CN104922661A - 一种含有serelaxin的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，公开了一种含有serelaxin的药物组合物，其包含治疗有效量的serelaxin或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中药学上可接受的载体包括缓冲液、渗透压调节剂、pH调节剂和抗氧化剂。此外，本发明还公开了制备上述药物组合物的方法。本发明所制备的药物组合物有效克服了现有serelaxin注射液所存在的各种缺陷，同时具有良好的组织相容性，安全性好，符合国家对药品安全性的评价，可供临床注射使用。

Description

一种含有serelaxin的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种含有serelaxin的药物组合物及其制备方法。

背景技术

急性心力衰竭（AHF）或急性失代偿性心力衰竭（ADHF）包含种类繁杂的一组障碍，其通常包括呼吸困难（呼吸短促）、水肿（液体潴留）和疲劳。例如，因充血性心力衰竭恶化而出现呼吸短促的患者将落入AHF患者组中。因此，AHF可以是功能性和/或结构性疾病。

目前在治疗急性心力衰竭的传统用药中，正性肌力药、利尿剂及血管扩张药不仅作用单一，而且各有其内在的局限性，在改善心力衰竭症状的同时导致了神经内分泌激素的激活，最终导致心室重构和左室收缩功能障碍，使心力衰竭加重，病情恶化。

serelaxin是一种重组人松弛素-2，松弛素-2在怀孕期间可提供大量有益的心血管影响，在急性心力衰竭中能引起血管扩张，降低血液从心脏泵入身体的阻力，可用于治疗人类个体的急性失代偿性心力衰竭。

采用现有注射剂制备技术制备获得的serelaxin注射液会出现澄清度不合格、有可见异物的现象，同时出现含量下降和有关物质增加的现象，而且上述注射液对光敏感，在光照下出现含量下降和有关物质增加、颜色变深和出现烟雾、沉淀等问题。因此，开发能够有效避免上述缺陷的serelaxin注射液就显得尤为重要。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，一方面提供了一种含有serelaxin的药物组合物，其包含治疗有效量的serelaxin或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，所述的药学上可接受的载体包括缓冲液、渗透压调节剂、pH调节剂和抗氧化剂。

在本发明优选的实施方案中，serelaxin药学上可接受的盐为serelaxin的醋酸盐、盐酸盐、硫酸盐，磷酸盐或柠檬酸盐。

serelaxin或其药学上可接受的盐在药物组合物中的浓度优选为0.1mg/ml～30mg/ml，更加优选为0.1mg/ml～10mg/ml，最优选为0.1mg/ml～3mg/ml。

在本发明优选的实施方案中，渗透压调节剂选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、果糖、氯化镁、山梨醇、乳糖或蔗糖，更加优选为甘露醇、氯化钠或葡萄糖。

氯化钠在药物组合物中的浓度优选为1mg/ml～10mg/ml，甘露醇或葡萄糖在药物组合物中的浓度优选为10mg/ml～60mg/ml。

在本发明优选的实施方案中，缓冲液选自醋酸盐，磷酸盐，枸橼酸盐或酒石酸盐，更加优选为醋酸盐。缓冲液在药物组合物中的浓度优选为1-30mM，更加优选为1-10mM。

在本发明优选的实施方案中，pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸，更加优选为醋酸或盐酸。调节pH值为3.5-6.0，优选为4.0～5.5。

在本发明优选的实施方案中，抗氧化剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、维生素E或人体20种氨基酸，更加优选为人体20种氨基酸、谷胱甘肽或维生素E，最优选为谷胱甘肽，维生素E，甲硫氨酸、苯丙氨酸或半胱氨酸。

抗氧化剂在药物组合物中的浓度优选为0.01mg/ml～10mg/ml，更加优选为0.01mg/ml～0.5mg/ml，最优选为0.05mg/ml～0.20mg/ml。

本发明所述的药物组合物是通过除菌过滤法制备而来的，优选采用0.2μm除菌过滤器进行过滤。

此外，本发明优选制备成注射制剂组合物。

本发明另一方面还提供了制备本发明所述的药物组合物的方法，包括如下步骤：

1、称取处方量的serelaxin或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；

2、将药学上可接受的载体分别溶解后，混合均匀，将serelaxin或其药学上可接受的盐溶解后加入到混合均匀的载体液中混匀，继续加注射用水至总体积；

3、用pH调节剂将pH值调节到预定值后，搅拌混匀；

4、采用除菌过滤法进行过滤，分装。

在发明优选的实施方案中，除菌过滤法是采用0.2μm除菌过滤器进行过滤。

采用本发明所述的制备方法制备而来的药物组合物优选为注射制剂组合物。

本发明正是针对现有技术中所采用的serelaxin注射液所存在的缺陷，通过分别对serelaxin或其盐、缓冲液、渗透压调节剂、pH调节剂和抗氧化剂的种类和浓度进行了大量的筛选试验，从而获得了本发明的含有serelaxin的药物组合物及其制备方法。

稳定性检验表明，本发明所制备的药物组合物完全克服了现有serelaxin注射液所存在的各种缺陷，贮藏24个月后，在含量、澄清度、可见异物及总杂质方面均无明显变化，质量稳定。

动物安全性试验表明，本发明所制备的药物组合物具有良好的组织相容性，安全性好，符合国家对药品安全性的评价，可供临床注射使用。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。

实施例1：含有serelaxin的药物组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

Serelaxin醋酸盐   100mg

甘露醇            50g

加注射用水至      1000ml

2、制备工艺

将甘露醇用注射用水溶解，将serelaxin醋酸盐用注射用水溶解后加入甘露醇溶液中混匀，加入注射用水至1000ml混合均匀。采用0.2μm除菌过滤器过滤。以1.1ml/支分装在西林瓶中。

实施例2：含有serelaxin的药物组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

Serelaxin         200mg

葡萄糖            50g

加注射用水至      1000ml

2、制备工艺

将葡萄糖用注射用水溶解，将serelaxin用注射用水溶解后加入葡萄糖溶液中混匀，加入注射用水至1000ml混合均匀。采用0.2μm除菌过滤器过滤。以1.1ml/支分装在西林瓶中。

实施例3：含有serelaxin的药物组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

Serelaxin         500mg

氯化钠            9.0g

加注射用水至      1000ml

2、制备工艺

将氯化钠用注射用水溶解，将serelaxin用注射用水溶解后加入氯化钠溶液中混匀，加入注射用水至1000ml混合均匀。采用0.2μm除菌过滤器过滤。以1.1ml/支分装在西林瓶中。

实施例4：含有serelaxin的药物组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

将甘露醇用注射用水溶解，将serelaxin用注射用水溶解后加入甘露醇溶液中混匀，加注射用水至1000ml混合均匀，用醋酸调节pH为3.0，混合均匀。采用0.2μm除菌过滤器过滤。以1.1ml/支分装在西林瓶中。

实施例5：含有serelaxin的药物组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

将甘露醇用注射用水溶解，将serelaxin醋酸盐用注射用水溶解后加入甘露醇溶液中混匀，加注射用水至1000ml混合均匀，用氢氧化钠调节pH为7.0，混合均匀。采用0.2μm除菌过滤器过滤。以1.1ml/支分装在西林瓶中。

实施例6：含有serelaxin的药物组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

将氯化钠、甲硫氨酸分别用注射用水溶解后混合，将serelaxin盐酸盐用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，加注射用水至1000ml混合均匀，用稀盐酸调pH为3.5。采用0.2μm除菌过滤器过滤。以1.1ml/支分装在西林瓶中。

实施例7：含有serelaxin的药物组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

将甘露醇、甲硫氨酸分别用注射用水溶解后混合，加入醋酸盐缓冲液中混合，将serelaxin醋酸盐用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，加注射用水至1000ml混合均匀，用醋酸调pH为4.0。采用0.2μm除菌过滤器过滤。以1.1ml/支分装在西林瓶中。

实施例8：含有serelaxin的药物组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

将甘露醇、维生素E分别溶解，加入醋酸盐缓冲液混合均匀，将serelaxin盐酸盐用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，加注射用水至1000ml混合均匀。用稀盐酸调pH为4.5。采用0.2μm除菌过滤器过滤。以1.1ml/支分装在西林瓶中。

实施例9：含有serelaxin的药物组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

将甘露醇、半胱氨酸分别溶解，加入磷酸盐缓冲液混合均匀，将serelaxin磷酸盐用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，加注射用水至1000ml混合均匀。用磷酸调pH为5.0。采用0.2μm除菌过滤器过滤。以1.1ml/支分装在西林瓶中。

实施例10：含有serelaxin的药物组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

将甘露醇、谷胱甘肽分别溶解后混合，加入磷酸盐缓冲液混合均匀，加入注射用水至1000ml混合均匀，将serelaxin醋酸盐用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，用酒石酸调pH为5.5。采用0.2μm除菌过滤器过滤。以1.1ml/支分装在西林瓶中。

实施例11：含有serelaxin的药物组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

将葡萄糖、半胱氨酸分别溶解后混合，加入柠檬酸盐缓冲液混合均匀，将serelaxin柠檬酸盐用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，加入注射用水至1000ml混合均匀。用柠檬酸调pH为4.3。采用0.2μm除菌过滤器过滤。以1.1ml/支分装在西林瓶中。

实施例12：含有serelaxin的药物组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

将氯化钠、苯丙氨酸分别溶解后混合，加入酒石酸盐缓冲液混合均匀，将serelaxin硫酸盐用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，加入注射用水至1000ml混合均匀。用氢氧化钠调pH为6.0。采用0.2μm除菌过滤器过滤。以1.1ml/支分装在西林瓶中。

实施例13：含有serelaxin的药物组合物的稳定性检测

为了检测实施例1-12所制备的含有serelaxin的药物组合物的稳定性，本实施例进行了高温试验、光照射试验以及长期稳定性试验。

1、试验方法

（1）高温试验

供试品置密封洁净容器中，在40℃条件下放置10天，第10天取样，检测有关指标。

（2）光照射试验

供试品置光照箱内，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，第10天取样检测。

（3）长期稳定性试验

在25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，在0月，3月，6月，12月和24月取样检测。

2、试验结果和结论

试验开始时、高温试验10天后以及光照射试验10天后，各实施例所制备的含有serelaxin的药物组合物的稳定性数据分别列于表1-3中。

表1试验开始时各实施例的数据

从表1的数据可以看出，在试验开始时，除实施例5制备的药物组合物的澄清度下降、变黄，且有细小的白色颗粒之外，其他实施例所制备的药物组合物均为澄清状态，并且均未见异物。

表2高温试验10天后各实施例的数据

从表2的数据可以看出，经高温试验10天后，实施例1-5中采用现有方法制备的药物组合物，其澄清度均发生下降并变黄，有关物质增加，含量下降。而实施例6-12中采用本发明的方法制备的药物组合物均保持澄清状态，并且均未见异物，有关物质和含量无明显变化。

表3光照射试验10天后的数据

从表3的数据可以看出，经光照射试验10天后，实施例1-5中采用现有方法制备的药物组合物，其澄清度均发生下降、变黄，并且均有烟雾状颗粒产生，

有关物质增加，含量下降。而实施例6-12中采用本发明的方法制备的药物组合物均保持澄清状态，并且均未见异物，有关物质和含量无明显变化。

综合表1-3的数据可知，实施例1-5采用现有普通的注射剂技术方案，制备的serelaxin注射液在高温和光照情况下，会出现澄明度不合格，有可见异物的现象，同时出现含量下降和有关物质增加的现象，而且对光敏感，在光照下出现含量下降和有关物质增加、颜色变深和溶液出现烟雾、沉淀等问题。而实施例6-12采用的本发明的含serelaxin的药物组合物则有效解决了serelaxin普通注射液所存在的上述问题。

进一步对本发明实施例6-12中制备的组合物进行长期稳定性实验，具体数据见表4。

表4本发明实施例6-12制备的药物组合物的长期稳定性数据

从表4的数据可以看出，本发明实施例6-12制备的serelaxin组合物在贮藏24个月后，在含量、澄清度、可见异物及总杂质方面均无明显变化，质量稳定。

实施例14：含有serelaxin的药物组合物的灭菌工艺考察

按照实施例1-12的处方配制溶液，将溶液用0.2μm除菌过滤器过滤，以及分别在高温灭菌柜中用121℃灭菌15min、121℃灭菌8min、115℃灭菌30min，考察serelaxin的含量，结果见表5。

表5实施例1-12制备的药物组合物的灭菌工艺考察结果（含量%）

从表5的结果可以看出，serelaxin注射液的灭菌工艺不能采用常规的注射剂高温灭菌工艺，121℃灭菌15min、121℃灭菌8min和115℃灭菌30min均会导致serelaxin注射液中serelaxin的含量大幅度下降，而采用除菌过滤的方式却有效保持了serelaxin注射液中serelaxin的含量。

实施例15：本发明实施例6-12制备的serelaxin注射液动物安全性试验

1、血管刺激性试验

选取双耳无损伤的健康家兔42只，左侧耳缘静脉分别注射本发明实施例6-12（每个实施例6只）制备的serelaxin注射液1ml，右耳注射等容量的5%葡萄糖注射液，每天1次，连续注射7天。

注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在距注射部位分别为110、215、315cm的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表6。

表6血管刺激性评分及判断标准

按照上述方法以及表6的评分及判断标准，家兔耳缘静脉注射本发明实施例6-12分别制备的serelaxin注射液，其刺激性与5%葡萄糖注射液相比，无明显差异。肉眼观察，未见血管充血，周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常，内皮损伤，血栓形成及其他病理变化。其肉眼和光镜观察的血管，周围组织的累积得分均小于0.5，表明本发明实施例6-12分别制备的serelaxin注射液对血管无刺激性。

2、肌肉刺激性试验

取健康家兔42只，每只家兔左侧股四头肌分别注射本发明实施例6-12（每个实施例6只）制备的serelaxin注射液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血，水肿等反应，半数动物48h后（第3天）放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血，水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表7的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表7。

表7肌肉刺激性反应评价标准

级别	刺激反应现象
		0级	给药部位无明显反应。
1级	给药部位轻度充血，直径小于0.15cm。
		2级	给药部位中度充血，直径0.15-1.0cm。
3级	给药部位重度充血，红肿，肌肉有变性。
		4级	出现肌肉褐色变性，坏死。
5级	肌肉严重变性，出现大面积坏死。

按照上述方法以及表7的评价标准，家兔左侧股四头肌内注射本发明实施例6-12制备的serelaxin注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血，水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著性差异。

3、对豚鼠的致敏试验

选取健康豚鼠42只，将豚鼠随机分为试验组、阴性对照组和阳性对照组，阴性对照组给予同体积的溶媒；阳性对照组给予牛血清白蛋白已知致敏阳性物质；试验组每只腹腔注射本发明实施例6-12（每个实施例6只）制备的serelaxin注射液1.0ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机各分2组，分别在第1次给药后14天或21天，静注注射液，观察豚鼠有无兴奋不安，呼吸困难等过敏症状。

结果表明，试验组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等，未有过敏反应。

4、体外溶血性试验

制备2%家兔红细胞悬液。取试管7支，按表8加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表9。serelaxin注射液为实施例6-12制备的serelaxin注射液。

表8注射液体外溶血试验加样表

管号	1	2	3	4	5	6	7
								0.9%氯化钠注射液（ml）	2.4	2.3	2.2	2.1	2.0	2.5	0
serelaxin注射液（ml）	0.1	0.2	0.3	0.4	0.5	0	0
								蒸馏水（ml）	0	0	0	0	0	0	2.5
2%红细胞悬液（ml）	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5

表9红细胞体外溶血与凝集试验判断标准

按照上述方法以及表9的判断标准，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和serelaxin注射液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和serelaxin注射液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明本发明serelaxin注射液无红细胞凝聚反应。

5、急性全身毒性试验

取健康小鼠35只，将小鼠随机分为试验组和对照组，将小鼠放入固定器内。试验组自尾静脉分别注入本发明实施例6-12制备的serelaxin注射液供试液（每个实施例5只），对照组注入空白对照液，注射速度为0.1ml/s，注射剂量为50ml/kg。注射完毕后，观察小鼠即时反应，并于4、24、48和72小时，观察和记录试验组和对照组动物的一般状态、毒性表现和死亡动物数。

表10注射后动物反应观察指标

按照上述方法以及表10的观察指标，在72小时观察期内，试验组动物的反应不大于对照组动物，动物无中毒反应，无动物死亡，体质量无明显变化。

综上所述，注射本发明实施例6-12制备的serelaxin注射液具有良好的组织相容性。表明本发明制备的serelaxin注射液安全性好，可供临床注射使用。

实施例16：本发明实施例6-12制备的serelaxin注射液药效学研究

1、急性心力衰竭模型的建立

选取比格犬(Beagle犬)，体重7～10kg，42只，每只以5～8mg/kg缓慢静脉推注普萘洛尔后，心输出量自模前（1603±411）mL/min降为模后（924±195）mL/min，下降42.4%。dp/dt自模前（4343±1619）mmHg/s降为模后（2000±407）mmHg/s，下降53.9%，达到心力衰竭的标准。

将造模成功的动物随机分为模型组和试验组，试验组有6组，分别为试验组1（实施例6），试验组2（实施例7），试验组3（实施例8），试验组4（实施例9），试验组5（实施例10），试验组6（实施例11），试验组7（实施例12），每组动物数各为6只。试验组首先股静脉快速注射serelaxin注射液5ug/kg，随后以40ug/(kg·min)持续静脉滴注60min和120min。模型组给予等量的生理盐水。

2、试验组对急性心衰犬血浆血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和（AngⅡ和内皮素-1（ET-1））水平的影响

试验组的AngⅡ和ET-1明显下降。药后60min及药后120min（停药后60min）AngⅡ由（109.02±43.80）pg/mL降至(50.70±16.80)pg/mL(P<0.05)和(87.99±34.60)pg/mL(P<0.05)，分别下降了53.5%和19.29%。ET-1由(202.05±32.82)pg/mL降至(147.74±36.62)pg/mL(P<0.01)和(151.58±38.62)pg/mL(P<0.05)，分别下降了26.9%(P<0.01)和25.0%(P<0.05)。

模型组药后60min及药后120min AngⅡ的含量为(105.71±20.81)和(102.13±18.12)pg/mL。ET-1含量为(217.04±28.69)和(215.55±26.46)pg/mL，均无明显变化。

以上结果表明，给予serelaxin注射液60min及给药后120min(停药后60min)AngⅡ值下降(P<0.05)，有利于改善心肌重塑，促进肾脏排钠利尿等作用，延缓心衰的恶化。ET-1值下降，有利于改善急性心力衰竭时的血流动力学状态，减轻心肌纤维化。

3、serelaxin注射液对急性心衰犬尿量及尿钠、尿钾及血钠、血钾水平的影响

急性心衰犬给予serelaxin注射液后第1个单位时间(30min)内尿量较基础值增加最为明显(P<0.01)，第2个30min内(药后30～60min)较基础值亦增加(P<0.05)，此后每单位时间(30min)内的尿量与基础值相比无统计学差异。给药后尿钠排泄量较基础值增加(P<0.05)，排钾量减少(P<0.01)。serelaxin注射液对血清钠含量的影响与基础值相比无统计学差异，血清钾含量与基础值相比无统计学差异。

以上结果表明，给予serelaxin注射液后心衰犬单位时间(30min)内的尿量明显增加，尿钠排泄量较基础值增加(P<0.05)，排钾量减少(P<0.01)，产生稳定协调的利尿作用，降低循环容量，平衡体内电解质水平，缓解心衰的恶化。

由此可见，本发明的serelaxin注射液可以显著降低急性心衰犬血浆AngⅡ和ET-1的水平，同时产生稳定的利尿作用，对急性心力衰竭发挥较好的治疗作用。

Claims (13)

1.一种含有serelaxin的药物组合物，其包含治疗有效量的serelaxin或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，所述的药学上可接受的载体包括缓冲液、渗透压调节剂、pH调节剂和抗氧化剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中serelaxin药学上可接受的盐为serelaxin的醋酸盐、盐酸盐、硫酸盐，磷酸盐或柠檬酸盐。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中serelaxin或其药学上可接受的盐在药物组合物中的浓度为0.1mg/ml～30mg/ml，优选为0.1mg/ml～10mg/ml，最优选为0.1mg/ml～3mg/ml。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述的缓冲液选自醋酸盐，磷酸盐，枸橼酸盐或酒石酸盐，优选为醋酸盐，所述缓冲液在药物组合物中的浓度为1-30mM，优选为1-10mM。

5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述的渗透压调节剂选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、果糖、氯化镁、山梨醇、乳糖或蔗糖，优选甘露醇、氯化钠或葡萄糖，其中氯化钠在药物组合物中的浓度优选为1-9mg/ml，甘露醇或葡萄糖在药物组合物中的浓度优选为10mg/ml～60mg/ml。

6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述的pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸，优选为醋酸或盐酸，调节pH值为3.5-6.0，优选为4.0～5.5。

7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述的抗氧化剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、维生素E或人体20种氨基酸，优选人体20种氨基酸、谷胱甘肽或维生素E，最优选为谷胱甘肽、维生素E、甲硫氨酸、苯丙氨酸或半胱氨酸，所述抗氧化剂在药物组合物中的浓度为0.01mg/ml～10mg/ml，优选为0.01mg/ml～0.5mg/ml，最优选为0.05mg/ml～0.20mg/ml。

8.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其是通过除菌过滤法制备而来的。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的除菌过滤法是采用0.2μm除菌过滤器进行过滤。

10.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其为注射制剂组合物。

11.制备权利要求1-10中任一项所述的药物组合物的方法，包括如下步骤：

（1）称取处方量的serelaxin或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；

（2）将药学上可接受的载体分别溶解后，混合均匀，将serelaxin或其药学上可接受的盐溶解后加入到混合均匀的载体液中混匀，继续加注射用水至总体积；

（3）用pH调节剂将pH值调节到预定值后，搅拌混匀；

（4）采用除菌过滤法进行过滤，分装。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的除菌过滤法是采用0.2μm除菌过滤器进行过滤。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述的药物组合物为注射制剂组合物。