に−但しそれだけではないが　−真空を使って製造することは可能である。好 ましくはそれぞれの物質の場合に、各種の溶剤、混合物、又各種のｍｖを用いて 、結晶の表面に最適の被膜を形成するようにするのが必要である。

本発明はそのような効果を達成する為の簡単な方法を提案する。その場合、充分 な効果を得るのに、洗浄力のある物質の使用はごく微量にとどめる。真空中で結 晶の周囲の空気の眉を除き、特別の条件でこの微量の物質を添加することにより 、これを微粉状の担体の上に特に良い状態に分布することが出来る。

溶剤に溶かした物質、例えば塩化メチレンに１３カルたスルホコハク酸ジオクチ ルを、例えば粒径５〜１０ミクロンのコハク酸エリスロマイシンにかけ、次いで 塩化メチレンを蒸発させる場合、適当な手段を用いず従来の方法て非常に希薄な 溶液を濃縮すれば、乾燥の際「島ｊができ、最終的に結晶の僅かの部分だけに比 較的多量の界面活性剤が付着し、その他の部分は被覆されない結果となる。

本発明の方法によれば、ｐｐＩ＋の範囲の界面活性剤で物質を均一に被覆するこ とが出来、しかもその物質の組成や生理的性質を根本的に変えることなく、その 溶解性又は分散性を改善できる。

本発明の方法の一つの実施態樟によれば、先ず７３液の全量を物質の層を通して 吸引し、次にこの層に空気を通して溶剤を蒸発させる。溶剤は空気を通さなくと も減圧にして蒸発させることも出来る。

本発明による別の方法によれば、親水化しようとする物質の層を通過する空気に 、真空容器の入口の所で溶液を滴下させる。この溶液と空気の混合物がその層を 通過する際、真空により渦巻きが生じ、同時に撹拌されるので、混合物が分散し 、溶剤が連続的に蒸発する。７８剤の使用量によっては、物質層に更に空気を通 して、親水化しようとする物質に尚溶剤が残っていればそれを蒸発させることも 出来る。

本方法の条件が必要とするならば、溶液の気化剤又は担体ガスとして使用する空 気を予熱してもよい、酸化され易い物質では、この物質に対して不活性の窒素の ようなガスを空気の代わりに使用することが出来る。

溶液の担体ガスとして空気を使用する場合、好ましくは空気中の溶液の量は親水 化しようとする物質に対して５〜１０Ｘ量％とじ、親水化しようとする物’ｐ６ １００　ｋｇに対して１００〜５００１／■ｉｎの量の空気を物質層を通すよう にする。

消泡剤としては、好ましくは５℃で２ｍｂａｒより低い蒸気圧を有する液体、特 に高級アルコール、アルデヒド、ケトン等が用いられる。

界面活性剤と共に親水化しようとする物質にもたらされる少量の結合剤、例えば ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルローズ等は、界面活性剤を物質の 表面に固着する働きをする。

界面活性剤を極めて微量しか使用しないので、泡立ちやその結果生ずる気泡の発 生は、親水化する物質を沸騰性タブレットに入れた場合てさえも、逃かに少なく なる。この気泡の発生を確実に完全に抑える為には、界面活性剤、結合剤と共に ２５”Ｃで２　ｍｂａｒより低い蒸気圧を有する液体を親水化する物質に被せる のがよい、とくにこの目的に適する化合物の例としては、高級アルコール、アル デヒド、ケトン、例えばベンジルアルコールがある。

本発明の親水化の方法により、水に不溶性物質、例えばカルボシスティン、アモ キどリン・コハク酸エリスロマイシン等の分散性を改善することが出来る。例え ばノぐラセタモール、アセチルサリチル酸、アンピシリン等のような難溶性物質 でも、微量の界面活性剤と結合剤とて処理すれば、水への溶解速度を速めること が出来る。このような物質は処理してあれば・直ちに水に浸る、即ち水面に浮か ぶことなく沈んで、僅か攪拌しただけですぐに＠濁又は溶解する。

本発明の方法により、基本的には水に溶解又は分散させたいどのような物質でも 親水化出来る。然し特に本発明の方法は、水に懸濁又は溶解する必要のある薬剤 学的作用物質に対して有効である。こうして親水化した作用物質は、例えばイン スタント水薬や沸騰性タブレット製造月の混合粉末に加えることも出来る。

インスタント製剤の場合には、親水化し、た物質が、例えばポリビニルピロリド ンのような結合剤を含んでいれば、これを簡単な混合により砂糖の結晶に付着さ せることが出来る。

このような付着性があるので、例えば簡単な混合工程でそのような物質の被膜を 炭水化物の結晶の上に形成することも比較的容易である。親水化すればこのよう に前処理した物質となり、これは乾式混合により砂糖の結晶に付着でき、又砂糖 の結晶から離れてＥ濁液に移行する。

このことは前述の抗生物質だけでなく、例えばパラセタモールにも当てはまる。

未処理のパラセタモールを沸騰性タブレットに加えると、泡立ちが激しく、溶解 速度は極めて遅くなり、その為粒子は表面に浮かんで溶解せず、水薬の表面に被 膜を作り、好ましくない泡が形成されるが、親水化したパラセタモールは沸騰性 混合物と同時にきれいに溶解する。

同じことが表面処理していないアセチルサリチル酸を沸騰性混合物に加えた場合 にも言える。沸騰性混合物が溶けると、結晶が表面に浮かんでコツプの縁に付着 してしまうが、処理しである作用物質ならば、結晶は水の中に沈んで、溶液にき れいに溶ける。

界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面 活性剤のいずれも本発明の方法に使用出来る。適当な界面活性剤としては、例え ばスルホコハク酸ジオクチル、ポリツルパート等がある。

次に本発明を実施例により詳細に説明する。実施例では、攪、ａｌ＆、ジャケッ ト、並びに取り出し口にふるいを備えた、揺動できる真空容器を使用した０本発 明の目的に特に通した真空容器は、オーストリア特許３７５２７９及び３７６１ ４７に記載しである。実施例の部及び％は特記しない限り質量基準である。

実施例　１ 結晶の粒径５〜１０ミクロンの微粉化したコハク酸エリスロマイシン１００部を 、アルコール８部に　スルホコハク酸ジオクチル０．１Ｂとポリビニルピロリド ン３部とを溶カルに溶液て処理する。

コハク酸エリスロマイシンを、ジャケットの温度を関℃にして４０℃に加熱する 。次に約５Ｑ　ｍｂａｒ迄排気し、最高速度で三次元攪＃（ｓｗｆｇｉｎｇ−攪 拌）をさせながら、溶液をゆっくり吸引する。この吸引工程は約３〜５分かかる 筈である。

それから激しく攪拌しながら最終２０　ｍｂａｒ迄排気してから、コハク酸エリ スロマイシンを例えば回転ふるいを通して取り出す。

実施例　２ 微粉化した無水アンピシリン１００部を、アルコール４部に　スルホコハク酸ジ オクチル０．０１部とポリビニルピロリドン１部とを熔カルた溶液で処理する。

その後の処理は実施例１に準する。

実施例　３ アモキシシリン三水和物を、アルコール４部と塩化メチレン２部とに　“Ｔｗｅ ｅｎ“（ポリツルバート８０　）０．１　ｉｌｌ、ポリビニルピロリドン２吾阪 短鎮のエチルセルロ−ズかした溶液で処理する。

アモキシシリン三水和物は乾燥時の損失を受け易いので、処理は気流中で連続的 に行う。

ジャケットの温度を４０℃に抑え、８００　ｍｂａｒの真空下で、激しく撹拌（ 三次元）しながら、毎分１００部の空気（即ち、物質１００　ｋｇの場合毎分１ ００　１）を通過させる。

流入ノズルの直前で、貯槽から前述の溶液を気流中に加え、全部の溶液を約５分 間で気流により該物質に分布させる。この間、溶剤の約７０〜８ｏｚが蒸発する 。従って、更に約１０〜１５分空気を流して、残りの溶剤を蒸発させる必要があ る。吸着した溶剤の残りは、空気を流さず１０〜２０　ｍｂａｒの真空にして除 くようにする。

実施例　４ カルボシスティン１００部を、塩化メチレン５部に　スルホコハク酸ジオクチル 　０．１部とポリビニルピロリドン２部とを７２かした溶液で処理する。塩化メ チレンは非常に速く蒸発するので、気流中で処理するのが望ましい。

即ち、カルボシスティンをジャケットの温度を５０℃にして４０℃で予熱する。

容器を排気し、激しい三次元の攪拌を行いながら８００　ｍｂａｒで毎分１００ 部の空気を該物質中に流し、この気流中に毎分溶液１部の速度で溶液を加えると 、溶液はカルボシスティンの上に連続的に凝縮し、蒸発する。

この場合、空気を４０℃に予熱して、塩化メチレンの蒸発熱により温度の低下が 起こらないようにすることが出来る。約５分間で全部の溶液が加えられる。更に ３分間、空気を流しながら激しく攬拝し、残りの塩化メチレンはそれから１０　 ｍｂａｒの真空にして除く。

実施例　５ パラセタモール（粒径１００ミクロン）１００部を、塩化メチレン１２訃に　ス ルホコノ＼り酸ジオクチル０．０１　、ポリ七゛ニルピロリドン１合限ベンジル アルコール溶液で処理する。

パラセタモールを５０’Ｃ（ジャケットの温度は６０°Ｃ）で予熱し、２０　ｍ ｂａｒに排気し、次に約５０　ＩＩＩｂａｒで（ス空ボ〉・ブへの弁を閉じて） 溶液を該物質中に流して添加する．、溶剤が蒸発するので、圧力はほぼ一定の約 ２００　ｍｂａｒとなる。約５分三次元の攪拌を行って溶剤を完全に分布させる 。

更に派しく撹拌を続けながら２００　＋ｎｂａｒ迄（Ｒ気す札この時ベンジルア ルコールの一部は７発するが、約７０χのベンジルアルコールｊ＝パラセタモー ルの被膜中に残る。

最後に１０〜２Ｏ　ｍｂａｒ迄排気する。ふるいを通して取り出した製品は計集 していてはならない。

実施例　ら アセチルサリチル酸１００部を、ゴチルアルコール６部にポリビニルゼロリドン ｏ．２＝ｙとスルホコハク酸ジオクチル０．０３部とを熔かした溶液で処理する 。

この処理には実施例１又は実施例２の方法を使用することが出来る。しかし量が 多い時は、アセチルサリチル酸の上にこの被膜を作るのは難しいので、不連続的 方法を用いた方熱し、三次元的に激しく撹拌する。２０　ｍｂａｒに排気して、 溶液を導入し、約５分で全部の溶液を通過させる。更に５分間そのまま混合を続 けてから、真空ポンプへの弁を開いて溶剤を蒸発させる．溶剤を蒸発させる際、 真空度を６００〜８００　ｍｂａｒに保って、毎分１００部の空気を流すのがよ い。この気流により溶剤が一様に除去される。空気の流れの乱れは又、スルホコ ハク酸ジオクチルとポリビニルピロリドンの被Ｓを維持するように作用する．こ れがアセチルブリチル酸の場合用ｉｔで、特別の注意を必要とする点である。

一定の真空度で約１０分空気を流してから、空気の吸入弁を閉じ、最終］，Ｑ　 ｍｂａｒ迄排気する。

実施例　７ 沸騰性タブレフトを製造する時は、沸騰性タブレフト混合物と前例の表面処理し たアセチルサリチル酸とを混合し、プレス成形する。こうして作ったタブレフト は、溶解する際従来のような熔けていない結晶がコツプの縁に付く不愉快な現象 を生ずることなく、完全に均一に溶解する。即ち、アセチルサリチル酸は沸騰性 混合物と同時にきｎいに溶ける。

実施例　８ この他、作用物質の表面処理と同時に担体物質の上に被膜を形成して妖粒を作る 為に、本発明の方法が利用出来る。

砂糖１００部にカルボシスティン１０部を加え、混合物を真空容器の中で５０℃ に加熱する。砂糖の結晶は好ましくは０．３〜０．２　ｍｍの粒径で、カルボシ スティンの結晶は５〜１０ミクロンの大きさでなければならない。

次に％　２０　ｍｂａｒ迄排気し、アルコール６部に　スルホニＡり酸ジオクチ １１０．１部とポリビニルピロリドン２部とを溶かした溶液を、２分間で前記混 合物全体に均一に加える。

更に３分間三次元の分布を行ってから、真空弁を開いてアルコールを蒸発させる 。

カルボシスティンを更に砂糖に付着させるには、引き続いて同じ条件で、水ＩＢ ．．砂糖１部から成る砂糖水溶液２ｚを真空容器に加え、５０　ｍｂａｒに排気 してこの砂糖の濃厚溶液を　再度２〜３分間通過させる。

更に３分間三次元の攪拌を行ってから、最終２０　ｍｂａｒになる迄完全Ｃ二排 気する。

この混合物には、着色剤、味覚向上剤、甘味剤を加えることが出来、水に入れた 時カルボシスティンが懸濁液の中で自由に浮遊するような顕粒となる。

実施例　９ 疎水性の微粉化した作用物質、例えばこれまでの例へ挙げた抗生物質の一つを１ ００Ｄ　ｍｇ１００＋ａｌに加えて短時間提体してみる．３分間たっても粒子の 濡れは悪（、塊の状態で、一部は水面に、一部は沈んだままでいる。

この同じ作用物！　１００　ｍｇを、０．０１　ｍｇ（リのスルホニＩ＼り酸ジ オクチルを加えた、１００ｍｌの水に入れても、作用物質の大部分は濡れないで 、分散も憩い。純粋の水との差異は殆ど認めらｎない。

実施例１により処理した作用物質１００　ｍｇを１００ｍｌの水の表面に入れる と、それは３０秒の内に　−　個々の粒子に分かれて　−　底に沈み、ちょっと かき回しただけで、飲み易い懸濁液に変わる。

国際調斎報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．粒子の表面が、最大０．１重量部の界面活性剤を最大１０重量部の結合剤（ 物質１００重量部に対して）に加えて成るつながった層で被覆されていることを 特徴とする、界面活性剤を加えて微粉化、親水化した、疎水性又は難溶性物質の 粒子。
2. ２．粒子が、最大６重量部の結合剤に加えた最大０．０５重量部の界面活性剤に より被覆されていることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の粒子。
3. ３．粒子が、難溶性又は不溶性の薬剤学的作用物質、特にコハク酸エリスロマイ シン、アモキシシリン、ペニシリン、カルボシステインから成ることを特徴とす る、インスタント顆粒又はインスタントタブレット製造用の特許請求の範囲第１ 項又は第２項記載の粒子。
4. ４．粒子が、疎水性の可溶性又は易溶性の薬剤学的作用物質、特にアセチルサリ チル酸又はパラセタモールから成ることを特徴とする、沸騰性顆粒又は沸騰性タ ブレット製造用の特許請求の範囲第１項又は第２項記載の粒子。
5. ５．粒子が、結合剤により炭水化物の結晶に付着していることを特徴とする、前 記特許請求の範囲何れか一項に記載の粒子。
6. ６．粒子の堆積に、８００ｍｂａｒより低い、好ましくは１００ｍｂａｒより低 い圧力下で、−親水化すべき粒子の質量に対して一少なくとも０．０１〜０．１ 質量％の界面活性剤と使用した界面活性剤の質量の５倍乃至１０倍に相当する量 の結合剤とを含む溶液を吸引することを特徴とする、特許請求の範囲第１項乃至 第５項の何れか一項に記載の粒子を製造する方法。
7. ７．溶液の全量を粒子の堆積を通して吸引し、続いてその層に気流を導入するこ とを特徴とする、特許請求の範囲第６項記載の方法。
8. ８．溶液を、粒子の堆積に導入する気流に真空容器の入口部分で滴下し、溶液と 空気とから成る混合物がその堆積を通過する際、真空により生じた乱れにより、 混合物を撹拌して分布し、同時に溶剤を連続的に蒸発させることを特徴とする、 特許請求の範囲第６項記載の方法。
9. ９．空気が、粒子の質量の５〜１０％の溶液を含み、これを粒子１００ｋ８に対 し１００〜５００１／ｍｉｎの量堆積中を通すようにすることを特徴とする、特 許請求の範囲第８項記載の方法。
10. １０．粒子に、０．０１〜１質量％の消泡剤、特に２５℃で２ｍｂａｒより低い 蒸気圧を脊する高級アルコール、アルデヒド又はケトンを添加することを特徴と する、特許請求の範囲第６項乃至第９項の何れか一項に記載の方法。
11. １１．真空を維持し、溶液の吸引と同時に及び／又はその後で、溶剤が完全に蒸 発する迄空気を導入又は吸引し、及び／又は圧力を５０ｍｂａｒより低く、好ま しくは２０ｍｂａｒより低くすることを特徴とする、特許請求の範囲第６項乃至 第１０項の何れか一項に記載の方法。