CN105998055A - 一种含维生素c钠的注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了含维生素C钠的注射剂及其制备方法，该注射剂含以下重量份的组分：维生素C钠75‑95份、氯化钾5～10份、药剂学上可以接受的辅料0‑10份。本发明克服了已有维生素C酸性较大、易氧化等缺点，解决了临床上维生素C、氯化钾合用产生的氯化钾加速维生素C氧化等问题，使产品稳定性更好，疗效更确切，适用于临床缺少维生素C、钾元素的患者，可用于治疗坏血病、传染性疾病、紫癜等兼有肌肉无力、瘫痪、心律失常或肾功能障碍等疾病，也可用于恶性肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等重大疑难病症防治和辅助治疗。

Description

一种含维生素C钠的注射剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种含维生素C钠的注射剂及其制备方法。

背景技术

维生素C是临床基本常用药物，广泛应用于多种疾病预防和治疗上，由于维生素C水溶液pH值接近2左右，因此，酸性较大，口服使用对口腔、咽喉食道以及胃粘膜刺激较大，不宜长期服用，也不适合与酸性药物同时服用，在使用上受到一定限制。而维生素C钠是维生素C的钠盐，水溶液pH值接近中性，它的作用与维生素C相同，但由于是钠盐，所以性能更稳定，同时不再有维生素C的强酸性，可以长期与多种药物同时服用，更优于维生素C。维生素C钠属于国内外广泛使用的维生素C强化剂，已逐步替代维生素C使用。

钾是人体内不可缺少的常量元素，正常成年人体内约含钾150克，分布在细胞外和细胞内，以维持神经，肌肉的正常功能，人体一旦缺钾，正常的运动就会受到影响。氯化钾是临床常用补钾药物，具有维持碳水化合物、蛋白质代谢、维持细胞内的正常渗透压、维持神经肌肉的应激性和正常功能、维持心肌功能、维持细胞内外酸碱平衡和离子平衡、降低血压等作用，用于预防及治疗各种原因引起的低钾血症，如：进食不足、呕吐、严重腹泻、应用排钾性利尿药、低钾性家族周期性麻痹、长期应用糖皮质激素和补充高渗葡萄糖后引起的低钾血症等。

目前，临床上有用维生素C、氯化钾合用以维持人体基本生理功能，不同类型药物联合用药，药物及药剂辅料之间相互作用容易出现制剂不稳定，甚至产生不良反应、毒副作用，影响人体健康，且口服氯化钾产生恶心、呕吐等胃肠道副作用，为避免出现上述问题，本发明针对需大剂量使用的严重缺乏或大量消耗类型疾病，直接将维生素C、氯化钾制成注射剂，经临床试用，安全有效，目前，尚未见有相关文献报道。

发明内容

本发明提供一种含维生素C钠、氯化钾的注射剂及其制备方法，解决了临床上维生素C、氯化钾合用产生的氯化钾加速维生素C氧化的问题，药品质量稳定，适用于临床缺少维生素C、钾元素的患者，可用于治疗坏血病、传染性疾病、紫癜等兼有肌肉无力、瘫痪、心律失常或肾功能障碍等疾病，也可用于恶性肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等重大疑难病症防治和辅助治疗。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：

一种含维生素C钠的注射剂，含以下重量份的组分：维生素C钠75-95份、氯化钾5～10份、药剂学上可以接受的辅料0-10份。

以上所述的含维生素C钠的注射剂，优选含以下重量份的组分：维生素C钠85份、氯化钾8份。

以上所述的含维生素C钠的注射剂，所述注射剂可为注射液、无菌粉针或冻干粉针。

以上所述的含维生素C钠的注射剂，所述药剂学上可以接受的辅料优选为甘露醇、氯化钠或苯甲醇中的一种或两种。

一种以上所述含维生素C钠注射液的制备方法，包括如下步骤：

S1.称取维生素C钠75-95份、氯化钾5～10份；

S2.将称量好的维生素C钠、氯化钾加入注射用水中，搅拌使其溶解，得混合溶液；

S3.混合溶液加注射用水至1000份，用0.22um的滤膜微滤，再用0.01um的滤膜超滤，除去杂质、细菌和热源，得药液；药液在无菌条件下或保护性气体流下灌封，即得。

以上所述含维生素C钠注射液的制备方法，所述微滤步骤所用滤膜的孔径优选为0.22um，所述超滤步骤所用滤膜的孔径优选为0.01um。

以上所述含维生素C钠冻干粉针的制备方法，包括如下步骤：

S1.称取维生素C钠75-95份、氯化钾5～10份、甘露醇1～2份；

S2.将称量好的维生素C钠、氯化钾、甘露醇加入注射用水中，搅拌使其溶解，得混合溶液；

S3.混合溶液用0.22um的滤膜微滤，再用0.01um的滤膜超滤，除去杂质、细菌和热源，得药液；

S4.将药液无菌分装于西林瓶中，置冷冻干燥机中降温至-25℃～-30℃保持2小时，再降温至-40℃～-45℃保持4小时，开启真空缓缓升温至-5℃～0℃，将水分升华排出，药物干燥成疏松的块状物或粉末后，在真空状态下自动加塞，即得。

以上所述含维生素C钠冻干粉针的制备方法，所述微滤步骤所用滤膜的孔径优选为0.22um，所述超滤步骤所用滤膜的孔径优选为0.01um。

以上所述含维生素C钠的注射剂，用于治疗坏血病、传染性疾病、紫癜兼有肌肉无力、瘫痪、心律失常或肾功能障碍等疾病，或用于恶性肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病、自身免疫性等疾病的防治和辅助治疗。

本发明的有益效果是：

(1)本发明克服了已有维生素C酸性较大、易氧化等缺点，解决了临床上维生素C、氯化钾合用产生的氯化钾加速维生素C氧化的问题，使产品稳定性更好，疗效更确切，适用于临床缺少维生素C、钾元素的患者，可用于治疗坏血病、传染性疾病、紫癜等兼有肌肉无力、瘫痪、心律失常或肾功能障碍等疾病，也可用于恶性肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等重大疑难病症防治和辅助治疗。

(2)由于本发明维生素C钠、氯化钾的合用，稳定性好，在注射剂制备过程中可不添加抗氧化剂等药用辅料，减少潜在用药危险，针对严重缺乏或大量消耗类型疾病，可大剂量使用，避免口服氯化钾产生恶心、呕吐等胃肠道副作用，具有良好的治疗作用。

(3)本发明制成冻干粉针，药品的抗氧化能力增强，稳定性好，更安全。

(4)本发明冻干粉针采用超滤法除杂质、细菌和热源，克服了传统注射剂除热原的活性炭吸附的方法，操作简便、可靠。

具体实施方式

虽然本说明书通过特别指出并清楚要求保护本发明的权利要求书作出结论，但应该相信下列说明将更好地理解本发明。

如本文所用，单词“优选的”及变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不旨在从本发明的范畴排除其它的实施方案。

一、含维生素C钠的注射液的制备方法

实施例1

含维生素C钠的注射液的制备方法，包括如下步骤：

S1.称取维生素C钠75份、氯化钾5份；

S2.将称量好的维生素C钠、氯化钾加入注射用水中，搅拌使其溶解，得混合溶液；

S3.混合溶液加注射用水至1000份，用0.30um的滤膜微滤，再用0.02um的滤膜超滤，除去杂质、细菌和热源，得药液，药液在无菌条件下或保护性气体流下灌封，即得。

取制备得到的实施例1样品1ml，室温加水10ml，混匀，样品溶液澄清，无颗粒物，测定pH值为6.5。

加速试验：取实施例1样品，置温度：40℃±2℃、相对湿度：75％±5％加速试验箱中放置6个月，于第0、30、60、90天和180天分别取样检查，结果表明:实施例1样品180天内，澄明度、pH值、颜色及含量无明显变化。

实施例2

含维生素C钠的注射液的制备方法，包括如下步骤：

S1.称取维生素C钠95份、氯化钾10份；

S2.将称量好的维生素C钠、氯化钾加入注射用水中，搅拌使其溶解，得混合溶液；

S3.混合溶液加注射用水至1000份，用0.45um的滤膜微滤，再用0.01um的滤膜超滤，除去杂质、细菌和热源，得药液，药液在无菌条件下或保护性气体流下灌封，即得。

取制备得到的实施例2样品1ml，室温加水10ml，混匀，样品溶液澄清，无颗粒物，测定pH值为7.0。

加速试验：取实施例2样品，置温度：40℃±2℃、相对湿度：75％±5％加速试验箱中放置6个月，于第0、30、60、90和180天分别取样检查，结果表明:实施例2样品180天内，澄明度、pH值、颜色及含量无明显变化。

实施例3

含维生素C钠的注射液的制备方法，包括如下步骤：

S1.称取维生素C钠85份、氯化钾8份；

S2.将称量好的维生素C钠、氯化钾加入注射用水中，搅拌使其溶解，得混合溶液；

S3.混合溶液加注射用水至1000份，用0.22um的滤膜微滤，再用0.01um的滤膜超滤，除去杂质、细菌和热源，得药液，药液在无菌条件下或保护性气体流下灌封，即得。

取制备得到的实施例3样品1ml，室温加水10ml，混匀，样品溶液澄清，无颗粒物，测定pH值为6.8。

加速试验：取实施例3样品，置温度：40℃±2℃、相对湿度：75％±5％加速试验箱中放置6个月，于第0、30、60、90和180天分别取样检查，结果表明:实施例3样品180天内，澄明度、pH值、颜色及含量无明显变化。

二、含维生素C钠冻干粉针的制备方法

实施例4

含维生素C钠冻干粉针的制备方法，包括如下步骤：

S1.称取维生素C钠75份、氯化钾5份、甘露醇1份；

S2.将称量好的维生素C钠、氯化钾、甘露醇加入注射用水中，搅拌使其溶解，得混合溶液；

S3.混合溶液用0.22um的滤膜微滤，再用0.02um的滤膜超滤，除去杂质、细菌和热源，得药液；

S4.将药液无菌分装于西林瓶中，置冷冻干燥机中降温至-25℃保持2小时，再降温至-40℃保持4小时，开启真空缓缓升温至-5℃，将水分升华排出，药物干燥成疏松的块状物或粉末后，在真空状态下自动加塞，即得。

取制备得到的实施例4样品1g，室温加水10ml使溶解，样品溶液澄清，无颗粒物，测定pH值为6.5。

加速试验：取实施例4样品，置温度：40℃±2℃、相对湿度：75％±5％加速试验箱中放置6个月，于第0、30、60、90和180天分别取样检查，结果表明:实施例1样品180天内，澄明度、pH值、颜色及含量无明显变化。

实施例5

含维生素C钠冻干粉针的制备方法，包括如下步骤：

S1.称取维生素C钠95份、氯化钾10份、甘露醇2份；

S2.将称量好的维生素C钠、氯化钾、甘露醇加入注射用水中，搅拌使其溶解，得混合溶液；

S3.混合溶液用0.30um的滤膜微滤，再用0.01um的滤膜超滤，除去杂质、细菌和热源，得药液；

S4.将药液无菌分装于西林瓶中，置冷冻干燥机中降温至-30℃保持2小时，再降温至-45℃保持4小时，开启真空缓缓升温至0℃，将水分升华排出，药物干燥成疏松的块状物或粉末后，在真空状态下自动加塞，即得。

取制备得到的实施例5样品1g，室温加水10ml使溶解，样品溶液澄清，无颗粒物，测定pH值为7.0。

加速试验：取实施例5样品，置温度：40℃±2℃、相对湿度：75％±5％加速试验箱中放置6个月，于第0、30、60、90和180天分别取样检查，结果表明:实施例5样品180天内，澄明度、pH值、颜色及含量无明显变化。

实施例6

含维生素C钠冻干粉针的制备方法，包括如下步骤：

S1.称取维生素C钠85份、氯化钾8份、甘露醇1.5份；

S2.将称量好的维生素C钠、氯化钾、甘露醇加入注射用水中，搅拌使其溶解，得混合溶液；

S3.混合溶液用0.22um的滤膜微滤，再用0.01um的滤膜超滤，除去杂质、细菌和热源，得药液；

S4.将药液无菌分装于西林瓶中，置冷冻干燥机中降温至-28℃保持2小时，再降温至-42℃保持4小时，开启真空缓缓升温至-2℃，将水分升华排出，药物干燥成疏松的块状物或粉末后，在真空状态下自动加塞，即得。

取制备得到的实施例6样品1g，室温加水10ml使溶解，样品溶液澄清，无颗粒物，测定pH值为6.5。

加速试验：取实施例6样品，置温度：40℃±2℃、相对湿度：75％±5％加速试验箱中放置6个月，于第0、30、60、90和180天分别取样检查，结果表明:实施例6样品180天内，澄明度、pH值、颜色及含量无明显变化。

三、含维生素C钠冻干粉针毒理试验

以实施例6制备的样品进行血管刺激性试验、肌肉刺激性试验、溶血性试验、过敏试验，动物实验表明，本发明冻干粉针安全无明显刺激，具体情况如下：

1.血管刺激性试验:

大耳白兔4只，连续5天耳静脉给药，药物浓度为50mg/m1,0.9％氯化钠注射液作溶剂对照。右耳给药，左耳对照。给药后肉眼观察所有动物注射部位无明显异常发生，血管周围组织亦未发现明显红肿、充血等现象，与阴性对照无明显差异。病理检查显示，兔耳表皮、毛囊及真皮无异常。耳静脉内皮细胞完整，管壁无炎症，管周无炎性细胞浸润等病理变化。表明按实施例6制备的样品静脉注射无明显刺激性。

2.肌肉刺激性试验:

取体重2公斤以上健康的家兔2只，分别在其左右两腿股四头肌内给药，药物浓度为120mg/ml，给药量1毫升，注射后处死动物，解剖取出股四头肌，纵向切开，肉眼观察所有动物注射部位周围组织正常，未发现明显红肿、充血等现象。病理检查显示，周围组织未出现坏死及肌肉变性现象。表明按实施例6制备的样品肌肉注射无刺激性，

3.溶血性试验:

按实施例6制备的样品在120mg/ml浓度下0.5m1,4小时内对红细胞不产生溶血和凝聚作用，可供静脉注射用。

4.过敏试验:

健康豚鼠24只，按性别体重随机分为三组，每组8只。按实施例6制备的样品浓度为120mg/ml,0.9％氯化钠注射液为溶剂对照，阳性对照组为30％蛋清溶液。隔日注射，每只腹腔注射0.5m1/次进行致敏，共3次:在首次注射后的第14天21天，每组取1/2只豚鼠分别由耳静脉注射样品、氯化钠注射液、30％蛋清溶液1m1/只进行攻击。结果表明:实施例3制备的样品对豚鼠无明显致敏作用。

四、临床应用

本发明曾用于28例临床患者。将上述制备好的实施例3、6样品，分别用于坏血病、传染性疾病、紫癜等兼有肌肉无力、瘫痪、心律失常或肾功能障碍等患者，或恶性肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病、自身免疫性等疾病的防治和辅助治疗(男15例，女13例，平均年龄42岁)。结果详见表1。

表1 临床应用效果表

实施例	痊愈(％)	改善(％)	无效(％)
				实施例3(13例)	77	15	8
实施例6(15例)	80	20	0

结果表明：采用本发明含维生素C钠的注射液、冻干粉针样品，具有补充维生素C、钾元素等功效，可明显改善患者维生素C及体内电解质代谢失衡的症状，修复人体正常生理功能，同时还可以补充人体所需的营养，用于恶性肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等重大疑难病症防治和辅助治疗。临床应用未出现恶心、呕吐胃肠道反应及毒副作用，使用安全有效。以下为几个典型病例：

病例1：李××，男，45岁，急性肠炎伴轻微坏血病症状，恶心呕吐、腹泻、腹胀腹痛、齿龈肿胀、出血、皮下瘀点，体倦无力。肌肉注射本发明实施例3，每次2ml，每日2次，连续20日，恶心呕吐、腹泻、腹胀腹痛症状3天后改善，20天后，齿龈肿胀、出血、皮下瘀点症状消除，体重增加，精力充沛，痊愈。

病例1：易××，女，58岁，高血脂伴低血钾症，消瘦，身上有紫癜。静脉本发明实施例6，每次1g，每日3次，连续20日，血脂下降到正常水平，身上紫癜消失，饮食恢复正常，体重增加，痊愈。

病例3，吴××，男，25岁，膝盖部位有肿块，经医院检查，为恶性肿瘤，截肢后将本发明实施例6样品用氯化钠注射液稀释，大剂量注射，每天3-5g，静脉注射3天，术后伤口未发生感染，后改为每天2-3g，静脉注射20天，用于抑制恶性肿瘤及术后预防感染，伤口恢复较好，避免了口服氯化钾产生恶心、呕吐等胃肠道副作用，半年后恢复良好，两年后复查未见肿瘤复发。

Claims (8)

1.一种含维生素C钠的注射剂，其特征在于，含以下重量份的组分：维生素C钠75-95份、氯化钾5～10份、药剂学上可以接受的辅料0-10份。

2.根据权利要求1所述的含维生素C钠的注射剂，其特征在于，含以下重量份的组分：维生素C钠85份、氯化钾8份。

3.根据权利要求1所述的含维生素C钠的注射剂，其特征在于，所述注射剂为注射液、无菌粉针或冻干粉针。

4.一种如权利要求3所述含维生素C钠注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.称取维生素C钠75-95份、氯化钾5～10份；

S2.将称量好的维生素C钠、氯化钾加入注射用水中，搅拌使其溶解，得混合溶液；

S3.在混合溶液中加注射用水至1000份，先微滤，再超滤，得药液，药液在无菌条件下或保护性气体流下灌封，即得。

5.根据权利要求4所述含维生素C钠注射液的制备方法，其特征在于，所述微滤步骤所用滤膜的孔径为0.22um，所述超滤步骤所用滤膜的孔径为0.01um。

6.一种如权利要求3所述含维生素C钠冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.称取维生素C钠75-95份、氯化钾5～10份、甘露醇1～2份；

S2.将称量好的维生素C钠、氯化钾、甘露醇加入注射用水中，搅拌使其溶解，得混合溶液；

S3.混合溶液用0.22um的滤膜微滤，再用0.01um的滤膜超滤，得药液；

S4.将药液无菌分装于西林瓶中，置冷冻干燥机中降温至-25℃～-30℃保持2小时，再降温至-40℃～-45℃保持4小时，开启真空缓缓升温至-5℃～0℃，将水分升华排出，药物干燥成疏松的块状物或粉末后，在真空状态下自动加塞，即得。

7.根据权利要求6所述含维生素C钠冻干粉针的制备方法，其特征在于，所述微滤步骤所用滤膜的孔径为0.22um，所述超滤步骤所用滤膜的孔径为0.01um。

8.根据权利要求1所述含维生素C钠的注射剂，其特征在于，所述注射剂用于治疗坏血病、传染性疾病、紫癜兼有肌肉无力、瘫痪、心律失常或肾功能障碍疾病，或用于恶性肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病或自身免疫性疾病的防治和辅助治疗。