HUT75244A - Pharmaceutical composition containing azithromycin - Google Patents

Description

DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA KFT. Budapest

Azitromicint tartalmazó gyógyszerkészítmény
PFIZER Incl., New '	York, New York,	US
Feltalálók:
CURATOLO William J	., Niantic,	Connecticut,	US
FOULDS George H.,	Waterford,	Connecticut,	US
FRIEDMAN Hylar L.,	Brattleboro,	Vermont,	US
A bejelentés napja	: 1995. 04. 27.
Elsőbbsége:	1994. 04. 29.	(08/235,069)	US

81091-4185A/SL

A találmány azitromicin dózisformájára vonatkozik, és kiterjed mikrobiális fertőzések kezelésére, amelynek során humán vagy állati betegnek táplálkozás közben azitromicint adagolunk.

Az azitromicin a 9a-aza-9a-metil-9-dezoxi-9a-homoeritro micin A generikus neve, amely széles spektrumú antimikrobiá lis vegyület, amely az eritromicin A-ból származik. Az árit romicint egymástól függetlenül ismerteti az US 4 474 768 és az US 4 517 359 számú irat. Ezek az iratok leírják, hogy az aritromicin és egyes származékai antibakteriális hatással rendelkeznek, és ennek megfelelően antibiotikumként alkalmazhatók.

Általánosan ismert, hogy bármely terápiás hatóanyag fel szívódása és biológiai alkalmazhatósága számos faktortól függ orális adagolás esetén. Ilyen faktor például táplálék jelenléte a gasztrointesztinális traktusban, mivel a hatóanyag tartózkodási ideje ebben a szakaszban általában lénye gesen hosszabb táplálék jelenlétében, mint kiéheztetett állapotban. Ha a hatóanyag biológiai alkalmazhatóságát egy bizonyos ponton túl befolyásolja a táplálék jelenléte a gasztrointesztinális traktusban, akkor azt mondjuk, hogy a hatóanyag táplálékhatással rendelkezik. A táplálékhatások fontosak abból a szempontból, hogy ha egy hatóanyag káros táplálákhatással rendelkezik, akkor adagolása veszélyes olyan betegnél, aki nem rég evett. A veszély abból a lehetőségből származik, hogy a véráramba történő felszívódás károsan befolyásolódik abból a szempontból, hogy a betegnél a nem kielégítő felszívódás miatt visszamarad az az állapot, ami miatt a hatóanyagot adagolták.

A hatóanyag biológiai alkalmazhatóságát más faktorok is befolyásolják, ezekre példaként említhetők a következők:

(1) A biológiai alkalmazhatóságot befolyásolja az alkalmazott dózisforma. így például a tabletta vagy kapszula gasztrointesztinális tartózkodási ideje lényegesen hosszabb, mint szuszpenzió esetén, és a különbség attól függően változhat, hogy a kezelt beteg evett-e vagy éhes.

(2) A bél pH-értéke a táplálék utáni és a kiürült állapot között a táplálék mennyiségétől függően változik, és a bomlás szempontjából pH-érzékeny hatóanyagot ez károsan befolyásolhatja.

(3) A májnak a felszívódott hatóanyagot lebontó képessége (úgynevezett első fokozatú metabolizmus) az elfogyasztott táplálék típusától függően változhat, így például, bizonyos zöldségek (így kelbimbó) egyes hatóanyagok első fokozatú métábólizmusát stimulálják, másokét nem. A grapefruit-lé pedig gátolja egyes hatóanyagok első fokozatú metabolizmusát.

(4) Az epehólyagból a táplálék emésztése során a vékonybélbe felszabaduló epe képes arra, hogy egyes rosszul oldódó hatóanyagot szolubilizáljon, és így növelje ezek biológiai alkalmazhatóságát.

Egy adott hatóanyag felszívódását és biológiai alkalmazhatóságát más faktorok is befolyásolják, és az abszorpció • ,1 növelhető és csökkenthető. A további faktorokra példaként említhető a pH-tól függő oldékonyság, helyspecifikus intesztinális áthatolási mérték, az emésztő enzimekkel szemben mutatott instabilitás, az első fokozatú métábólizmusra való érzékenység és a bélbaktériumokkal szemben mutatott instabilitás. A biológiai alkalmazhatóságot befolyásoló faktorok nagy száma miatt erre vonatkozó vizsgálatok nélkül általában nem lehet megjósolni, hogy egy adott hatóanyag rendelkezik-e táplálékhatással. Toothaker és Welling (Ann. Rév. Pharmacol. Toxicol. 173-99 (1980)) olyan hatóanyagokat sorolnak fel, amelyek felszívódását késlelteti a táplálék jelenléte (cefalexin, cefaklór, metronidazol, aszpirin, alklofenak, indoprofén, digoxin és cimetidin), amelyek felszívódását táplálék nem befolyásolja (ambicillin, eritromicin esztolát, szpiramicin, propil-tio-uracil, oxazepám, és bendroflumetiazid), és amelyek felszívódását fokozza táplálék jelenléte (eritromicin, etil-szukcinát, nitrofurantoin, 8-metox-szálén, propanolol, metoprolol, dikoumarol, diazepám, hidroklorotiazid).

További példaként említhető, hogy pillanatnyilag nincs egyértelmű vagy határozott bizonyíték arra, hogy egy tabletta kisebb táplálékhatással rendelkezik, mint a kapszula, vagy fordítva. Toothaker és Welling beszámolnak olyan vizsgálatokról, amelyek bemutatják, hogy az eritromicin-sztearát, aszpirin, nafcillin és szotalol tabletta formájában a táplálék hatására kevésbé szívódik fel.

Az azitromicin esetén legalább egy (kiadatlan) vizsgálat igazolja, hogy az azitromicin felszívódását károsan befolyásolja, ha a beteg előtte étkezett, és ebből azt a következtetést vonták le, hogy az azitromicin kapszula formája úgynevezett káros táplálékhatással rendelkezik. Ennek megfelelően, azokban az országokban, ahol az azitromicint humán betegek kezelésére forgalmazzák, a terméket olyan speciális utasítással árusítják, hogy csak éhgyomorra adagolható, vagyis legalább egy órával étkezés előtt vagy 2 órával étkezés után.

Hasznos lenne, ha az azitromicin közvetlen étkezés után is adagolható lenne, és létezne olyan dózisforma, amely akár étkezés után, akár éhgyomorra adagolható.

A találmány olyan orális dózisformájú azitromicinre vonatkozik, amely humán és állati betegnek étkezés után adagolható, és amely káros táplálékhatástól mentes, ahol ki van zárva minden olyan dózisforma, amely jelentős mennyiségű alkáliföldfém-oxidot vagy -hidroxidot tartalmaz. A dózisforma esetén az étkezés után mért AUC érték (AUC^t) és az éhgyomornál mért AUC érték (AUCgg) arányának átlaga legalább 0,80, és a 90 %-os bizalmi határ legalább 0,75, ahol az AUCét/AUCég arányt és a 90 %-os bizalmi határt később definiáljuk.

A találmány tárgya tehát olyan speciális orális azitromicin dózisforma, amely káros táplálékhatástól mentes. A dózisforma azitromicint és farmakológiailag alkalmazható hordozóanyagot tartalmaz, amit később részletesen ismertetünk.

A dózisforma lehet tabletta (így lenyelhető tabletta és rágótabletta), dózisegységcsomag, a dózisegységcsomagból előállított szuszpenzió, orális szuszpenzióhoz alkalmas por vagy maga az orális szuszpenzió. Megjegyezzük, hogy a dózisegységcsomag általában olyan formában van, hogy az előírások szerint visszaalakítva szuszpenziót képez, bár a szuszpenzió/oldat arány egy sor faktortól, így a pH-értéktől függ. A szuszpenzió kifejezés ezért kiterjed az olyan folyadékokra is, amelyek az azitromicint részben szuszpendált és részben oldott állapotban, valamint teljesen oldott állapotban tartalmazzák.

A találmány tárgya továbbá eljárás mikrobiális fertőzés kezelésére humán vagy állati betegnél, amelynek során a betegnek étkezés után antimikrobiálisan hatékony mennyiségben azitromicint adagolunk káros táplálékhatástól lényegében mentes orális dózis formájában. Az alkalmazott dózisforma átlagos AUCg^/AUCgg értéke legalább 0,8, 90 %-os bizalmi határértéke legalább 0,75.

A leírásban és az igénypontokban az étkezés után kifejezés azt jelenti, hogy a kezelt humán vagy állati beteg tetszőleges táplálékot fogyaszt az adagolás előtt 1 órán belül vagy az adagolás után 2 órán belül.

A találmány tárgya továbbá olyan csomagolt gyógyszerkészítmény, amely egy tartóedényből, ebben elhelyezett, orális dózisformájű azitromicinből, amely káros táplálékhatástól mentes, és ehhez illeszkedő írásos anyagból áll, amely ismerteti, hogy a dózisforma élelmiszerrel vagy élelmiszer nélkül bevehető.

Megjegyezzük, hogy az orális szuszpenzióhoz és dózisegységcsomaghoz alkalmas port közvetlenül természetesen nem adagoljuk a betegnek, hanem megfelelő hordozóval visszaalakítjuk. A találmány szerinti dózisforma értelmezése kiterjed ezekre a kifejezésekre.

A kapszula, mint dózisforma, nem képezi a találmány részét.

A találmány értelmében az azitromicin adagolható önmagában vagy más terápiás szerrel kombinálva.

A táplálékhatás kimutatható és mérhető például Toothaker és Welling idézett müve szerint, amelynek során az azitromicin szérumkoncentrációját (például gg/ml egységben kifejezve) az Y-tengelyen az idő függvényében (X-tengely) ábrázoljuk, és meghatározzuk a kapott görbe alatti területet (AUC) . Az AUC érték általában a vizsgált csoport valamennyi tagjánál felvett értéket reprezentálja, és ezért átlagértéknek tekinthető. Az étkezés után kezelt csoportnál kapott görbe alatti területet (AUCgt) az éhgyomorra kezelt csoport esetén kapott görbe alatti területhez (AUCgg) viszonyítva meghatározhatjuk, hogy az adott hatóanyag rendelkezik-e káros táplálékhatással vagy nem.

A találmány szempontjából, és elsősorban az azitromicin dózisformájára vonatkoztatva, az azitromicin dózisformája akkor rendelkezik káros táplálékhatással, ha étkezés után és éhgyomorra adagolva az AUCét/AUC^g arány kisebb, mint 0,80 és/vagy a 90 %-os bizalmi határérték ennél az aránynál kisebb, mint 0,75.

Ennek megfelelően, a káros táplálékhatástól mentes azitromicin dózisforma esetén az AUCg_t/^AUCég arány legalább 0,80, és a 90 %-os bizalmi határérték erre az értékre legalább 0,75. Az átlag AUC£_t/AUCég arány bármely, 0,80 feletti érték lehet, és az oltalmi körhöz tartozik, de felső határa előnyöen 1,25, míg a 90 %-os bizalmi határérték felső határa 1,40 vagy ennél kisebb.

Az étkezés után mért AUC^t érték meghatározásához a vizsgálati csoportnak az amerikai Food and Drug Administration által elfogadott standard, nagy zsírtartalmú reggelit adjuk egy 20 perces perióduson belül, majd lényegében közvetlen ezután lenyeletjük a vizsgált dózisformát. Az standard, nagy zsírtartalmú reggeli összetétele például egy kanál vajon megsütött két tojás, két csík szalonna, 187 g vagdalt barna krumpli, két darab pirítós két teáskanál vajjal és két adag lekvárral, valamint 250 g tej. Ez a standard, nagy zsírtartalmú reggeli mintegy 964 kalóriát tartalmaz, 54 %-a zsír (58 g) és 12 %-a fehérje a Nutritive Value of Foods, U.S. Department of Agriculture Home and Garden Bulletin, 72. szerint számolva. További étel is fogyasztható a 20 perces perióduson belül, ez a vizsgálati alany minősítését nem befolyásolja. Az éhgyomornál mért AUCgg· érték meghatározásához a vizsgált beteg legalább 8 órán keresztül, általában egy éjszakán keresztül nem eszik a dózisforma adagolása előtt.

Az AUC^_t/AUCgg arány 90 %-os bizalmi határértékét az étkezés után vagy éhgyomorra vizsgált csoportnál a Schuirmán-féle két egyoldalú vizsgálati eljárással határozzuk meg.

A logaritmikusán transzformált AUC értékeket a változók két periódúsú, kétkezeléses keresztmetszeti mintáján alapuló analízisével analizáljuk. Az analízist Statistical Analysis System (SAS) számítógépes program (SAS Institute, Cary,

North Carolina, USA) segítségével analizáljuk. A SAS programban PROC GLM-ként hivatkozott SAS eljárást használjuk a sorrend meghatározására, a sorrenden belül a személy meghatározására, a periódus meghatározására és a kezelés (étkezés után vagy éhgyomorra) meghatározására. A sorrend hatását a [sorrenden belüli egyed] négyzetes középérték segítségével hibahatárként vizsgáljuk a változók analíziséből (ANOVA). Az összes többi hatást a maradék hibával (hiba négyzetes középértéke) szemben vizsgáljuk az ANOVA-ból. A SAS LSMEANS utasítását használjuk a legkisebb négyzetes középérték, a standard hiba és kovariánsok kiszámításához. Ezeket használjuk a kezelési átlagok közötti illesztett különbségek és a különbséghez tartozó standard hiba (logaritmikusán transzformált) megbecsüléséhez.

A kétutas kereszteződő mintához 90 %-os bizalmi intervallumot állítunk elő a becsült értékek alapján, amelyhez a különbség és a különbséghez tartozó standard hiba összegét (vagy különbségét) megszorozzuk a szabadsági fokok (2. mintaméret kétszerese) T-eloszlásának 95 %-ával. Az arány megfelelő bizalmi értékének kiszámításához a határértékek antilogaritmikus értékét vesszük.

Meglepőnek minősül az a tény, hogy a találmány szerinti dózisforma nem rendelkezik káros táplálékhatással, mivel az azitromicin alacsony (savas) pH-értéken, vagyis a gyomorsav által beállított pH-értéken instabil. Kimutattuk, hogy az a zitromicin a gyomorsav hatására, vagyis savas pH-η elbomlik Ezért a hatásmechanizmus megmagyarázása nélkül meglepőnek minősül, hogy a gasztrointesztinális traktusban jelentkező gyors szétesés fontos a találmány szempontjából.

A 07/922 262 számon 1992. július 30-án bejelentett USA-beli szabadalmi bejelentés keserő gyógyszerhatóanyagoknál, így azalid antibiotikumoknál használható ízelfedő készítményt ismertet, amely ízelfedő komponensként bázikus vegyületeket, így alkálifém-oxidot vagy alkálifém-hidroxidot tar talmaz. A találmány szerinti készítmény, ha egyáltalán tartalmaz alkálifém-oxidot vagy -hidroxidot, az ízelfedő komponensből az íz elfedéséhez szükséges mennyiségnél kevesebbet tartalmaz. A találmány szerinti készítmény ezért előnyösen legfeljebb mintegy 1 % alkáliföldfém-oxidot vagy -hidroxidot tartalmaz, vagy előnyösen teljesen mentes az ízelfedő komponensktől.

Az azitromicin mennyisége a találmány szerinti készítményben általában mintegy 25 mg és 3 g közötti, előnyösen 250 mg és 2 g közötti humán beteg kezeléséhez. Az állatgyógyászatban alkalmazott dózisformánál a mennyiség meghaladhatja ezeket a határokat a kezelt állat, például ló méretétől és más faktoroktól függően. Az azitromicin alkalmazható farmakológiailag használható só formában, valamint vízmentes vagy hidratált formában. Az azitromicin előnyösen dihidrát formájában van jelen, például az EP 0 298 650 számú iratban ismertetett módon.

Annak meghatározásához, hogy egy adott azitromicin dózisforma rendelkezik-e káros táplálékhatással, a legelőnyösebben úgy járunk el, hogy a dózisformát in vivő körülmények között vizsgáljuk egy adott csoporton étkezés után és éhgyomorra adagolva, az idő függvényében meghatározzuk az aritromicin szérum (vagy plazma) szintjét, a szérum (vagy plazma) azitromicin koncentrációját az idő függvényében ábrázoljuk minden vizsgálati egyednél (étkezés után vagy éhgyomorra) , meghatározzuk a görbe alatti területet (előnyösen például egyszerű integrálással) , végül meghatározzuk, hogy az AUCét/^AUCég arány átlaga meghaladja-e a 0,80 értéket, és a 90 %-os bizalmi határérték egyenlő vagy meghaladja a 0,75 értéket.

A találmány szerinti azitromicin dózisforma nem rendelkezik táplálékhatással, mivel az azitromicint a gasztrointesztinális traktusban oldódó formában szolgáltatja lényegében közvetlenül a lenyelés után (szuszpenzió) vagy gyorsan szétesik a lenyelés után (tabletta), és a felszabadult azitromicin gyorsan oldódik. Anélkül, hogy kötnénk magunkat az elmélethez, feltehető, hogy ha egy azitromicin dózisforma az azitromicint közvetlenül a lenyelés után a gasztrointesztinális rendszerben oldódó formában vagy a lenyelést követő meghatározott időn belül oldódó formában szolgáltatja, akkor az aritromicin olyan arányban szívódik fel a véráramba, amely lényegében mentes a káros táplálékhatástól. A

- 12 megfelelő mértékű felszívódáshoz szükséges, hogy a dózisforma olyan mértékben szabadítsa fel az aritromicint, hogy annak legalább mintegy 90 %-a a lenyelést követő mintegy 30 percen belül, előnyösen mintegy 15 percen belül feloldódjon. Az azitromicint tartalmazó nem-kapszula dózisforma az oltalmi körbe tartozik, amennyiben kielégíti az ismertetett in vitro oldódási követelményeket. A találmány szerinti azitromicin dózisforma esetén az azitromicin legalább mintegy 90 %-a mintegy 30 percen belül, előnyösen 15 percen belül oldódik, ha 200 mg azitromicinnek megfelelő mennyiségű dózisformát az USP 711 számú vizsgálatával mérünk egy USP 2 oldódásvizsgáló berendezésben legalább a következőkkel azonos szigorúságé körülmények között: 900 ml mintegy 0,1 mól/1 dibázikus nárium-foszfát puffer, pH = 6,0, 37 ’C hőmérséklet, 100 fordulat/perc sebességgel forgó keverő. A vizsgálatot az US Pharmacopaea XXII, 1578-1579. ismerteti.

Az oltalmi körbe tartoznak az olyan dózisformák is, amelyek szigorúbb körülmények között (kevesebb térfogatú puffer, nagyobb mennyiségű dózisforma, alacsonyabb hőmérséklet, nagyobb pH-érték, kisebb keverési sebesség) megfelelnek a fenti vizsgálatnak. Ide tartoznak a vizsgálat különböző módosításai is. Feltételezzük, hogy egy adott azitromicin dózisforma fenti in vitro vizsgálatban mutatott oldódási ideje jelzi a dózisforma gasztrointesztinális traktusban mutatott oldódási idejét. Ezt támasztja alá a következő gondolatmenet :

Általános megfigyelés, hogy egy dózisforma in vitro oldódási rátája nagyságrendi korrelációt mutat az in vivő oldódással, elsősorban egyes dózisformáknál, így tablettáknál, amelyek összetétele szisztematikusan változik. így az in vitro oldódás fontos szerepet játszik a dózisforma minőségellenőrzésében. Nem feltétlenül igaz az, hogy az in vitro oldódási ráta pontosan azonos az in vivő oldódási rátával.

Ez nem meglepő, mivel az in vitro oldódási vizsgálatban alkalmazott mesterséges körülmények (az edény geometriája, keverési sebesség, keverési módszer és hasonlók) nem teljesen azonosak a gasztrointesztinális traktusban található körülményekkel.

Különböző típusú dózisformák, például kapszula és tabletta összehasonlításakor az in vitro oldódási ráta durván megegyezik az in vivő oldódási rátával. Kis mértékben eltér azonban a kapszula és a tabletta szétesési mechanizmusa. Kapszula esetében a zselatinhéjnak legalább részlegesen oldódnia kell a bezárt hatóanyag teljes oldódása előtt, és a kapszulahéj először általában a kapszula végén oldódik, és később a kapszula közepén. A tabletta viszont homogén módon esik szét. Ennek megfelelően kismértékű eltérés észlelhető az in vitro/in vivő oldódási összefüggésben a kapszula és tabletta összehasonlításakor. így például a hasonló in vitro oldódási rátát mutató kapszula és tabletta kismértékű eltérést mutathat az in vivő oldódási rátában. Az ilyen kismértékű különbségek orálisan adagolt hatóanyag szisztémiás biológiai alkalmazhatóságára általában nem gyakorolt terápiásán jelentős hatást, de léteznek olyan szituációk, amikor ·* ·· • · «··· J

- 14 szignifikáns hatás jelentkezhet. így például, ha a hatóanyag potenciálisan káros táplálékhatással rendelkezik, akkor a hasonló in vitro oldódási rátát mutató hatóanyagot tartalmazó kapszula és tabletta jelentős különbséget eredményezhet abból a szempontból, hogy az orálisan adagolt dózisforma okoz-e káros táplálékhatást. A gyakorlatban ilyet figyeltek meg az azitromicin esetén, mint ezt a mellékelt példák igazolják.

Az ismertetett in vitro oldódási vizsgálathoz az aritromicint HPLC analízissel vizsgáljuk 5 μτη-es alumínium-oxid alapú szénhidrogén gömbszemcsés kromatográfiás oszlop (15 x x 0,4 cm) és 5 μπτ-es alumínium-oxid alapú szénhidrogén gömbszemcsés előoszlop (5 x 0,4 cm)(mindkettő beszerezhető: ES Industries, Marlton, NJ, USA) alkalmazásával. A mobil fázis 71 % foszfát puffer/29 % acetonitril (pH = 11) , a detektálást elektrokémiailag végezzük (például Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN, USA: LC-4B amperometriás detektor kettős sorozatú üvegkarbon elektróddal).

Az in vivő táplálékhatás vizsgálatához a szérum azitromicint HPLC vizsgálattal mérjük R.M. Shepard és munkatársai módszerével (J. Chromatog. Biomed. Appl. 565. 321-337 (1991)), amelyhez amperometriás elektrokémiai detektálást alkalmazunk. Használható minden olyan mérési módszer, így biológiai vizsgálat, amely ekvivalens eredményt biztosít.

A találmány szerinti tabletta kötelező komponensként azitromicint és szétesést elősegítő szert tartalmaz. Szétesést elősegítő szerként használható például keményítő, elő4 ···· « •·· «· ··· * • · *·

- 15 zselatinozott keményítő, nátrium-keményítő glikolá, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, keresztkötéses nátrium-karboxi-metil -cellulóz (nátrium-kroszkarmellóz, keresztkötéses keményítő, például Ac-Di-Sol, FMC Corp. Philadelphia, PA, USA) , agyag (például magnézium-aluminium-szilikát), mikrokristályos cellulóz (például Avicel, FMC Corp. vagy Emcocel, Medell Corp, Carmel, NY, USA), algimát, gumi, felületaktív anyag, habzó keverék, hidratált alumínium-szilikát, keresztkőtéses poli(vinil-pirrolidon) (például PVP-XL, International Specialty Products, USA) és más ismert adalékanyag. Azitromicin tablettánál szétesést elősegítő szerként előnyösen alkalmazható a nátrium-kroszkarmellóz (Ac-Di-Sol), nátrium-keményítő-glikolát (például Primojel, Avebe, Union, NJ, USA, valamint Generichem, Little Falls, NJ, USA és Explotab, Mendell Corp.), mikrokristályos cellulóz (Avicel) és keresztkötéses poli(vinil-pirrolidon) (PVP-XL). A találmány szerinti azitromicin tabletta az azitromicin mellett 1-25 tömeg%, előnyösen 3-15 tömeg% szétesést elősegítő szert tartalmaz. így például, egy 463,5 mg-os tabletta (250 mg aktív azitromicin) 9 mg nátrium-kroszkarmellózt és 27 mg előzselatinozott keményítőt tartalmaz.

A hatóanyagként szolgáló azitromicin és a szétesést elősegítő szer mellett a találány szerinti tabletta további komponensként a szokásos adalékanyagokat tartalmazhatja a pontos összetételtől függően. Ezekre példaként említhetők a kötőanyagok, ízesítőanyagok, pufferek, higítóanyagok, színezékek, kenőanyagok, édesítőszerek és vastagítószerek. E- 16 gyes komponensek többszörös funkcióval rendelkezhetnek, így például egyidejűleg szolgálnak kötőanyagként és szétesést elősegítő szerként.

A kötőanyagokra példaként említhető az akácia, cellulóz-származékok (így metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz és hidroxi-etil-cellulóz), zselatin, glükóz, dextróz, xilitol, polimetakrilát, poli(vinil-pirrolidon), keményítő paszta, szaccharóz, szorbitol, elŐzselatinozott keményítő, tragakantgumi, alginsav és sói, így nátrium-alginát, magnézium-aluminium-szilikát, polietilén-glikol, guárgumi és bentonit. Az azitromicin tablettánál kötőanyagként előnyösen alkalmazható az elŐzselatinozott keményítő (például Starch 1500, Colorcon Inc., West Point, PA, USA).

Izesítőanyagként alkalmazhatók például szintetikus ízesítő olajok és Ízesítő aromások, és/vagy természetes olajok, növényi levelek, virágok és gyümölcsök extraktumai, és ezek elegyei. Példaként említhető a cinnamonolaj, gauldériaolaj, mentaolaj, szegfüszegolaj, magnóliaolaj, ánizsolaj, eukaliptuszolaj, kakukkfüolaj, cédruslevélolaj, szerecsendióolaj , zsályolaj, keserümandulaolaj és kassziaolaj. Alkalmazhatók továbbá a vanília, citrusolaj, így citromolaj, narancsolaj, szőlőolaj, zöldcitromolaj és grapefruitolaj, valamint gyümölcs esszenciák, így alma, banán, őszibarack, körte, eper, málna, cseresznye, szilva, ananász, valamint sárgabarack esszencia. Az Ízesítőszer mennyisége különböző faktoroktól, így a kívánt organoleptikus hatástól függ. Az ízesítőszer mennyisége általában 0,5-3,0 tőmeg% a tabletta össz tömegére vonatkoztatva.

Töltőanyagként vagy higítóanyagként különböző anyagok alkalmazhatók. Példaként említhető a permetezve szárított vagy vízmentes laktóz, szacharóz, dextróz, mannitol, szorbitol, keményítő (például Sarch 1500), cellulóz (például mikrokristályos cellulóz, Avicel) , dihidratált vagy vízmentes dibázikus kalcium-foszfát (például Emcompress, Mendell, valamint A-Tab és Di-Tab, Rhone-Poulenc, Inc., Monmouth, Junction, NJ, USA), kalcium-karbonát, kalcium-szulfát és más ismert anyagok.

Bizonyos dózisformák előállításánál további komponensként alkalmazható csúsztatószer, amit általánosan használunk tabletta előállításához. Csusztatószerként alkalmazható például magnézium-sztearát, sztearinsav, gliceril-behaptát, polietilén-glikol, etilén-oxid polimer (például Carbowax, Union Carbide, Danbury, CT, USA), nátrium-lauril-szulfát, magnézium-lauril-szulfát, nátrium-oleát, nátrium-sztearil-fumarát, DL-leucin, kolloid szilikagéi és más ismert anyagok. Csusztatószerként előnyösen alkalmazható a magnézium-sztearát, valamint magnézium-sztearát és nátrium-lauril-szulfát elegye. A csusztatószer mennyisége általában 0,5-7,0 tömeg% a tabletta ossz tömegére vonatkoztatva.

Az azitromicin tablettához alkalmazható további komponens a színezőanyag. Színezőanyagként alkalmazható például titán-dioxid és/vagy élelmiszerfesték, így hivatalosan elfogadott élelmiszer színezék és természetes színezék, így szőlőhéj kivonat, céklapor, β-karotin, annato, karmin, kurkuma és paprika. Színezőanyagot adott esetben alkalmazunk a találmány szerinti készítményben, de ha jelen van, mennyisége legfeljebb mintegy 3,5 tömeg% a tabletta ossz tömegére vonatkoztatva.

Mint ismert, a tabletta keverék tablettázás előtt szárazon vagy nedvesen granulálható. Eljárhatunk úgy is, hogy a tabletta keveréket közvetlenül préseljük. A megfelelő eljárást az alkalmazott hatóanyagtól és egyéb komponensektől, valamint a szemcsemérettől, keverési kompatibilitástól, sűrűségtől és folyóképességtől függően választjuk meg. Azitromicin tabletta esetén előnyösen granulálást végzünk, különösen előnyösen nedves körülmények között. Az azitromicin nedvesen granulálható, és a többi komponens granulálás után adagolható. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy az azitromicint egy vagy több további komponenssel együtt nedvesen granuláljuk. A tabletta kívánt esetben bevonható, amelynek során olyan bevonatot alkalmazunk, amely nem vagy legfeljebb csak kismértékben befolyásolja a tabletta oldódását, és emellett megkönnyíti a lenyelést vagy kedvező külsőt biztosít.

A találmány szerinti tablettát előnyösen olyan filmmel vonjuk be, amely megkönnyíti a lenyelést és kedvező külsőt kölcsönöz. Ehhez különböző ismert polimer filmbevonóanyagok alkalmazhatók. Filmbevonóanyagként előnyösen használható a hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC). A HPMC a kereskedelmi forgalomban kapható, például a Colorcon Corp. cégtől a bevonást elősegítő adalékanyagokat tartalmazó bevonó készítmény formájában Opadry néven. Az Opadry készítmény laktózt, polidextrózt, triacetint, polietilén-glikolt, poliszorbát 80-at, titán-dioxidot és egy vagy több színezéket vagy lakkot tartalmaz. Alkalmazhatók más filmképző polimerek is, így hidroxi-propil-cellulóz és akrilát/metakrilát kopolimer.

A tablettázást a szokásos módon végezzük, amelynek során a komponensek megfelelő keverékéből a szokásos tabletta préseléssel megfelelő alakú tablettát képezünk. A tabletta összetételét és előállítási technikáját ismerteti például: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets; Lieberman, Lachman és Schwartz; Marcel Dekker Inc., 2. kiadás (1989).

A találmány szerinti azitromicin dózisforma lehet továbbá orális szuszpenzió előállítására alkalmas por és maga az orális szuszpenzió. A por általában nem összesülő, szabadon folyó por, amit közvetlenül a gyógyszerésznek vagy más forgalmazónak szállítanak, aki ezután szuszpenzióvá alakítja. Az orális szuszpenzió a beteg által fogyasztott dózisforma. A szuszpenzió általános tárolási ideje mintegy 5 nap, mivel az azitromicin terápia általában 5 napos.

A találmány szerinti azitromicin szuszpenzió az azitromicin mellett további komponensként egy vagy több vastagítószert tartalmaz, amelynek ossz tömege 0,1-2 tömeg%, és puffért vagy pH-beállítószert tartalmaz, amelynek mennyisége 0,1-2,5 tömeg% a száraz porkészítmény tömegére vonatkoztatva. További komponensként alkalmazható még diszpergálószer mintegy 0,05-2 tömeg% mennyiségben, és tartósítószer 0,1-2 tömegfc mennyiségben.

A megfelelő vastagítószerek szuszpendálószerként is szolgálnak, és ezekre példaként említhető a hidrokolloid gumi, így xantángumi, guárgumi, szentjánoskenyérgumi, tragakantgumi és hasonlók. Alkalmazhatók továbbá szintetikus szuszpendálószerek, így nátrium-karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) és hidroxi-propil-cellulóz.

Diszpergálószerként alkalmazható például kolloid szilicium-dioxid, így Cab-O-Sil, Cabot Corp., Boston, MA, USA.

Az orális szuszpenzióhoz alkalmazható port tartalmazó készítmény előállításához az azitromicin keserő izét bázikus pufferrel vagy pH-beállító szerrel kell elfedni, amely az előállított szuszpenziót mintegy pH = 10 értékre állítja. A pH 10 körüli érték fenntartása minimalizálja az azitromicin oldatban lévő mennyiségét, és így elfedi a hatóanyag keserű ízét. Emellett, az azitromicin keserű izének elfedésére különböző izesítőanyagok vagy izesítőrendszerek alkalmazhatók. ízesítőanyagként előnyösen alkalmazhatók az olyan anyagok, amelyek mintegy 5 napon keresztül a készítmény kialakítása után jelentkező magas pH-értéken állandó ízt biztosítanak. Izesítőrendszerként előnyösen alkalmazhatók a 11 929 számú permetezve szárított cseresznyeíz, 11 489 számú mesterséges vaniliakrém és 15 223 számú permetezve szárított mesterséges banáníz (Bush Boake Allén Inc., Chicago, IL, USA). Alkalmazhatók továbbá mesterséges édesítőszerek is.

A szuszpenzió előállítására alkalmas por további komponendként a szokásos adalékanyagokat tartalmazhatja. Ilyenek például (1) nedvesítőszerek, így szorbitán-monolaurát, poliszorbát 80 és nátrium-lauril-szulfát;

(2) habosodásgátló szerek, és (3) édesítőszerek és töltőanyagok, így glükóz.

A por tartalmazhat továbbá olyan puffért, amely a szuszpenzió kialakítása után a fent említett magas pH-értéket biztosítja. Pufférként és pH-beállító szerként alkalmazható például vízmentes tribázikus nátrium-foszfát, vízmentes nátrium-karbonát és glicin. Tartósítószerként alkalmazhatók a szokásos adalékanyagok, például nátrium-benzoát. Lenyelés után az azitromicin gyorsan oldódik a szuszpenzióból.

Az orális szuszpenzióhoz alkalmas azitromicin porkészítmény előállításához a komponenseket összekeverjük, és az agglomerátumokat a szokásos módon összetörjük. Előnyösen úgy járunk el, hogy az azitromicint elkeverjük az ízesítőszerrel, és külön keverjük a többi komponenst. Végül a két keveréket egyesítjük, és az agglomerátumokat összetörjük.

Az előnyös orális szuszpenzió vizes közegben gyorsan szuszpendálódik, és ezután a tárolás során nem sül össze. A szuszpenzió szacharóz alkalmazása esetén előnyösen szacharóz NF-t és vízmentes adalékanyagot tartalmaz a szuszpenzió kialakulásának gyorsításához. A hatóanyagot tartalmazó porból a szuszpenziót általában vízzel állítjuk elő.

A találmány szerinti szuszpenzióból az azitromicinnek mintegy 90 %-a in vitro körülmények között mintegy 15 percen belül oldódik. A vizsgálat a következőképpen foglalható össze:

Az azitromicint tartalmazó palackot megrázva fellazítjuk a port, majd a szuszpenziót az írásos anyag előírásai szerint, például a 12. példában leírt módon előállítva 40 mg/ml azitromicint tartalmazó szuszpenziót készítünk. A palackot 2 percen keresztül intenzíven rázzuk, majd 30 percen keresztül állni hagyjuk. Ezután 15 másodpercen keresztül újból intenzíven rázzuk. A palackból 5 ml mintát (általában 200 mg azitromicinnek felel meg) veszünk a levegőbuborékok elkerülésére ügyelve. Az azitromicin szuszpenzió 5 ml-es alikvot részét mintegy 10 cm-re az oldóelegy (0,10 mól/1 nátrium-foszfát puffer, pH = 6,0) felülete felett óvatosan eloszlatjuk egy USP 2-es berendezésben, amelyben a keverólapátokat 2,5 cm-rel az edény alja felett helyezzük el. A keverőt 25 fordulat/perc sebességgel elkezdjük forgatni, amelynek hatására az orális szuszpenzió mintája az edény aljára süllyed. A mintavételi időpontokban mintegy 10 ml mintát veszünk az edényből, ezt szűrjük, és a szürletet a fent leírt HPLC vizsgálattal azitromicinre vizsgáljuk.

Az azitromicin dózisegységcsomag olyan dózisforma, amely egy egységcsomagból áll, amit vizes hordozóba, például vízbe, vagy természetes vagy mesterséges gyümölcslébe ürítünk. A csomag azitromicin és adalékanyagok keverékét tartalmazza. A csomag összetétele közelebbről azitromicin és olyan diszpergálószer, amely a csomagban lévő por szabadonfolyását biztosítja, ilyen például kolloid szilicium-dioxid, így Cab-O-Sil (Cabot). A diszpergálószer mennyisége általá23 bán mintegy 0,2-2,0 tömeg% a száraz készítmény tömegére vonatkoztatva. A készítmény adott esetben további komponenseket is tartalmaz, amely lehet például (1) töltőanyag vagy édesítőszer (például glükóz), (2) puffer (például nátrium-foszfát), (3) nedvesítőszer, így felületaktív anyag, például nátrium-lauril-szulfát, és (4) ízesítőszer, így valamely fent említett ízesítőszer. A csomagban található por szabadon folyik, és gyorsan diszpergálódik, lényegében közvetlenül összekeverés után. Az azitromicin dózisegységcsomag előállításához a komponenseket a szokásos módon összekeverjük, és az agglomerátumokat összetörjük. Előnyösen úgy járunk el, hogy elkeverjük a töltőanyagot (például szacharózt), a puffért (például vízmentes, tribázikus nátrium-foszfátot) és a diszpergálószert (például kolloid szilicium-dioxidot), majd az agglomerátumokat összetörjük, és ehhez keverjük az azitromicint és az izesítőanyagot, majd az agglomerátumokat összetörjük. A csomagban található azitromicin gyorsan oldódik, amit a következő vizsgálattal ellenőrzünk. A csomag tartalmát egy 250 ml-es pohárba töltjük, amely 60 ml, Milli-Q Plus rendszerrel (Millipore Corp., USA; legalább 18 megaohm fajlagos ellenállás) kezelt vizet tartalmaz. A pohár tartalmát kanállal homogén szuszpenzió kialakulásáig (1-2 perc) keverjük. Megemelt lapátok mellett a szuszpenziót egy USP 2 vizsgálóberendezés edényének közepére öntjük, amely 900 ml 0,1 mól/1 nátrium-foszfát puffért (pH = 6,0) tartalmaz. A keverőlapá24 tót leengedjük az edény aljára, és 50 fordulat/perc sebességgel forgatjuk. Mintavételi időpontonként 10 ml alikvot részt eltávolítunk, szűrünk, és a szürletet a fent leírt HPLC vizsgálattal azitromicinre vizsgáljuk. Az eredmények szerint 1 g-os azitromicin csomagnak több, mint 90 %-a 5 percen belül oldódik. A csomag tehát káros táplálékhatással nem rendelkezik.

Az ismertetett orális azitromicin dózisforma embernek és állatnak adagolható függetlenül attól, hogy a kezelt beteg táplálkozott-e, és hogy a táplálkozás mennyivel előzte meg a kezelést, és milyen típusú táplálékot fogyasztott. A készítmény káros táplálékhatással nem rendelkezik. Ennek megfelelően, a találmány tárgya kereskedelmi forgalmazásra alkalmas, csomagolt gyógyszerkészítmény, amely egy tartóedényből, ebben elhelyezett, orális dózisformájű azitromicinből, amely káros táplálékhatástól mentes, és ehhez illeszkedő írásos (például nyomtatott) anyagból áll, amely ismerteti, hogy a dózisforma élelmiszerrel vagy élelmiszer nélkül bevehető. Az írásos anyag a kezelőorvos, gyógyszerész vagy beteg számára tartalmaz információt és/vagy instrukciót. Az írásos anyag nem korlátozódik arra, hogy a dózisforma élelmiszerrel vagy élelmiszer nélkül bevehető, ami azt jelenti, hogy nem tartalmaz utasítást arra nézve, hogy a dózisforma élelmiszerrel vagy élelmiszer nélkül bevehető vagy sem, vagyis az utasítás nem tartalmaz utalást a táplálékhatásra. Alternatív módon, az írásos anyag nincs korlátozva olyan értelemben, hogy egy vagy több utalással infor25 máija a felhasználót (vagyis a beteget, gyógyszerészt vagy kezelőorvost), hogy az adott orális dózisforma bevehető vagy adagolható a betegnek függetlenül attól, hogy a beteg evett vagy bármilyen más módon táplálékhoz jutott (adott esetben például olyan megállapítást tartalmaz, minthogy tekintet nélkül a táplálék típusára vagy mennyiségére) . Az írásos anyag nem tartalmazhat korlátozó jellegű kijelentést a táplálék vonatkozásában, például ez a dózisforma nem vehető be táplálékkal vagy ez a dózisforma csak éhgyomorra alkalmazható vagy ezekhez hasonló.

A tartóedény a farmakológiailag alkalmazható anyagoknál szokásos bármilyen formájú és alakú edény lehet, ilyen például a papír- vagy kartondoboz, üveg- vagy müanyagpalack vagy -pohár, visszazárható csomagolás (például különböző tartóedényekből álló és tablettával feltölthető edény), valamint olyan csomagolás, amelyből a terápiásán előírt dózis kinyomható. A felhasznált tartóedényt a benne lévő alkalmazott dózisformától függően választjuk meg. így például a szokásos kartondoboz általában nem alkalmazható folyékony szuszpenzió tárolására. Lehetséges továbbá az is, hogy több mint egy tartóedényt közös csomagolásban egyesítve alakítjuk ki az egyedi dózisformát. így például, a tabletta tárolható olyan palackban, amelyet dobozban helyezünk el.

A nyomtatott vagy másmilyen írásos anyag ahhoz a csomagoláshoz illeszkedik, amelyben az azitromicin dózisformát forgalmazzuk. Az illeszkedés kifejezés kiterjed minden olyan megoldásra, amellyel az írásos anyag, így instrukciós vagy információs anyag a gyógyszerhez csatlakoztatható. így például az írásos anyag illeszkedhet a tartóedénnyel úgy, hogy egy írásos címkét (például előre készített címkét vagy külön címkét) ragasztóanyaggal rögzítünk az azitromicin szuszpenziót tartalmazó palackon. Az írásos anyag lehet továbbá a csomagoláson belül elhelyezett írásos anyag, így a dózisegységcsomagot tartalmazó doboz belsejében elhelyezett írásos anyag. A másik lehetőség, hogy az írásos anyagot közvetlenül a tartóedény, így a doboz falára nyomtatjuk vagy a tartóedényhez kötjük, például az instrukciós kártyát spárgával, zsineggel, madzaggal, fonallal vagy más kikötésre alkalmas eszközzel a palack nyakán rögzítjük. Az írásos anyag közvetlenül a dózisegységcsomagra vagy kinyomható csomagolásra nyomtatható. Ha az írásos anyag nem korlátozó jellegű megengedő utasítást tartalmaz, akkor emellett más információ is megadható. A nem-korlátozó megengedő utasítás lehet például a következő szöveg:

Ez a termék nem rendelkezik káros táplálékhatással, és ennek megfelelően a betegnek étkezés után vagy éhgyomorra adagolható függetlenül a táplálék típusától és mennyiségétől.

Vagy olyan szöveg, hogy

A tápláléktól függetlenül bevehető.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be közelebbről anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példák általában igazolják, hogy (1) az azitromicin kapszula káros táplálékhatással rendelkezik, és a sokkal lassabban oldódó kapszula táplálékhatása jelentős, és (2) az azitromicint gyorsan leadó tabletta, orális szuszpenzióhoz alkalmas por és dózisegységcsomag dózisformák nem rendelkeznek káros táplálékhatással

1. példa

Ez egy összehasonlító példa, és a nagy zsírtartalmú reggeli hatását igazolja a közepes oldódási sebességű kapszula formájában adagolt azitromicin szisztemikus hatására .

250 mg aktív azitromicint tartalmazó kapszulát állítunk elő. A kapszula összetételét az 1. táblázat mutatja. A kapszula oldódási viselkedését a fent leírt módon vizsgáljuk 100 fordulat/perc sebességű keverő, 900 ml foszfát puffer (pH = 6,0) és 37 °C hőmérséklet alkalmazásával. 15 perc elteltével az azitromicin átlagos oldódása 25 %, 30 perc után

%.

A táplálék hatását az azitromicin biológiai alkalmazhatóságára a következőképpen vizsgáljuk:

Tizenegy egészséges férdi önkéntesnek orálisan 500 mg azitromicint (kétszer 250 mg kapszula) adagolunk két alkalommal. Az első alkalommal az adagolást éhgyomorra (12 órás éjszaka alatt kiürült gyomorra) végezzük. A dózist 150 ml vízzel nyeletjük le, és további 150 ml vizet adunk az adagolás után egy órával. A második alkalommal a beteg tejből, kenyérből, vajból, szalonnából, két tojásból álló rántottéból és kávéból álló táplálékot fogyaszt. A dózis 150 ml vízzel adjuk be a táplálkozás befejezését követő 30 perc elteltével. Vérmintát veszünk az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 és 24 órával. A szérum azitromicin koncentrációját HPLC vizsgálattal határozzuk meg. Minden vizsgált személynél mindkét adagolási módnál meghatározzuk a hatóanyag szérumkoncentrációja/idő görbe alatti területet (AUC). Az AUCgt/AUCgg aránnyal jelezzük a táplálék hatását az orális biológiai alkalmazhatóságra. Az átlagos AUCét/^AUCég arány 0,22, az alsó és felső 90 %-os bizalmi határérték 0,06 és 0,84.

I. táblázat

250 mg azitromicin kapszula összetétele fehér, áttetsző, záró típusú kapszulában előállítva

Komponens Mennyiség (mg/kapszula)

azitromicin*	263,72
vízmentes laktóz	149,88
hidratált kukoricakeményítő	47,0
magnézium-sztearát/nátrium-
-lauril-szulfát 90:10 elegy	9,40
Ossz tömeg:	470,0

*: Az alkalmazott azitromicin összes potenciálja 94,8 %.

Nem sztöciometrikus hidrát.

2. példa

Ez a példa összehasonlító, és a nagy zsírtartalmú reggeli hatását igazolja az 1. példában alkalmazott kapszulánál gyorsabban oldódó kapszula formájában adagolt azitromicin szisztémiás hatására.

250 mg-os azitromicin kapszulát állítunk elő a II. táblázatban megadott összetétel szerint. Az azitromicin kioldódását az l. példában leírt módon vizsgáljuk. A vizsgálat szerint 15 percen belül a kapszulázott azitromicin 97 %-a oldódik.

A táplálék hatását az azitromicin biológiai alkalmazhatóságára az alábbiak szerint vizsgáljuk:

Húsz egészséges férfi önkéntesnek orálisan 500 mg azitromicint (kétszer 250 mg kapszula) adagolunk két alkalommal. Az első alkalommal az adagolást éhgyomorra végezzük, a másik alkalommal a betegek egy leveseskanál vajban megsütött két tojásból, két csík szalonnából, mintegy 60 g sonkából, két darab piritósból, két teáskanál vajból és két adag lekvárból, valamint 250 g tejből álló reggelit fogyasztanak, az orális adagolást 250 ml vízzel végezzük. Vérmintát veszünk az adagolás előtt, valamint az adagolás után 0,5, 1, 2, 3,

4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72 és 96 órával. A szérum azitromicin koncentrációját HPLC vizsgálattal határozzuk meg. Minden személynél és minden adagolásnál meghatározzuk a szérumkoncentráció/idő görbe alatti területet (AUC). Az azitromicin orális biológiai alkalmazhatóságra gyakorolt táplálék30 hatást az AUCg_t/AUCgg aránnyal jelezzük. Az átlagos

AUCé_t/AUCég arány 0,80, az alsó és felső 90 %-os bizalmi határérték 0,67 és 0,96.

II. táblázat

Száraz granulálással előállított és átlátszó, záró típusú kapszulába töltött azitromicin kapszula

Komponens Mennyiség (mg/kapszula) azitromicin-dihidrát* 262,05 vízmentes laktóz 151,55 hidratált kukoricakeményítő 47,00 magnézium-sztearát/nátrium-lauril-szulfát 9,40 Ossz tömeg: 470,0 *: Az alkalmazott hatóanyag 250 mg azitromicinnek felel meg 95,4 %-os potencia alapján.

3. példa

Ez a példa összehasonlító, és könnyű reggeli hatását igazolja gyorsan oldódó kapszula formájában adagolt azitro micin szisztémiás hatására.

250 mg azitromicin kapszulát állítunk elő a II. táblázatban megadott összetétel szerint. Az azitromicin kioldódását a kapszulából az 1. példában leírt módon vizsgáljuk.

perc alatt a kapszulázott azitromicin 99 %-a oldódik.

A könnyű (kontinentális) reggeli hatását az azitromicin biológiai alkalmazhatóságára a következők szerint határozzuk meg:

Húsz egészséges férfi önkéntesnek orálisan 1000 mg azitromicint (négyszer 250 mg kapszula) adagolunk két alkalommal. Az első alkalommal az adagolást 12 órás éhezés után, a másik alkalommal könnyű reggeli elfogyasztása után végezzük, ahol a reggeli két vajas-lekváros kifliből, és minegy 300 ml kávéból vagy tejes-teából áll. Az orális dózist 240 ml vízzel adagoljuk. Vérmintát veszünk az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 12, és 46,5 órával. A szérum azitromicin koncentrációt HPLC vizsgálattal határozzuk meg. Minden betegnél és minden adagolásnál meghatározzuk a szérumkoncentráció/idő görbe alatti területet (AUC). A táplálék hatását az orális biológiai alkalmazhatóságra az AUCg_t/AUCgg aránnyal mérjük. Az átlagos AUCét/^AUCég arány 0,71, az alsó és felső 90 %-os bizalmi határérték 0,53 és 0,95.

4. példa

Ebben a példában nagy zsírtartalmú reggeli hatását igazoljuk gyorsan oldódó tabletta formájában adagolt azitromicin szisztémiás hatására.

Azitromicin tablettát állítunk elő a III. táblázat szerinti összetétellel. Az oldódást az 1. példában leírt módon vizsgáljuk. 30 perc élteiével az azitromicin 100 %-a oldódik.

A táplálkozás hatását az azitromicin biológiai alkalmazhatóságára az alábbiak szerint vizsgáljuk:

Húsz egészséges férfi önkéntesnek orálisan 500 mg azitromicint (kétszer 250 mg tabletta) adagolunk két alkalommal. Az első alkalommal az adagolást egy éjszakai éhezés után, a másik alkalommal egy leveses kanál vajon elkészített két tojásrántotta, két csík szalonnal, két darab piritós, két teáskanál vaj és két adag lekvár, 250 g tej és 187 g vagdalt barna krumpli elfogyasztása után 20 perccel végezzük. Az orális dózist 240 ml vízzel adagoljuk. Vérmintát veszünk az adagolás előtt, és az adagolás után 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72 és 96 órával. A szérum azitromicin koncentrációt HPLC vizsgálattal határozzuk meg. Minden személynél és minden adagolásnál meghatározzuk a szérumkoncentráció/idő görbe alatti területet (AUC). A táplálék hatását az orális biológiai alkalmazhatóságra az AUC^_t/AUCgg aránnyal mérjük. Az átlagos AUC^_t/AUCgg arány 0,97, az alsó és felső 90 %-os bizalmi határérték 0,82 és 1,13.

III. táblázat

0,66 x 1,35 can-es azitromicin tabletta, felül bevésve Pfizer, alul barázdált, rózsaszín Opadry-val bevonva

Komponens Mennyiség (mg/egység) azitromicin-dihidrát* 262,05 előzselatinozott keményítő (Starch 1500) 27,00 vízmentes dibázikus kalcium-foszfát 138,84 nátrium-kroszkarmellóz (Ac-Di-Sol) 9,00 magnézium-sztearát/nátrium-lauril-szulfát 90:10 13,11

Pink Opadry** 18,00 *: Az alkalmazott hatóanyag 250 mg azitromicinnek felel meg 95,4 %-os potencia alapján.

**: A Pink Opadry összetétele: laktóz, hidroxi-propil-me til-cellulóz, titán-dioxid, triacetin és 30-as D+C vörös alumínium lakk.

5. példa

Ez a példa japán étel hatását igazolja gyorsan oldódó tabletta formájában adagolt azitromicin szisztémiás hatására.

Azitromicint tartalmazó tablettát állítunk elő a IV.

táblázat szerinti összetétellel. A dózisforma oldódáság az 1. példában leírt módon vizsgáljuk. 15 perc alatt az azitromicin 100 %-a oldódik.

A tápláléknak az azitromicin biológiai alkalmazhatóságára gyakorolt hatását az alábbiak szerint vizsgáljuk:

Nyolc egészséges férfi önkéntesnek orálisan 500 mg azitromicin (kétszer 250 mg tabletta) adagolunk két alkalommal. Az első alkalommal az adagolást 12 órás éhezés után, a másik alkalommal 30 perccel rizsből, mizo levesből, tojásrántottából, tengeri algából, spenótból és ecetes savanyúságból álló japán étel elfogyasztása után 30 perccel végezzük. Az orális dózist 200 ml vízzel adagoljuk. Vérmintát veszünk az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9,

12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 és 168 órával. A szérum azitromicin koncentrációt HPLC vizsgálattal határozzuk meg. Minden személynél és minden dózisnál meghatározzuk a szérum koncentráció/idő görbe alatti területet (AUC).

A tápláléknak az orális biológiai alkalmazhatóságra gyakorolt hatását az AUCét/AUCgg aránnyal mérjük. Az átlagos AUCét/AUCég arány 1,00, az alsó és felső 90 %-os bizalmi határérték 0,87 és 1,15.

- 35 IV, táblázat

0,66 x 1,35 cm méretű azitromicin tablettát készítünk és White Opadry és Clear Opadry bevonóanyagokkal bevonjuk

Komponens

Mennyiség (mg/tabletta) azitromicin-dihidrát* 262,05 előzselatinozott keményítő (Starch 1500) 27,00 vízmentes dibázikus kalcium-foszfát 138,84 nátrium-kroszkarmellóz (Ac-Di-Sol) 9,00

White Opadry ** 12,825

Clear Opadry *** 0,675 magnézium-s z tearát/nátrium-lauril-szulfát 90:10 13,11 *: A hatóanyag 250 mg azitromicinnek felel meg 95,4 %-os potencia alapján.

**: A White Opadry összetétele: hidroxi-propil-metil-cellulóz, titán-dioxid, polietilén-glikol és poliszorbát 80.

***: A Clear Opadry összetétele: hidroxi-propil-cellulóz és polietilén-glikol.

6. példa

Ebben a példában nagy zsírtartalmú reggel és alacsony

- 36 zsírtartalmú reggeli hatását vizsgáljuk orális szuszpenzióra alkalmas por formájában kiszerelt azitromicin szisztémiás hatására.

Orális szuszpenzióra alkalmas porkészítményt állítunk elő azitromicinből az V. táblázatban megadott összetétellel. A készítmény vizes hordozóanyagban felvéve gyorsan nedvesedik és diszpergálódik. A szuszpenzió oldódását a fent leírt módon vizsgáljuk. 15 percen belül oldódik az azitromicin 97 %-a, és 30 percen belül oldódik 99,6 %.

A nagy zsírtartalmú reggeli és az alacsony zsírtartalmú reggeli hatását a szuszpenzió formájában adagolt azitromicin biológiai alkalmazhatóságára az alábbiak szerint vizsgáljuk:

Hat egészséges férfi önkéntesnek orálisan 500 mg azitromicint (12,5 ml, 40 mg/ml orális szuszpenzió) adagolunk három alkalommal. Az első adagolást 10-12 órás éjszakai éhezés után végezzük. A második adagolást egy leveseskanál vajon megsütött két tojásból, két csík szalonnából, két darab piritósból, két adag vajból, 250 g tejből és 187 g vagdalt barna burgonyából álló nagy zsírtartalmú reggeli után 20 perccel végezzük. A harmadik adagolást 31 g Cheerios nevű (General Mills Inc., USA) gabonából és 250 g tejből álló alacsony zsírtartalmú reggeli után végezzük. Az orális dózist 240 ml vízzel (kétszer 60 ml öblítés orális fecskendővel, és további 120 ml) végezzük. Vérmintát veszünk az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8,

12, 18, 24, 48, 72 és 96 órával. A szérum azitromicin koncentrációt HPLC vizsgálattal határozzuk meg. Minden sze«· mélynél és minden adagolásnál meghatározzuk a szérumkoncentráció/idő görbe alatti területet (AUC).

A tápláléknak az orális biológiai alkalmazhatóságra gyakorolt hatását az AUCét/AUC^g aránnyal mérjük. Nagy zsírtartalmú reggelinél az átlagos AUC^_t/AUCgg arány 1,01, az alsó és felső 90 %-os bizalmi határérték 0,79 és 1,28. Alacsony zsírtartalmú reggeli esetén az átlagos AUCg_t/AUC£g arány 1,04, az alsó és felső 90 %-os bizalmi határérték 0,82 és 1,33.

V. táblázat

Orális szuszpenzióra alkalmas azitromicin porkészítmény, 0,52 ml/g vízzel állítható elő

Komponens Mennyiség (mg/palack)

Azitromicin-dihidrát* 838,57 Szaccharóz 15487,74

Vízmentes tribázikus nátrium-foszfát 70,01 Hidroxi-propil-cellulóz (Klucel-EF) 26,62 Xantángumi (Keltről) 26,62 40-es FD+C vörös 0,67 11929 számú permetezve szárított cseresznye 59,94 11489 számú mesterséges vaniliakrém 133,28 15223 számú mesterséges banáníz 99,96 Összesen : 16743,41

- 38 ♦: A hatóanyag potenciája 95,4 %.

7. példa

A példában nagy zsírtartalmú reggeli hatását igazoljuk dózisegységcsomag formájában adagolt azitromicin szisztémiás hatására.

Azitromicint tartalmazó dózisegységcsomagot állítunk elő a VI. táblázat szerinti összetétellel. Az oldódási viselkedést a fent leírt módon vizsgáljuk. 15 perc alatt az azitromicin 99 %-a oldódik.

A táplálék hatását az azitromicin biológiai alkalmazhatóságára az alábbiak szerint vizsgáljuk:

Húsz egészséges férfi önkéntesnek orálisan 1000 mg azitromicint (Iga csomagban) adagolunk két alkalommal. Az első alkalommal az adagolást legalább 12 órás éjszakai éhezés után, a másik alkalommal egy leveseskanál vajon megsütött két tojásból, két csík szalonnából, két darab piritósból, két teáskanál vajból és két adag lekvárból, valamint 250 g tejből és 187 g vagdalt barna krumpliból álló nagy zsírtartalmú reggeli után végezzük. Az orális dózist 240 ml vízzel (kétszer 60 ml öblítés orális fecskendővel és további 120 ml) adagoljuk. Vérmintát veszünk az adagolás előtt és az adagolás után 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 96 és 120 órával. A szérum azitromicin koncentrációt HPLC vizsgálattal mérjük. Minden személynél és minden adagolásnál meghatározzuk a szérum koncentráció/idő görbe ·>·· ·· · · • · *

9*

99 • 9 •

999 alatti területet (AUC).

A táplálék hatását az orális biológiai alkalmazhatóságra az AUCgt/AUCég aránnyal mérjük. Az átlagos AUCg^/AUCgg arány 1,12, az alsó és felső 90 %-os bizalmi határérték 0,99 és 1,27.

VI. táblázat

8,2 x 10 cm-es fehér papi r/aluminium/poliet ilén laminált zacskóba töltött azitromicin dózisegységcsomag, amit adagolás előtt 60 ml vízbe öntünk és alaposan elkeverünk

Komponens Mennyiség (g/egység)

Azitromicin-dihidrát* 1,048

Szacharóz 9,707

Vízmentes tribázikus nátrium-foszfát 0,088

Kolloid szilicium-dioxid 0,055

11929 számú permetezve szárított cseresznye 0,038

15223 számú permetezve szárított mesterséges banáníz 0,064

Össztömeg : 11,000 *: Az alkalmazott hatóanyag 1 g azitromicinnek felel meg 95,4 %-os potencia alapján.

·· ·»·· ·· ·· I» • · • · · · ··· t • · 4 4 4 4

4444 4 «· 44 <·

- 40 8. példa

Találmány szerinti azitromicin tablettát állítunk elő 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg és 600 mg dózisnak megfelelő hatóanyagtartalommal. A tablettamagot a magot képező komponensek (kivéve magnézium-sztearát/nátrium-laurill-szulfát) nedves granulálásával állítjuk elő. A száraz granulátumot magnézium-sztearát/nátrium-lauril-szulfát kenőanyag eleggyel keverjük, majd tablettává préseljük. A tablettát színes és/vagy tiszta Opadry-t tartalmazó vizes filmbevonattal látjuk el. A tabletta készítmények káros táplálékhatással nem rendelkeznek. A készítmény összetételét a

VII. táblázatban adjuk meg.

II

- 41 ·· ·»·- .. «· .

• · »» *» · • .· ! · ··· » ···· · ·»* »«* ,S_r

Táplálékhatástól mentes azitromicin tabletta összetétele

01

II

ΓΊ

o

rd

O

^0 II

4-1

ε

II

cn

00

Cd

IX)

•d*

•n·

II

vB

II

•

x

-

-

*

-

II

Λί

o

II

00

ti·

m

rd

rd

04

O1

II

•id

o

II

m

CO

ro

04

n

m

rd

II

Ή

CO

II

co

n

rd

II

rd

II

rd

II

4-1

II

II

N

II

II

CQ

0)

II

o

o

00

O

04

II

ti

II

rd

o

<O

O

04

o

O

II

rd

II

-

-

X

-

II

0«

o

II

M·

co

IX)

C

Γ'

II

o

II

04

in

rd

03

04

04

II

to

in

II

in

CN

σι

II

rd

II

II

Φ

II

II

rd

II

II

Φ

Öl

II

CO

o

rd

O

m

II

Md

ε

II

ί»

kD

CO

θ'

04

04

II

Öl

ti

II

-

x

-

-

-

II

2

-u

o

II

Ol

o

in

CO

CO

II

ε

4-1

o

II

rd

Γ0

ω

rd

rd

rd

in

II

ti

m

II

m

rd

in

II

-

ι—1

II

II

N

£4

II

II

Ό

ti

Öl

II

in

o

O

rd

II

rd

4J

ε

II

o

o

00

O

rd

m

in

II

d

\

II

V

-

X

-

-

II

r—1

Cn

o

II

04

o-

00

σι

m

m

II

ι—1

m

II

IX)

04

ro

rd

rd

co

II

Φ

04

II

Ol

ι—1

’J1

II II

o

0»

II II

II

1—1

'ti

II

II

rl

a

II

m

o

CO

II

4-1

•rt

Öl

II

rd

o

rd

o

00

II

Φ

>1

ε

II

co

co

O

04

00

00

II

ε

d

II

X

-

X

-

-

-

II

oV>

1

d

o

II

O)

rd

rd

θ'

o

O

o

II

ι—1

«

o

II

o

04

rd

rd

rd

θ'

II

rd

£

O)

II

04

rd

n

II

Ot

II

II

tn

o

II

II

cn

0

II

in

o

m

II

Ot

öl

II

m

O

O

o

co

II

ti

1

ε

II

Ol

04

Γ0

00

rd

rd

II

rt

•rl

II

-

X

-

-

-

II

'ti

X

o

II

<0

ro

in

o-

00

oo

II

•rl

0

in

II

in

rd

00

o-

II

o

íd

rd

II

rd

04

II

d

Ό

II

1

II

Φ

•rd

II

ε

II

4->

X!

II

to

d

ε

II

o

II

4-1

•rd

d

II

0t

Φ

II

o

•H

II

rd

II

ι—1

N

Id

II

•rl

Φ

II

d

ti

Ό

4-1

II

4-1

4-1

II

K

Ό

rd

VÖ

o

II

Φ

'Φ

II

4->

ε

1

rd

d

rd

II

rd

4-1

II

'ti

φ

co

Φ

.—.

··

··

II

'Φ

Φ

II

íd

Λί

d

ε

rd

4-1

o

II

ε

N

II

Ό

Ad

fi

O

VB

Ch

Di

II

rH

CQ

II

•rl

4-1

•rl

ti

cn

íd

II

φ

CQ

II

Λ

4-1

N

1

ti

4-1

Φ

II

:O

II

•rl

o

'ti

N

•rl

Φ

vB

II

Öl

II

N

X5

CQ

Q

4-1

Md

ε

II

ti

>1

II

1

o

o

•rl

CQ

1

N

rd

II

íd

II

d

tí

o

n

O

U

CQ

d

=o

II

d

Ό

II

-rl

•rl

in

íd

1

N

II

ti

ti

a

II

υ

4-1

rd

CQ

Jd

ε

CO

4-1

II

'0

0t

d

II

•rl

ti

φ

JJ

1

rd

d

1

de

II

4-1

O

V

II

ε

r—1

Λ

4-1

mtj

ε

d

•rl

rd

•K

N

II

ti

d

II

0

Φ

Ο

d

Ψ-Ι

d

MŰ

N

•rl

II

X!

N

o

II

ω

P

φ

N

•H

Ό

'Φ

íd

Id

CQ

II

Ql

II

P

N

ti

ε

ω

íd

rd

d

d

Ό

II

&

II

•rl

to

4-1

N

0

4-1

'Φ

Öl

ti

ti

CQ

II

··

0

II

N

rd

cn

%rd

<4-1

'ti

o.

ti

rd

Ot

II

··

*

II

w

>

1

£

s

1

O

=O

II

*

*

filmképző segédanyag, opalizáló és lakk

9. példa

További, káros táplálékhatástól mentes és 250 mg azitromicint tartalmazó tabletta készítményt állítunk elő a

VIII. táblázat szerinti összetétellel. Az alkalmazott higítóanyag (vízmentes, dibázikus kalcium-foszfát) dibázikus kalcium-foszfát-dihidráttal, mikrokristályos cellulózzal, laktóz NF/BP/EP/JP és más higítóanyaggal helyettesíthető. A csúsztatószer (magnézium-sztearát/nátrium-lauril-szülfát 90:10) magnézium-sztearáttal és/vagy kolloid szilicium-dioxiddal vagy nátrium-sztearil-fumaráttál helyettesíthető. A magnézium-sztearát és nátrium-sztearil-fumarát mennyisége 0,5-7 tömeg% a tabletta ossz tömegére vonatkoztatva. A kolloid szilicium-dioxid mennyisége általában 0,1-1 tömeg% a tabletta ossz tömegére vonatkoztatva. Bár az adalékanyagok egymáshoz viszonyított aránya bizonyos határok között változtatható, a kalcium-foszfát/előzselatinozott keményítő aránya mintegy 2:1 vagy ennél nagyobb. Az Opadry filmbevonat nem feltétlenül biztosít tápláléktól független hatóanyagfelszabadulást, de elősegíti a könnyű nyelhetőséget, és javítja a tabletta külső megjelenését és megkönnyíti az eltérő hatóanyagtartalmú tabletták megkülönböztetését. Az Opadry bevonat mennyisége 2-6 tömeg% a tabletta ossz tömegére vonatkoztatva. Eltérő potenciájú tabletta állítható elő úgy, hogy megtartjuk a VIII. táblázat szerinti azitromicin/adalékanyag arányt, és növeljük vagy csökkentjük az ossz tablettatömeget .

Vili, táblázat

250 mg-os azitromicin tabletta, amely káros táplálékhatás tői mentes

Komponens Mennyiség (mg/tabletta)

	1.	2.	3.
	kész	í t m é	n y
Azitromicin-dihidrát	262,05	262,05	262,05
Előzselatinozott keményítő	50,0	13,9	50,05
Vízmentes, dibázikus kalcium-
-foszfát	115,84	140,94	104,84
Nátrium-kroszkarmellóz	9,0	20,0	20,0
Magnézium-sztearát/nátrium-lau-
ril-szulfát	13,11	13,11	13,11
Opadry*	13,50	13,50	13,50
Össztömeg :	463,5	463,5	463,5

*: Az Opadry összetétele: hidroxi-propil-metil-cellulóz, megfelelő plasztifikátor, filmbevonó segédanyag, opalizáló és lakk

10. példa

További, káros táplálékhatástól mentes, és 250 mg azitromicint tartalmazó tablettát állítunk elő a IX. és X. táblázat szerinti összetétellel. Ebben a készítményben szét44 esést elősegítő szerként kukoricakeményítőt, nátrium-keményítő-glikolátot és keresztkötéses poli(vinil-pirrolidon)-t alkalmazunk. Higítóanyagként dibázikus kalcium-foszfátot, laktóz NF/BP/EP és mikrokristályos cellulózt használunk.

Csúsztatószerként szolgál a magnézium-sztearát/nátrium-lauril-szulfát keverék. A magnézium-sztearát/nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearáttal és/vagy kolloid szilicium-dioxiddal vagy nátrium-sztearil-fumaráttal helyettesíthető. A magnézium-sztearát és nátrium-sztearil-fumarát mennyisége általában 0,5-7 tömeg% a tabletta össztömegére vonatkoztatva. A kolloid szilicium-dioxid mennyisége általában 0,1-1 tömeg% a tabletta ossz tömegére vonatkoztatva. Bár az adalékanyagok egymáshoz viszonyított aránya bizonyos határokon belül változtatható, a higítóanyag/szétesést elősegítőszer aránya mintegy 2:1 vagy ennél nagyobb. Az Opadry filmbevonóanyag nem feltétlenül biztosít táplálékfüggetlenséget a hatóanyag felszabadulása vonatkozásában, de megkönnyíti a lenyelést, és kedvezőbb megjelenést biztosít. Az Opadry bevonóanyag mennyisége 2-6 tömeg% a tabletta össztömegére vonatkoztatva. Eltérő potenciájú tabletta állítható elő a

IX. és X. táblázatban megadott azitromicin/adalékarány megközelítő fenntartásával és a tablettatömeg növelésével vagy csökkentésével. A megadott összetétel bemutató jellegű, és az alkalmazott szétesést elősegltőszer, higítóanyag és csusztatószer más ismert komponenssel helyettesíthető.

IX. táblázat

Káros táplálékhatástől mentes azitromicin tabletta

Komponens Mennyiség (mg/tabletta)

4. 5. 6.

készítmény

Azitromicin-dihidrát*

Kukorica keményítő

Dibázikus kalcium-foszfát dihidrát vagy vízmentes formában vagy laktóz NF/BP/EP/JP vagy mikrokristályos cellulóz Nátrium-keményítő-glikolát (például Explotab vagy Primojel) vagy keresztkötéses poli(vinil-pirrolidon) (például PVP-XL) Magnézium-sztearát/nátrium-lauril-szülfát

Opadry**

Össztömeg

262,05

13,9

151,94

9,0

13,11

13,5

463,5

262,05

27,0

138,84

9,0

13,11

13,5

463,5

262,05

50,0

115,84

9,0

13,11

13,5

463,5 *: Az alkalmazott hatóanyag 250 mg azitromicinnek felel meg **: Az Opadry összetétele: hidroxi-propil-metil-cellulóz, és megfelelő plasztifikátor, filmképző segédanyag, opalizáló és lakk

X, táblázat

Káros táplálékhatástól mentes azitromicin tabletta

Komponens Mennyiség (mg/tabletta)

7. 8. 9.

készítmény

Azitromicin-dihidrát*	262,05	262,05	262,05
Kukorica keményítő	13,9	27,0	27,0
Dibázikus kalcium-foszfát di- hidrát vagy vízmentes formában vagy laktóz NF/BP/EP/JP vagy mikrokristályos cellulóz	140,94	144,84	127,84
Nátrium-keményítő-glikolát (például Explotab vagy Primojel) vagy keresztkötéses poli(vinil-pirrolidon) (például PVP-XL)	20,0	3,0	20,0
Magnézium-sztearát/nátrium- -lauril-szülfát	13,11	13,11	13,11
Opadry* *	13,5	13,5	13,5
Össztömeg	463,5	463,5	463,5

*: Az alkalmazott hatóanyag 250 mg azitromicinnek felel meg **: Az Opadry összetétele: hidroxi-propil-metil-cellulóz, és megfelelő plasztifikátor, filmképző segédanyag, opalizáló és lakk

- 47 ll. példa

I

Orális szuszpenzióra alkalmas porkészítmény összetételét mutatja a XI. táblázat, a készítmény káros táplálékhatástól mentes.

XI. táblázat

Orális szuszpenziőra alkalmas azitromicin porkészítmény

Komponens Mennyiség (mg/g)

Azitromicin-dihidrát 47,97

Szacharóz NF 579,71

Szorbitol, kristályos por, NF/FCC 289,86

Vízmentes nátrium-karbonát, NF 18,84

Nátrium-benzoát, NF/FCC 4,35

Tragakant gumipor, NF 14,49

Titán-dioxid, USP 14,49

Kolloid szilicium-dioxid, NF 1,45

Aminoecetsav (glicin), USP 5,80

22653 számú permetezve szárított mesterséges eperíz 15,26

26508 számú trópusi gyümölcsíz 7,63

15634 számú permetezve szárított mentaíz 0,15

Össztömeg

1000,00 c

12. példa

Orális szuszpenzióra alkalmas azitromicin porkészítményt állítunk elő a XII. és XIII. táblázat szerinti összetétellel. A készítmény potenciája 600 mg azitromicin/palack, vizes hígítás után 40 mg/ml. A vizes hígításhoz 0,52 ml/g vizet adunk a porhoz és elkeverjük. 9 ml víz és 16,74 g por mintegy 20 ml szuszpenziót képez. Ez a készítmény 200 mg azitromicint tartalmaz palackonként. A megadott izesítőrendszer más izesítőanyagokkal helyettesíthető, amelyek kellemes ízt biztosítanak, és pH = 10 értéken a szuszpenzió tárolási ideje (mintegy 5 nap) alatt stabilak. A színezék szintén tetszőlegesen helyettesíthető. A példában szereplő öszetétel bemutató jellegű, és nem korlátozó jellegű. A készítmény káros táplálékhatástól mentes.

XII. táblázat

Orális szuszpenziőra alkalmas azitromicin porkészítmény

Komponens

Mennyiség (mg/palack)

1.

kés z ítmény

Azitromicin-dihidrát

838,57 838,57 838,57

Szacharóz NF

15487,74 15370,54 15487,74

Vízmentes, tribázikus nátrium-foszfát

70,01

70,01

70,01

Komponens

Mennyiség (mg/palack)

1. 2. 3.

készítmény

Hidroxi-propil-cellulóz

26,62

26,62

Xantángumi		26,62	26,62	0
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz	0	0	53,24
Kolloid szilicium-dioxid	0	16,74	0
Glicin		0	100,46	0
11929 számú	permetezve szárított
cseresznye		59,94	59,94	59,94
11489 számú	mesterséges vani-
liakrém		133,28	133,28	133,28
15223 számú	permetezve szárított
mesterséges	banáníz	99,96	99,96	99,96
40 számú FD+C vörös	0,67	0,67	0,67
Ö s s z t ö	meg: 16743,41	16743,41	16743,41

XIII. táblázat

Orális szuszpenzióra alkalmas azitromicin porkészítmény

Komponens Mennyiség (mg/palack) . 5. 6 .

készítmény

Azitromicin-dihidrát

838,57 838,57 838,57

Komponens Mennyiség (mg/palack)

	4.	5.	6.
	kész	í t m é	n y
Szorbitol	15138,55	7743,87	7656,37
Szacharóz NF	0	7743,87	7656,37
Vízmentes nátrium-karbonát, NF	302,00	0	150,00
Vízmentes, tribázikus nátrium-
-foszfát	0	70,01	35,00
Hidroxi-propil-cellulóz	0	26,62	17,75
Xantángumi	0	26,62	17,75
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz	53,24	0	17,75
Kolloid szilicium-dioxid	16,74	0	10,00
Glicin	100,46	0	50,00

11929 számú permetezve szárított

cseresznye	59,94	59,94	59,94
11489 számú mesterséges	vani-
liakrém	133,28	133,28	133,28
15223 számú permetezve	szárított
mesterséges banáníz	99,96	99,96	99,96
40 számú FD+C vörös	0,67	0,67	0,67
Össztömeg :	16743,41	16743,41	16743,41

14. példa

Azitromicint tartalmazó dózisegységcsomagot állítunk eló a XIV. és XV. táblázatban megadott nem-korlátozó jellegű összetétel szerint. A dózisformában alkalmazott izesítőrendszer tetszőlegesen helyettesíthető bármely olyan izesítőrendszerrel, amely kellemes ízt biztosít a csomag tartalmának vízben vagy vizes hordozóanyagban történő felvétele után. Vízben vagy vizes hordozóanyagban felvéve a dózisforma káros táplálékhatástól mentes.

Claims (8)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Kereskedelmi forgalmazásra alkalmas, csomagolt gyógy szerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy tartóedényből, ebben elhelyezett orális dózisformájú azitromicinből, amely káros táplálékhatástól mentes, és ehhez illeszkedő írásos anyagból áll, amely ismerteti, hogy a dózisforma élelmiszerrel vagy élelmiszer nélkül bevehető.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti csomagolt gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a dózisforma tabletta.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti csomagolt gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a dózisforma orális szuszpenzióhoz alkalmas por.
4. 4. A 3. igénypont szerinti csomagolt gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a dózisforma a porból előállított szuszpenzió.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti csomagolt gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a dózisforma dózisegységcsomag formájában van jelen.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti csomagolt gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a dózisforma a dózisegységcsomagból előállított szuszpenzió.

   ·· »··· ·* • « · · • « >

   ··*· ·

   54
7. 7. Azitromicin terápiásán hatékony mennyiségének alkalmazása élelmiszerekre gyakorolt káros hatástól mentes gyógyszerkészítmény előállítására, amely antimikrobiális fertőzés kezelésére alkalmas olyan betegnél, aki ezt elfogyasztotta.
8. 8. Azitromicin alkalmazása élelmiszerekre gyakorolt káross hatástól mentes gyógyszerkészítmény előállítására, amely gyógyszerkészítményhez olyan írásos anyag illeszkedik, amely ismerteti, hogy a dózisforma élelmiszerrel vagy élelmiszer nélkül bevehető.