JP2002526423A - オキシブチニン配合物及びその使用方法 - Google Patents
オキシブチニン配合物及びその使用方法Info
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Abstract
(57)【要約】
高濃度ですら体温で向上した安定性を有する塩化オキシブチニン配合物。これらの配合物は、pH3.0〜5.0の間のpHで塩化オキシブチニンからなり、かつ、この範囲で適当な緩衝力を与えることが可能な緩衝剤を含むことができる。ＯＣ溶液は、膀胱障害の治療用注入装置に入れることができる。
Description
【０００１】
本発明は、体温で安定なオキシブチニン配合物、及び膀胱機能障害を治療する
際のそれらの使用方法に関する。これらの配合物は、注入器を使用して膀胱内へ
の延長した拡散に適する。
際のそれらの使用方法に関する。これらの配合物は、注入器を使用して膀胱内へ
の延長した拡散に適する。
【０００２】
排尿筋反射亢進障害及び二次性緊急失禁を含めて種々の膀胱障害を持つ患者は
、典型的に、塩化オキシブチニン(ベンゼン酢酸、α-シクロへキシル-α-ヒドロ
キシ−、4−(ジエチルアミノ)−2−ブチニル エステル ヒドロクロリド(±))な
どの抗コリン作用性及び抗鎮痙性の薬剤で治療される。塩化オキシブチニン(Ｏ
Ｃ)は、シロップ状及び錠剤状で利用することができる(United States Pharmaco
poeia Official Monographs 23:1127-1129)。しかしながら、多くの患者は、経
口的に取込むかそれらの使用を制限する容認できない副作用を有するとき、これ
らの治療に応じない。このような副作用は、口の乾燥、調節傷害、過剰な便秘を
含む。
、典型的に、塩化オキシブチニン(ベンゼン酢酸、α-シクロへキシル-α-ヒドロ
キシ−、4−(ジエチルアミノ)−2−ブチニル エステル ヒドロクロリド(±))な
どの抗コリン作用性及び抗鎮痙性の薬剤で治療される。塩化オキシブチニン(Ｏ
Ｃ)は、シロップ状及び錠剤状で利用することができる(United States Pharmaco
poeia Official Monographs 23:1127-1129)。しかしながら、多くの患者は、経
口的に取込むかそれらの使用を制限する容認できない副作用を有するとき、これ
らの治療に応じない。このような副作用は、口の乾燥、調節傷害、過剰な便秘を
含む。
【０００３】 ＯＣは、膀胱へカテテールによって直接投与していた(膀胱腔内投与)。Brendl
er等(Ｊ．Urology 141：1350−1352、1989)は、5ｍｇのＯＣ錠剤を水に溶かし、
生じた溶液をカテテールによって慢性の緊急失禁を持つ患者の膀胱へ毎日２回点
滴した。溶液を30分間保持した。Madersbacher等(Paraplegia 29:84-90, 1991)
は、同様のＯＣ溶液をカテテールによって膀胱内へ点滴して骨髄障害を持つ患者
の排尿筋反射亢進を治療した。Greenfield等(J．Urology 146:532−534、1991)
は、５mgのＯＣ錠剤を生理食塩水に溶解して生じた溶液をカテテールによって高
血圧の反射亢進膀胱を持つ患者の膀胱へ投与した。Massad等(J．Urology 148:59
5−597、1992)は、膀胱腔内と経口のＯＣについての動的薬理学を調査した。塩
化オキシブチニン錠剤は、粉砕されて無菌水において溶解した(7.5ｍｇ/30ml)。
生じた溶液を、非阻害排尿筋活性及び/又は乏しい膀胱コンプライアンスを持つ
患者に経口的に又は膀胱腔内的に投与した。著者達は、膀胱腔内ＯＣは十分容認
され、有効で、迅速に吸収されるものであり、経口投与後よりも顕著に高い血漿
濃度をもたらすと結論づけた。Weese等(Urology 41：527−530、1993)は、5mgの
ＯＣ錠剤を30ccの無菌水に溶かし、生じた溶液を非阻害排尿筋収縮に対して二次
性の失禁を持ち、経口の抗コリン作用性療法は失敗した患者の膀胱に点滴した。
他の研究において、膀胱障害を持つ患者の膀胱へ点滴注入用に水や生理食塩水に
溶かしたＯＣ錠剤を使用することが記載されている(Prasad et al., British J.
Urology 72:719−722, 1993；Connor et al．，J. Urology 151:1045−1047、1
994；Kaplinsky et al., J. Urology l56:753−756, 1996；Painter et al., J.
Urology 156：1459−1462, 1996；Palmer et al．，J. Urology 157:638−640
、1997)。これら研究の全てにおいて、ＯＣ錠剤を、生理食塩水又は水に中性ｐ
Ｈ近傍で溶かして、膀胱へカテテールによって供給して、除去する前に数時間膀
胱内に保持することを可能とする。これらの研究において、使用するＯＣの濃度
範囲は、0.17〜0.5mg/mlの間であった。Bonney（J. Urology1 50:1522-1525, 19
93）等は、無菌生理食塩水に溶かしたＯＣをラットに3つの投与量、即ち、0.25m
g/ml、2.5mg/ml及び25mg/mlで膀胱腔内的に投与して、粘膜又は膀胱壁の変化、
及び泌尿器の影響に対する薬剤濃度の影響を決定した。著者らは、最も高い投与
量のグループ(25mg/ml)において、膀胱からの身体の吸収が重量減少及び悪液質
を引き起こすことを結論づけた。
er等(Ｊ．Urology 141：1350−1352、1989)は、5ｍｇのＯＣ錠剤を水に溶かし、
生じた溶液をカテテールによって慢性の緊急失禁を持つ患者の膀胱へ毎日２回点
滴した。溶液を30分間保持した。Madersbacher等(Paraplegia 29:84-90, 1991)
は、同様のＯＣ溶液をカテテールによって膀胱内へ点滴して骨髄障害を持つ患者
の排尿筋反射亢進を治療した。Greenfield等(J．Urology 146:532−534、1991)
は、５mgのＯＣ錠剤を生理食塩水に溶解して生じた溶液をカテテールによって高
血圧の反射亢進膀胱を持つ患者の膀胱へ投与した。Massad等(J．Urology 148:59
5−597、1992)は、膀胱腔内と経口のＯＣについての動的薬理学を調査した。塩
化オキシブチニン錠剤は、粉砕されて無菌水において溶解した(7.5ｍｇ/30ml)。
生じた溶液を、非阻害排尿筋活性及び/又は乏しい膀胱コンプライアンスを持つ
患者に経口的に又は膀胱腔内的に投与した。著者達は、膀胱腔内ＯＣは十分容認
され、有効で、迅速に吸収されるものであり、経口投与後よりも顕著に高い血漿
濃度をもたらすと結論づけた。Weese等(Urology 41：527−530、1993)は、5mgの
ＯＣ錠剤を30ccの無菌水に溶かし、生じた溶液を非阻害排尿筋収縮に対して二次
性の失禁を持ち、経口の抗コリン作用性療法は失敗した患者の膀胱に点滴した。
他の研究において、膀胱障害を持つ患者の膀胱へ点滴注入用に水や生理食塩水に
溶かしたＯＣ錠剤を使用することが記載されている(Prasad et al., British J.
Urology 72:719−722, 1993；Connor et al．，J. Urology 151:1045−1047、1
994；Kaplinsky et al., J. Urology l56:753−756, 1996；Painter et al., J.
Urology 156：1459−1462, 1996；Palmer et al．，J. Urology 157:638−640
、1997)。これら研究の全てにおいて、ＯＣ錠剤を、生理食塩水又は水に中性ｐ
Ｈ近傍で溶かして、膀胱へカテテールによって供給して、除去する前に数時間膀
胱内に保持することを可能とする。これらの研究において、使用するＯＣの濃度
範囲は、0.17〜0.5mg/mlの間であった。Bonney（J. Urology1 50:1522-1525, 19
93）等は、無菌生理食塩水に溶かしたＯＣをラットに3つの投与量、即ち、0.25m
g/ml、2.5mg/ml及び25mg/mlで膀胱腔内的に投与して、粘膜又は膀胱壁の変化、
及び泌尿器の影響に対する薬剤濃度の影響を決定した。著者らは、最も高い投与
量のグループ(25mg/ml)において、膀胱からの身体の吸収が重量減少及び悪液質
を引き起こすことを結論づけた。
【０００４】
上述したＯＣ溶液は、膀胱への一時的な点滴に適するが、それらは、膀胱へ数
週間から数ヵ月に渡って延長した供給に対して十分安定ではない。本発明は、膀
胱内への延長した拡散に対する膀胱内注入器を使用するための安定なＯＣ組成物
を提供することである。
週間から数ヵ月に渡って延長した供給に対して十分安定ではない。本発明は、膀
胱内への延長した拡散に対する膀胱内注入器を使用するための安定なＯＣ組成物
を提供することである。
【０００５】
本発明の一実施態様は、塩化オキシブチニンからなる薬剤組成物であって、組
成物が膀胱内にあるとき３７℃で少なくとも12時間安定であることを特徴とする
。好ましくは、塩化オキシブチニンは、約1mg/ml〜30mg/mlの濃度を有する。更
に好ましくは、塩化オキシブチニンの濃度は、約10mg/ml〜25mg/mlである。最も
好ましくは、オキシブチニンの濃度は、約20mg/mlである。本好ましい実施態様
の別の側面において、組成物は約3.0〜5.0、好ましくは、約3.5〜4.5、より好ま
しくは約4.0のpHを有する。さらに組成物は約0.005M〜0.1Mの濃度を有する緩衝
剤を含むことができる。好ましくは、緩衝剤は、約0.01〜0.05Ｍの濃度を有する
。本好ましい実施態様の一つの側面において、緩衝剤は、酢酸塩又はクエン酸塩
である。更に、組成物は補助溶媒を含むことができる。好ましくは、該補助溶媒
は、粘性向上剤である。本好ましい実施態様の別の側面において、粘性向上剤は
、炭水化物、又はカルボキシメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどのセルロース系粘性向上剤である。当該組成物は、特定の流速
で組成物を放出することが可能な注入器と組み合わせて与えられる。好ましくは
、注入器は膀胱腔内注入器である。有利には、流速は、約400μl/時未満である
。
成物が膀胱内にあるとき３７℃で少なくとも12時間安定であることを特徴とする
。好ましくは、塩化オキシブチニンは、約1mg/ml〜30mg/mlの濃度を有する。更
に好ましくは、塩化オキシブチニンの濃度は、約10mg/ml〜25mg/mlである。最も
好ましくは、オキシブチニンの濃度は、約20mg/mlである。本好ましい実施態様
の別の側面において、組成物は約3.0〜5.0、好ましくは、約3.5〜4.5、より好ま
しくは約4.0のpHを有する。さらに組成物は約0.005M〜0.1Mの濃度を有する緩衝
剤を含むことができる。好ましくは、緩衝剤は、約0.01〜0.05Ｍの濃度を有する
。本好ましい実施態様の一つの側面において、緩衝剤は、酢酸塩又はクエン酸塩
である。更に、組成物は補助溶媒を含むことができる。好ましくは、該補助溶媒
は、粘性向上剤である。本好ましい実施態様の別の側面において、粘性向上剤は
、炭水化物、又はカルボキシメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどのセルロース系粘性向上剤である。当該組成物は、特定の流速
で組成物を放出することが可能な注入器と組み合わせて与えられる。好ましくは
、注入器は膀胱腔内注入器である。有利には、流速は、約400μl/時未満である
。
【０００６】 本発明は、膀胱障害の治療用薬剤の調製において、塩化オキシブチニンからな
る組成物の使用方法を提供し、前記組成物が膀胱内にあるとき37℃で少なくとも
12時間安定であることを特徴とする。好ましくは、膀胱障害は、二次性緊急失禁
、排尿筋反射亢進障害、神経因性膀胱、及び膀胱容量低下である。本発明の好ま
しい実施態様において、塩化オキシブチニンを、膀胱へ約400μl/時を超えない
速度で供給する。
る組成物の使用方法を提供し、前記組成物が膀胱内にあるとき37℃で少なくとも
12時間安定であることを特徴とする。好ましくは、膀胱障害は、二次性緊急失禁
、排尿筋反射亢進障害、神経因性膀胱、及び膀胱容量低下である。本発明の好ま
しい実施態様において、塩化オキシブチニンを、膀胱へ約400μl/時を超えない
速度で供給する。
【０００７】
本発明は、注入器に使用するための安定で加圧滅菌可能なＯＣ薬剤組成物を提
供する。注入器ポンプを身体の外部に設置して、組成物を膀胱内へ点滴するため
のカテテールに取り付けることができる。好ましい実施態様において、組成物を
膀胱腔内注入器に入れる。これらの組成物は、増加した温度(少なくとも50℃で
少なくとも3週間まで)、加圧滅菌、及び膀胱腔内注入器の部分との接触に対して
安定である。一つの好適な膀胱内注入器は、公開されたＰＣＴ出願WO99/24106号
公報に記載されている。本発明のＯＣ組成物の優れた温度及び接触の安定性は、
このような安定性を示さず、かつ典型的に数時間膀胱内に残存する従来のＯＣ組
成物と比較して、膀胱内への延長した供給を数日、数週間、又は数ヵ月間可能と
する。向上した安定性は、ＯＣの濃度、ｐＨ及び緩衝剤濃度を含む種々の要因に
よるものである。それゆえ、本発明のＯＣ組成物は、周囲及び体温の両方での向
上した安定性のために膀胱内で使用するのに十分適する(実施例１)。
供する。注入器ポンプを身体の外部に設置して、組成物を膀胱内へ点滴するため
のカテテールに取り付けることができる。好ましい実施態様において、組成物を
膀胱腔内注入器に入れる。これらの組成物は、増加した温度(少なくとも50℃で
少なくとも3週間まで)、加圧滅菌、及び膀胱腔内注入器の部分との接触に対して
安定である。一つの好適な膀胱内注入器は、公開されたＰＣＴ出願WO99/24106号
公報に記載されている。本発明のＯＣ組成物の優れた温度及び接触の安定性は、
このような安定性を示さず、かつ典型的に数時間膀胱内に残存する従来のＯＣ組
成物と比較して、膀胱内への延長した供給を数日、数週間、又は数ヵ月間可能と
する。向上した安定性は、ＯＣの濃度、ｐＨ及び緩衝剤濃度を含む種々の要因に
よるものである。それゆえ、本発明のＯＣ組成物は、周囲及び体温の両方での向
上した安定性のために膀胱内で使用するのに十分適する(実施例１)。
【０００８】 別の好ましい実施態様において、本発明のＯＣ組成物は、体温で少なくとも12
、24又は48時間安定である。より好ましい実施態様において、該組成物は、体温
で少なくとも3-7日間安定である。最も好ましい実施態様において、組成物は、
体温で約7,14,21又は28日間安定である。ここで使用する用語「安定性」は、組
成物中のＯＣの劣化が、膀胱内にある間、好ましくは5％未満、より好ましくは3
％未満、最も好ましくは1％未満であること示す。
、24又は48時間安定である。より好ましい実施態様において、該組成物は、体温
で少なくとも3-7日間安定である。最も好ましい実施態様において、組成物は、
体温で約7,14,21又は28日間安定である。ここで使用する用語「安定性」は、組
成物中のＯＣの劣化が、膀胱内にある間、好ましくは5％未満、より好ましくは3
％未満、最も好ましくは1％未満であること示す。
【０００９】 好ましい実施態様において、ＯＣ組成物は水溶液である。別の好ましい実施態
様において、溶液中のＯＣの濃度は約0.1mg/ml、0.3mg/ml、0.5mg/ml、0.8mg/ml
、1mg/ml、5mg/ml又は10mg/ml〜30mg/mlの間である。より好ましい実施態様にお
いて、該濃度は、約10mg/ml〜約25mlの間である。最も好ましい実施態様におい
て、該濃度は、約20mg/mlである。もし該濃度が低すぎると、ＯＣの所望の投与
量を延長した期間に渡って適度な大きさの装置を用いて供給することができない
。もし、該濃度が高すぎると、不溶性になり、溶液から沈殿する。
様において、溶液中のＯＣの濃度は約0.1mg/ml、0.3mg/ml、0.5mg/ml、0.8mg/ml
、1mg/ml、5mg/ml又は10mg/ml〜30mg/mlの間である。より好ましい実施態様にお
いて、該濃度は、約10mg/ml〜約25mlの間である。最も好ましい実施態様におい
て、該濃度は、約20mg/mlである。もし該濃度が低すぎると、ＯＣの所望の投与
量を延長した期間に渡って適度な大きさの装置を用いて供給することができない
。もし、該濃度が高すぎると、不溶性になり、溶液から沈殿する。
【００１０】 ＯＣの溶解性において5.0より高いｐＨで鋭い降下がある。補助溶媒の不存在
下において、ｐＨ6.0での溶解性は2mg/mlであり、ｐＨ7.0での溶解性は１mg/ml
未満である。したがって、好ましい実施態様において、ＯＣ組成物のｐＨは、約
3.0〜約5.0の間であり、より好ましくは、約3.5〜4.5、更に好ましくは約4.0で
ある。
下において、ｐＨ6.0での溶解性は2mg/mlであり、ｐＨ7.0での溶解性は１mg/ml
未満である。したがって、好ましい実施態様において、ＯＣ組成物のｐＨは、約
3.0〜約5.0の間であり、より好ましくは、約3.5〜4.5、更に好ましくは約4.0で
ある。
【００１１】 別の好ましい実施態様において、ＯＣは、約3.0〜5.0の間で適当な緩衝力を与
えることが可能な緩衝剤に与えられる。適当な緩衝剤は、クエン酸塩及び酢酸塩
を含む。緩衝剤の濃度は、典型的には、約0.005Ｍ〜0.1Ｍの間、好ましくは0.01
Ｍ〜0.05Ｍの間、より好ましくは約0.01Ｍである。
えることが可能な緩衝剤に与えられる。適当な緩衝剤は、クエン酸塩及び酢酸塩
を含む。緩衝剤の濃度は、典型的には、約0.005Ｍ〜0.1Ｍの間、好ましくは0.01
Ｍ〜0.05Ｍの間、より好ましくは約0.01Ｍである。
【００１２】 さらに、本発明のＯＣ組成物は補助溶媒を含むことができる。適当な補助溶媒
は、粘性向上剤(濃厚剤)としても機能するグリセロール、プロピレングリコール
などのグリコール補助溶媒を含む。好ましい実施態様において、補助溶媒は、炭
水化物、若しくはカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースなどのセルロース系粘性向上剤、又は当業界で周知のいかなる他の粘性向
上剤であり、注入器からのＯＣの流速制御を補う。別の好ましい実施態様におい
て、粘性向上剤は、非糖質である。複合炭水化物は非糖質とみなし、一方で単糖
類−及び二糖類は糖質とみなす。好ましい実施態様において、組成物の粘度は、
約１０cps〜１００cps (センチポイズ) との間であり、約0.5％〜2.0％の濃厚剤
に相当する。より好ましくは、粘度は25cps〜75cpsである。最も好ましくは、粘
度は約40cps〜60cpsである。別の好ましい実施態様において、注入器からの組成
物の流速は、0.1、１，５、１０、２５，５０、７５、１００、１５０又は２０
０、３００又は４００μl/時の範囲内である。
は、粘性向上剤(濃厚剤)としても機能するグリセロール、プロピレングリコール
などのグリコール補助溶媒を含む。好ましい実施態様において、補助溶媒は、炭
水化物、若しくはカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースなどのセルロース系粘性向上剤、又は当業界で周知のいかなる他の粘性向
上剤であり、注入器からのＯＣの流速制御を補う。別の好ましい実施態様におい
て、粘性向上剤は、非糖質である。複合炭水化物は非糖質とみなし、一方で単糖
類−及び二糖類は糖質とみなす。好ましい実施態様において、組成物の粘度は、
約１０cps〜１００cps (センチポイズ) との間であり、約0.5％〜2.0％の濃厚剤
に相当する。より好ましくは、粘度は25cps〜75cpsである。最も好ましくは、粘
度は約40cps〜60cpsである。別の好ましい実施態様において、注入器からの組成
物の流速は、0.1、１，５、１０、２５，５０、７５、１００、１５０又は２０
０、３００又は４００μl/時の範囲内である。
【００１３】 本発明のＯＣ含有薬剤組成物は、当業界で周知の方法を使用して、水、リンゲ
ル溶液、等張塩化ナトリウム溶液など薬剤的に容認できる担体を用いて配合する
。さらに、該組成物は、緩和薬、安定剤、保存料、着色剤、又は当該技術におい
て慣用されているいかなる他の添加物の1以上を含むことことができる。本発明
の組成物を配合する際に参考となるものとして、レミントンの薬剤科学(Remingt
on’s pharmaceutical Sciences)、15版、Mack Publishing Co．、Easton, PAを
参照することができる。
ル溶液、等張塩化ナトリウム溶液など薬剤的に容認できる担体を用いて配合する
。さらに、該組成物は、緩和薬、安定剤、保存料、着色剤、又は当該技術におい
て慣用されているいかなる他の添加物の1以上を含むことことができる。本発明
の組成物を配合する際に参考となるものとして、レミントンの薬剤科学(Remingt
on’s pharmaceutical Sciences)、15版、Mack Publishing Co．、Easton, PAを
参照することができる。
【００１４】 シロップは経口投与用の薬剤の配合物又は溶液であり、該シロップは、甘く粘
性があり、典型的には、約1％〜飽和近傍の量でサッカロース、ソルビトール、
又はグリセロールなどの甘味料中の1以上の糖を含む。好ましい実施態様におい
て、本発明のＯＣ組成物は、シロップではなく、本質的に甘味料を含まない。も
しあるとしても、これらの糖又は甘味料の濃度は、ＯＣ又は緩衝塩の濃度(例え
ば、0.01％〜0.1％)よりかなり低い。
性があり、典型的には、約1％〜飽和近傍の量でサッカロース、ソルビトール、
又はグリセロールなどの甘味料中の1以上の糖を含む。好ましい実施態様におい
て、本発明のＯＣ組成物は、シロップではなく、本質的に甘味料を含まない。も
しあるとしても、これらの糖又は甘味料の濃度は、ＯＣ又は緩衝塩の濃度(例え
ば、0.01％〜0.1％)よりかなり低い。
【００１５】 本発明のＯＣ組成物は、二次性緊急失禁、排尿筋反射亢進障害、神経因性膀胱
、及び膀胱容量低下を含む膀胱障害を治療するのに使用される。好ましい実施態
様において、膀胱腔内注入器を膀胱内へ尿道を経て挿入し、ＯＣ組成物を膀胱腔
内注入器の中に入れる。ＯＣを、注入器の外へ数週間か数ヵ月に渡って連続的に
拡散して、最大限の治療利益を提供する。これは、本発明のＯＣ組成物の高濃度
及び安定性のために可能である。
、及び膀胱容量低下を含む膀胱障害を治療するのに使用される。好ましい実施態
様において、膀胱腔内注入器を膀胱内へ尿道を経て挿入し、ＯＣ組成物を膀胱腔
内注入器の中に入れる。ＯＣを、注入器の外へ数週間か数ヵ月に渡って連続的に
拡散して、最大限の治療利益を提供する。これは、本発明のＯＣ組成物の高濃度
及び安定性のために可能である。
【００１６】 配合試験を行って、投与及び毒性試験において使用するための塩化オキシブチ
ニン溶液の安定した配合物を開発した。初期の安定性試験を種々のＯＣ溶液の配
合物に対して行った(参照No.RD186072)。20mg/mlのＯＣを含有する初期の配合物
をｐＨ3.0、4.0及び5.0で調製した。クエン酸塩緩衝剤を含む配合物も試験した
。これらの配合物を表1に示す。
ニン溶液の安定した配合物を開発した。初期の安定性試験を種々のＯＣ溶液の配
合物に対して行った(参照No.RD186072)。20mg/mlのＯＣを含有する初期の配合物
をｐＨ3.0、4.0及び5.0で調製した。クエン酸塩緩衝剤を含む配合物も試験した
。これらの配合物を表1に示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】 実施例１ＯＣ溶液の安定性 3つのＯＣ溶液配合物(ＲＤ186072-1、ＲＤ186072-２、及びＲＤ186072-３)を
調製して、テフロン（登録商標）製表面止め具で封じた10ｍｌの透明ガラスビン に入れた。充填物を40℃及び50℃でインキュベーションして、その後、150×4.6 mm、オクタデシル(C18)固定相で、5μm粒径の塩基−不活性化シリカ、 (BDS ハ イパーシル C18又は等価のもの)を使用する高性能液体クロマトグラフィー(HPLC )により1週間及び3週間でＯＣを分析した。HPLCを以下のように行った。pH7.0の 緩衝剤を、6.8gの第一燐酸カリウムを1リットルの水に溶解することによって調 製し、次いで、5mlのトリエチルアミンを加えて、燐酸でpHを7.0±0.1に調節し た。移動相は、600mlのアセトニトリル及び400mlの緩衝剤からなり、pH7.0であ る。HPLC系を以下のパラメーター、即ち、波長220nm、注入体積10μl、カラム 温度40℃、流速2ml/分で調製した。標準試薬液を、約30mgのオキシブチニン参照 標準を正確に秤量し、25mlの体積測定用フラスコに移してアセトニトリルで体積 を希釈することによって調製した。ＯＣの濃度を次のように計算した。[ＯＣ]＝ (重量、mg)(分析ファクター)/(25.0ml)。ＯＣ溶液(3.0ml)を50ml体積測定用フラ スコに移し、アセトニトリルで体積へ希釈した(希釈ファクター=16.67)。標準試 薬を注入して、移動相を必要によりオキシブチニンピークのための以下の適合性 条件、即ち、理論的プレート≧3,000、テーリングファクター≦2.0に一致させる よう調節する。標準試薬の5つの反復注入を行い、面積としてオキシブチニンピ ーク応答を記録した。反復面積の比較標準偏差(RSD)は、≦2.0％であった。分析 調製品の反復注入を行い、領域としてオキシブチニンピーク応答を記録した。サ ンプル中のOCの濃度を上述したように計算した。サンプル中のOCの濃度を以下の ように計算した。即ち、[OC]mg/ml＝[Std](Asx)(DF)/(Astd)であり、式中[Std] ＝標準試薬濃度、mg/mlであり、Asx＝分析調製品の平均オキシブチニンピーク面 積であり、Astd=標準における平均オキシブチニンピーク面積であり、DF＝希釈 ファクターである。結果(表2)は、OCにおいて3週間に渡って40℃〜50℃で重大な 分解はなかったことを示した。
調製して、テフロン（登録商標）製表面止め具で封じた10ｍｌの透明ガラスビン に入れた。充填物を40℃及び50℃でインキュベーションして、その後、150×4.6 mm、オクタデシル(C18)固定相で、5μm粒径の塩基−不活性化シリカ、 (BDS ハ イパーシル C18又は等価のもの)を使用する高性能液体クロマトグラフィー(HPLC )により1週間及び3週間でＯＣを分析した。HPLCを以下のように行った。pH7.0の 緩衝剤を、6.8gの第一燐酸カリウムを1リットルの水に溶解することによって調 製し、次いで、5mlのトリエチルアミンを加えて、燐酸でpHを7.0±0.1に調節し た。移動相は、600mlのアセトニトリル及び400mlの緩衝剤からなり、pH7.0であ る。HPLC系を以下のパラメーター、即ち、波長220nm、注入体積10μl、カラム 温度40℃、流速2ml/分で調製した。標準試薬液を、約30mgのオキシブチニン参照 標準を正確に秤量し、25mlの体積測定用フラスコに移してアセトニトリルで体積 を希釈することによって調製した。ＯＣの濃度を次のように計算した。[ＯＣ]＝ (重量、mg)(分析ファクター)/(25.0ml)。ＯＣ溶液(3.0ml)を50ml体積測定用フラ スコに移し、アセトニトリルで体積へ希釈した(希釈ファクター=16.67)。標準試 薬を注入して、移動相を必要によりオキシブチニンピークのための以下の適合性 条件、即ち、理論的プレート≧3,000、テーリングファクター≦2.0に一致させる よう調節する。標準試薬の5つの反復注入を行い、面積としてオキシブチニンピ ーク応答を記録した。反復面積の比較標準偏差(RSD)は、≦2.0％であった。分析 調製品の反復注入を行い、領域としてオキシブチニンピーク応答を記録した。サ ンプル中のOCの濃度を上述したように計算した。サンプル中のOCの濃度を以下の ように計算した。即ち、[OC]mg/ml＝[Std](Asx)(DF)/(Astd)であり、式中[Std] ＝標準試薬濃度、mg/mlであり、Asx＝分析調製品の平均オキシブチニンピーク面 積であり、Astd=標準における平均オキシブチニンピーク面積であり、DF＝希釈 ファクターである。結果(表2)は、OCにおいて3週間に渡って40℃〜50℃で重大な 分解はなかったことを示した。
【００１９】
【表２】 ％LCは、HPLCによって決定されたOC存在量の割合を示す。
【００２０】 実施例２加圧滅菌安定性試験 加圧滅菌実行可能性試験(参照No.RD186072)を行い、OC溶液が加圧滅菌可能か
どうか決定した。臨床サンプルを同じ方法で最終製品として調製するので、この
試験を製品の加圧滅菌可能性を決定することを目的とした。この最終的な殺菌は
、製品の本質的な性質を変える可能性がある製造プロセスにおいて重量な工程で
ある。したがって、製品を最終的に殺菌することができるかどうか決定すること
は重要である。
どうか決定した。臨床サンプルを同じ方法で最終製品として調製するので、この
試験を製品の加圧滅菌可能性を決定することを目的とした。この最終的な殺菌は
、製品の本質的な性質を変える可能性がある製造プロセスにおいて重量な工程で
ある。したがって、製品を最終的に殺菌することができるかどうか決定すること
は重要である。
【００２１】 OC溶液の3つの配合物(RD186072-1、RD186072-2、及びRD186072-3)を調製してT
EFLON表面止め具で封止した10ml透明ガラスビンに入れた。充填物を121℃で30分
間加圧滅菌した。加圧滅菌したユニットを40℃で1週間インキュベーションしてO
Cの分析をした。０時間と1週間加圧滅菌したサンプルの結果を表3に示す。結果
は、製品を加圧滅菌することができ、その後、OCの顕著な分解なしに3週間40℃
で貯蔵することができることを示す。
EFLON表面止め具で封止した10ml透明ガラスビンに入れた。充填物を121℃で30分
間加圧滅菌した。加圧滅菌したユニットを40℃で1週間インキュベーションしてO
Cの分析をした。０時間と1週間加圧滅菌したサンプルの結果を表3に示す。結果
は、製品を加圧滅菌することができ、その後、OCの顕著な分解なしに3週間40℃
で貯蔵することができることを示す。
【００２２】
【表３】
【００２３】 実施例３装置接触試験 接触試験を、使用中にＯＣ溶液と接触する膀胱腔内注入器の種々の部分を使用
して行い、装置接触部分のどれが製品に悪影響を与えるかどうかを決定した。接
触試験(RD186077)を行い、製品と、製品を装置に使用中に起こる可能性がある装
置材料及び表面との間のどんな接触の影響をも決定した。
して行い、装置接触部分のどれが製品に悪影響を与えるかどうかを決定した。接
触試験(RD186077)を行い、製品と、製品を装置に使用中に起こる可能性がある装
置材料及び表面との間のどんな接触の影響をも決定した。
【００２４】 ＯＣ溶液RD-186072-2(表1)を調製してTEFLON表面止め具で封止した10ml透明ガ
ラスビンに設置した。ビンを蓋する前に供給装置を分解して、各接触部分を10ml
のOC溶液と接触させた。接触部分とOC溶液とを含むビンを室温で1週間貯蔵した
。溶液を一週間で測定して、溶液中のＯＣ量のどのような減少があるどうかを調
べた。結果(表４)は、装置と1日間室温で接触させたときOCの量に顕著に変化し
ないことを示す。
ラスビンに設置した。ビンを蓋する前に供給装置を分解して、各接触部分を10ml
のOC溶液と接触させた。接触部分とOC溶液とを含むビンを室温で1週間貯蔵した
。溶液を一週間で測定して、溶液中のＯＣ量のどのような減少があるどうかを調
べた。結果(表４)は、装置と1日間室温で接触させたときOCの量に顕著に変化し
ないことを示す。
【００２５】
【表４】
【００２６】 実施例４溶解試験 実験室での安定性用サンプルを配合中、ＯＣは水に自由に可溶せず、溶解する
のにＯＣのpHを4.00以下に絶えず調整しなければならないことが分かった。溶解
試験(ＲＤ186079)を行い、ＯＣの種々のpHでの可溶性を求めた。
のにＯＣのpHを4.00以下に絶えず調整しなければならないことが分かった。溶解
試験(ＲＤ186079)を行い、ＯＣの種々のpHでの可溶性を求めた。
【００２７】 ＯＣの20mg/ml溶液を調製して、調製した溶液のpHをpH5、6、及び7に1NHCl及
び１NNaOHを用いて調整した。サンプルを3つの異なるpHレベルで取り出した。各
サンプルを0.45μmフィルターによって濾過して、濾液を溶解したＯＣ量に関し
て測定した。溶解性試験からの結果(表5)は、ＯＣはpH＞5.0で限られた可溶性を
有することを示す。
び１NNaOHを用いて調整した。サンプルを3つの異なるpHレベルで取り出した。各
サンプルを0.45μmフィルターによって濾過して、濾液を溶解したＯＣ量に関し
て測定した。溶解性試験からの結果(表5)は、ＯＣはpH＞5.0で限られた可溶性を
有することを示す。
【００２８】
【表５】
【００２９】 実施例５ＯＣ沈殿に対する緩衝剤の濃度の影響 実験室での安定性用サンプルの調製中、ＯＣは、室温で1日後、0.1Ｍクエン酸
塩緩衝剤から析出することが分かった。以下の試験を行い、沈殿が緩衝剤濃度に
依存するかどうか決定した。ＯＣ溶液の2つの配合物をクエン酸及びクエン酸ナ
トリウムの異なる濃度(0.01Ｍクエン酸塩、RD186083-2、0.5Ｍクエン酸塩、RD18
6083-1)で調製してＯＣ含有量を測定した。2つの配合物を表６に示す。
塩緩衝剤から析出することが分かった。以下の試験を行い、沈殿が緩衝剤濃度に
依存するかどうか決定した。ＯＣ溶液の2つの配合物をクエン酸及びクエン酸ナ
トリウムの異なる濃度(0.01Ｍクエン酸塩、RD186083-2、0.5Ｍクエン酸塩、RD18
6083-1)で調製してＯＣ含有量を測定した。2つの配合物を表６に示す。
【００３０】
【表６】
【００３１】 0.05Mクエン酸塩緩衝剤を含有する溶液は、室温で調製後、1週間後に析出した
。これは、調製した溶液を充填する前に濾過しなかったからかもしれない。もし
不溶解粒子があれば、これは結晶化プロセスを最初に生ずる。
。これは、調製した溶液を充填する前に濾過しなかったからかもしれない。もし
不溶解粒子があれば、これは結晶化プロセスを最初に生ずる。
【００３２】 実施例７犬尿中のＯＣ溶液の溶解性試験 異なる濃度のＯＣを含有する溶液を犬尿(pH＝6.5)に加えて、OCが溶液から析
出し始めるかどうか、及び析出し始めるのはいつかを決定した。10mlを25mlの犬
尿に加えた後ですらいかなる析出も示さなかった2mg/mlＯＣ溶液を除き、犬投与
量の段階的試験(実施例5)に対して調製した異なる溶液を、犬尿に加えたとき、2
5ｍｌ犬尿に溶液を少量(＜1ｍｌ)加えた後析出したＯＣを含有した。10mg/mlＯ
Ｃ溶液も25ｍｌの犬尿に加えて、1mlの溶液を加えた後析出を観察した。
出し始めるかどうか、及び析出し始めるのはいつかを決定した。10mlを25mlの犬
尿に加えた後ですらいかなる析出も示さなかった2mg/mlＯＣ溶液を除き、犬投与
量の段階的試験(実施例5)に対して調製した異なる溶液を、犬尿に加えたとき、2
5ｍｌ犬尿に溶液を少量(＜1ｍｌ)加えた後析出したＯＣを含有した。10mg/mlＯ
Ｃ溶液も25ｍｌの犬尿に加えて、1mlの溶液を加えた後析出を観察した。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年４月１９日（２００１．４．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA11 BB21 CC17 DD41 DD43 EE32 EE33 FF63 FF67 FF68 4C206 AA01 AA02 DB22 MA05 NA03 NA06 NA10 NA12 ZA81
Claims (19)
- 【請求項１】 塩化オキシブチニンからなる薬剤組成物であって、前記組成物が
、膀胱内にあるとき約37℃で少なくとも12時間安定であることを特徴とする薬剤
組成物。 - 【請求項２】 塩化オキシブチニンが約1mg/ml〜30mg/mlの濃度を有することを
特徴とする請求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項３】 塩化オキシブチニンの濃度が約10mg/ml〜25mg/mlであることを特
徴とする請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】 塩化オキシブチニンの濃度が約20mg/mlであること特徴とする請
求項３記載の組成物。 - 【請求項５】 前記組成物のpHが約3.0〜5.0であることを特徴とする請求項1記
載の組成物。 - 【請求項６】 前記組成物のpHが約3.5〜4.5であることを特徴とする請求項５記
載の組成物。 - 【請求項７】 pHが約4.0であることを特徴とする請求項6記載の組成物。
- 【請求項８】 さらに、約0.005Ｍ〜0.1Ｍの濃度を有する緩衝剤を含む請求項1
記載の組成物。 - 【請求項９】 緩衝剤が0.01Ｍ〜0.05Ｍの濃度を有する請求項8記載の組成物。
- 【請求項１０】 前記緩衝剤が、酢酸塩又はクエン酸塩である請求項８記載の組
成物。 - 【請求項１１】 さらに、補助溶媒を含む請求項１記載の組成物。
- 【請求項１２】 前記補助溶媒が、粘性向上剤である請求項１１記載の組成物。
- 【請求項１３】 前記粘性向上剤がカルボキシメチルセルロース又はヒドロキシ
プロピルメチルセルロースである請求項１２記載の組成物。 - 【請求項１４】 さらに、特定の流速で前記組成物を放出することが可能な注入
器を組み合わせてなる請求項１記載の組成物。 - 【請求項１５】 前記注入器が膀胱腔内注入器である請求項１４記載の組成物。
- 【請求項１６】 前記流速が、約４００μl/時未満である請求項１４記載の組成
物。 - 【請求項１７】 塩化オキシブチニンからなる組成物の使用方法であって、膀胱
障害の治療用の薬剤の調製において、前記組成物が膀胱内にあるとき約３７℃で
少なくとも１２時間安定であることを特徴とする前記組成物の使用方法。 - 【請求項１８】 前記膀胱障害が、二次性緊急失禁、排尿筋反射亢進障害、神経
因性膀胱、及び膀胱容量低下からなる群から選択されることを特徴とする請求項
１７記載の使用方法。 - 【請求項１９】 前記組成物を膀胱に約400μl/時を超えない速度で供給するこ
とを特徴とする請求項１７記載の使用方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10322898P | 1998-10-05 | 1998-10-05 | |
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| US60/103,228 | 1999-01-15 | ||
| US09/231,139 US6087396A (en) | 1998-10-05 | 1999-01-15 | Oxybutynin formulations and method of use |
| PCT/US1999/023024 WO2000020035A1 (en) | 1998-10-05 | 1999-10-01 | Oxybutynin formulations and methods of use |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=26800209
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000573393A Pending JP2002526423A (ja) | 1998-10-05 | 1999-10-01 | オキシブチニン配合物及びその使用方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| US6949125B2 (en) * | 2002-04-16 | 2005-09-27 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ureteral stent with end-effector and related methods |
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| DE102007003765A1 (de) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Farco-Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Inkontinenz |
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-
1999
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- 1999-10-01 WO PCT/US1999/023024 patent/WO2000020035A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 AU AU64125/99A patent/AU6412599A/en not_active Abandoned
- 1999-10-01 CA CA002346332A patent/CA2346332A1/en not_active Abandoned
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- 1999-10-01 JP JP2000573393A patent/JP2002526423A/ja active Pending
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