CN101423516A

CN101423516A - 匹多莫德钠的制备及其药用用途

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Publication number: CN101423516A
Application number: CNA2008100562624A
Authority: CN
Inventors: 王翰斌
Original assignee: HUBO-GUANGHUA MEDICINE SCIENCE-TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd BEIJING
Current assignee: HUBO-GUANGHUA MEDICINE SCIENCE-TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd BEIJING
Priority date: 2008-01-16
Filing date: 2008-01-16
Publication date: 2009-05-06

Abstract

本发明公开了一种匹多莫德钠的制备及其药用用途，它用于治疗①反复发作的上下呼吸道感染(咽炎、气管炎、支气管炎、扁桃体炎)；②耳鼻喉科反复感染(鼻炎、鼻窦炎、耳炎)；③泌尿系统感染；④妇科感染；⑤化疗后细胞免疫功能低下的临床患者；⑥特异性和非特异性免疫缺陷性疾病如癌症等。用以减少急性发作的次数，缩短病程，减轻发作的程度；还可作为急性感染时抗生素的辅助治疗。它是由匹多莫德与氢氧化钠在水或乙醇(但不限于这些溶剂)中反应后，经浓缩干燥或加不溶性有机溶剂析晶或冷冻干燥后得到。由匹多莫德钠加上药学上可接受的各种辅料，可以制备成药学上可接受的各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、注射剂等。特别是由匹多莫德钠制成的用于静脉给药的输液及可加至5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射液中的注射液、溶媒结晶分装粉针及冷冻干燥粉针。本发明形成的匹多莫德钠在水中的溶解度大，并且提高了匹多莫德的稳定性。形成的匹多莫德钠制成的注射剂时，pH值更接近人体pH值。

Description

匹多莫德钠的制备及其药用用途

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及匹多莫德钠的制备方法和用途，用于治疗①反复发作的上下呼吸道感染(咽炎、气管炎、支气管炎、扁桃体炎)；②耳鼻喉科反复感染(鼻炎、鼻窦炎、耳炎)；③泌尿系统感染；④妇科感染；⑤化疗后细胞免疫功能低下的临床患者；⑥特异性和非特异性免疫缺陷性疾病如癌症等。用以减少急性发作的次数，缩短病程，减轻发作的程度；还可作为急性感染时抗生素的辅助治疗。具体地说是一种匹多莫德钠的制备方法及其药用用途。

背景技术

人体的免疫系统犹如一支训练有素的精锐部队，捍卫着人体的健康。免疫系统对病原体的防御能力即人们通常所说的“免疫力”、“抵抗力”。

人的防御能力包括非特异性免疫和特异性免疫。非特异性免疫是人天生就有的，所以又称为固有性免疫，包括机体的皮肤、黏膜对病原体的阻挡作用，血液中的吞噬细胞、中性粒细胞对病原体的吞噬作用，以及补体、溶酶菌、备解素、干扰素等对病原体的杀灭作用。特异性免疫是指人体对某种病原体所具有的针对性的抵抗力，这种免疫力因人而异的，一般可通过预防接种、患病或隐性感染而获得。特异性免疫主要是在人出生后形成的，所以又叫后天免疫。

健全的免疫力是保证机体免受病原体侵袭的重要因素，而实际上，由于这样或那样的原因，往往引起人的免疫力低下。

匹多莫德(pidotimod)，是一种全新的化学合成免疫促进剂，其结构类似于二肽。20世纪80年代后期由意大利Poli industria chimica S.P.A化学公司成功合成，并于1993年获准上市用于临床。

药效学研究表明，匹多莫德为免疫促进剂，既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应。匹多莫德可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD₄ ⁺)与抑制性T细胞(CD₈ ⁺)的比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和γ-干扰素促进细胞免疫反应。

动物试验及临床试验均表明匹多莫德尽管无直接的抗菌及抗病毒活性，但通过对肌体的免疫功能的促进可发挥显著的治疗细菌(肺炎双球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等)及病毒(流感病毒、单纯疱疹病毒、鼠脑心肌炎病毒及门果病毒等)感染的疗效。

匹多莫德通过增强机体的细胞免疫、体液免疫途径发挥抗细菌、抗病毒、抗真菌作用。临床应用于防治儿童反复的呼吸道感染、老年人慢性支气管炎、反复发作的泌尿系感染、恶性肿瘤及化疗、放疗后的辅助治疗，均取得了良好的效果。多中心开放性临床试验表明，疗效可靠，人体耐受性好，毒副作用小。

匹多莫德，于1996年被收入第31版马丁药典。天津金世制药有限公司于2000年成功研制了匹多莫德的颗粒剂剂型，并被国家批准为四类新药。2001年，我国太阳石(唐山)药业公司已经有匹多莫德片剂(商品名″万适宁″)生产，可以说匹多莫德的进口产品和国产化产品已经处在同一起跑线上。

本发明是将匹多莫德和等摩尔的氢氧化钠在一定条件下发生反应生成匹多莫德钠。由于匹多莫德在酸碱和高温条件下容易破坏，尤其容易发生水解。将匹多莫德制备成匹多莫德钠，增加了其稳定性，同时也提高了其水溶性。

匹多莫德钠的化学结构式为：

分子式：C₉H₁₁N₂O₄SNa

分子量：266.28

匹多莫德钠为多相广谱免疫促进剂，可有效地多环节增强机体抗感染免疫反应，显著提高免疫水平低下患者的各项免疫指标；不仅可用于治疗细菌感染，也可以用于治疗病毒性感染；不仅用于预防感染，也可用于急性感染发作的控制，更重要的是治疗难治性反复感染疗效显著；还能有效的纠正患儿最主要的免疫缺陷-T细胞亚群失衡和中性粒细胞功能降低，恢复并加强其清除病毒和致病菌的能力，减少感染复发的次数；匹多莫德钠的安全性好，稳定性好，水溶性好，使用方便，起效快，是一种有良好前景的免疫调节促进剂。

本发明的匹多莫德钠加上药学上可接受的各种辅料，可以制备成药学上可接受的各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、注射剂等。尤其适合于制备成肌肉或静脉给药的注射剂。安全性好，稳定性好，pH值更接近人体pH值。

发明内容

本发明的匹多莫德钠的通常制法是将匹多莫德溶于或混悬于水或乙醇中，然后加入等摩尔的氢氧化钠，在室温下搅拌至完全溶解后，通过浓缩，冻干及加有机溶剂的方法得到。

本发明还提供了一种匹多莫德钠可以制备成药学上可接受的各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、注射剂等。尤其适合于制备成肌肉或静脉给药的注射剂型，其特征在于它是由匹多莫德钠与水形成的水溶液制得的用于静脉给药的输液剂及可加至5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射液中的注射液、溶媒结晶分装粉针及冷冻干燥粉针。上述水溶液可以是匹多莫德与氢氧化钠在水中反应而直接形成的匹多莫德钠水溶液，也可以是在获得匹多莫德钠后将其溶于水中而形成的水溶液。在由本发明的匹多莫德钠盐形成的水溶液中在常温下贮存不析出固体，而且成分依然稳定。

本发明的注射液pH值在7左右，更接近人体pH值。

本发明的优点是：

1、形成的匹多莫德钠在水中的溶解度大并提高了匹多莫德的稳定性。

2、形成的匹多莫德钠制成的注射剂时，pH值更接近人体pH。

3、形成的匹多莫德钠制成的片剂或胶囊剂，服用时口感更容易接受。减少了原来的匹多莫德的酸涩味。更容易被儿童接受。

具体实施方式

以下实施例是用来说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：

将0.01mol匹多莫德，0.01mol氢氧化钠和20ml水加入一个100ml玻璃杯中，在室温下搅拌10min，原料迅速溶解，所得溶液为无色透明，用pH计测得溶液的pH值为7.0。将所得溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，使其逐渐完全挥去水分后变为白色固体。该产品即为本发明的匹多莫德钠。往该固体中加入20ml水用玻璃棒搅拌，固体迅速完全溶解。元素分析结果：C 40.58％、H 4.18％、N 10.51％、S 12.04％、Na 8.65％；理论值为：C 40.59％、H 4.17％、N 10.52％、S 12.04％、Na 8.63％。

实施例2：

将0.01mol匹多莫德，0.01mol氢氧化钠和15ml乙醇加入一个100ml玻璃杯中，在室温下搅拌10min，原料迅速溶解，所得溶液为无色透明。将所得溶液在减压下浓缩或挥干乙醇，逐渐变为白色固体。该产品即为本发明的匹多莫德钠。往该固体中加入20ml水用玻璃棒搅拌，固体迅速完全溶解。元素分析结果：C 40.57％、H 4.16％、N 10.53％、S 12.01％、Na 8.62％；理论值为：C 40.59％、H 4.17％、N 10.52％、S 12.04％、Na 8.63％。

实施例3：匹多莫德钠片

处方：匹多莫德钠(以匹多莫德计) 400g

微晶纤维素 100g

淀粉 100g

糊精 50g

5％聚维酮K30(40％乙醇)溶液适量

硬脂酸镁 3.5g

制成 1000片

制法：取处方量的匹多莫德钠、微晶纤维素、淀粉、糊精过80目筛混合均匀，加5％聚维酮K30(40％乙醇)溶液适量，搅拌制软材，过20目筛制粒，于60℃烘箱中干燥1小时，加入硬脂酸镁，用20目筛整粒。压片，包装，即得。

实施例4：匹多莫德钠注射液

处方：匹多莫德钠(按匹多莫德计) 100g

注射用水 2000ml

制成 1000支

制法：取匹多莫德钠加总量80％注射用水溶解，加针用炭，60℃搅拌10分钟，滤过脱碳用注射用水稀释至2000ml，过0.2μm滤膜滤过，分装入安培中，熔封，2ml/支，于115℃下灭菌30min，即得水针剂。

实施例5：注射用匹多莫德钠

处方：匹多莫德钠(以匹多莫德计) 200g

甘露醇 300g

注射用水加至4000ml

制成 1000瓶

制法：取处方量的匹多莫德钠、甘露醇加注射用水溶解，加针用炭于60℃下搅拌10min，滤过除炭，用注射用水稀释至总量4000ml，用0.2μm滤膜除菌滤过，于无菌条件下装入西林瓶中，每支4ml，半压塞，-40℃条件下预冻3小时，然后按3～5℃/小时升温至30℃，保温2小时脱水。压塞，取出锁铝盖。即得本发明的粉针注射剂。临用前加入到5％的葡萄糖或0.9％氯化钠输液中即可使用。

实施例6：注射用匹多莫德钠

处方：匹多莫德钠(以匹多莫德计) 200g

制法：在无菌状态下取匹多莫德钠，分装于西林瓶中，0.2g/支，压塞，扎铝盖，即得本发明的粉针注射剂。临用前加入到5％的葡萄糖或0.9％氯化钠输液中即可使用。

实施例7：匹多莫德钠氯化钠注射液

处方：匹多莫德钠(以匹多莫德计) 200g

氯化钠 900g

注射用水 100000ml

制成 1000瓶

制法：取处方量的氯化钠加总量的60％注射用水溶解后，加9g针用炭，80℃搅拌30分钟，滤过脱碳，并反复滤至澄清，再加入处方量匹多莫德钠，搅拌使溶解，加针用炭2g，60℃搅拌10分钟，滤过脱碳，加水至全量，过0.45μm或0.2μm滤膜或滤芯滤过，分装入输液瓶中，100ml/瓶，115℃灭菌30分钟或45分钟，即得静脉滴注用输液剂。

实施例8：匹多莫德钠胶囊

处方：匹多莫德钠(以匹多莫德计) 400g

制法：取处方量的匹多莫德钠，灌装于硬胶囊中，0.4g/粒，包装，即得。

实施例9：匹多莫德钠分散片

处方：匹多莫德钠(以匹多莫德计) 400g

微晶纤维素 100g

淀粉 50g

交联聚维酮 80g

甘露醇 100g

阿斯巴甜 5g

5％聚维酮K30(40％乙醇)溶液适量

硬脂酸镁 4.5g

制成 1000片

制法：取处方量的匹多莫德钠、微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮、甘露醇过80目筛混合均匀，加5％聚维酮K30(40％乙醇)溶液适量，搅拌制软材，过20目筛制粒，于60℃烘箱中干燥1小时，加入硬脂酸镁，用20目筛整粒。压片，包装，即得。

Claims

1.匹多莫德钠的制备及其药用用途，其特征在于该化合物具有下述结构式(I)，化学名称为(R)—3—[(S)—(5—氧—2—吡咯烷基)羰基]—噻唑烷—4—羧酸钠。

　　　　　　式(I)

分子式：C₉H₁₁N₂O₄SNa

分子量：266.28

2.根据权利要求1所述的匹多莫德钠的制备及其药用用途，其特征在于匹多莫德钠是由匹多莫德与氢氧化钠反应而成。

3.根据权利要求2所述的匹多莫德钠的制备及其药用用途，其特征在于匹多莫德钠是由匹多莫德与氢氧化钠在水或乙醇(但不限于这些溶剂)中反应后，经浓缩干燥或加不溶性有机溶剂析晶或冷冻干燥后得到。

4.根据权利要求3所述的匹多莫德钠的制备及其药用用途，其特征在于匹多莫德钠水溶性好，稳定性好，10％的水溶液的pH值为6.5～7.5。

5.根据权利要求1所述的匹多莫德钠的制备及其药用用途，其特征在于采用该化合物加上药学上可接受的各种辅料，可以制备成药学上可接受的各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、注射剂等。

6.根据权利要求5所述的匹多莫德钠的注射剂型，其特征在于它是由匹多莫德钠制成的用于静脉给药的输液剂及可加至5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射液中的注射液、溶媒结晶分装粉针及冷冻干燥粉针。

7.根据权利要求6所述的匹多莫德钠的制备及其药用用途，其特征在于制成的输液、注射液及粉针的规格为每支或每瓶含有相当于匹多莫德50mg～500mg的匹多莫德钠。

8.根据权利要求6所述的匹多莫德钠的注射剂型，其特征在于所述的溶液型注射液或冻干法制备的注射用无菌粉末中含有添加剂。

9.根据权利要求3所述的匹多莫德钠的制备，其特征在于匹多莫德钠的制备包括但不限于以下步骤：

将匹多莫德溶于或混悬于水或乙醇中，加入等摩尔的氢氧化钠，搅拌10min，所得溶液为无色透明，用pH计测得溶液的pH值约为7.0。将所得溶液在减压下浓缩或挥干乙醇，然后移至平皿中于干燥器中放置，逐渐变为白色固体。

10.根据权利要求1所述的匹多莫德钠的制备及其药用用途，其特征在于用于治疗①反复发作的上下呼吸道感染(咽炎、气管炎、支气管炎、扁桃体炎)；②耳鼻喉科反复感染(鼻炎、鼻窦炎、耳炎)；③泌尿系统感染；④妇科感染；⑤化疗后细胞免疫功能低下的临床患者；⑥特异性和非特异性免疫缺陷性疾病如癌症等。用以减少急性发作的次数，缩短病程，减轻发作的程度；还可作为急性感染时抗生素的辅助治疗。