CN115671041A - 一种浓缩型乳糖醇口服液及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种浓缩型乳糖醇口服液及其制备方法与应用，属于医药技术领域。所述浓缩型乳糖醇口服液主要是由乳糖醇、碳酸氢钠、氯化钠和氯化钾组成。所述口服液因不加抑菌剂或防腐剂而能保证产品的安全性和稳定性，且高度浓缩能够减小患者服用量从而提高临床顺应性，并通过加入一定量的电解质盐以降低电解质紊乱的风险，该方法制备简单，易于产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体为一种乳糖醇口服液，尤其涉及一种安全且稳定的浓缩型乳糖醇口服液及其制备方法与其在药物制剂中的应用。
背景技术
便秘对患者的生活质量有显著的影响，长期便秘可使全身各器官系统的功能发生改变，导致许多疾病的发生。如肛门直肠疾病(如痔、肛裂及直肠脱垂等)与便秘密切相关，结直肠癌、肝性脑病、乳腺疾病、阿尔茨海默病等疾病也与慢性便秘密切相关，在急性心肌梗死、脑血管意外等疾病中，过度用力排便甚至可能导致死亡。由此可见，便秘严重损害患者的躯体及精神、心理健康，同时诊治过程也造成巨大的经济负担，对患者生活质量造成影响。
便秘治疗的目的是缓解症状，恢复正常肠道动力和排便生理功能。首先，以调理生活方式作为基础治疗措施，如合理膳食，多饮水，运动，建立良好的排便习惯；其次，可选择药物治疗，如容积型泻药、润滑型泻药、刺激性泻药和渗透性泻药等。
乳糖醇是一种简单的单糖糖醇，白色至类白色粉末，流动性较好，易溶于水，是一种渗透性泻药，可通过增加排便频率来维持正常的肠道功能。
专利EP3687314B1显示一种治疗便秘的组合物，包括乳糖醇、欧鼠李，尤其还含有菊粉，该组合物协同治疗便秘方面效果及其显著；专利CN110946913B，一种缓解便秘及痔疮的益生菌组合物包括A组分和B组分，B组分包括乳糖醇，其在缓解便秘方面发挥有益效果。CN111163647A一种治疗便秘的组合物包括乳糖醇、乳果糖和欧鼠李，该组合物在协同治疗便秘方面效果显著，这些专利重点强调乳糖醇组合物在治疗便秘方面的有益作用。2020年2月FDA批准BRAINTREE LABS公司开发的一种Pizensy口服乳糖醇，规格为10G，20G，剂型为口服液，用于成人慢性特发性便秘，但该产品为散剂，服用前需要将10g乳果糖溶于120～240ml水中服用，患者需要临用前自行配制且服用量较大，因此顺应性较差。
针对上述乳糖醇特点，存在以下问题：1)乳糖醇固体、颗粒或散剂产品易吸潮变质，口服溶液制剂又需要加入一定量防腐剂或抑菌剂，其安全性和稳定性有待进一步提高；2)市售产品临用前需要患者现配现用且需要一定量溶剂溶解，造成患者顺应性差；3)渗透性泻药过度使用存在电解质紊乱失衡的风险。
因此，如何开发一种安全且稳定的浓缩型乳糖醇口服液是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种浓缩型乳糖醇口服液，该口服液不加抑菌剂或防腐剂即能保证产品的安全性和稳定性，且高度浓缩能够减小患者服用量从而提高临床顺应性，并通过加入一定量的电解质盐以降低电解质紊乱的风险，该方法制备简单，易于产业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种浓缩型乳糖醇口服液，所述口服液主要是由以下原料组成，按质量百分比计：
优选的，所述口服液主要是由以下原料组成，按质量百分比计：
所述浓缩型乳糖醇口服液的pH值为7.0～9.0；渗透压≥1500mOsm/Kg；黏度为50～100mm2/s；相对密度为0.9～1.5g/ml；各项指标在该范围内才能使所述浓缩型乳糖醇口服液的质量和稳定性最优。
可选地，所述浓缩型乳糖醇口服液还含有矫味剂，所述矫味剂至少为三氯蔗糖、阿斯巴甜、香精中的一种；且所述口服液中不含防腐剂或抑菌剂。
本发明公开的一种浓缩型乳糖醇口服液是将乳糖醇和氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠浓缩至15ml，大大提高了患者服用顺应性，同时在该浓度范围内，产品质量稳定，安全性及稳定性更优，同时避免极端情况下出现电解质紊乱的风险。
此外，本发明还请求保护上述浓缩型乳糖醇口服液的制备方法，该制备方法简单，无需加热灭菌或无菌灌装，大大节约生产成本。主要包括以下步骤：
1)称取80％～90％处方量去离子水，依次加入处方量的氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠室温搅拌使其完全溶解，备用；
2)称取处方量的乳糖醇加入至由步骤1)制备的溶液中，继续室温搅拌，通过泵循环直至形成澄清透亮的均一溶液，最后定容至所需浓度，将该溶液灌封于适宜体积的容器中，即得所述浓缩型乳糖醇口服液。
本发明还有一个目的，就是提供上手浓缩型乳糖醇口服液在药物制剂中的应用。
需要说明的是，本发明公开的口服液中乳糖醇浓度在45％～65％范围内时主要用于治疗便秘，其服用量为15ml/次，2次/天；而低于该浓度便达不到抑菌效果，高于该浓度溶液易结晶析出。
经由上述技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种浓缩型乳糖醇口服液及其制备方法与应用，具有如下优异效果：
1)本发明公开提供了一种更加安全且稳定的浓缩型乳糖醇口服液，不需添加任何防腐剂或抑菌剂即能保证产品质量稳定，安全性更高、稳定性更好；
2)本发明公开提供的浓缩型乳糖醇口服液，较市售Pizensy口服用量由120～240ml大大减少为15ml/次，服用体积大大降低，极大提高了患者顺应性；
3)本发明公开提供的浓缩型乳糖醇口服液中因加入电解质盐而降低电解质紊乱的风险；
4)本发明公开提供的浓缩型乳糖醇口服液制备方法简单，室温先溶解各种盐再溶解乳糖醇，以使之形成稳定的均一溶液同时极大提高了产品稳定性，易于产业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明样品稳定性对照图片；a为对照例4口服液的稳定性照片；b为对照例2(加速6个月)口服液的稳定性照片；c为对照例2(加速3个月)口服液的稳定性照片；d为对照例3(加速3个月)口服液的稳定性照片。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明公开的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例公开了一种安全且稳定的浓缩型乳糖醇口服液及其制备方法
为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
实施例1：
15ml一种浓缩型乳糖醇口服液的组成：
| 组成 | 重量(g) |
| 乳糖醇 | 10 |
| 氯化钠 | 0.1754 |
| 氯化钾 | 0.0251 |
| 碳酸氢钠 | 0.0893 |
| 纯化水 | 余量 |
实施例2
15ml一种浓缩型乳糖醇口服液的组成：
实施例3
15ml一种浓缩型乳糖醇口服液的组成：
| 组成 | 重量(g) |
| 乳糖醇 | 12 |
| 氯化钠 | 0.1754 |
| 氯化钾 | 0.0251 |
| 碳酸氢钠 | 0.0893 |
| 纯化水 | 余量 |
实施例4
15ml一种浓缩型乳糖醇口服液的组成：
| 组成 | 重量(g) |
| 乳糖醇 | 10 |
| 氯化钠 | 0.3508 |
| 氯化钾 | 0.0502 |
| 碳酸氢钠 | 0.1786 |
| 纯化水 | 余量 |
对照例1Pizensy
组合物溶液的组成：
| 组成 | 重量(g) |
| 乳糖醇 | 10 |
对照例2
15ml一种浓缩型乳糖醇口服液的组成：
| 组成 | 重量(g) |
| 乳糖醇 | 5 |
| 氯化钠 | 0.1754 |
| 氯化钾 | 0.0251 |
| 碳酸氢钠 | 0.0893 |
| 纯化水 | 余量 |
对照例3
15ml一种浓缩型乳糖醇口服液的组成：
| 组成 | 重量(g) |
| 乳糖醇 | 8 |
| 氯化钠 | 0.1754 |
| 氯化钾 | 0.0251 |
| 碳酸氢钠 | 0.0893 |
| 纯化水 | 余量 |
对照例4
15ml一种浓缩型乳糖醇口服液的组成：
| 组成 | 重量(g) |
| 乳糖醇 | 15 |
| 氯化钠 | 0.1754 |
| 氯化钾 | 0.0251 |
| 碳酸氢钠 | 0.0893 |
| 纯化水 | 余量 |
除对照例1是购自美国BRAINTREE LABS公司外，其他实施例和对照例制备方法如所示：
1)称取80％～90％处方量去离子水，依次加入处方量的氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠室温搅拌使其完全溶解；
2)称取处方量的乳糖醇加入至由步骤1)制备的溶液中，室温搅拌，并通过泵循环直至形成澄清透亮的均一溶液，最后定容至所需浓度后将该溶液灌封于适宜体积的容器中，即得。
对产品的抑菌效力、稳定性、有效性及电解质进行监控，具体试验操作内容如下：
1)抑菌效力试验
取本发明实施例与对照例按《中国药典》2020年版，第四部1121抑菌效力检查法考察其0天和加速(温度：40℃，湿度：75％)6个月的抑菌效力(实施例1、对照例1和对照例3)，结果如表1(a)和表1(b)所示。
表1抑菌效力结果
(a)
(b)
备注：因对照例3加速6月打开后观察到絮状物及霉点，因此未进行相关检测。
由实施例1和对照例1的0天和加速6个月的结果分析可知，实施例1未添加任何防腐剂或抑菌剂同样能达到抑菌效果。而对照例3因乳糖醇浓度较稀，因此加速6个月出现絮状物及霉点。
2)稳定性试验
考察实施例和对照例在加速实验条件下(温度：40℃，湿度：75％)0天、3个月和6个月外观、pH、渗透压、黏度和密度及含量的变化，结果如表2(a)、(b)和(c)所示。
表2稳定性结果
(a)
(b)
(c)
由0天、3个月和6个月的稳定性结果可知，实施例1～实施例4结果可知，该溶液质量无显著变化，对照例1为散剂，因此产品质量稳定；但对照例2在加速3个月溶液有絮状物产生，对照例2和对照例3在加速6月出现絮状物及霉点，且对照例2和比对照例3霉点更多，由此可知，乳糖醇需在合适浓度范围内才能产生抑菌效果，从而提高产品的稳定性。
此外，稳定性对照如图1所示。图1结果显示，对照例4因乳糖醇用量过大，超过溶解限度因此沉淀析出，对照例2在加速3个月溶液浑浊有析出物，在加速6个月还出现大量霉点，对照例3在加速6个月出现霉点，溶液浑浊，由此可知，乳糖醇浓度须在一定范围内达到抑菌效果。
3)临床有效性
选取18-60岁的功能性便秘患者40人，随机分为2组，每组20人，分别给予实施例1和对照例1，2次/天，1袋/次，连续治疗4周，观察治疗效果，同时询问患者服用的顺应性。
疗效评价指标：
显效：排便次数1次/1-2天，成形软便，大便通畅，腹痛腹胀消失；
有效：排便次数1次/2天，大便性状由硬团变为香肠样，表面有裂痕，排便困难仍在一定时间存在，有时出现腹痛，腹胀；
无效：排便次数及症状在4周内无改善。
同时对治疗前后排便困难、排便腹痛，腹胀，食欲不振4种症状进行记录。
有效性见表3，治疗前后症状对比见表4。
表3临床有效性
表4治疗前、后症状对比
*与治疗前相比，P＜0.01
由表3临床有效性和表4治疗前、后症状对比分析可知，对照例1和实施例1在治疗便秘方面同样有效，但对照例1的顺应性(如患者可直接口服且服用剂量小)优于实施例1。
4)电解质监控
所有患者在服用实施例1和对照例1前及服用一周后的第二天早上静脉抽血并监控其电解质，结果如表5所示。
表5电解质平衡
由表5结果分析可知，虽然实施例1和对照例1在治疗前后钠、钾、氯和碳酸氢根无显著性差异，但对照例1的患者钠、钾稍低于正常值，从该角度考虑，加入电解质能够规避该风险的发生。
综上所述，通过本发明公开制备的浓缩型乳糖醇口服液在不加抑菌剂即能达到抑菌效果，安全性更好，加速6个月的结果显示其在外观、pH、黏度、渗透压和相对密度及含量均无显著变化，稳定性更高，治疗便秘有效且顺应性更好，且加入电解质能够规避钠、钾、氯或碳酸氢根离子低于正常值的风险。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (4)
1.一种浓缩型乳糖醇口服液，其特征在于，所述口服液主要是由以下原料组成，按质量百分比计：
2.根据权利要求1所述的一种浓缩型乳糖醇口服液，其特征在于，所述口服液主要是由以下原料组成，按质量百分比计：
3.一种如权利要求1所述浓缩型乳糖醇口服液的制备方法，其特征在于，所述方法具体包括如下步骤：
1)如权利要求1所述配比称取处方量去离子水，依次加入处方量的氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠室温搅拌使其完全溶解，备用；
2)称取处方量的乳糖醇加入至由步骤1)制备的溶液中，继续室温搅拌至形成澄清透亮的均一溶液，最后定容、灌装，即得所述浓缩型乳糖醇口服液。
4.一种如权利要求1所述浓缩型乳糖醇口服液或如权利要求3所述方法制备的浓缩型乳糖醇口服液在药物制剂中的应用。
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