UA34464C2 - Спосіб лікування бактеріальних інфекцій у ссавців - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується лікарських форм азитроміцину і способу лікування мікробної інфекції, що включає призначення азитроміцину ссавцеві, який цього потребує, після їди.

Description

Данное изобретение относится к лекарственной форме азитромицина, а также к способу лечения микробной инфекции, которьій включает назначение азитромицина млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, после едь!.

Азитромицин представляет собой Ц.5.А.М. 9а-аза-За-метил-9-деоксо-За-гомозритромицин А, анти- микробное соединение с широким спектром действия, получаемое из зритромицина А. Азитромицин бьл открьїт независимо Вгідні, патент США 4 474 768 и Кобгепеї и др., Патент США 4 517 359. В зтих патентах описано, что азитромицин и некоторье его производнье обладают антимикробньіми свойствами и, соот- ветственно, могут бьіть использовань! в качестве антибиотиков.

Вообще известно, что абсорбция и биологическая доступность любого конкретного терапевтического агента при оральной дозировке определяєтся влиянием большого числа факторов. Зти факторьї включают наличие пищи в желудочно-кишечном (ЖК) тракте, так как обьічно время присутствия лекарственного средства в желудке существенно увеличиваеєется в присутствий пищи по сравнению с голодньім состоя- нием. Если биологическая доступность лекарственного средства находится вне влияния определенньх факторов, что обусловлено присутствием пищи в ЖК тракте, говорят, что лекарство демонстрирует "пище- вой зффект". Наличие пищевьх зффектов является важнь!м, поскольку, когда лекарственное средство проявляет отрицательньй пищевой зффект, существует риск, связанньй с приемом лекарства пациентом, которьй только что поел. Риск вьітекает из возможности того, что абсорбция в кровяной ток может нахо- диться под вредньім воздействием с той точки зрения, что пациент рискует не получить достаточной аб- сорбции для проявления лечебного воздействия, с целью чего бьл принят лекарственньй препарат.

К биологической доступности лекарственного средства могут бьіть отнесеньі и другие факторь, при- водимье ниже, но не исчерпиівающие все показатели такого типа: (1) На биологическую доступность может оказьівать действие конкретная лекарственная форма. Нап- ример, время присутствия в желудке таблетки или капсуль! может бьіть значительно больше, чем время присутствия суспензии, и зта разница может меняться в зависимости от того, поел субьект или является голодньмМ. (2) рН желудка изменяеєется в зависимости от количества пищи в нем - в состояниий наполнения пи- щей и в голодном состоянии, и зто, соответственно, оказьітваєт влияние на лекарственнье препарать, кото- рье являются чувствительньми к рН и способнь разлагаться в зависимости от рн. (3) Способность печени преобразовьвать абсорбированное лекарство (так назьіваемьй "первьй проход" обмена) может меняться в зависимости от типа сьеденной пищи. Например, некоторне овощи (такие, как брюссельская капуста) могут стимулировать первьій проход обмена только некоторьх ле- карств. С другой стороньї, грейпфрутовьй сок может ингибировать первьій проход обмена некоторьмх лекарственньхх препаратов. (4) Желчь, которая вьіделяєтся из желчного пузьіря в тонкую кишку при проглатьіваний пищи, имеет способность солюбилизировать слабо растворимье лекарственньюе препарать! и, таким образом, повь- шает биологическую доступность.

В абсорбцию и биологическую доступность конкретного лекарства могут бьіть вовлечень! также и другие факторь, и абсорбция может бьїть как значительно повьішена, так и понижена.

Зти дополнительнье факторьі! включают, например, зависящую от рН растворимость, скорость про- никновения в определенное место кишечника, нестабильность к кишечньім ферментам, чувствительность к первому проходу обмена и нестабильность к действию бактерий толстой кишки. Приведенное изобилие факторов, которье могут влиять на биологическую доступность обьічно никоим образом не даєт возмож- ность предсказать при отсутствиий действительньїх испьітаний будет ли конкретное лекарство проявлять пищевой зффект. Например, Тооїпакег и У/еїїпод, Апп. Нем. Рпаптасої. Тохисої, 1980, 173-99, обсуждают различнье лекарственнье препарать, абсорбция которьїх замедляется в присутствиий пищи (цефалексин, цефаклор, метронидазол, аспирин, алклофенак, индопрофен, дигоксин, циметидин), на абсорбцию которьх не может оказьівать влияние пища (ампициллин, зстолат зритромицина, спирамицин, пропилтисоурацил, ок- сазепам, бендрофлюметиазид) и такие, абсорбция которьїх повьішается в присутствии пищи (зтилсукцинат зритромицина, нитрофурантоин, 8-метокссален, пропранолол, метопролол, дикумарол, диазепам, гидрох- лортиазид).

В качестве другого примера, - не существуєт ясного или определенного подтверждения того, что таблетки могут иметь меньший пищевой зффект, чем капсульі! или наоборот. Тооїпакег и Умеїїїпд в своих обзорньїх исследованиях демонстрируют относящееся к пище снижение абсорбции для таблеточньх ле- карственньїх форм стеарата зритромицина, аспирина, нафциллина и соталола.

В случає азитромицина по крайней мере одно (неопубликованное) исследование показало, что на абсорбцию азитромицина может бьіть оказано отрицательное влияниє, если пациент находится в сьітом состояниий и до сих пор считалось здравьмм смьіслом, что азитромициновье капсульнье лекарственнье формь! вьіявляют так назьіваемьй отрицательньійй "пищевой зффект". Соответственно в тех странах, где азитромицин в настоящеєе время используется для лечения людей, продукт готовится в твердом виде с конкретньїм указанием, что он должен приниматься только в голодном состоянии, т.е. по крайней мере за час до едьї или два часа спустя после приема пищи.

Соответственно, бьіло бьі полезно, если бьї азитромицин мог назначаться пациенту, которьйй недав- но поел, а также, если бьї для азитромицина существовали бь! лекарственнье формьї, которье могли бьть прописань! пациентам, которье поели, а также и пациентам в голодном состоянии.

Данное изобретение представляет оральную лекарственную форму азитромицина, которая мо- жет бить принята млекопитающим (включая людей), после едь, и которая, в основном, не проявляєт отрицательного пищевого зффекта, исключая любую лекарственную форму, которая содержит значи-

тельное количество оксида или гидроксида щелочно-земельного металла. Лекарственная форма вьявляет значение (АОСпищ.)/(АШМсСтгол.) по крайней мере 0,80 с пределом достоверности ниже 9095 по крайней мере 0,75, при зтом виіражения "АШсСпищ)/(АШОсСтгол.)" и "9095 предел" достоверности" полностью обьясняются ниже.

В следующем аспекте, изобретение представляет конкретную оральную лекарственную форму азит- ромицина, которая не проявляет отрицательного пищевого зффекта. Лекарственная форма включает азит- ромицин и фармацевтически приемлемьїй носитель. Дозированная форма существует в виде таблеток (вк- лючая как такие, которне предназначень! только для глотания, так и для разжевьвания), в виде стандарт- ньїх единичньїх дозированньїхх упаковок, предназначенньх для одного приема (иногда упоминаемьіїх в дан- ной области как "пакетики"), в виде суспензии, приготовленной из стандартной единичной дозированной упаковки, в виде порошка для оральной суспензии и в виде самой по себе оральной суспензии. Отмечает- ся, что при составлениий стандартной дозировки, предназначенной для одного приема, значительна вероят- ность и создания ее в виде суспензии, если зто соответствует применению, хотя использование суспензийи по сравнению с раствором зависит от ряда факторов, таких, как рН. Использование термина "суспензия" при зтом распространяєется на жидкости, содержащие азитромицин частично в суспензии и частично в растворе, а также полностью в растворе.

В следующем аспекте изобретение представляет способ лечения микробной инфекции у млекопи- тающих, которьій включает назначение млекопитающему, которьйй является сьітьмм и нуждается в таком леченийи, зффективного в антимикробном отношений количества азитромицина в виде оральной лечебной формьї, которая в основном не проявляет отрицательного пищевого зффекта. Используемая лекарствен- ная форма имеет значение (АОСпищ)ЛАОМсСтол) по крайней мере 0,80 с пределом достоверности ниже 9095 по крайней мере в 0,75.

Упоминание здесь и в формуле изобретения о млекопитающем (включая человека), которьй являет- ся "сьітьІм", означаєт что млекопитающее приняло пищу любого сорта за час до принятия лекарственной дозь и вплоть до двух часов после нев.

В следующем аспекте данное изобретение представляет лекарственную упаковку, приемлемую для коммерческой торговли, включающую контейнер, оральную стандартную лекарственную форму азитроми- цина, которая не показьівает отрицательного пищевого зффекта при помещений в контейнер, и, связанноеє с названньім контейнером, письменное указание того, должен ли данньій лекарственньій препарат прини- маться с пищей или до едь.

Отмечается, что порошки для оральной суспензии и единичнье дозированнье упаковки, конечно, не предназначеньї! для непосредственного приема пациентом, скорее, они помещаются в соответствующий носитель. Зти терминь, тем не менееєе, подпадают под виражение "дозированная лекарственная форма" с точки зрения целей данного изобретения.

Для целей данного изобретения азитромицин может назначаться один или в сочетаний с другими те- рапевтическими агентами.

Пищевой зффект может бьіть обнаружен и количественно определен, как зто описано, например, в работе Тооїпакег и Муеїїпод, приведенной вьіше, оценкой площади под кривой (АС), которая изображаеєт концентрацию сьіворотки (например, в мкг/мл) азитромицина вдоль ординать (оси У) в зависимости от вре- мени вдоль абсциссь! (оси Х). Обьічно значения АС представляют собой ряд значений, взятьїх у всех субьектов - пациентов исследуемой популяции и, следовательно, представляют собой усредненньсе зна- чения по всей зтой популяции. Измеряя площадь под кривой для накормленньіїх субьектов популяции (АСлпищ.) и сравнивая ее с площадью для той же самой популяции голодньїх субьектов (АОСгол.) можно оп- ределить проявляет ли данное лекарство отрицательньй пищевой зффект или нет.

Для определенньїх целей данного изобретения, и, особенно, в отношений исключительно лекарст- венньїх форм азитромицина, для определения, проявляєт ли лекарственная форма азитромицина отрица- тельньій пищевой зффект, после получения популяцией дозировки, один раз в голодном состоянии, один раз после приема пищи, значение (АсСпищ.)/(АШсСтол.) должно составлять величину ниже 0,80 и/или ниже 9095 предела достоверности для зтого отношения - ниже 0,75.

Наоборот, лекарственная форма азитромицина, которая не проявляєт отрицательного пищевого зффекта, представляет собой такую форму, которая при исследований на испьітуемой популяции показь- вает значение (АСпищО/(АМсСтол.) по крайней мере 0,80 и ниже 9095 (доверительного предела для зтого значения по крайней мере 0,75). Величина (АОСпищ.)/(АШсСтол) должна иметь любое значение вьіше 0,80 и будет еще находиться в пределах обьема притязаний данного изобретения, хотя предпочтительно, чтобь! она имела более вьісокий (средний) предел в 1,25 с более вьісоким 9095 пределом достоверности в 1,40 или ниже.

Популяция "накормленньїх" субьектов, предназначенная для определения и оценки АСлпищ., ВЬІби- рается из субьектов, каждьй из которьїх сьел стандартньїй завтрак с вьісокой жирностью, рекомендован- ньій Роса апа Огоид Аатіпівзігаййоп (ГСОА) в течение периода времени в двадцать минут и затем принял внутрь (т.е. проглотил) испьїть'ваемую лекарственную форму по существу сразу после зтого. Стандартньй завтрак с внісокой жирностью состоит, например, из двух яйц, поджаренньмх в одной столовой ложке масла, двух кусочков бекона, шести унций (170 г.) нарезанного поджаренного картофеля, двух кусочков хлеба, поджаренньх с двумя чайньмми ложками масла и двух кружочков желе и восьми унций (226,4) цельного мо- лока. Зтот стандартньй завтрак с вьісокой жирностью содержит приблизительно 964 калорий, 5495 которо- го составляют жирь! (58 г) и 1295 белка, что рассчитано с использованием монографии "Питательная цен- ность пищи" Ш.5. Оерапатепі ої Адгісийига! Ноте апа Сагдеп ВиПейіп номер 72. Может бьіть принята в пре- делах периода времени в двадцать минут также и дополнительная пища и субьект еще рассматриваєтся как "накормленньй". "Голодньіїй субьект" для целей определения и оценки АсСгол. представляет собой суб-

ьект, которьй не ел по крайней мере в течение восьми часов, обьічно в течениеє ночи, до принятия лекарст- венного препарата. 9090 доверительньй предел величинь

АМсСпищ/АШсСтол. для конкретной популяции, в данном случає накормленной популяции или голодной попу- ляции, может бьїть (и бьіл) оценен как зто описано в следующей исследовательской методике Зспцігтап на основе двух односторонних испьтаний.

Изменения Ід АОС анализировались с применением дисперсионного анализа. Анализ осуществ- лялся с использованием статистической аналитической системь (ЗА5) программного анализа, разработан- ной ЗАЗ Іпзійше, Сагу, Мопіп Сагоїїпа.

Для определения последовательности, субьекта в пределах последовательности, периода и зффек- тов лечения (накормленньій/голодньій) била использована методика 5А5, относящаяся к системе прог- раммного обеспечения в виде РКОС СІМ. Зффект последовательности исследовался с применением

Ісубьект в пределах последовательности)| среднего квадратичного из дисперсионного анализа (АМОМА) в виде погрешности вьіражения. Все другие зффекть! испьітьївались по отношению к остаточной погрешнос- ти (средняя квадратичная погрешность) на оснований АМОМА. Для расчета найменьших квадратичньх зна- чений и их стандартньїх погрешностей и ковариаций бьіла использована | 5ЗМЕАМ5 формулировка 5ЗА5Б.

Зти значения использовались для получения оценок скорректированньх значений разниць! между найден- ньїми значениями и стандартньіми погрешностями, связанньіми с такими значениями разниць (изменений 09).

Бьіл построен 9095 интервал доверительности для двух- путевой переходной разработки, основан- ньій на таких оценках, как разница плюс (или минус) стандартная погрешность временной разниць! при 9595

І-разброса с (удвоенньйй вьібранньй образец размер - 2) степенями свободьі. Для получения соответст- вующей надежности значения отношения бьл взят антилогарифм на зти предельі.

Тот факт, что лекарственная форма, соответствующая изобретению, не вьіявляет отрицательного пищевого зффекта, является неожиданньм с точки зрения того, что азитромицин является нестабильньм при низком (кислом) значений рН при порядке кислотности, отнесенном к рН кислотности желудка. Изобре- татели продемонстрировали, что азитромицин разрушаєтся при помещений его в желудочной сок, которьй по своей природе имеет кислое значение рН. Таким образом, вне связи с каким-либо механизмом дейст- вия, удивительно, что бьістрое разложение в ЖК тракте, по-видимому, является важньі!м для изобретения.

В заявке США Ме 922 262, поданной 30 июля 1992 г., описаньї композиции, маскирующие вкус горьких фармацевтических агентов, таких, как азалидь! антибиотиков, содержащие в качестве скривающего вкус компонента основное соединениеє, такое, как оксидьі и гидроксидьії щелочно-земельньїх металлов. Компози- ция данного изобретения, если она вообще содержит оксид или гидроксид щелочно-земельного металла, содержит меньшее количество такого компонента. Следовательно, композиция данного изобретения со- держит предпочтительно меньше, чем 195 оксида или гидроксида щелочно-земельного металла, а может и вообще не содержать такого маскирующего вкус компонента.

Азитромицин обьічно присутствует в составах, соответствующих изобретению, в количестве прибли- зительно от 25 мг до трех грамм, предпочтительно от 250 мг до двух грамм, предназначенньх для лечения человека. При использованиий лекарственньїх форм для животного/ ветеринарного назначения, зто коли- чество, безусловно, должно регулироваться и не попадаєт в указаннье границь - в зависимости, напри- мер, от размера животного, подлежащего лечению (например, лошади). Термин "азитромицин" включает его фармацевтически приемлемьсе соли, а также, как безводнье, так и гидратнье формь. Азитромицин предпочтительно присутствует в виде дигидрата, как зто описано, например, в опубликованной Европейс- кой патентной заявке 0 298 650 А2.

Для того, чтобьї определить, проявляет ли определенная лекарственная форма азитромицина отри- цательньйй пищевой зффект, найболее надежньі!м способом является фактическое испьітание лекарствен- ной формьї іп мімо на субьекте популяции, один раз накормленном, один раз голодном, для определения уровня серумного (или плазменного) азитромицина во времени, вьічерчивания кривьїх для концентрации серумного (или плазменного) азитромицина во времени для каждого субьекта (накормленного и голодно- го), как зто описано вьіше, определения площади под каждой кривой (обьічно, например, посредством простого интегрирования), и наконец, определения, превьшает ли среднееєе значе- ние (АСпищ МАМсСтгол.) 0,80 или равно или превьшаєеєт 0,75 при более низком 9095 пределе достовернос- ти.

Полагается, что азитромициновье лекарственнье формь! изобретения не проявляют в значительной степени пищевого зффекта, так как они предоставляют азитромицин, готовьій для растворения в ЖК трак- те сразу же после введения внутрь (суспензии) или они подвергаются бьістрому разложению после приня- тия (таблетки) и, таким образом, дают бьістро растворяющийся азитромицин. Не привлекая для обьясне- ния какую-либо теорию, тем не менеє можно полагать, что если лекарственная форма предоставляет азит- ромицин сразу же после принятия внутрь для растворения в ЖК тракте или, по крайней мере, дает азитро- мицин для растворения в пределах определенного периода времени после приема лекарства, азитроми- цин будет абсорбироваться потоком крови при скорости, которая по существу не дает отрицательного пи- щевого зффекта. Для того, чтобьї происходила соответствующая скорость абсорбции, надо полагать, что лекарственная форма должна поставлять азитромицин с такой скоростью, чтобь! по крайней мере 9095 азитромицина растворялось в течение 30 минут после принятия внутрь, предпочтительно в течение 15 ми- нут после приема. Надо полагать, что некапсулированная лекарственная форма также охватьіваєтся фор-

мулой изобретения, если она удовлетворяет прилагаемьм здесь требованиям растворимости іп міго. Азит- ромициновая лекарственная форма, соответствующая изобретению, показьшваєт по крайней мере 9095 растворение азитромицина в течениеє приблизительно 30 минут, предпочтительно в пределах 15 минут, когда количество лекарственной формьї, зквивалентное 200 мг, азитромицина, испьітьївается по методу

БР «711» в приборе для растворения ОБ5Р-2, в условиях, по крайней мере настолько жестких, которье соответствуют следующим показателям: 900 мл приблизительно 0,1 М двухосновного натрийфосфатного буфера, рН 6,0 при 372С, с лопастной мешалкой, работающей при 100 об/мин. Такое испьітание описьівает- ся в ).5. Рпагтасораеєа ХХІЇ, стр. 1578-1579. Лекарственнье формьї, которне удовлетворяют зтим испьта- ниям при более жестких условиях (меньший обьем буфера, большее количество лекарственной формьї!, более низкая температура, более вьісокое значение рнН, более низкая скорость перемешивания) также вк- лючаются в приведенное вьіше определение. При зтом описьіваются также любье модификации зтого ис- пьітания. Предполагается, что в зтом испьтаниийи іп міго время, требуемое для растворения определенной азитромициновой лекарственной формьї, является индикатором времени, требуемого для растворения ле- карственной формь! в ЖК тракте. Можно полагать, что уместной для зтого случая является приводимая да- лее дискуссия.

Обьічно предполагаєтся и наблюдается, что скорость растворения іп міго лекарственной формь! по- казьівает корреляцию с растворением іп мімо, в частности, для лекарственной формь! разового типа, напри- мер, таблеток, которне систематически варьируются в композиции. Таким образом, оценка растворения іп міго играет важную роль в регулирований качества создаваємьх лекарственньїх форм. Нет необходимости в том, чтобьі! скорость растворения в опиьїтах іп міго имела точно то же значение, что и в испьітаниях ско- рости растворимости іп мімо. Зто неудивительно, т.к. искусственнье условия в испьітаниях растворимости іп міго (например, геометрия сосуда, скорость перемешивания, способ перемешивания и т.д.) не являются идентичньїми тем условиям, при которьхх лекарственная форма разлагаєтся и растворяется в ЖК тракте.

При сравнений лекарственньїх форм различного типа, например капсул и таблеток, скорость раство- рения іп міго должна приблизительно коррелировать со скоростью растворения іп ммо. Однако, сущест- вуют небольшие различия между механизмами разложения капсул и таблеток. Для капсул, по крайней ме- ре частичное растворение желатиновой оболочки должно предшествовать полному растворению капсули- рованного лекарственного средства. Кроме того, оболочки капсул растворяются сначала на концах капсу- ль, а затем в центре капсуль. С другой сторонь, таблетки растворяются однородно. Таким образом, может существовать небольшое различие в корреляции растворения іп міго/Іп мімо при сравнений капсул и табле- ток. Например, капсуль и таблетки, которье вьіявляют аналогичнье скорости растворения в опьїтах іп міїго, могут показьявать небольшую разницу в скорости растворения іп мімо. Несмотря на то, что такая незначи- тельная разница не может оказьввать значительного лечебного зффекта на системную биологическую дос- тупность оральной лекарственной формьї, тем не менеє имеются случаи, в которьїх может иметь место не- которое влияние зтой разниць. Например, если лекарственньй препарат показьввает отрицательньїй пище- вой зффект, капсульі, содержание зтот препарат и таблетки, которне проявляют аналогичнье скорости растворения в опьїтах іп міго, могут существенно отличаться по отношению к отрицательному пищевому зффекту, наблюдаємому при оральном приеме лекарственньїх форм. В действительности, такое наблюда- лось для азитромицина, как зто иллюстрируется в приводимьїх здесь примерах.

Для изучения описанного здесь растворения в опьтах іп міго азитромицин анализировался с приме- нением ЖХВР с использованием хроматографической колонки (15 см х 0,4 см) со сферическими углеводо- родньїми на основе окиси АІ алюминия частицами размером 5 микрон и предварительной колонки (5 см х 0,4 см) с 5 микрон. сферическими углеводородньїми частицами на основе окиси алюминия частицами (обе колонки приобретеньі у Е5 Іпдизігіе5, Магоп, МУ). Использовалась подвижная фаза, состоящая из 71905 фосфатного буфера / 2995 ацетонитрила (рН 11) с злектрохимическим определением (например,

Віоапаїуїіса! бузієетв, М/еві І агаєйце, Іп. І 0-48 амперометрический детектор с двойной серией стекловид- ньІїх графитовьїх злектродов).

Для изучения влияния пищи в опьтах іп мімо азитромициновую плазму анализировали с примене- нием ЖХВР, описанного К.М. зЗперага и др. (1991) 9. Спготаїсод. Віотедй. Аррі. 565, 321-337 с амперометри- ческим злектрохимическим определением. Или же, может бьіть использован любой аналитический метод, которьй дает зквивалентньсе результать!.

Таблетки, соответствующие изобретению, содержат в качестве необходимьх ингредиентов азитро- мицин и расцепляющее вещество. Примерами таблеточньїх расщепляющих веществ являются крахмал, предварительно желатинированньй крахмал, натрий гликолат крахмала, натрий карбоксиметилцеллюлоза, сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза (натрий кроскармеллоза; сжитьйй крахмал, получаемьй от ЕМО

Согр., Рпаде!Ірпіа, РА под зарегистрированньіїм товарньім знаком Ас-0і-501), отбеливающие глинь, (нап- ример, магний алюминий силикат), микрокристаллическая целлюлоза (типа получаемой под зарегистриро- ванньім товарньїм знаком) АмісеІ от ЕМС Согр. или зарегистрированньім товарньім знаком Етсосеї, полу- чаемой от Мепаеї! Согр., Сагтеї, МУ), альгинатьї, смольі, поверхностно-активнье вещества, бурно вьіде- ляющие газ смеси, водньій силикат алюминия, сшитьйй поливинилпирролидон (коммерчески доступньій под зарегистрированньїм товарньім знаком РУР-ХІ. от Іпіегпакопаї! Зресіаійу Ргодисів, Іпс.) и другие, известнье в данной отрасли. Предпочтительньми расщепляющими веществами для азитромициновьх таблеток яв- ляются натрий кроскармелоза (Ас-Б0і-501), натрий крахмал гликолат (коммерчески доступньй под зарегист- рированньій товарньій знак Ріто)|еІ от Амере (Опіоп, МУ) или Сепегіспет, (Ше Раїї5 МУ) и Ехріоїар от

МепаеїЇ Согр), микрокристаллическая целлюлоза (Амісеї) и сшитьій поливинилпирролидон (РМР-ХІ). Азит- ромициновье таблетки данного изобретения включают азитромицин и 1-25906 расщепляющего вещества, предпочтительно 3-1595 расщепляющего вещества в расчете на общий вес таблетки. Например, 463,5 мг таблетка (250 мг активности азитромицина) может содержать 9 мг натрий кроскармелозь и 27 мг предвари- тельно желатинированного крахмала.

Кроме активного ингредиента азитромицина и расщепляющего вещества таблетки, соответствующие данному изобретению, могут, необязательно, включать цельй ряд стандартньїх наполнителей - в зависи- мости от состава, таких, как связующие, ароматизирующие вещества, буфера, разбавители, окрашиваю- щие вещества, смазьввающиєе вещества, подслащивающие агентьї, загущающие агенть! и вещества, улуч- шающие скольжение. Некоторье наполнители могут вьиіполнять многочисленнье функции, например, как функцию связующего, так и расщепляющего вещества.

Примерами связующих являются акация, производнье целлюлозь! (такие, как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксизтилцел- люлоза), желатин, глюкоза, декстроза, ксилит, полиметакрилать!, поливинилпирролидон, крахмальная пас- та, сахароза, сорбит, предварительно желатинированньй крахмал, смола трагакант, альгиновне кислоть и их соли, такие, как альгинат натрия, магний алюминий силикат, полизтиленгликоль, кизельгуровая смола, бентонить и т.п. Предпочтительньмм связующим для азитромициновьїх таблеток является предварительно желатинированньй крахмал (получаемьй, например, под зарегистрированньїм товарньім знаком. Крахмал 1500 от (Соіогсоп Іпс., УУезі Роіпі, РА).

Ароматизирующие вещества, вводимье в композицию, могут бьіть вьібрань из синтетических арома- тических масел и душистьїх ароматических веществ и/или натуральньх масел, зкстрактов из листьев рас- тений, цветов, фруктов и т.д. и их комбинаций. Они могут содержать коричное масло, винтергриновое мас- ло, масло перечной мять, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, звкалиптовое, тимьяновое масло, кедровое масло, масло мускатного ореха, масло шалфея, масло миндаля обькновенного и масло кассии. В качестве ароматизирующих веществ используются также ванилин, цитрусовое масло, включая лимонное, апельсиновое, виноградное, липовое и грейпфрутовое и фруктовье зссенции, включая яблоч- ную, банановую, грушевую, персиковую, клубничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую, абри- косовую и т.д. Количество ароматизирующих веществ может зависеть от ряда факторов, включая желае- мьій органолептический зффект. Обьічно ароматизирующие вещества присутствуют в количестве от 0,5 до 3,0 процентов по весу от веса в расчете на общий вес таблетки в том случає, когда они используются.

Ряд веществ может использоваться в качестве наполнителей или разбавителей. Примерами являют- ся вьісушенньсєе при напьілениий или безводньсе лактоза, сахароза, декстроза, маннит, сорбит, крахмал (нап- ример, крахмал 1500), целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза; Амісеї), дигидрат или без- водньій двухосновньій фосфат кальция (получаемьй коммерчески под зарегистрированньїм товарньм зна- ком Етсотргез5 от МапаеїЇ или А-Тар и бі-Тар от КпПопе-Рошіепс, Іпс., Моптошй Уипсіоп МУ), карбонат кальция, сульфат кальция и другие, известньсе в данной отрасли.

При изготовлении определенньїх лекарственньїх форм могут бьіть использованьі также смазьваю- щие вещества, они применяются обьічно при производстве таблеток. Примерами смазьь'вающих веществ являются стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбехаптат, полизтиленгликоль, оксизтилирован- нье полимерь! (например, получаемье под зарегистрированньм товарньм знаком Сагромжах от Опіоп

Сагріде, Іпс., ОСапригу, СТ), натрий лаурилсульфат, магний лаурилсульфат, олеат натрия, натрий стеа- рилфумарат 0 -лейцин, коллоидная двуокись кремния и другие, известнье в данной области. Предпоч- тительньмми смазьвающими веществами являются стеарат магния и смесь стеарата магния с натрий лаурилсульфатом. Смазьь'вающие вещества обьічно составляют от 0,5 до 7,095 от общего веса таблетки.

К азитромициновьм таблеткам могут добавляться также и другие наполнители, такие, как вещества, улучшающие скольжение и окрашивающие агентьї. Подкрашивающими агентами могут служить двуокись титана и/или красители, подходящие для пищевьїх целей, такие, как известнье красители типа Р.О.8..0. красители и натуральнье окрашивающие агентьї, такие, как зкстракт из кожиць! винограда, свекольньй красньій порошок, бета каротин, аппай, каротоин, кармин, куркума, перец овощной и т.д. Окрашивающий агент является необязательньмм компонентом в композициях данного изобретения, но в том случає, когда он используется, количество его составляет приблизительно до 3,5 процентов в расчете на общий вес таб- летки.

Как известно специалисту, таблеточная смесь может подвергаться сухому гранулированию или влажному гранулированию перед таблетированием. Или же, таблеточная смесь может бьіть подвергнута непосредственному прессованию. Вьібор процесса зависит от свойств лекарственного препарата и вьб- ранньїх наполнителей, например, размера частиц, совместимости смеси, плотности и текучести. Для таб- леток азитромицина предпочтительной является грануляция, найболее предпочтительной является влаж- ная грануляция. Азитромицин может бьїть приготовлен методом влажной грануляции, а затем дополни- тельно могут бьіть добавлень! другие наполнители. Или же, азитромицин и один или несколько наполните- лей могут бьіть подвергнутьї влажному прессованию. Кроме того, таблетки также могут бьіть покрьїть! пок- риьтием, которое оказьіваєт небольшое действиеє или не оказьівваєет влияния на взаймодействие с таблеточ- ньім раствором, обеспечивая при зтом легкость при глотаний и прекрасньй внешний вид.

В предпочтительном осуществлений таблетки покрьіваются пленочньїм покрьтием для создания лег- кости при глотаний и красивого внешнего вида. В данной отрасли известнь! многие полимернье вещества, используемье в качестве пленочньїх покрьтий. Предпочтительньмм веществом для пленочного покрьїтия является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). ГПМЦ может бьїть приобретена, например, в Соіогсоп

Согр., в составах для покрьтия, содержащих наполнители, которне служат как вспомогательнье средства для покрьтия, под зарегистрированньїм товарньім знаком Ораайгу. Составь! Ораагу могут содержать лакто- зу, полидекстрозу, триацетин, полизтиленгликоль, полисорбат 80, двуокись титана и один или несколько красителей или красочньїх лаков. Здесь могут бьіть использовань! также и другие подходящие пленкообра- зующие полимерь, включая гидроксипропилцеллюлозу и акрилат-метакрилатнье сополимерь!.

Процесс таблетирования сам по себе является стандартньїм и легко реализуется формованием таб- леток из желаемой смеси или смешением ингредиентов в соответствующей форме с использованием стан- дартного таблеточного пресса. Приготовление таблеток и стандартнье практические методь бьли всесто- ронне описаньії, например в РПаптасешісо! ЮОазаде Рогт5 Таріеї Едйеа Ву Гіерептап, Гасптап, апа

Зепуапаг; Риріїзпей Бу Магсеї! Оеккег, Іпс., 2а Едйоп, Соругідні 1989.

Азитромициновье лекарственньюе формь! данного изобретения включают также порошки для приго- товления оральньїх суспензий, а также сами по себе оральнье суспензии. Обьічно порошок является нес- леживающимся легко подвижньім материалом, которьій поступает в продажу непосредственно в аптеки и другие места розничной продажи, а затем превращаєтся фармацевтически в настоящую суспензию. Таким образом, оральная суспензия является фактической лекарственной формой, принимаємой пациентом.

Обьічно срок хранения суспензии составляєт приблизительно пять дней, так как лечение азитромицином длится в основном пять дней.

Азитромициновьсе суспензии, соответствующие изобретению, содержат в качестве необходимьіх инг- редиентов, помимо азитромицина, один или несколько загущающих агентов с общим содержанием от 0,1 до 2,095 и буфер или агент, изменяющий рН в количестве 0,1-2,595 при зтом проценть!ї указьіваются на вес сухого состава порошка. Могут бьіть использовань! также диспергирующие агенть! в количестве от 0,05 до 290. Могут применяться также консервирующие вещества в количестве от 0,1 до 295.

Функция соответствующих загущающих агентов, как и суспендирующих агентов, могут вьіполнять, например, известнье для зтой цели гидроколлоиднье смольі), примерами которьїх являются ксантановая смола, кизельгуровая смола, смола плодов рожкового дерева, смола трагакант и т.п. Или же, могут бьіть использованьі! синтетические суспендирующие агенть, такие, как натрий карбоксиметилцеллюлоза, поли- винилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.

Диспергирующие агенть! включают коллоидную двуокись кремния, получаемую от Сарої Согрогаїййоп,

Вов5іоп, МА под торговьїм названием Сар-оО--сії.

С целью получения составов порошка для оральной суспензии горький вкус азитромицина может бьіть устранен введением основного буфера или агента, изменяющего рН, которьйй придаєт приготовлен- ной суспензии рН около 10. Поддержание рН около 10 снижаеєт до минимума количество азитромицина в растворе и, таким образом, маскирует горький вкус лекарственного препарата. Помимо маскировки горько- го вкуса азитромицина могут использоваться многие комбинации ароматических веществ или ароматизи- рующие системьі. Предпочтительньми ароматизирующими веществами являются такие, которье сооб- щают постоянньїйй аромат в течение приблизительно 5 дней при повьішенном рН состава после его приго- товления. Предпочтительной ароматизирующей системой является состав, включающий вишню вьісушен- ную напьілением 2 11929, искусственньій ванильньй крем Ж 11489 и искусственньй банан вьісушенньй на- пьілением 15223, приобретаемьсе у Визп ВоакКе АПеп, Іпс., Спісадо, І. Могут применяться также искусст- веннье подслащивающие вещества.

Порошок, применяемьїйй при зтом для приготовления суспензии, может содержать также стандартнье необязательньсе ингредиенть, такие, как (1) увлажняющие агенть, такие, как монолаурат сорбитана поли- сорбат 80 и натрий лаурилсульфат; (2) противовспенивающие агенть и (3) подслащивающие вещества и наполнители, такие, как глюкоза. Порошок может также содержать буфер для поддержания вьсокого зна- чения рН при разложений, как обсуждалось вьіше. Подходящими буферами и агентами, изменяющими рн, являются безводньій трехосновньійй фосфат натрия, безводньїйй карбонат натрия, глицин и т.п. Хорошо из- вестньіми являются подходящие консерванть, например, бензоат натрия и т.п. После проглатьівания азит- ромицин из суспензии бьістро растворяется.

При приготовлений азитромицинового порошка для оральньїх суспензионньіїх составов все ингре- диенть! могут бьіть перемешань вместе и подвергнуть! диагломерации с применением известньїх приемов.

Предпочтительно, смешиваются азитромицин и ароматизирующие вещества, а другие ингредиенть! сме- шиваются отдельно. В конце смешиваются зти две смеси и подвергаются деагломерации.

Предпочтительньми оральньми суспензиями являются такие, которне легко подвергаются повтор- ному суспендированию после соединения с водной средой и которье не спекаются при хранений после приготовления. Предпочтительно суспензии содержат сахарозу МЕ в том случає, когда используется саха- роза, и безводнье наполнители, когда они пригоднь, для легкости создания суспензии при ее приготовле- нии. Порошок, содержащий лекарственньй препарат, обьічно распадаєтся под действием водь!.

Суспензии данного изобретения показьявают приблизительно 9095 растворения азитромицина іп міго в течение приблизительно 15 минут. Испьітания могут бить суммированьі следующим образом:

Встряхнуть склянку, содержащую азитромицин, для разрьсхления порошка и составить образец в соответствии с инструкцией на зтикетке, например, как описано в примере 12 для получения 40 мг/мл азит- ромициновой суспензии. Интенсивно встряхивать склянку в течениеє 2 минут, после чего дать ей постоять в течение 30 минут. Снова интенсивно потрясти в течение 15 секунд. Отобрать 5 мл из склянки (обьічно зквивалент 200 мг азитромицина), следя при зтом чтобь! не бьіло пузьірьков воздуха. Аккуратно перенести мл аликвоть! суспензии азитромицина приблизительно в 10 см на поверхность растворенной средь! (0,10

М фосфатного буфера, рН 6,0) в прибор 2 О5Р с мешалкой, расположенной на вьсоте 2,5 см от дна сосу- да. Начать вращать мешалку при 25 об/мин после погружения образцов оральной суспензии на дно сосу- дов. Отбирать приблизительно 10 мл раствора из сосуда для каждого вьібранного времени, отфильтровать и проанализировать фильтрат на азитромицин с использованием ЖХВР анализа, описанного ранее.

Азитромициновая единичная лекарственная упаковка (также упоминаемая здесь как "пакетик") сос- тоит из единичной упаковки, предназначенной для опорожнения в водное связующее, например, воду или натуральньй или искусственньій напиток. Упаковка, которая содержит смесь азитромицина и наполните- лей, таким образом, распадаєется. Упаковка содержит в качестве необходимьїх ингредиентов азитромицин и диспергирующий агент, - которьій способствуєт свободной "текучести" пакетика порошка, - например, коллоидную двуокись кремния, такую, как Сар-о-5іЇ, получаемую от Сарої. Обьічно диспергирующий агент присутствует в количестве приблизительно от 0,2 до 2,095 по весу в расчете на вес сухого пакета, как он продаєтся. Диспергирующий агент служит также в качестве вещества, улучшающего скольжение. Состав может содержать также - необязательно ингредиентьї, включающие (1) наполнитель или подслащивающее вещество (например, глюкозу); (2) буфер (например, фосфат натрия); (3) увлажняющий агент, такой, как серфектент, например, натрий лаурилсульфат, и (4) ароматизирующие вещества, такие, как любой из пе- речисленньх вьіше, и т.п. Порошок в упаковке легко "вьітекаєт" и бьістро диспергируется сразу же после перемешивания при распадении. Азитромициновье единичнье лекарственнье упаковочнье формь! могут бьіть приготовленьї смешением и деагломерацией всех ингредиентов, как зто принято в данной области.

Предпочтительно, наполнитель (например, сахароза), буфер (например, безводньій трехосновной фосфат натрия) и вещество, улучшающее скольжение (например, коллоидная двуокись кремния) смешиваются и деагломерируются, после чего смешиваются с азитромицином и ароматизирующими веществами, затем снова агломерируются. Азитромицин в упаковке бьістро растворяется при соблюдениий следующих соотно- шений. Содержимое упаковок помещаются в 250 мл-ьій стакан, содержащий 60 мл водьії, обработанной системой МіШ-О Ріиз, МіПроге Согр. (удельное сопротивление более 18 мегоом). Содержимое стакана пе- ремешивается мешалкой до получения гомогенной суспензии (1-2 минут). При поднятой мешалке суспен- зия виіливаєтся в середину сосуда для растворения прибора для растворения О5Р-2, содержащего 900 мл 0,1 м натрий фосфатного буфера с рН 6. Затем мешалка опускается в сосуд и начинается перемешивание при 50 об/мин. В каждьєе намеченнье промежутки времени отбираются аликвоть! в 10 мл, фильтруются и анализируются на содержание азитромицина в растворе с использованием ЖХВР анализа, как зто описано вьіше. При применениий зтого метода наблюдаеєтся растворение более, чем 9095 упаковки азитромицина в 1 г менее, чем за 5 минут. Упаковка, таким образом, не проявляет отрицательного пищевого зффекта.

Как отмечалось, оральнье азитромициновье лекарственнье формь, раскрьїтье и описанньсе вьіше, могут приниматься млекопитающими, включая человека, нуждающимися в таком лечении, когда млекопи- тающее приняло пищу, независимо от того, за сколько времени до зтого момента зто произошло, а также независимо от природь и количества пищи, и при зтом лекарства не віявляют отрицательного пищевого зффекта. С отой целью и в качестве дополнительной характеристики изобретения, данное изобретение представляєт упаковку, пригодную для коммерческой продажи, содержащую контейнер, оральную лекарст- венную дозированную форму, которая не проявляет отрицательного пищевого зффекта, упакованную в контейнер, и относящееся к названной упаковке указание о том, следует ли принимать лекарство с пищей или без нее. Написанное указание представляет собой информацию и/или инструкцию для врача, фарма- цевта или пациента. Написанное указание может бьіть "не ограничивающим того, как данная лекарствен- ная форма может приниматься -- с пищей или без пищи", не включая положения по отношению к принятию пищи, т.е. умалчивая о пищевьх зффектах. Или же написанное указание может бьіть не ограниченньм, вк- лючающим одно или несколько положений, утвердительно информирующих пользователя (т.е. пациента, фармацевта или врача), что названная оральная лекарственная форма может использоваться или прини- маться пациентом безотносительно к тому, поел ли пациент, иньіми словами, усвоил ли он пищу (необяза- тельно, например, также указание типа "безотносительно к типу или количеству пищи"). Написанное указа- ние может не содержать конкретньїх слов в отношений пищи, например "Зта лекарственная форма не мо- жет приниматься с пищей", или "Зта лекарственная форма может приниматься только натощак, и т.п.

Контейнер может бьїть изготовлен в любой стандартной форме или в любом виде, известном в дан- ной области, из фармацевтически приемлемого вещества, например бумажной или картонной коробочки, стеклянной или пластиковой бутьілочки или баночки, баллончика, которьій может бьіть повторно закрьт (например, для того, чтобьі держать "запас" таблеток для помещения их в разнье контейнерь!) или пузьр- чатой упаковки с индивидуальнь!ми дозами для вьідавливания их из упаковки в соответствии со схемой ле- чебного приема. Применяемьй контейнер может зависеть от конкретной помещенной в него лекарственной формьї, например, стандартная картонная коробка обьічно не используется для помещения в нее жидкой суспензии. Возможно, что одновременно в единой упаковке используется более одного контейнера при продаже однократной лекарственной дозьі. Например, таблетки могут бьіть упаковань! в бутьілочку, кото- рая в свою очередь помещаєется в коробочку.

Напечатанное или написанное указание присоединяется к упаковке, в которой продается азитроми- циновая лекарственная форма. Термин "присоединяется" означаєет все видь! написанньх указаний, такие, как материаль! по инструкции или информации, связаннье с медикаментом, как зто обьічно делаєтся в данной области. Таким образом, написанное указание может бьіть соединено с контейнером, осуществле- нием: написания на зтикетке (например, предписание на зтикетке или отдельная зтикетка), приклеенной к бутьілочке, содержащей азитромициновую суспензию; вложенная внутрь контейнера в виде написанного вкладьша внутри упаковки, например, внутрь коробочки, которая содержит одноразовье лекарственнье упаковки; наложения непосредственно на контейнер, например, напечатанного на стенке коробочки или прикрепленная - присоединенная или привязанная, например в виде инструкции, привязанной к шейке бу- тьілочки с помощью шнура, веревки или веревочного, ремешкового или другого типа привязного устройст- ва. Письменное указание может бьіть напечатано непосредственно на единичной дозированной упаковке или на пузьірчатой упаковке или пузьірчатой картонной карточке. В том случає, когда письменное указание содержит утвердительное неограничивающее положение, оно может содержать, кроме того, и другую ин- формацию. Например, утвердительное неограничивающее положение может бьіть продемонстрировано следующим примерньм образом:

Зтот продукт не показьвваєт отрицательного пищевого зффекта и, соответственно, может принимать- ся пациентами независимо от того, получали они пищу или нет, и безотносительно к типу и количеству пи- щи, или иногда аналогично: "может приниматься безотносительно к приему пищи".

Итак, изобретение иллюстрируеєется следующими примерами, которье не должнь! рассматриваться, как ограничивающие изобретение. В общем, примерь! демонстрируют, что (1) азитромициновье капсуль! вьіявляют отрицательньйй пищевой зффект и что более медленно растворяющиеся капсуль! показьівают больший пищевой зффект и (2) азитромициновье бьістро растворяющиеся таблетки, порошки для ораль- ной суспензий и одноразовье упаковки лекарственньхх форм не вьіявляют отрицательного пищевого зффекта.

Пример 1.

Зтот пример является сравнительнь!м и демонстрирует влияние завтрака вьісокой жирности на сис- тематическое вьіделение азитромицина, дозированного в виде капсульной лекарственной формь! со сред- ней скоростью растворения.

Готовились капсуль, которье содержали 250 мг активного азитромицина. Состав зтих капсул предс- тавлен в таблице 1. Поведение зтих капсул с точки зрения растворения оценивалось в соответствии с об- сужденньім ранее способом с использованием ротационного перемешивания 100 об/мин, 900 мл фосфат- ного буфера рН 6 при 37 градусах С. Средний 95 растворенного азитромицина через 15 минут составил 25905, а через 30 минут - 7695.

Влияние пищи на биологическую активность азитромицина определялось следующим образом.

Одиннадцать здоровьїх мужчин - волонтеров принимали орально 500 мг азитромицина (2 х 250 мг капсульї) на каждого по 2 случая. В первом случає субьектьї принимали дозировку после ночи голодания (пищевого и жидкостного) в 12 часов. Доза проглатьівалась со 150 мл водь, и далее бьіло принято 150 мл водь! через час после принятия дозьі. Во втором случає субьекть! получали пищу, состоящую из молока, хлеба с маслом, бекона, 2 жареньїх яиц и кофе. Доза принималась со 150 мл водь! спустя 30 минут после окончания приема пищи. Отбирались образць крови до дозирования и спустя 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 ча- са после принятия едьі. Концентрация азитромицина в плазме определялась с применением для анализа метода жидкостной хроматографии вьісокого разрешения. Для каждого субьекта, для каждьх условий до- зировки и условий питания определялась площадь под кривой концентрация лекарства в плазме в зависи- мости от времени (АС). В качестве оценки влияния пищи на оральную биологическую доступность ис- пользовалось отношение АОСпищ/АШОсСтол. Среднее значение АОСпищ/АШсСтгол. составило 0,22 с низким вь- соким 9095 пределами достоверности в 0,06 и 0,84 соответственно.

Пример 2.

Зтот пример является сравнительнь!м и демонстрирует влияние завтрака вьісокой жирности на сис- тематическое вьіделение азитромицина, дозированного в виде капсульной лекарственной формь!, которая растворяется более бьістро, чем капсуль! примера 1.

Азитромициновье капсуль (зффективность 250 мг) готовились в соответствий с составом в таблице 2. Растворение азитромицина из зтих капсул оценивалось как в примере 1. Через 15 минут 9795 заключен- ного в капсульі азитромицина растворилось.

Влияние пищи на биологическую доступность азитромицина из зтой лекарственной формь! опреде- лялось следующим образом. Двенадцать здоровьх мужчин волонтеров орально принимали дозу азитроми- цина 500 мг (2 х 250 мг капсул) на каждого по 2 случая. В первом случає субьекть! принимали дозу после ночного голодания, а в другом случає субьекть! принимали дозу после принятия пищи, состоящей из двух яиц, поджаренньїх в одной столовой ложке масла, двух полосок бекона, двух унций (28,3 г х 2) ветчинь, двух кусочков тоста с двумя чайньми ложками масла и двух кружочков желе и восьми унций (226,4) цель- ного жирного молока. Оральнье дозировки принимались с 250 мл водьї. Образцьї крови отбирались до до- зирования и спустя 0,5,1,2,3,4,6,8,12,18,24,48,72 и 96 часов после дозирования. Концентрация азитромици- на в плазме определялась с применением метода жидкостной хроматографии вьісокого разрешения. Для каждого субьекта в каждьїх условиях дозировки определялась площадь под кривой, представляющей со- бой зависимость концентрации лекарства в серуме от времени (АС) - для каждьх условий питания. Отно- шение АОСпищ/АШсСтгол. использовалось в качестве мерьії, определяющей влияние пищи на оральную био- логическую доступность азитромицина. Среднее значение АОсСпищ/АМсСтгол. составило 0,8 с более низким и более вьісоким - 9095 пределами достоверности в 0,67 и 0,96 соответственно.

Пример 3.

Зтот пример является сравнительньім и демонстрирует влияние легкого завтрака на систематичес- кое вьіделение азитромицина, дозированного в виде капсульной лекарственной формьі, характеризующей- ся биістрьїім растворением.

Азитромициновье капсуль (зффективность 250 мг) готовились в соответствий с составом в таблице 2. Растворение азитромицина из зтих капсул оценивалось также, как в примере 1. Через 15 минут 9995 по- мещенного в капсулу азитромицина растворялось.

Влияние легкого завтрака на биологическую доступность азитромицина из такой лекарственной фор- мьі определялось следующим образом. Двенадцать здоровьїх мужчин волонтеров орально принимали 1000 мг азитромицина (4 х 250 мг капсул) по 2 случая на каждого. В первом случає обьекть! принимали дозу после 12 часов голодания, а в другом случає - после принятия легкого завтрака, состоящего из двух кружочков масла и джема и около 300 мл кофе или чая с молоком. Оральнье дозировки принимались с

240 мл водьі. Образцьї крови отбирались до принятия дозьі и спустя 0,5, 1, 1.5, 2,2.5, 3, 3.5,4,5,6, 8, 12, 24, и 46,5 часов после принятия дозьі. Концентрация азитромицина в плазме определялась с примене- нием аналитического метода жидкостной хроматографий вьсокого разрушения. Для каждого субьекта в каждьїх условиях дозировки определялась площадь под кривой, представляющей собой зависимость кон- центрации лекарства в серуме от времени (АС) - для каждьх условий питания.

Отношение АШсСпищ/АШсСтгол. использовалось в качестве мерьі влияния пищи на оральную биологи- ческую доступность. Среднееє значение АОсСпищ/АШсСтол. составило 0,71 с более низким и более вьісоким 9095 пределами достоверности в 0,53 и 0,95 соответственно.

Пример 4.

Пример демонстрирует влияние завтрака вьісокой жирности на систематическое вьіделение азитро- мицина, дозированного в таблеточной лекарственной форме, которая характеризуется бьістрой раствори- мостью.

Азитромициновьсе таблетки готовились в соответствий с составом, приведенньїм в таблице 3. Оцен- ка растворимости производилась так же, как в примере 1. Через 30 минут 10095 азитромицина находилось в растворенном состоянии.

Влияние пищи на биологическую доступность азитромицина, вьіделяемого из зтих таблеток, опреде- лялось следующим образом. Двенадцать здоровьїх мужчин волонтеров орально принимали 500 мг азитро- мицина (2 х 250 мг таблеток) по 2 случая на каждого. В первом случає субьекть! принимали дозу после го- лодной ночи, а в другом случає - после принятия пищи, состоящей из двух яйц, поджаренньх с одной сто- ловой ложкой масла, двух полосок бекона, двух кусочков тоста с двумя чайньми ложками масла и двух кружочков желе, восьми унций (226,4 г) цельного жирного молока и 6 унций (169,8 г) измельченного поджа- ренного картофеля, сьеденньїх в течение двадцати минут. Оральнье дозьі принимались с 240 мл водь!.

Образць крови отбирались перед дозировкой и спустя 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72 и 96 часов пос- ле принятия дозьі. Концентрация азитромицина в плазме определялась с применением аналитического ме- тода жидкостной хроматографии вьісокого разрешения. Для каждого субьекта в каждьх условиях дозиров- ки определялась площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме от времени (АШС) - для каждого условия питания.

Отношение АШсСпищ/АШсСтгол. использовалось в качестве мерьі влияния пищи на оральную биологи- ческую доступность. Среднеє значение АОСпищ/АШсСтгол. бьіло 0,97 с более низким и более вьісоким 9090 пределами достоверности 0,82 и 1,13 соответственно.

Пример 5.

Зтот пример демонстрирует влияние японской пищи на систематическое вьіделение азитромицина, принимаеєемого в биістрорастворяющейся таблеточной лекарственной форме.

Таблеточная дозированная форма азитромицина бьіла приготовлена в соответствий с составом, при- веденньм в таблице 4.

Растворение зтой дозированной формь! оценивалось как описано в примере 1. Через 15 минут 10090 азитромициновой дозь растворялось.

Влияние пищи на биологическую доступность азитромицина из зтих таблеток определялось следую- щим образом. Восемь здоровьїх мужчин волонтеров орально принимали 500 мг азитромицина (2 х 250 мг таблеток) по 2 случая на каждого. В первом случає субьекть! дозу принимали после 12 часов голодания, а во втором случає субьекть! принимали дозу через 30 минут после приема японской пищи, состоящей из ри- са, маисового супа, жареного яйца, морских водорослей, шпината и пикулей. Оральнье дозьії принимались с 200 мл водьі. Образцьї крови отбирались перед дозировкой и спустя 0,5, 1, 2, 3, 4,6, 9, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 и 168 часов. Концентрация азитромицина в плазме определялась с использованием аналитичес- кого метода жидкостной хроматографиий вьсокого разрешения. Для каждого субьекта при каждьх условиях дозировки определялась площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в серуме от времени (АБ) - для каждьх условий питания.

Отношение АМСпищ/АШОСтол использовалось как мера влияния пищи на оральную биологи- ческую доступность. Среднееє значение АОзбплищ. /АОЗгол. біло 1,00 с более низким и более вьісоким 9090 уровнями достоверности в 0,87 и 1,15 соответственно.

Пример 6.

Зтот пример сравниваєт влияние завтрака вьісокой жирности и завтрака с низкой жирностью на сис- темное вьіделение азитромицина, дозированного в виде "Ром/дег їог Ога! Зизрепвзіоп" лекарственной фор-

МІ.

Азитромицин "Рожаег їог Ога! Зизрепвзіоп" бьіл приготовлен в соответствии с составом в таблице 5.

Зтот состав предназначался для увлажнения и бьістрого диспергирования при разложенийи водньїм напол- нителем. Растворение зтой суспензии оценивалось как описано в "Подробном описаний". Через 15 минут 97905 дозьї азитромицина растворялось, через 30 минут растворялось 99,695 дозьї азитромицина.

Зфюфект влияния принятия пищи с вьісокой жирностью и с низкой жирностью на биологическую дос- тупность азитромицина из зтой лекарственной формь! в виде суспензии определялся следующим образом.

Шесть здоровьїх мужчин волонтеров орально принимали 500 мг азитромицина (12,5 мл оральной суспензии концентрации 40 мг/мл) на каждого З случая. В первом случає субьекть! принимали дозу после ночного голодания в 10-12 часов. В другом случає субьекть! принимали дозу после принятия пищи вьсо- кой жирности, состоящей из двух яиц, поджаренньїх в одной столовой ложке масла, двух полосок бекона, двух кусочков тоста с двумя кружочками масла, восьми унций (226,4 г) цельного жирного молока и 6 унций (169,8 г) измельченного поджаренного картофеля и принимаемой в течение двадцати минут. В третьем случає субьекть! принимали дозу после принятия пищи низкой жирности, состоящей из одной унции (28,3 г.) Спеегіоз5 (зарегистрированньй товарньй знак Сепегаї Міїї5 Іпс.) каши и восьми унций (226,4 г.) цельного молока. Оральная дозировка принималась с 240 мл водь (дваждь! по 60 мл путем орального спринцевания плюс дополнительно 120 мл). Образць! крови отбирались до дозирования и спустя 0,5,1,2, 3,4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72 и 96 часов после дозирования. Концентрация азитромицина в плазме определялась с исполь- зованием аналитического метода жидкостной хроматографии вьісокого разрешения. Для каждого субьекта в каждьїх условиях дозировки определялась площадь под кривой, соответствующей зависимости концент- рации лекарства в плазме от времени (АШС) - для каждьйх условий питания.

Отношение АОСпищ/АШОсСтгол. использовалось в качестве мерьї влияния пищи на оральную биологи- ческую доступность. Для пищи вьісокой жирности средняя величина АОсСпищ/АШОсСтгол. составила 1,01 с бо- лее низким и более вьісоким 9095 уровнями достоверности в 0,82 и 1,33 соответственно.

Пример 7.

Зтот пример демонстрируєет влияние завтрака вьісокой жирности на систематическое вьіделение азитромицина, дозированного в виде лекарственной формь! "единичной дозированной упаковки" (пакети- ка).

Дозированная форма азитромицина "единичная дозированная упаковка" (пакетик) готовилась в соот- ветствий с составом, описанньїм в таблице 4. Растворение зтой дозированной лекарственной формьї оце- нивалось как описано в "Подробном описаний" вьіше. Через 15 минут 9995 азитромицина растворялось.

Влияние пищи на биологическую доступность азитромицина из зтой лекарственной формь! "пакети- ка" определялось следующим образом. Двенадцать здоровьїх мужчин волонтеров принимали орально дозу 1000 мг азитромицина (пакетик 1 г) по два случая на каждого. В первом случає субьекть! подвергались до- зировке после ночного голодания по крайней мере 12 часов, а в другом случае субьекть! подвергались до- зировке после принятия вьісоко жирной пищи, состоящей из двух яийц, поджаренньйх в одной столовой лож- ке масла, двух полосок бекона, двух кусочков тоста с двумя чайньмми ложками масли двух кружочков желе, восьми унций (226,4 г) цельного жирного молока и 6 унций (169,8 г) измельченного поджаренного картофе- ля. Оральнье дозировки принимались с 240 мл водьі (дваждьі по 60 мл путем орального спринцевания плюс дополнительно 120 мл). Образць крови отбирались до дозирования и спустя 0,25,0,5,1,1,5,2,2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозирования. Концентрация азитромицина в плазме опреде- лялась с применением аналитического метода жидкостной хроматографии вьсокого разрешения. Для каж- дого субьекта в каждом условиий дозирования определялась площадь под кривой, соответствующей зави- симости концентрации лекарства в плазме от времени - для каждого условия питания.

Отношение АсСпищ. - /АОСтгол. использовалось в качестве мерьі влияния пищи на оральную биологи- ческую доступность. Средняя величина АОСпищ. - /АОСтгол. биіла 1,12 с более низким и более вьісоким 9095 уровнями достоверности 0,99 и 1,27.

Пример 8.

Азитромициновье таблетки данного изобретения готовились зффективно 150, 200, 250, 300, 500 и 600 мг. Ядро таблеток готовилось влажнь!м гранулированием всех ингредиентов ядра таблеток (за исклю- чением стеарат магния/натрий лаурилсульфат). Вьісушеннье гранульь смешивались со смазьвающей смесью магний стеарат/натрий лаурилсульфат, после чего следовало таблетирование прессом для изго- товления таблеток. Таблетки покрьівались водньім пленочньім покрьтием, содержащим окрашенньй и/или прозрачньй Ораайгу. Состав таблеток соответствовал составу, описанному в таблице 7.

Пример 9.

Готовятся дополнительнье таблеточньсе составь! азитромицина (250 мг), описанньсе в таблице 8, ко- торье не проявляют отрицательного пищевого зффекта. Разбавитель в зтих составах (двухосновньй фос- фат кальция, безводньйй) может бьїть заменен двухосновньмм фосфатом кальция дигидратом, микрокрис- таллической целлюлозой, лактозой МЕ/ВР/ЕР/Р или другим подходящим разбавителем. Смазьявающее ве- щество в зтих таблетках (магний стеарат/натрий лаурилсульфат, 90/10) может бьіть заменено стеаратом магния/ и/или коллоидной двуокисью кремния или натрий стеарилфумаратом. Магний стеарат и натрий лаурил фумарат обьічно используются в количествах, составляющих от 0,5 до 795 от общего веса таблет- ки. Коллоидная двуокись кремния обьічно используется в количестве 0,1-1905 от общего веса таблетки. Нес- мотря на то, что возможен значительньй разброс в отношений наполнителей, величина отношения фосфа- та кальция к предварительно желатинированному крахмалу должна составлять величину приблизительно 271 или более. Пленочное покрьітие Орайгу не является необходимь!м для получения вьіделения лекарст- венного препарата, не зависящего от принятия пищи, но оно служит для улучшения легкости проглатьва- ния и внешнего вида таблеток, а также для дифференциации интенсивности. Покрьтттие Орайгу может сос- тавлять от 2 до 695 от общего веса таблетки. Могут бьіть полученьї таблетки с другой зффективностью под- держиванием приблизительньїх отношений азитромицин/наполнитель, описанньх в таблице 8, и увеличе- нием или уменьшением общего веса таблетки.

Пример 10.

Готовятся другие 250 мг таблеточньюе составь), которье не вьіявляют отрицательного пищевого зффекта, представленнье в таблицах 9 и 10. В зтих составах в качестве дезинтеграторов используются маийисовьй крахмал, натрий гликолат крахмала и сшитьй поливинилпирролидон. В качестве разбавителей служат двухосновньій фосфат кальция, лактоза МЕ/ВР/ЕР и микрокристаллическая целлюлоза.

В качестве смазьвающего вещества используется магний стеарат/натрий лаурилсульфат. Магний стеарат/натрий лаурилсульфат может бьіть заменен магний стеаратом и/или коллоидной двуокисью крем- ния или натрий с теарилфумаратом. Стеарат магния и натрий стеарилфумарат обьічно используются в ко- личествах, составляющих от 0,5 до 795 от общего веса таблетки. Коллоидная двуокись кремния обьічно ис- пользуется в количестве 0,1-195 от общего веса таблетки. Хотя возможен значительньй разброс, касаю-

щийся отношений наполнителей, отношение разбавитель/дезинтегратор должно составлять приблизитель- но 2:11 или более. Применение пленочного покрьітия Орайгу не является необходимь!м для получения ле- карственного препарата с вьіделением, не зависящим от пищи, но оно служит для улучшения легкости проглатьівания и улучшения внешнего вида таблеток. Покрьттие Орайгу может составлять 2-695 от общего веса таблеток. Таблетки другой зффективности получаются при поддержаниий соответствующих отношений азитромицин/наполнитель, описанньх в таблицах 9 и 10, увеличением или уменьшением общего веса таб- летки. Зти составь! являются иллюстративньми и возможна замена в них на другие дезинтеграторь, раз- бавители и смазьвающие вещества с применением известньх в данной области веществ.

Пример 11.

Бьіл приготовлен состав "Порошка для оральной суспензии", описанньй в таблице 11. Состав не по- казьівает отрицательного пищевого зффекта.

Пример 12.

Азитромициновье составь! "порошка для оральной дисперсии" готовятся в соответствии с составами, проиллюстрированньми в таблицах 12 и 13. Единичная зффективность зтих составов соответствует 600 мг азитромицина/бутьілочку, а используемая зффективность после разбавления водой составляет 40 мг/мл.

Для составления к грамму смеси добавляєтся 0,52 мл водь. 9 мл водь и 16,74 грамма смеси образуют приблизительно 20 мл суспензии. Зти составьї включают 200 мг азитромицина/наполненную бутьілочку.

Перечисленнье " ароматизирующие системь!" легко могут бьіть замененьї другими ароматизирующими ве- ществами, которье придают приятньй вкус и стабильное рН 10 в течение срока использования составлен- ной суспензии (приблизительно 5 дней). Также легко может бьіть заменен краситель. Составь зтого приме- ра являются иллюстративнь!ми, а не ограничивающими изобретение. Зти составь! не проявляют отрица- тельного пищевого зффекта.

Пример 14.

Готовятся следующие составь! единичньїх упаковок азитромицина, которне являются примерньми, но не ограничивающими изобретение. (таблицьї 14 и 15). Ароматизирующие системь! для зтих лекарствен- ньїх форм легко могут бить замененьї любьіми ароматизирующими системами, которне сообщают прият- ньій вкус при растворений пакетика в воде или водном напитке. При растворений в воде или водном напит- ке зти лекарственнье формьї не проявляют отрицательного пищевого зффекта.

Таблица 1

Состав 250 мг азитромициновьїх капсул. Приготовленньх в бельх непрозрачньх замкнутого типа капсулах. 1. Азитромицин' 263,72 2. Лактоза, безводная 149,88 3. Кукурузньйй крахмал, водньй 47,0 4. Стеарат магния/натрий лаурилсульфат (90/10) 9,40 5. Сумма 470,0 "В расчете на общую зффективность 94,895; нестехиометрический гидрат.

Таблица 2

Состав азитромициновьїх капсул. Зтот состав бьл приготовлен в виде сухих грануляций и помещался в Янепрозрачньсе замкнутьсе капсуль!. 1. Дигидрат азитромицина" 262,05 2. Лактоза, безводная 151,55 3. Кукурузньйй крахмал, водньй 47,0 4. Стеарат магния/натрий лаурилсульфат 9,40 5. Сумма 470,0 "Зквивалент 250 мг азитромицина в расчете на общую зффективность 954965.

Таблица З

Состав азитромициновьх таблеток, покрьїтьїх пленкой. Зтот состав бьіл спрессован с образованием 0,262 "х. 0,5312" модифицированньх капсульньх таблеток, сверху вьиігравировано "Ріїгег", снизу имеющих бороздку, и бьіл покрьїт "розовьїм Ораагу".

1. Азитромицин дигидрат" 262,05 58,2 2. Предварительно желатинизированньй крахмал' 27,00 6,0 3. Двухосновньйй фосфат кальция, безводньй 138,84 30,9 4. Натрий кроскармелоза" 9,00 2,0 5. Стеарат магния/натрий лаурилсульфат (90/10) 15,11 2,9 6. Розовьй Орайгу 114 18,00 сон МН НИЖНЯ НН НОЯ без учета покрьтия 450 100 "Зквивалент 250 мг азитромицина в расчете на общую зффективность 95,495. " Крахмал 1600. 7 Ас--0і.

Ж Содержит лактозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, двуокись титана, триацетин и ОЕС Кей Ме 30 алюминиевьій лак.

Таблица 4

Состав азитромициновьїх таблеток, покрьїтьїх пленкой. Обьічнье капсульнье покрьїтье белой пленкой таблетки (0,262" х 0,5312") бьіли спрессовань, а затем покрьїть! "бельім Ораайгу" и "прозрачньїм Орайгу". 1. Азитромицин дигидрат" 262,05 58,2 2. Предварительно желатинизированньй крахмал' 27,00 6,0 3. Двухосновньйй фосфат кальция, безводньй 138,84 30,9 4. Натрий кроскармелоза 7 9,00 2,0 5. Бельій Ораайгуйе 12,825 6. Прозрачньй Ораагувня 0,675 7. Стеарат магния/натрий лаурилсульфат (90/10) 15,11 2,3

Вилити 111110101010100100ю00 (без учета покрьїтия) 450 100 "Зквивалент 250 мг азитромицина в расчете на общую зффективность 95,495. "7 Крахмал 1500. 7оАс-0і-50)1.

Я Содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, двуокись титана, полизтиленгликоль и полисорбат 80.

ТННЕ Содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и полизтиленгликоль.

Таблица 5

Состав азитромицинового "порошка для оральной суспензии". Для растворения зтого состава на г сухого состава добавляется 0,52 мл водь. 1. Азитромицин дигидрат" 838,57 5,0 2. Сахароза 15487,74 92,4 3. Натрий фосфат трехосновньй, безводньй 70,01 0,4 4. Гидроксипропилцеллюлоза (КіисеІ-ЕРЕ) 26,62 0,2 5. Ксантановая смола (Кепйгої) 26,62 0,2 6. РОЕС Веа» 40 0,67 -0,01 7. Вишня вьісушенная распьілением 2 11929 59,94 8. Иск. ванильньй крем 2 11489 133,28 1,87 9. 50 иск. банан Ж 15223 99,96 "В расчете на общую зффективность 95495. " буммарное содержание ингредиентов 7, Ви 9.

Таблица 6

Состав азитромициновой лекарственной формь! "единичная дозированная упаковка".

Зта смесь готовилась и наполнялась в 3,25 "х 4" тонкослойнье пакетики из белой бумаги (алюминия) полизтилена. Для растворения с целью дозирования содержимое пакетика помещалось в 60 мл водьі и хорошо перемешивалось. 1. Азитромицин дигидрат" 1,048 9,5 2. Сахароза 9,707 88,3 3. Трехосновньій фосфат натрия, безводньй 0,088 0,8 4. Коллоидная двуокись кремния 0,055 0,5 5. Вишня, вниісушенная распьілением й 11929 0,038 6. Напьілен. сухой иск. банан Ж 15223 0,064 0,9 11,00 " Зквивалент 1 г азитромицина в расчете на общую зффективность 95,495 для дигидрата азитромици- на.

Таблица 7

Примерь составов азитромициновьїх таблеток, которне не вніявляют пищевого зффекта.

Вес, мг/таблетку (95)

Компонент ть

Азитромицин дигидрат 157,23 | 209,613 | 262,05 314,46 524,10 628,93 58,2

Предварительно желатинизи- рованньй крахмал' 16,20 21,60 27,00 32,40 54,00 64,80 6,0

Двухосновньй фосфат каль- ция, безводньй 83,305 111,01 138,84 166,61 277,68 333,21 30,9

Натрий кроскарамелоза ж 5,400 7,200 9,00 10,80 18,00 21,60 2,0

Стеарат магния/натрий лау- рилсульфат (90/10) 7,865 10,486 13,11 15,73 26,22 31,46 2,9

Орадгу? 8,1 10,8 13,5 16,2 27,0 32,4 -

Всего: 278,1 370,8 463,5 556,2 927,0 11224 (без учета покрьтия) 270,0 360,0 450,0 540,0 900,0 1090,0 100 "В расчете на теоретическую зффективность 95,495. " Крахмал 1500.

Ж Например Ас-0і-501. е Гидроксипропилметилцеллюлоза и соответствующий пластификатор, вспомогательнье вещества для пленочного покрьттия, вещество для придания непрозрачности и лаки.

Таблица 8

Примерь составов азитромициновьїх таблеток (250 мг), которье не показьивают отрицательного пищевого зффекта.

Вес, мг/таблетку (90)

Азитромицин дигидрат" 262,05 58.2 262,05 58.2 262,05 582

Предварительно желатинизированньй крахмал 50,0 11,1 13,9 З 50,0 11,1

Двухосновньій фосфат кальция, безводньій | 115,84 25,8 140,94 31,3 104,84 23,3

Натрий кроскарамелоза 9,0 2,0 20,0 4,5 20,0 4,5

Стеарат магния/натрий лаурилсульфат 13,11 2,9 13,11 2,9 13,11 2,9

Ораау 2 13,5 - 13,5 - 13,5 -

Всего: 463,5 463,5 463,5 (без учета покрьтия) 450 100 450 100 450 100 е Гидроксипропилметилцеллюлоза и соответствующие пластификаторь, вспомогательнье вещества для пленочного покрьїтия, вещества для придания непрозрачности и лаки.

Таблица 9

Составь азитромициновьїх таблеток, которне не вьіявляют отрицательного пищевого зффекта.

Вес, мг/таблетку (90)

Азитромицин дигидрат" 262,05 58.2 262,05 582 262,05 582

Маийсовьй крахмал' 13,9 З 27,0 6,0 50,0 11

Двухосновньй фосфат кальция или 151,94 33,8 138,84 30,9 115,84 25,8

Лактоза МЕ/ВР/ЕР/ІР или

Микрокристаллическая целлюлоза

Натрий гликолят крахмала 2 или 9,0 2,0 9,0 2,0 9,0 2,0

Сшитьй поливинилпирролидон ЯН

Стеарат магния/натрий лаурилсульфат 13,11 2,9 13,11 2,9 13,11 2,9

Орадгу? 13,5 - 13,5 - 13,5 -

Всего: 463,5 463,5 463,5 (без учета покрьтия) 450 100 450 100 450 100 т Зквивалент 250 мг азитромицина. " Назьваемьїйй также крахмал МЕ или кукурузньй крахмал. " Безводньй или дигидрат.

Я например, Ехріога! или Рііто/еї.

ЖЕ Например, РМР - ХІ. от Іпіегпайопаї! 5ресіаїйу Ргодисів Іпс. е Гидроксипропилметилцеллюлоза и соответствующие пластификаторь, вспомогательнье вещества для пленочного покрьттия, вещества для придания непрозрачности и лаки.

Таблица 10

Примерь составов азитромициновьїх таблеток, которне не вніявляют отрицательного пищевого зффекта

Азитромицин дигидрат" 262,05 58.2 262,05 582 262,05 582

Маийсовьй крахмал" 13,9 З 27,0 6,0 27,0 6,0

Двухосновньй фосфат кальция"" или 140,94 31,3 144,84 32,2 127,84 28,4

Лактоза МЕ/ВР/ЕР/ІР или

Микрокристаллическая целлюлоза

Натрий гликолят крахмала 2 или 20,0 4,5 3,0 0,7 20,0 4,5

Сшитьй поливинилпирролидон ЯН

Стеарат магния/натрий лаурилсульфат 13,11 2,9 13,11 2,9 13,11 2,9

Орадгу? 13,5 - 13,5 - 13,5 -

Всего: 463,5 463,5 463,5 (без учета покрьтия) 450 100 450 100 450 100 т Зквивалент 250 мг. азитромицина. х Назьіваемьй также крахмал МЕ или кукурузньйй крахмал. "х Безводньй или дигидрат.

Ж Например, Ехріоїгар или Ргіто)еі.

ЖЕ Например, РМР - ХІ. от Іпіегпайопаї! 5ресіаійу Ргодисів Іпс. еФГидроксипропилметилцеллюлоза и соответствующие пластификаторьі, вспомогательнье вещества для пленочного покрьттия, вещества для придания непрозрачности и лаки.

Таблица 11

Дигидрат азитромицина 47,97 4,8

Сахароза МЕ 579,71 58,0

Сорбит, кристаллический, порошок, МЕ/СС 289,86 29,0

Натрий карбонат, безводньй, МЕ 18,84 1,9

Натрий бензоат, МЕ/ГОС 4,35 0,4

Порошок смоль! трагакант 14,49 14

Двуокись титана О5Р 14,49 14

Коллоидная двуокись кремния МЕ 1,45 01

Аминоуксусная кислота (глицин) ОБР 5,80 0,6

Иск. клубника вьисушенная распьілением 2 22653 15,26 2,3

Тропический яблочньїйй пунш 2 26508 7,73 2,3

Настой перечной мять! сухого напьіления Ж 15634 0,15 2,3

Всего: 1000,00 100

Таблица 12

Примерь составов азитромицинового "порошка для оральной суспензии"

Вес, мг/бутьілочку (90)

00000000 Ге ж |меу| з |меу| з

Азитромицин дигидрат 838,57 5,0 838,57 5,0 838,57 5,0

Сахароза МЕ 15487,74| 92,4 |15370,54| 91,7 |15487,74| 924

Трехосновньйй фосфат натрия, безводньй 70,01 0,4 70,01 0,4 70,01 0,4

Гидроксипропилцеллюлозаа 26,62 02 26,62 0,2 (9) (9)

Ксантанановая смола 26,62 02 26,62 0,2 (0) (0)

Натрий карбоксиметилцеллюлозаа (9) (9) (9) (9) 53,24 0,4

Коллоидная двуокись кремния (9) (9) 16,74 0,1 (9) (9)

Глицин (9) (9) 100,46 0,6 (9) (0)

Иск. вишня, вниісушенная распьлением й 11929| 59,94 1,8 59,94 1,8 59,94 1,8

Иск. ванильньй крем Ж 11489 133,28 1,8 133,28 1,8 133,28 1,8

Иск. банан, висушенньй распьілением Я 15223| 99,96 1,8 99,96 1,8 99,96 1,8

Окраш. вещество РО 4. С Кеа й 40 0,67 -0,01 0,67 -0,01 0,67 -0,01

Всего 16743,41 100 16743,41 100 16743,41| 100

Таблица 13

Примерь составов азитромицинового "порошка для оральной суспензии"

Вес, мг/бутьілочку (90)

Азитромицин дигидрат 838,57 5,0 838,57 5,0 838,57 5,0

Сорбит 15138,55| Щ 90,4 7743,87 46,2 7656,37 | 45,7

Сахароза МЕ (9) (9) 7743,87 462 7656,37 | 45,7

Карбонат натрия, безводньй МЕ 302,00 1,8 (9) (9) 150,00 0,9

Трехосновньйй фосфат натрия, безводньй (9) (9) 70,01 0,4 35,00 0,2

Гидроксипропилцеллюлозаа (9) (9) 26,62 0,2 17,75 0,1

Ксантанановая смола (9) (9) 26,62 0,2 17,75 0,1

Натрий карбоксиметилцеллюлоза 53,24 0,3 (9) (9) 17,75 0,1

Коллоидная двуокись кремния 16,74 01 (9) (9) 10,00 0,1

Глицин 100,46 0,6 (9) (9) 50,00 0,3

Иск. вишня, вниісушенная распьілением 2 11929 59,94 1,8 59,94 1,8 59,94 1,8

Иск. ванильньй крем 2 11489 133,28 1,8 133,28 1,8 133,28 1,8

Иск. банан, вниісушенньй распьілением 2 15223 99,96 1,8 99,96 1,8 99,96 1,8

Окраш. вещество РО 45. С Кей 2 40 0,67 -0,01 0,67 -0,01 0,67 -0,01

Всего 16743,41 100 16743,41 100 16743,41| 100

Таблица 14

Образць составов единичньїх лекарственньїх упаковок

Азитромицин дигидрат 1,048 9,6 1,048 9,3 1,048 16,7

Сахароза МЕ 9,707 88,9 9,707 86,1 5,0 79,5

Сорбит (9) (9) (9) (0) (0) (0)

Трехосновньйй фосфат натрия, безводньй 0,04 0,4 0,2 1,8 0,088 1,4

Карбонат натрия, безводньй (9) (9) (9) (9) (0) (0)

Глицин (9) (9) (9) (0) (0) (0)

Коллоидная двуокись кремния 0,022 02 0,22 2,0 0,055 0,8

Иск. вишня, вниісушенная распьілением 2 11929 0,038 0,9 0,038 0,8 0,038 1,6

Иск. банан, вниісушенньй распьілением 2 15223 0,064 0,9 0,064 0,8 0,064 1,6

Всего 10,919 100 11,277 100 6,293 100

Таблица 15

Примерь составов единичньїх лекарственньїх упаковок

Азитромицин дигидрат 1,048 9,5 1,048 9,5 1,048 9,5

Сахароза (9) (9) 4,85 441 4,85 441

Сорбит 9,707 88,2 4,85 441 4,85 441

Трехосновньйй фосфат натрия, безводньй 0,088 0,9 0,088 0,9 0,044 0,5

Карбонат натрия, безводньй (9) (9) (9) (9) 0,022 0,2

Глицин (9) (9) (9) (9) 0,022 0,2

Коллоидная двуокись кремния 0,055 0,5 0,055 0,5 0,055 0,5

Иск. вишня, вниісушенная распьілением 2 11929 0,038 0,9 0,038 0,9 0,038 0,9

Иск. банан, вниісушенньй распьілением 2 15223 0,064 0,9 0,064 0,9 0,064 0,9

Всего 11,000 100 10,993 100 10,993 100

Тираж 50 екз.

Відкрите акціонерне товариство «Патент»

Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03