WO2021221532A1 - Противо-sars-cov-2 вирусное средство антипровир - Google Patents

Противо-sars-cov-2 вирусное средство антипровир Download PDF

Info

Publication number
WO2021221532A1
WO2021221532A1 PCT/RU2020/000328 RU2020000328W WO2021221532A1 WO 2021221532 A1 WO2021221532 A1 WO 2021221532A1 RU 2020000328 W RU2020000328 W RU 2020000328W WO 2021221532 A1 WO2021221532 A1 WO 2021221532A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antiprovir
drug
sars
cov
covid
Prior art date
Application number
PCT/RU2020/000328
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Николай Филиппович САВЧУК
Алена Александровна ИВАЩЕНКО
Владимир Григорьевич ЛОГИНОВ
Михаил ТОПР
Original Assignee
Ivashchenko Andrey Alexandrovich
Ivachtchenko Alexandre Vasilievich
Savchuk Nikolay Filippovich
Ivachtchenko Alena Alexandrovna
Loginov Vladimir Grigorievich
Торr Mikhail
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ivashchenko Andrey Alexandrovich, Ivachtchenko Alexandre Vasilievich, Savchuk Nikolay Filippovich, Ivachtchenko Alena Alexandrovna, Loginov Vladimir Grigorievich, Торr Mikhail filed Critical Ivashchenko Andrey Alexandrovich
Priority to EP20933484.6A priority Critical patent/EP4144360A1/en
Priority to JP2022566651A priority patent/JP2023525697A/ja
Priority to US17/045,538 priority patent/US20230181704A1/en
Priority to EA202000248A priority patent/EA202000248A1/ru
Publication of WO2021221532A1 publication Critical patent/WO2021221532A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • This invention relates to a new npoTHBO-SARS-CoV-2 viral agent Antiprovir intended for the prevention and treatment of the coronavirus disease COVID-19.
  • SARS-CoV-2 The sudden outbreak of the new coronavirus in 2019, later named SARS-CoV-2, in Wuhan, China, which quickly turned into a global pandemic, heralded the third introduction of the virulent Coronavirus into human society, affecting not only the healthcare system but also the global economy. Effective approaches to vaccination, prevention and treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) and epidemiological control are still lacking.
  • composition means a composition comprising a compound of Formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, dispensing and receiving agents, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of an active ingredient, alone or in combination with another active ingredient, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • terapéuticaally effective amount means the amount of a substance, prodrug, or drug required to reduce the symptoms of a disease in a subject.
  • the dose of a substance, prodrug or drug will be tailored to the individual requirements in each case. This dose can vary widely depending on numerous factors, such as the severity of the disease to be treated, the age and general health of the patient, other drugs with which the patient is being treated, the method and form of administration, and the experience of the attending physician.
  • the daily dose is about 0.01 to 10 g, including all values in between, per day in monotherapy and / or in combination therapy.
  • the preferred daily dosage is from about 0.1 to 7 g per day.
  • treatment is started with a large initial “loading dose” to rapidly reduce or eliminate the virus accompanying the tapering dose to a level sufficient to prevent an outbreak of infection.
  • subject means a mammal, which includes, but is not limited to, cattle, pigs, sheep, chickens, turkeys, buffaloes, llamas, ostriches, dogs, cats and humans, preferably the subject is a human. It is contemplated that the method of treating a subject can be any of the prodrugs of general formula 1, its stereoisomer, isotopically enriched analogue, its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, crystalline and polymorphic form, or in combination with another compound, including an inhibitor of RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) of various RNA viruses.
  • RdRp RNA-dependent RNA polymerase
  • Aprotex ® is a pharmaceutical composition containing aprotinin lyophilisate and excipients (lactose; sodium hydroxide) as an active component for preparing a solution for intravenous administration [htps: //www.rlsnet.ru/tn_index_id_26457.htm] and has antiproteolytic, hemostatic and antifibrinolytic effects.
  • Aerus ® (Aerus ® ) - aerosol inhalation preparation [W02012008869,
  • RU2425691, EP2594283 for the treatment of viral respiratory infections and infectious and inflammatory diseases of viral etiology, is a pharmaceutical composition comprising aprotinin as an active component and excipients (displacer -1,1,1,2-tetrafluoroethane, solvents - ethanol, glycerin and water and stabilizer - peppermint oil), [htps: //www.vidal.ru/drugs/aerus _ 23575; htps: //www.rlsnet.ru tn_index_id_44141.htm].
  • aprotinin as an active component and excipients (displacer -1,1,1,2-tetrafluoroethane, solvents - ethanol, glycerin and water and stabilizer - peppermint oil), [htps: //www.vidal.ru/drugs/aerus _ 23575; htps: //www.
  • the subject of this invention is a lyophilisate for the preparation of a drug Antiprovir according to the present invention, comprising 1 - ⁇ 2 parts by weight of aprotinin and optionally 2 - ⁇ 10 parts by weight of excipients.
  • Sodium chloride, sodium hydroxide, benzyl alcohol, lactose, 1,1,1,2-tetrafluoroethane, peppermint oil, ethanol, glycerol, etc. can be used as auxiliary substances.
  • Antiprovir according to the present invention at a concentration of ⁇ 53,000 CIU / ml (or ⁇ 10 KIU / well) completely suppressed the cytopathic effect of the virus at a dose of 100 TCID5o / well, and partial suppression at a dose of 1000 TCID5o / well.
  • npoTHBO-SARS-CoV-2 viral efficacy of Antiprovir according to the present invention was tested using the polymerase chain reaction (PCR) method. SARS-CoV-2 virus was determined in real time in the test wells. Out of three wells of drug dilution for 0 TCID50, 100 TCID50 and 1000 TCID50 of the virus, the supernatant was taken.
  • the subject of the present invention is also a method for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) infections in patients, which consists in administering the drug Antiprovir of the present invention to the patient.
  • SARS-CoV-2 COVID-19
  • Example 2 npoTHBO-SARS-CoV-2 viral agent Antiprovir for intravenous therapy of COVID-19.
  • Example 3 npoTHBO-SARS-CoV-2 viral agent Antiprovir for spray therapy of COVID-19.
  • Vero E6 cells were placed in 96-well flat-bottomed culture plates at 12000 cells / well in a volume of 100.0 ⁇ l of freshly prepared complete culture medium (PS). The cells were cultured for 24 h at 37 ° C in an atmosphere of 5% CO2. To prepare a double solution of the test drug with a concentration of 106400 U / ml, the contents of 8 vials were successively dissolved in 1 ml of the reaction medium (PC). The prepared solution of the test drug at a concentration of 106,400 KIE / ml is kept at a temperature of 2-8 ° C for 2 hours to control the solubility of the drug.
  • PS complete culture medium
  • PS was removed from the test plates, the cells were washed with PC medium, and 100 ⁇ L of the prepared dilution of the test substance was transferred. Each point was tested in 3x wells. Also, the drug was added to the control wells without virus to assess the potential cytotoxic effect and further take into account the results of the study. Pure PC is added to the wells of the control cells. To infect the cells, a suspension of the SARS-CoV-2 virus, passage 4 with an infectious activity of 106 TCID5o / 1 ml for Vero E6 cells was used. A series of 10-fold dilutions of the virus was prepared: 10 '1 and up to 10 6 .
  • the suspension was diluted by sequential transfer in tubes with the required amount of the corresponding PC: 900 ⁇ l of PC are added to the tubes and 100 ⁇ l of the viral suspension are added.
  • 900 ⁇ l of PC are added to the tubes and 100 ⁇ l of the viral suspension are added.
  • 10 ⁇ l of the suspension was taken from the stock virus suspension with a concentration of 1x10 6 TCID50 / ml and placed in 10.0 ml of PC.
  • the drain of virus suspension with a concentration of 1x10 6 TTSID about 5 / ml were collected and 100 l of the suspension were placed in 9.9 ml PC.
  • Dilutions of the viral suspension were added to the cells after 2 hours of incubation of the cells with a dilution of the test preparation and incubated together for 96 hours.
  • Wells 100 TCID50 and 1000 TCID50 were added with 100 ⁇ l of virus with a concentration of 1000 and 10000 TCID50 / ml (100 and 1000 TCID50 per well, respectively) in PC medium.
  • Control cells add 100 ⁇ l of PC. Plates with cells were incubated in an atmosphere of 5% CO2 at 37 ° C for 96 hours until the full manifestation of the cytopathic effect of the virus in the viral control, in the expected range.
  • the antiviral activity of the samples was assessed visually under a microscope 96 hours after infection by inhibition of the cytopathic action (CPE) of the virus in the Vero E6 cell culture.
  • CPE cytopathic action
  • the result of the study was the conclusion about the inhibition of the cytopathic effect of the virus in the culture of Vero E6 cells when exposed to the drug: complete inhibition (no CPP in 3 wells out of 3), incomplete inhibition (presence of CPP in 1-2 wells of 3), lack of inhibition (presence of CPP in 3 holes out of 3).
  • npoTHBO-SARS-CoV-2 The effectiveness of npoTHBO-SARS-CoV-2 of the viral action of the drug using the polymerase chain reaction (PCR) method was determined in real time in the studied wells.
  • PCR polymerase chain reaction
  • the data obtained by PCR showed complete inhibition of the multiplication of the SARS-CoV-2 virus at an Antiprovir concentration of ⁇ 53,000 KIU / ml and confirmed the high npoTHBO-SARS-CoV-2 viral activity of Antiprovir.
  • the invention can be used in medicine and veterinary medicine.

Abstract

Данное изобретение относится к новому противо-SARS-CoV-2 вирусному средству Антипровир предназначенному для профилактики и лечения короновирусного заболевания COVID-19. Применение фармацевтической композиции, в том числе Апротекс®, Гордокс® и Аэрус®, включающие в качестве активного компонента апротинин и вспомогательные вещества, в качестве противо-SARS-CoV-2 вирусного лекарственного средства Антипровир для профилактики и лечения короновирусного заболевания COVID-19. Лекарственное средство Антипровир для профилактики и лечения короновирусного заболевания COVID-19 представляющее собой фармацевтическую композицию содержащую 0,1% вес. ÷ 0,2% вес. апротинина, необязательно 0,2 вес. ÷ 1,0% вес. вспомогательных веществ и остальное вода для инъекций.

Description

IIpoTHBO-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир
Область техники
Данное изобретение относится к новому npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусному средству Антипровир предназначенному для профилактики и лечения короновирусного заболевания COVID-19. Внезапная вспышка нового коронавируса в 2019 году, позже названного SARS- CoV-2, в Ухань, Китай, которая быстро превратилась в глобальную пандемию, ознаменовала третье внедрение вирулентного Коронавируса в человеческое общество, влияющий не только на систему здравоохранения, но и на мировую экономику. Эффективные подходы к вакцинации, профилактике и лечению SARS-CoV-2 (COVID-19) и эпидемиологическому контролю все еще отсутствуют.
Предшествующий уровень техники
В этой связи во всем мире ведутся интенсивный поиск вакцин и терапевтических агентов для профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19). Одним из практических подходов в качестве меры быстрого реагирования на возникающую пандемию является перепрофилированием существующих терапевтических агентов, ранее предназначенных для других вирусных инфекций так как большинство из этих агентов уже были проверены на их безопасность. Эти агенты могут быть разделены на две широкие категории, те, которые могут непосредственно ориентироваться на цикл репликации вируса, и те, которые основаны на иммунотерапевтическом подходе, направленные либо на усиление врожденных противовирусных иммунных реакций, либо на уменьшение ущерба вызвано дисрегуляцией воспалительных реакций.
Первоначальные клинические исследования выявили многообещающий терапевтический потенциал нескольких таких препаратов, включая фавипиравир, противовирусный препарат широкого спектра действия который мешает репликации вируса, гидроксихлорохин, перепрофилированный противомалярийный препарат, который вмешивается в эндосомальный путь проникновения вируса и ремдисивир с широким спектром противовирусной активностью. Ремдисивир экспериментальное лекарство, которое не имеет доказанной безопасности или эффективности для лечения каких-либо состояний. Ремдесивир продемонстрировал активность in vitro и in vivo на животных моделях против вирусных патогенов MERS и SARS, которые также являются коронавирусами и структурно сходны c COVID-19. Ограниченные доклинические данные по ремдесивиру в MERS и SARS указывают на то, что ремдесивир может обладать потенциальной активностью в отношении COVID-19.
По состоянию на 26 апреля 2020 года коронавирус COVID-19 поразил 210 стран и территорий, всего было зарегистрировано 3 055 308 случаев инфичированных COVID-19 человек, выздоровело 917432 человек и умерло 211032 человека.
Учитывая, что SARS-CoV-2 представляет собой серьезную угрозу для общественного здравоохранения и экономики во всем мире представляется целесообразным поиск новых эффективных противокоронавирусных препаратов.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Термин «лекарственный препарат» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного компонента, одного или в комбинации с другим активным компонентом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному и ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для человеческого использования. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большой начальной «нагрузочной дозы», чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.
Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек. Предполагается, что в способе лечения субъекта может быть любое из пролекарств общей формулы 1, его стереоизомер, изотопно-обогащенный аналог, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, кристаллическая и полиморфная форма, либо в сочетании их с другим соединением, в том числе с ингибитором РНК-зависимой РНК - полимеразы (RdRp) различных РНК вирусов.
Известен полипептид апротинин, получаемый из органов крупного рогатого скота. Апротинин обладает антипротеолитическим, гемостатическим и антифибринолитическим действием. На его основе выпукается ряд препаратов для терапии различных заболеваний, в том числе Апротекс®, Гор доке», Аэрус® и др.
Апротекс® (Aprotex®) - представляет собой фармацевтическую композицию, включающую в качестве активного компонента лиофилизат апротинина и вспомогательные вещества (лактоза; натрия гидроксид), для приготовления раствора для внутривенного введения [htps://www.rlsnet.ru/tn_index_id_26457.htm] и обладающий антипротеолитическим, гемостатическим и антифибринолитическим действием. Апротекс применяется для лечения острого или обостренного хронического панкреатита и панкреонекроза; кровотечения на фоне гиперфибринолиза: посттравматическое, послеоперационное (особенно при операциях на предстательной железе, легких), до, после и во время родов (в т.ч. при эмболии околоплодными водами); полименореи; ангионевротического отека; шока (токсического, травматического, ожогового, геморрагического); обширные и глубоких травматических повреждений тканей, а также для профилактики острого неспецифического послеоперационного паротита и выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика ферментативного аутолиза поджелудочной железы при операциях на ней и рядом расположенных органах брюшной полости) [htps://www.vidal.ru/drugs/aprotex_30966].
Гор доке® (Gordox®) - инъекционный препарат, представляет собой фармацевтическую композицию, включающую в качестве активного компонента апротинин, вспомогательные вещества (натрия хлорид и бензиловый спирт и воду для инъекций ) и обладающий антифибринолитическим действием
[htps://yandex.ru/health/pills/product/gordoks-203]. Гор доке® применяется для профилактики интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием АИК у взрослых пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития кровотечения или необходимости проведения гемотрансфузии [htps://yandex.ru/health/pills/product gordoks-203]. Препарат рекомендован также в качестве профилактического лечения для пациентов, у которых можно ожидать повышенного риска кровотечения или потребности в трансфузии htps://www.vidal.by/poisk_preparatov/ gordox.html].
Аэрус® (Aerus®) - аэрозольный ингаляционный препарат [W02012008869,
RU2425691, ЕР2594283] для лечения вирусных респираторных инфекций и инфекционно- воспалительных заболеваний вирусной этиологии, представляет собой фармацевтическую композицию, включающую в качестве активного компонента апротинин и вспомогательные вещества (вытеснитель -1,1,1,2-тетрафторэтана, растворители - этанол, глицерин и воду и стабилизатора - масло перечной мяты), [htps://www.vidal.ru/drugs/aerus _ 23575; htps ://www.rlsnet.ru tn_index_id_44141.htm] .
Раскрытие изобретения
Авторы неожиданно обнаружили известные фармацевтические композиции, в том числе Апротекс®, Гор доке® и Аэрус®, включающие в качестве активного компонента апротинин и вспомогательные вещества могут применяться по новому назначению, а именно в качестве npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусного лекарственного средства Антипровир для профилактики и лечения короновирусного заболевания COVID-19.
Предметом данного изобретения является также лекарственное средство Антипровир для профилактики и лечения короновирусного заболевания COVID-19 представляющее собой фармацевтическую композицию содержащую 0,1% вес. + 0,2% вес. апротинина, необязательно 0,2 вес. 1,0% вес. вспомогательных веществ и остальное вода для инъекций. В качестве вспомогательных веществ могут использоваться натрия хлорид, натрия гидроксид, бензиловый спирт, лактоза, 1,1,1,2-тетрафторэтан, мяты перечной листьев масло, этанол, глицерол и др.
Преимущественным лекарственным средством Антипровира является препарат Гор доке®.
Преимущественным лекарственным средством Антипровира является препарат Аэрус® .
Преимущественным лекарственным средством Антипровира является препарат Апротекс®.
Предметом данного изобретения является лиофилизат для приготовления лекарственного средства Антипровир по настоящему изобретению включающий в свой состав 1-^2 весовых части апротинина и необязательно 2 -^ 10 весовых части вспомогательных веществ. В качестве вспомогательных веществ могут использоваться натрия хлорид, натрия гидроксид, бензиловый спирт, лактоза, 1,1,1,2-тетрафторэтан, мяты перечной листьев масло, этанол, глицерол и др.
Предметом данного изобретения является способ получения лекарственного средства Антипровир по настоящему изобретению растворением лиофилизата по данному изобретению в воде для инъекций.
Изучение противовирусной эффективности Covid-014 лекарственного средства Антипровир по настоящему изобретению в культуре клеток Vero Е6 против вируса SARS- CoV-2. Антипровир исследовался в виде лиофилизата препаратов Апротекса, Гор доке и Аэрус в концентрации ~53 000 КИЕ/мл (или ~10 ОООКИЕ/лунку) в отношении вируса SARS- CoV-2 методом анализа вирусной продукции по цитопатическому действию в культуре клеток Vero Е6 с подтверждением ПЦР в реальном времени. Было установлено, что Антипровир по настоящему изобретению в концентрации ~53 000 КИЕ/мл (или ~10 ОООКИЕ/лунку) оказал полное подавление цитопатического действия вируса в дозе 100 ТЦИД5о/лунку, и частичное подавление в дозе 1000 ТЦИД5о/лунку. npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусную эффективность действия Антипровира по настоящему изобретению проверяли с помощью методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В реальном времени определяли SARS-CoV-2 вирусу в исследуемых лунках. Из трёх лунок разведения препарата для 0 ТЦИД50, 100 ТЦИД50 и 1000 ТЦИД50 вируса, отбирали надосадочную жидкость. Отобранную жидкость использовали для выделения РНК параллельно с положительным и отрицательным контролем этапа выделения. Выделенную РНК использовали для проведения ПЦР в реальном времени. Наличие вирусной РНК оценивали по величине порогового цикла (Ct). Полученные с помощью ПЦР данные показали полное ингибирование SARS-CoV-2 вируса Антипровиром в концентрации ~53 000 КИЕ/мл при вирусной нагрузке ЮОТЦД50.
Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19) инфекций у пациентов заключается во введении пациенту лекарственного средства Антипровира по настоящему изобретению.
Лекарственные средства могут вводиться парентерально, в том числе внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или через спрей. Клиническая дозировка лекарственного средства по данному изобретению у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Для профилактики SARS-CoV-2 (COVID-19) у лиц близко контактировавших с инфицированными и медицинского персонала используют Антипровир по данному изобретению дважды в день по 300 КИЕ (ЕД) в виде ингаляций или в виде спрея в каждый носовой вход в течении 14 дней. Для экстренной профилактики Антипровир используют 4 раза в день по 300 КИЕ в виде ингаляций или в виде спрея в каждый носовой вход в течении 14 дней.
Для лечения легких форм коронавирусной инфекции COVID-19 используют Антипровир ингаляции 4 раза в день по 300 КИЕ в течении 7 дней. При среднетяжелых формах возможно увеличение дозировки Антипровира до 5,0 КИЕ/пациент/день - ингаляции каждые 2 часа по 600 КИЕ (до 5000 КИЕ) в течении 7 дней.
Для лечения тяжелых форм коронавирусной инфекции COVID-19 Для лечения легких форм коронавирусной инфекции COVID-19 используется дозировка Антипровира 30000 КИЕ/пациент/день. Возможно увеличение до 50000 КИЕ/пациент/день. Эта дозировка будет поддерживать достаточную терапевтическую концентрацию препарата в легких и других важных органах для подавления репродукции вируса и снижения системного воспаления. Антипровир дозируют медленно струйно или капельно по 100000 КИЕ 2-3 раза в сутки в течение 5-7 дней или по 150000 КИЕ 3 раза в сутки в течение 5-7 дней.
Лучший вариант осуществления изобретения
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Лиофилизат для приготовления лекарственного средства Антипровир для для внутривенной и спрей -терапии COVID-19.
Растворяют 1,5 г апротинина, 85 г хлорида натрия и 100 г бензилового спирта в 10 л воды для инъекций. Полученный раствор разливают в соответствующие флаконы по 10 мл во флакон с помощью машины розлива Rota FLR 50. Заполненные флаконы стерилизуются при температуре 120°- 122° под давлением 120 кПа в течение 8 минут, лиофилизируют в сублиматоре Zirbus под вакуумом менее 0,3 бар, закупориваются пробками, обжимаются алюминиевыми колпачками и раскладываются в упаковочные коробки по 10 шт. Получают лиофилизат для приготовления лекарственного средства Антипровир 100000 КИЕ в 10 мл.
Пример 2. npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир для внутривенной терапии COVID-19.
Растворяют 1,5 г апротинина, 85 г хлорида натрия и 100 г бензилового спирта в 10 л воды для инъекций. Половину полученного раствора разливают в соответствующие ампулы из нейтрального стекла по 1 мл ампулу, а вторую половину - по 10 мл в ампулу с помощью машины розлива Rota FLR 50. Заполненные ампулы стерилизуются при температуре 120°- 122° под давлением 120 кПа в течение 8 минут и запаиваются с помощью газовой горелки и раскладываются в упаковочные коробки по 10 шт. Получают наборы препаратов Антипровир 10000 КИЕ в 1 мл и Антипровир 100000 КИЕ в 10 мл для внутривенной терапии COVID-19.
Пример 3. npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир для спрей-терапии COVID- 19.
Растворяют 1,5 г апротинина, 57 г хлорида натрия и 67 г бензилового спирта в 10 л воды для инъекций. Полученный раствор стерилизуют при температуре 120°- 122° подавлением 120 кПа в течение 8 минут и разливают по 100 мл в соответствующие балончики для спрея (для носа и/или горла). Получают npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир для спрей-терапии COVID-19. Пример 4. Изучение противовирусной эффективности Covid-014 Антипровира в культуре клеток Vero Е6 против вируса SARS-CoV-2.
Антипровир исследовался в виде лиофилизата Апротекса и Гордокса в концентрации ~53 000 КИЕ/мл в отношении вируса SARS-CoV-2 методом анализа вирусной продукции по цитопатическому действию в культуре клеток Vero Е6 с подтверждением ПЦР в реальном времени в Испытательном центре контроля качества иммунобиологических лекарственных средств ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России.
В 96-луночные культуральные плоскодонные планшеты помещали клетки Vero Е6 по 12000 кл./лунку в объеме 100,0 мкл свежеприготовленной полной культуральной среды (ПС). Клетки культивировали 24 ч при температуре 37°С в атмосфере 5% СОг. Для приготовления двукратного раствора исследуемого препарата с концентрацией 106400 Ед/мл содержимое 8ми флаконов последовательно растворили в 1 мл среды реакционной среды (PC). Приготовленный раствор тестируемого препарата в концентрации 106400 КИЕ/мл выдерживают при температуре 2-8°С в течение 2 часов для контроля растворимости препарата. Из тест-планшетов удалили ПС, промыли клетки средой PC и перенесли по 100 мкл подготовленного разведения тестируемой субстанции. Каждую точку тестировали в Зх лунках. Также препарат вносили в лунки контроля без вируса для оценки потенциального цитотоксического действия и дальнейшего учета результатов исследования. В лунки контроля клеток вносят чистую PC. Для инфицирования клеток использовали суспензию вируса SARS-CoV-2, пассаж 4 с инфекционной активностью 106ТЦИД5о/1мл для клеток Vero Е6. Готовили серию 10-кратных разведений вируса: 10'1 и до 106. Суспензию разводили путем последовательного переноса в пробирках с нужным количеством соответствующей PC: в пробирки вносят по 900 мкл PC и добавляют по 100 мкл вирусной суспензии. Для приготовления суспензии вируса с концентрацией 1000 ТЦИД50/МЛ, из стоковой суспензии вируса с концентрацией 1х106ТЦИД5о/мл отбирали 10 мкл суспензии и помещали в 10,0 мл PC. Для приготовления суспензии вируса с концентрацией 10000 ТЦИД50/МЛ, из стоковой суспензии вируса с концентрацией 1х106ТЦИД5о/мл отбирали 100 мкл суспензии и помещали в 9,9 мл PC. Разведения вирусной суспензии добавляли к клеткам через 2 часа инкубации клеток с разведением тестируемого препарата и инкубировали совместно в течение 96 часов. В лунки 100 ТЦИД50 и 1000 ТЦИД50 вносили по 100 мкл вируса с концентрацией 1000 и 10000 ТЦИД50 /мл (100 и 1000 ТЦИД50 на лунку, соответственно) в среде PC. В лунки «Контроль клеток» добавляют по 100 мкл PC. Планшеты с клетками инкубировали в атмосфере 5% СОг при 37°С в течение 96 часов до полного проявления цитопатического действия вируса в вирусном контроле, в ожидаемом диапазоне. Противовирусную активность образцов оценивали визуально под микроскопом через 96 часов после инфицирования по ингибированию цитопатического действия (ЦПД) вируса в культуре клеток Vero Е6. Результатом исследования являлось заключение об ингибировании цитопатического действия вируса в культуре клеток Vero Е6 при воздействии препарата: полное ингибирование (отсутствие ЦПД в 3 лунках из 3), неполное ингибирование (наличие ЦПД в 1-2 лунках из 3), отсутствие ингибирования (наличие ЦПД в 3 лунках из 3). Результат: Препарат Антипровир в концентрации ~53 000 КИЕ/мл (или ~10 ОООКИЕ/лунку) оказали полное подавление цитопатического действия вируса в дозе 100 ТЦИД5о/лунку, и частичное подавление в дозе 1000 ТЦИД5о/лунку.
Эффективность npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусного действия препарата с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) определяли в реальном времени в исследуемых лунках. Из трёх лунок разведения препарата для 0 ТЦИДбо, 100 ТЦИД50 и 1000 ТЦИД50 вируса, отбирали надосадочную жидкость. Отобранную жидкость использовали для выделения РНК параллельно с положительным и отрицательным контролем этапа выделения. Выделенную РНК использовали для проведения ПЦР в реальном времени. Наличие вирусной РНК оценивали по величине порогового цикла (Ct). Результат: Полученные с помощью ПЦР данные показали полное ингибирование размножения вируса SARS-CoV-2 при концентрации Антипровира ~53 000 КИЕ/мл и подтвердили высокую npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусную активность Антипровира.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.

Claims

Формула изобретения
1. Применение фармацевтической композиции, в том числе Апротекс®, Гордокс® и Аэрус®, включающие в качестве активного компонента апротинин и вспомогательные вещества, в качестве npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусного лекарственного средства Антипровир для профилактики и лечения коронавирусного заболевания COVID-19.
2. Лекарственное средство Антипровир для профилактики и лечения коронавирусного заболевания COVID-19 представляющее собой фармацевтическую композицию содержащую 0,1% вес. + 0,2% вес. апротинина, необязательно 0,2 вес. + 1,0% вес. вспомогательных веществ и остальное вода для инъекций.
3. Антипровир по п.2, содержащий вспомогательные вещества выбранные из ряда: натрия хлорид, натрия гидроксид, бензиловый спирт, лактоза, 1,1,1,2-тетрафторэтан, масло листьев перечной мяты, этанол, и глицерол.
4. Антипровир по п.2, представляющий собой препарат Гордокс®.
5. Антипровир по п.2, представляющий собой препарат Апротекс®.
6. Антипровир по п.2, представляющий собой препарат Аэрус®.
7. Лиофилизат для приготовления лекарственного средства Антипровир, включающий в свой состав 1 2 весовых части апротинина и необязательно 2 + 10 весовых части вспомогательных веществ.
8. Лиофилизат по п.7, содержащий вспомогательные вещества выбранные из ряда натрия хлорид, натрия гидроксид и лактоза.
9. Способ получения лекарственного средства Антипровир по настоящему изобретению растворением лиофилизата по по п.п. 7, 8 в воде для инъекций.
10. Способ профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19) инфекций у пациентов заключается во введении пациенту лекарственного средства Антипровир по настоящему изобретению.
11. Способ по п.10 заключается во внутривенной терапии.
12. Способ по п.10 заключается в спрей-терапии.
13. Способ по п.п. 10-12 заключается во введении пациенту лекарственного средства Антипровир в дозе от 300 КИЕ до 150000 КИЕ от 2-х до 4-х раз в день в течение от 5- ти до 14-ти дней.
PCT/RU2020/000328 2020-04-30 2020-07-03 Противо-sars-cov-2 вирусное средство антипровир WO2021221532A1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20933484.6A EP4144360A1 (en) 2020-04-30 2020-07-03 Sars-cov-2 antiviral drug antiprovir
JP2022566651A JP2023525697A (ja) 2020-04-30 2020-07-03 抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス薬であるＡｎｔｉｐｒｏｖｉｒ
US17/045,538 US20230181704A1 (en) 2020-04-30 2020-07-03 Anti-sars-cov-2 virus agent antiprovir
EA202000248A EA202000248A1 (ru) 2020-07-03 2020-07-03 ПРОТИВО-SARS-CoV-2 ВИРУСНОЕ СРЕДСТВО АНТИПРОВИР

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020116573 2020-04-30
RU2020116573A RU2738885C1 (ru) 2020-04-30 2020-04-30 Противо-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021221532A1 true WO2021221532A1 (ru) 2021-11-04

Family

ID=73835104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2020/000328 WO2021221532A1 (ru) 2020-04-30 2020-07-03 Противо-sars-cov-2 вирусное средство антипровир

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230181704A1 (ru)
EP (1) EP4144360A1 (ru)
JP (1) JP2023525697A (ru)
RU (1) RU2738885C1 (ru)
WO (1) WO2021221532A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230181704A1 (en) * 2020-04-30 2023-06-15 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Anti-sars-cov-2 virus agent antiprovir

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2425691C1 (ru) 2010-07-15 2011-08-10 ВАКЕ спол с.р.о. Аэрозольный препарат на основе апротинина для лечения вирусных респираторных инфекций

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2711080C2 (ru) * 2015-06-15 2020-01-15 Олег Петрович Жирнов Комбинированный аэрозольный состав на основе ингибиторов протеаз и его получение
US11278602B2 (en) * 2020-03-25 2022-03-22 Therapeutica Borealis Oy Medicine for Covid-19 and treatment
US11007187B1 (en) * 2020-03-25 2021-05-18 Therapeutica Borealis Oy Medicine for Covid-19 and treatment
RU2738885C1 (ru) * 2020-04-30 2020-12-18 Андрей Александрович Иващенко Противо-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир
EA202000347A1 (ru) * 2020-04-30 2021-11-30 Андрей Александрович ИВАЩЕНКО ПРОТИВО-SARS-CoV-2 ВИРУСНОЕ СРЕДСТВО АНТИПРОВИР
US20230158021A1 (en) * 2020-05-07 2023-05-25 (Limited Liability Company "Cromis" (Llc "Cromis")) SARS-CoV-2 Antiviral Pharmaceutical Composition and Application Thereof
US20230201149A1 (en) * 2020-05-27 2023-06-29 Croft Infrastructure Designs Pty Ltd Methods of antipathogenic treatment
US20220000993A1 (en) * 2020-07-06 2022-01-06 Torvald Ranta Foretagsjuridik AB Drug for use against the novel coronavirus disease, covid-19
US11648300B1 (en) * 2022-03-31 2023-05-16 Asavi Llc Pharmaceutical combination therapy and prevention with aprotinin + nirmatrelvir of SARS-CoV-2 and/or disease associated with this infection, including COVID-19

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2425691C1 (ru) 2010-07-15 2011-08-10 ВАКЕ спол с.р.о. Аэрозольный препарат на основе апротинина для лечения вирусных респираторных инфекций
WO2012008869A1 (ru) 2010-07-15 2012-01-19 Открытое Акционерное Общество "Профилактические И Лечебные Агенты : Создание И Тестирование" (Оао "Пласт") Аэрозольный препарат на основе апротинина для лечения вирусных респираторных инфекций
EP2594283A1 (de) 2010-07-15 2013-05-22 Oktrytoe Aktsionernoe Obschestvo "Profilakticheskie i Lechebnye Agenty: Sozdanie I Testirovanie (OAO "PLAST") Aerosolpräparat auf aprotininbasis zur behandlung von virusinfektionen der atemwege

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOJKOVA DENISA, MCGREIG JAKE E., MCLAUGHLIN KATIE-MAY, MASTERSON STUART G., WIDERA MAREK, KRÄHLING VERENA, CIESEK SANDRA, WASS MAR: "SARS-CoV-2 and SARS-CoV differ in their cell tropism and drug sensitivity profiles", BIORXIV, 5 April 2020 (2020-04-05), pages 1 - 28, XP055870029, [retrieved on 20211207], DOI: 10.1101/2020.04.03.024257 *
GORDOKS ZHURNAL: "Release form, composition and packaging", INTENSIVNAYA TERAPIYA (INTENSIVE THERAPY), 10 June 2013 (2013-06-10), XP055870973, Retrieved from the Internet <URL:http://icj.ru/catalog-lekarstv/g/1381-gordoks.html> [retrieved on 20201120] *
KHANYKOV A.V. ET AL.: "Individualny ingalyator AERUS® v lechenii grippa i ORVI na rannikh stadiyakh - bezopasnost, stabilnost, effektivnost", POLIKLINIKA, April 2012 (2012-04-01), pages 79 - 81, XP055870979, Retrieved from the Internet <URL:http://www.poliklin.ru/imagearticle/201204(1)/79-81.pdf> [retrieved on 20201123] *
M.A. MURASHKO, A.YU. POPOVA: "PROFILAKTIKA, DIAGNOSTIKA I LECHENIE NOVOI KORONAVIRUSNOI INFEKTSII (2019-nCoV) [PREVENTION, DIAGNOSIS AND TREATMENT OF THE NEW CORONAVIRUS INFECTION (2019-pCoV)]", VREMENNYE METODICHESKIE REKOMENDATSII, 29 January 2020 (2020-01-29), Russian Federation, pages 1 - 52, XP009538057 *
SHKURATOVA O.V. ET AL.: "SRAVNITELNAYA OTSENKA KOLICHESTVENNOGO OPREDELENIYA APROTININA RAZNYMI METODAMI", SIBIRSKY MEDITSINSKY ZHURNAL, vol. 2009, no. 2, February 2009 (2009-02-01), pages 25 - 29, XP055871008, Retrieved from the Internet <URL:https://cyberleninka.ru/article/n/sravnitelnaya-otsenka-kolichestvenogo-opredeleniya-aprotinina-raznymi-metodami> [retrieved on 20201120] *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230181704A1 (en) * 2020-04-30 2023-06-15 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Anti-sars-cov-2 virus agent antiprovir

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023525697A (ja) 2023-06-19
EP4144360A1 (en) 2023-03-08
US20230181704A1 (en) 2023-06-15
RU2738885C1 (ru) 2020-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021221537A1 (ru) Противо-sars-cov-2 вирусное средство антипровир
WO2022039619A1 (ru) Противовирусное средство для комбинированной терапии covid-19 (sars-cov-2)
RU2728939C1 (ru) Применение даларгина для производства средств лечения коронавирусной инфекции covid-19
KR20090095668A (ko) 포르시토사이드 주사제와 그 제조 방법
RU2738885C1 (ru) Противо-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир
JP2022019937A (ja) ヒト又は動物の慢性若しくは急性のウイルス感染症及び／又は敗血症の予防若しくは治療のための組成物
Sidwell et al. In vitro and in vivo sensitivity of a non-mouse-adapted influenza A (Beijing) virus infection to amantadine and ribavirin
EP3017816B1 (en) Diindolylmethane-based medicinal agent and use thereof to treat influenza and viral respiratory infections
US20230346899A1 (en) PHARMACEUTICAL COMBINATION THERAPY AND PREVENTION WITH APROTININ + NIRMATRELVIR OF SARS-CoV-2 AND/OR DISEASE ASSOCIATED WITH THIS INFECTION, INCLUDING COVID-19
ES2617235T3 (es) Uso de pidotimod para tratar psoriasis
RU2745986C1 (ru) Противокоронавирусное средство для комбинированной терапии COVID-19 (SARS-CoV-2) и способ лечения
JP7399976B2 (ja) Ｃｏｖｉｄ－１９新型コロナ肺炎を予防又は治療する医薬品、食品及びその使用
KR102249543B1 (ko) 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스감염증-19 치료용 조성물
US20170020946A1 (en) Analgesic compositions and methods of use
CN112843073A (zh) 瑞德西韦（Remdesivir）在制备抗牛副流感病毒3型药物中的应用
RU2742116C1 (ru) Противокоронавирусное средство для комбинированной терапии COVID-19 (SARS-CoV-2).
RU2746161C1 (ru) Фармацевтический набор для комбинированной терапии COVID-19 (SARS-CoV-2) и способ его применения
RU2426531C1 (ru) Жидкая водная фармацевтическая композиция амброксола и фармацевтический препарат на ее основе, предназначенные для лечения заболеваний дыхательных путей с образованием вязкой мокроты (варианты)
US20230310467A1 (en) PHARMACEUTICAL COMBINATION THERAPY AND PREVENTION WITH APROTININ + REMDESIVIR OF SARS-CoV-2 AND/OR DISEASE ASSOCIATED WITH THIS INFECTION, INCLUDI COVID-19
US20230310480A1 (en) PHARMACEUTICAL COMBINATION THERAPY AND PREVENTION WITH APROTININ + MOLNUPIRAVIR OF SARS-CoV-2 AND/OR DISEASE ASSOCIATED WITH THIS INFECTION, INCLUDI COVID-19
EA042258B1 (ru) ПРОТИВОКОРОНАВИРУСНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ COVID-19 (SARS-CoV-2) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
EA042665B1 (ru) ПРОТИВОКОРОНАВИРУСНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ COVID-19 (SARS-CoV-2)
WO2022216172A1 (ru) Водная апротинин-содержащая противовирусная фармацевтическая композиция
WO2022204431A1 (en) Prevention and treatment of coronavirus infection
JP2021161105A (ja) ヒト又は動物の慢性若しくは急性のウイルス感染症及び／又は敗血症の予防若しくは治療のための組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20933484

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022566651

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020933484

Country of ref document: EP

Effective date: 20221130