CN113876757B - 一种天然抗利尿剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种天然抗利尿剂，属于医药技术领域。本发明首次提出了一种利用茶氨酸制备抗利尿药物的这一新策略，并进行了多层次的研究验证。本发明发现茶氨酸有效拮抗咖啡因、氢氯噻嗪、呋塞米等药物的利尿作用，具有抑制由咖啡因导致的心钠肽含量上升的作用使得心钠肽的含量降低了约1.4倍，在一定一时间内使大鼠的排尿量及排尿次数显著下降，且起效快，安全无毒副作用。本发明的方案可实现“老药新用”，可大大缩短药物发现到临床转化的时间，具有广阔的应用前景。

Description

一种天然抗利尿剂
技术领域
本发明涉及一种天然抗利尿剂，属于医药技术领域。
背景技术
茶氨酸(L-Theanine，分子式:C7H15N2O3；分子量：174.20，CAS号：3081-61-6)又名N-乙基-γ-L-谷氨酸胺，天然状态存在的茶氨酸均为L型。茶氨酸是一种在茶叶中主要存在且特有的游离氨基酸，含量约占茶鲜叶干重的1-2％，于1949年首次从绿茶茶叶中发现，后续研究证实其在绿茶、乌龙茶、红茶中均广泛存在。茶氨酸的性质较为稳定，在常温条件下以白色的针状结晶状态存在，易溶于水。研究发现，茶氨酸具有多种生物学功能，如：抗氧化，保护神经细胞，改善睡眠，提供注意力，增强认知能力，预防肝脏损伤等活性。世界卫生组织报告认为茶氨酸安全性高。已有的研究中未发现茶氨酸具有抗利尿作用。
咖啡因是由茶叶或咖啡豆中提取出的一种黄嘌呤生物碱化合物，其利尿作用很早就被人们所认识。咖啡因在静息时的利尿作用自1928年就已被发现。Maughan.RJ和Griffin.J回顾了11项关于咖啡因利尿作用的研究进行并得出结论，成人在短时间内摄入超过250mg咖啡因时会产生明显利尿效果。Passmore.AP等人的研究表明，在分别摄入250mg和360mg咖啡因后，受试者2h及4h内的累积排尿量均显著高于安慰剂组，此外较低剂量的口服咖啡因实验组(45，90及180mg)的累积排尿量数据与安慰剂组相比没有显著性差异。咖啡因的利尿作用主要体现在改变体内的水盐稳态，这涉及肾单位的不同功能区域。
心钠肽(ANP)具有拮抗抗利尿激素(ALD)的作用，也能够抑制肾小管对水分子的转运，抑制肾素的释放及醛固酮(ALD)的分泌，通过受体介导肾小管中上皮钠离子通道(ENaC)磷酸化，降低该位点对钠离子的重吸收作用，增加尿液中钠离子浓度，促进尿液排出。
目前，临床常用的利尿药有呋塞米、噻嗪类利尿剂。呋塞米和噻嗪类利尿药都有减弱机体对Na+、Cl-等离子的重吸收作用。不同的是，噻嗪类利尿药主要通过抑制肾脏远曲小管处钠氯协同转运蛋白(NCC)的活性，减弱肾脏对Na+及Cl-的重吸收作用，进而发挥利尿作用；呋塞米类药物主要通过降低肾小管渗透压梯度差，使其浓缩功能下降，从而导致水、Na+、Cl-排泄增多。此外，噻嗪类利尿剂极易诱发低钾血症，而呋塞米长期用药则可引起高尿酸血症。
临床使用最广泛的抗利尿剂为鞣酸加压素类药物，常用来治疗特发性或继发性的中枢性尿崩症、肾性尿崩症和妊娠性尿崩症，也可以用于治疗朗格罕氏组织细胞增生症引起的尿崩症。尿崩症主要是由于肾脏对精氨酸加压素敏感程度降低或者机体缺乏精氨酸加压素造成的，该疾病临床特点为多尿、口渴、电解质紊乱、视野缺损、头痛烦躁等。用于治疗尿崩症的鞣酸加压素是通过提高肾集合管上皮细胞的渗透性而增加水的重吸收作用，使机体尿量减少，尿渗透压升高。但是，临床诊断表明，鞣酸加压素可引起血压增高、肌肉痉挛、变异性鼻炎、气喘、肺泡炎等不良反应；长期或高剂量使用鞣酸加压素会引起意识模糊、痉挛、呕吐等不良反应，严重时会导致抗利尿激素过量而引起低钠血症。其他治疗过量排尿的抗利尿药有卡马西平，该药物可能是通过促进机体抗利尿激素的分泌从而达到抑制过量排尿的效果。但研究表明，卡马西平会导致中枢神经产生不良反应，也可引起荨麻疹、肝功能异常，严重时会引起全身多器官产生超敏反应而导致急性器官衰竭。因此，寻找一种见效快、实惠、无毒、副作用小的抗利尿剂迫在眉睫。
发明内容
本发明提供了茶氨酸作为活性成分在制备抗利尿的药物、食品或保健品中的应用。
在一种实施方式中，所述茶氨酸的分子式为C7H15N2O3。
在一种实施方式中，所述抗利尿作用是指减少排尿次数及排尿量的作用。
在一种实施方式中，所述茶氨酸的有效剂量为2.5-160.0mg·kg-1。
在一种实施方式中，对于任何具体的受试对象，所述药物使用的剂量水平和频率取决于多种因素，包括且不限于受试对象的物种、年龄、性别、饮食习惯及健康状况、给药模式、排泄速率、药物联用和具体病症的严重程度等。
在一种实施方式中，所述的食品可以为饮料、奶制品、蛋白粉、巧克力、糖果或果冻。
本发明还提供一种拮抗利尿的药物，所述药物以茶氨酸为有效成分。
在一种实施方式中，所述药物还含有药用辅料和/或药物载体。
在一种实施方式中，所述药物中茶氨酸的质量百分比为0.01～99.99％。
在一种实施方式中，所述的药用辅料包含赋形剂和/或附加剂。
在一种实施方式中，所述赋形剂包含溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂和/或释放阻滞剂。
在一种实施方式中，所述附加剂包含微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或精制卵磷脂。
在一种实施方式中，所述药物载体包含任何类型的无毒惰性固体、半固体或液体稀释剂、填充剂、配制助剂或包封材料。
在一种实施方式中，所述载体选自环糊精或其衍生物、聚乙二醇、微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。
在一种实施方式中，所述药物的剂型为片剂、混悬剂、乳剂、散剂、胶囊剂、粉雾剂、喷雾剂、注射剂、颗粒剂、滴丸剂或栓剂。
本发明还提供所述茶氨酸作为添加剂在制备含咖啡因的饮品中的应用。
有益效果
本发明首次提出了一种利用茶氨酸制备抗利尿药物的新策略。本发明发现茶氨酸有效拮抗咖啡因、呋塞米和氢氯噻嗪等药物的利尿作用，在一定时间内使大鼠的排尿量及排尿次数显著下降，且起效快，安全无毒副作用，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1.血清样本中心钠肽含量结果柱状图(*P﹤0.05，**P﹤0.01及***P﹤0.001与Control组比较；#P﹤0.05，##P﹤0.01与对应剂量咖啡因利尿模型组比较)。
具体实施方式
为便于本研究领域人员了解本申请中的技术方案，下面将结合具体实施例对本发明作进一步阐释。由于所描述的实施例并非本申请的全部实施例，基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都应当属于本申请保护的范围。
实施例1咖啡因促进大鼠的排尿
1、灌胃液的配制：
咖啡因溶液配制：配制浓度为5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml的咖啡因溶液，依次标记为低、中、高剂量咖啡因组，保存备用。
2、实验方法：
(1)大鼠分组：把大鼠分为对照组和低、中、高剂量咖啡因干预组，每组6只大鼠，禁食不禁水12h。
(2)生理盐水负荷：所有大鼠均被轻压下腹部促使膀胱排空，所有大鼠灌胃生理盐水，大鼠每次灌胃结束后立刻放回代谢笼中，记录各大鼠第一次灌胃时间并标记为0时刻。各大鼠在0时刻按30mL/kg灌胃生理盐水形成水负荷。
(3)咖啡因处理：在生理盐水灌胃30min后，低、中、高剂量咖啡因干预组大鼠分别按25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg灌胃步骤(1)中制备的相应浓度的咖啡因溶液；同时，对照组大鼠在相同时间灌胃等体积的生理盐水。
(4)数据记录及处理：称量并记录实验开始后0-1h、1-2h、2-3h内的大鼠排尿量及排尿次数。使用one way-ANOVA统计分析相同时间段内不同处理组间的差异。3、结果分析：
与对照组相比，各干预组大鼠不同时间段的排尿量及排尿频次均增加。特别是0-1h内的排尿量，与对照组相比，有显著性差异，其中高剂量咖啡因干预组作用效果最为显著，具体结果见表1及表2。
表1咖啡因干预对大鼠排尿量的作用
Figure GDA0003396559730000041
Figure GDA0003396559730000042
与对照组比：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
表2咖啡因干预对大鼠排尿频次的作用
Figure GDA0003396559730000043
Figure GDA0003396559730000044
与对照组比：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
由表1及表2可知，咖啡因对大鼠具有明显的利尿作用，且呈现明显的剂量依赖效应：各剂量咖啡因干预组大鼠在0～1h的排尿量及排尿频次与对照组大鼠相比显著增多；在0～2h，随着处理时间的增加及咖啡因剂量的降低，咖啡因的利尿活性呈逐步降低的趋势。
为取得最佳利尿活性，在后续实施例中选用100mg/kg高剂量咖啡因及0～2h这一时间段进行茶氨酸拮抗咖啡因利尿作用的研究。
实施例2提前灌胃茶氨酸拮抗咖啡因的利尿作用
1、灌胃液的配制：
(1)茶氨酸溶液配制：配制浓度为0.5mg/ml、2.0mg/ml、8.0mg/ml、32.0mg/ml的茶氨酸溶液，于37℃水浴超声均质后保存备用。
(2)咖啡因溶液配制：配制浓度为20mg/ml的咖啡因溶液，保存备用。
2、实验方法：
(1)大鼠分组：把大鼠分为空白对照组、咖啡因模型组和15mg/kg、60mg/kg、240mg/kg、960mg/kg茶氨酸干预组，共6组，每组6只大鼠，禁食不禁水12h。
(2)动物处理：所有大鼠均被轻压下腹部促使膀胱排空，记录各大鼠第一次灌胃时间并标记为0时刻，大鼠每次灌胃结束后立刻放回代谢笼中。
0时刻时，咖啡因模型组大鼠按30mL/kg灌胃生理盐水形成水负荷，30min后，按100mg/kg灌胃咖啡因溶液。
0时刻时，各剂量茶氨酸干预组大鼠分别按15mg/kg、60mg/kg、240mg/kg、960mg/kg灌胃步骤1制备的对应浓度的茶氨酸溶液；30min后，各组大鼠按100mg/kg灌胃咖啡因溶液。
对照组大鼠在相同时间点灌胃等剂量的生理盐水。
(3)数据记录及处理：称量并记录实验开始后0-2h内对照组、模型组与各干预组的排尿量与排尿次数，将各实验组所得数据均值进行组间比较，作统计分析。
3、结果分析：
对照组及咖啡因干预组数据与实施例1中对应数据相比具有良好的重复性。与高剂量咖啡因模型组相比，各剂量茶氨酸干预组在0-2h的累积排尿量及排尿次数均有显著差异。具体结果见表3及表4。
表3茶氨酸联合咖啡因干预对大鼠排尿量的作用
Figure GDA0003396559730000051
Figure GDA0003396559730000052
Figure GDA0003396559730000061
与对照组比：***P＜0.001，与咖啡因模型组比：#P＜0.05，##P＜0.01,###P＜0.001
表4茶氨酸拮抗咖啡因干预后大鼠排尿次数的作用
Figure GDA0003396559730000062
Figure GDA0003396559730000063
与对照组比：***P＜0.001，与咖啡因模型组比：#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001由表3及表4可以看出与咖啡因处理组相比，茶氨酸的提前干预可以显著减少大鼠的排尿量和排尿次数。并且，茶氨酸干预后对大鼠排尿量这一指标具有显著的剂量依赖效应。此外，各剂量茶氨酸干预组均能降低大鼠排尿次数，也存在剂量效应。
实施例3同时灌胃茶氨酸拮抗咖啡因利尿的作用
1、茶氨酸灌胃液的配制：
(1)茶氨酸溶液配制：配制浓度为0.5mg/ml、2.0mg/ml、8.0mg/ml、32.0mg/ml的茶氨酸溶液，于37℃水浴超声均质后，保存备用。
(2)咖啡因溶液配制：配制浓度为20mg/ml的咖啡因溶液，于37℃水浴超声均质后标记为咖啡因干预组，保存备用。
2、实验方法：
(1)大鼠分组：把大鼠分为对照组、咖啡因模型组和15mg/kg、60mg/kg、240mg/kg、960mg/kg茶氨酸干预组，共6组，每组6只大鼠，禁食不禁水12h。
(2)动物处理：所有大鼠均被轻压下腹部促使膀胱排空，记录各大鼠第一次灌胃时间并标记为0时刻，大鼠每次灌胃结束后立刻放回代谢笼中。
0时刻时，咖啡因模型组按100mg/kg灌胃咖啡因。
0时刻时，各剂量茶氨酸干预组分别按15mg/kg、60mg/kg、240mg/kg、960mg/kg灌胃对应浓度的茶氨酸，并同时按100mg/kg灌胃咖啡因溶液。
对照组大鼠在相同时间点灌胃等剂量的生理盐水。
(4)数据记录及处理：称量并记录实验开始后0-2h内对照组、模型组与各干预组的排尿量与排尿次数，将各实验组所得数据均值进行组间比较，作统计分析。
3、结果分析：
对照组及咖啡因模型组数据与实施例1中对应数据相比具有良好的重复性。与模型组对比，茶氨酸处理组在0-2h的排尿量及排尿次数均显著下降，进一步证明了茶氨酸有拮抗咖啡因利尿的作用。
表5茶氨酸联合咖啡因干预对大鼠排尿量的作用
Figure GDA0003396559730000071
Figure GDA0003396559730000072
与对照组比：***P＜0.001，与咖啡因模型组比：#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001表6茶氨酸拮抗咖啡因干预后大鼠排尿频次的作用
Figure GDA0003396559730000073
Figure GDA0003396559730000074
与对照组比：***P＜0.001，与咖啡因模型组比：#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001
实施例4茶氨酸抑制咖啡因引起的血清心钠肽(ANP)释放
1、灌胃液的配制：
(1)茶氨酸溶液配制：配制浓度为8.0mg/ml的茶氨酸溶液，于37℃水浴超声均质后保存备用。
(2)咖啡因溶液配制：配制浓度为20mg/ml的咖啡因溶液，保存备用。
2、实验方法：
(1)大鼠分组：设空白对照组、咖啡因模型组和茶氨酸(240mg/kg)干预组，共3组，每组6只大鼠，禁食不禁水12h。
(2)动物处理：所有大鼠均被轻压下腹部促使膀胱排空，记录各大鼠第一次灌胃时间并标记为0时刻，大鼠每次灌胃结束后立刻放回代谢笼中。
0时刻时，咖啡因模型组大鼠按30mL/kg灌胃生理盐水，30min后，按100mg/kg灌胃咖啡因溶液；
0时刻时，茶氨酸干预组按240mg/kg灌胃茶氨酸溶液，30min后，按100mg/kg灌胃咖啡因溶液。
对照组大鼠在相同时间点灌胃等剂量的生理盐水。
(3)取尾静脉血及提取血清。
实验开始120min后，将各组的大鼠固定，分别取其尾血。尾血离心后吸取上清液，即为血清。将各组大鼠的血清样本放入-80℃冰箱冻存备用。
(4)血清中心钠肽含量检测：
使用心钠肽(ANP)ELISA检测试剂盒，按照说明书操作，进行检测。
(5)数据记录及处理。
记录血清中的测定指标，将各实验组所得数据均值进行组间比较，作统计分析。
3、结果分析：
与对照组相比，咖啡因模型组血清中的心钠肽含量显著增加，茶氨酸干预组大鼠血清中的心钠肽较模型组显著降低，降低了约1.4倍。说明了茶氨酸具有抑制由咖啡因导致的心钠肽含量上升的作用(图1)
实施例5灌胃茶氨酸拮抗氢氯噻嗪(HCTZ)的利尿作用
1、灌胃液的配制：
(1)茶氨酸溶液配制：配制浓度为8.0mg/ml、32.0mg/ml的茶氨酸溶液，于37℃水浴超声均质后保存备用。
2、实验方法：
(1)大鼠分组：把大鼠分为空白对照组、氢氯噻嗪模型组和240mg/kg、960mg/kg茶氨酸干预组，共4组，每组6只大鼠，禁食不禁水12h。
(2)动物处理：所有大鼠均被轻压下腹部促使膀胱排空，记录各大鼠第一次灌胃时间并标记为0时刻，大鼠每次灌胃结束后立刻放回代谢笼中。
0时刻时，氢氯噻嗪模型组大鼠按30mL/kg灌胃生理盐水形成水负荷，30min后，按10mg/kg灌胃氢氯噻嗪。
0时刻时，各剂量茶氨酸干预组大鼠分别按240mg/kg、960mg/kg灌胃步骤1制备的对应浓度的茶氨酸溶液；30min后，各干预组大鼠按10mg/kg灌胃氢氯噻嗪。
对照组大鼠在相同时间点灌胃等剂量的生理盐水。
(3)数据记录及处理：称量并记录实验开始后0-2h内对照组、模型组与各干预组的排尿量与排尿次数，将各实验组所得数据均值进行组间比较，作统计分析。
3、结果分析：
对照组数据与上述实施例中对应数据相比具有良好的重复性。与氢氯噻嗪模型组相比，各剂量茶氨酸干预组在0-2h的累积排尿量及排尿次数均有显著差异。具体结果见表7及表8。
表7茶氨酸拮抗氢氯噻嗪干预后大鼠排尿量的作用
Figure GDA0003396559730000091
Figure GDA0003396559730000092
与对照组比：***P＜0.001，与氢氯噻嗪模型组比：#P＜0.05，##P＜0.01
表8茶氨酸拮抗氢氯噻嗪干预后大鼠排尿次数的作用
Figure GDA0003396559730000093
Figure GDA0003396559730000094
与对照组比：**P＜0.01，与氢氯噻嗪模型组比：#P＜0.05
由表7及表8可以看出与氢氯噻嗪处理组相比，各剂量下茶氨酸的提前干预可以显著减少大鼠的排尿量和排尿次数。并且，茶氨酸干预后对氢氯噻嗪模型组大鼠排尿量这一指标具有显著的剂量依赖效应。
实施例6茶氨酸拮抗呋塞米(INN)利尿的作用
1、灌胃液的配制：
(1)茶氨酸溶液配制：配制浓度为8.0mg/ml、32.0mg/ml的茶氨酸溶液，于37℃水浴超声均质后保存备用。
2、实验方法：
(1)大鼠分组：把大鼠分为空白对照组、呋塞米模型组和240mg/kg、960mg/kg茶氨酸干预组，共4组，每组6只大鼠，禁食不禁水12h。
(2)动物处理：所有大鼠均被轻压下腹部促使膀胱排空，记录各大鼠第一次灌胃时间并标记为0时刻，大鼠每次灌胃结束后立刻放回代谢笼中。
0时刻时，呋塞米模型组大鼠按30mL/kg灌胃生理盐水形成水负荷，30min后，按10mg/kg灌胃呋塞米。
0时刻时，各剂量茶氨酸干预组大鼠分别按240mg/kg、960mg/kg灌胃步骤1制备的对应浓度的茶氨酸溶液；30min后，各干预组大鼠按10mg/kg灌胃呋塞米。
对照组大鼠在相同时间点灌胃等剂量的生理盐水。
(3)数据记录及处理：称量并记录实验开始后0-2h内对照组、模型组与各干预组的排尿量与排尿次数，将各实验组所得数据均值进行组间比较，作统计分析。
3、结果分析：
对照组数据与上述实施例中对应数据相比具有良好的重复性。与呋塞米模型组相比，各剂量茶氨酸干预组在0-2h的累积排尿量及排尿次数均有显著差异。具体结果见表9及表10。
表9茶氨酸拮抗呋塞米干预后大鼠排尿量的作用
Figure GDA0003396559730000101
Figure GDA0003396559730000102
与对照组比：***P＜0.001，与呋塞米模型组比：#P＜0.05
表10茶氨酸拮抗呋塞米干预后大鼠排尿次数的作用
Figure GDA0003396559730000103
Figure GDA0003396559730000104
Figure GDA0003396559730000111
与对照组比：**P＜0.01，与呋塞米模型组比：#P＜0.05
由表9及表10可以看出与呋塞米处理组相比，各剂量下茶氨酸的提前干预可以显著减少大鼠的排尿量和排尿次数。
由于本发明中所描述的部分特定方法及材料均可发生变化，本领域的技术人员应该理解到本发明不仅局限于特定的方法及材料，同时还应理解本发明中所使用的相关术语只是出于描述特定实施方案的目的，而非限制本发明的范围。本发明的范围仅受限于所附的权利要求。
本领域的技术人员还将认识到，或者能够确认使用不超过常规实验，在本文中所述的本发明的具体的实施方案的许多等价物。这些等价物也包含在所附的权利要求中。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (2)

1.茶氨酸作为活性成分在制备抗利尿的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述茶氨酸的有效剂量为2.5~160.0mg·kg-1。
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